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    • 专利摘要:
    本發明提供一種用於製造化學式(4)的化合物之方法：□其中，R1係一氫原子等，係藉由使化學式(2)之化合物：□其中，X1係一離去基團，與化學式(3)之化合物：□其中，R1係如上定義，於(a)鈀化合物及三級膦或(b)鈀碳烯錯合物存在中，於惰性溶劑中或無溶劑而反應。本發明可以高純度及高產量且藉由簡單操作製造化學式(4)之化合物。
    公开号:TW201309679A
    申请号:TW101127272
    申请日:2012-07-27
    公开日:2013-03-01
    发明作者:Koichi Shinhama；Naoto Utsumi；Masahiro Sota；Shigeo Fujieda；Shin Ogasawara
    申请人:Otsuka Pharma Co Ltd；
    IPC主号:C07D409-00
    专利说明:
    用於製造苯并[b]噻吩之方法 技術領域
    本發明係有關於一種用於製造苯并[b]噻吩化合物之方法。 背景技藝
    以化學式(1)表示4-(1-哌基)苯并[b]噻吩化合物： 可用於各種藥物，諸如，抗精神病藥物。再者，以化學式(4)表示之4-(1-哌基)苯并[b]噻吩化合物： 其中，R1係一氫原子或一保護基團，係作為用於合成以化學式(1)表示之化合物之中間物。
    PTL 1之參考例30及範例1係特別揭示一種用於製造苯并[b]噻吩化合物之方法(反應圖解係顯示於下)。於參考例30，4-(1-哌基)苯并[b]噻吩係藉由於迴流下使包含14.4克之4-溴苯并[b]噻吩，29.8克之無水哌，9.3克之第三丁氧化鈉，0.65克之(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)，0.63克之三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)，及250毫升之甲苯的混合物加熱而製造(步驟X)。
    但是，步驟X之反應產生相對較大量之副產物，其幾乎不能分離，且化合物(4a)之純度因而不可避免地降低。再者，管柱純化被實施以增加化合物(4a)月純度，但係極難以完全移除副產物，即使藉由管柱色層分析術純化。因此，需要發展一種用於製造具高產量及高純度之化合物(4a)之新穎方法。
    再者，化合物(4a)內所含之副產物於其後之步驟Y中不可避免地降低化合物(1)之純度。因為PTL 1中所述之方法需要藉由管柱色層分析術純化以獲得具高純度之目標化合物(1)，此方法不適於大量生產之產業方法。此外，依據此方法，併入幾乎不能被分離之副產物係不可避免，可作為活性藥學成份之高純度產物無法於無藉由管柱色層分析術純化下製造。 引用文件列示 專利文獻
    PTL 1：日本未審查專利公開第2006-316052號案 非專利文獻
    NPL 1：Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9645 發明概要

    本發明之一目的係提供一種可產業上有利地製造以化學式(1)表示之化合物或其鹽類之新穎製造方法。本發明之另一目的係提供一種可產業上有利地製造以化學式(4)表示之4-(1-哌基)苯并[b]噻吩化合物之新穎製造方法，此化合物係以化學式(1)表示之化合物之先質。
    本案發明人進行廣泛研究以解決如上之問題，且發現目標化合物可經由特別步驟以高產量及高純度獲得，同時抑制副產物產生，而無需實施藉由管柱色層分析術之純化。本發明係以此等發現為基礎而完成。
    本發明提供依據下列項目I-1至I-19、項目II-1至II-21，及項目III-1至III-39之方法。
    項目I-1. 一種用於製造以化學式(4)表示的化合物或其鹽之方法： 其中，R1係一氫原子或一保護基團，其係藉由使以化學式(2)表示之化合物： 其中，X1係一離去基團，與以化學式(3)表示之化合物或其鹽反應： 其中，R1係如上定義；該方法包含：步驟A：於(a)鈀化合物及三級膦或(b)鈀碳烯錯合物存在中，於惰性溶劑中或無溶劑，使以化學式(2)表示之化合物與以化學式(3)表示之化合物或其鹽反應。
    項目I-2. 如項目I-1之方法，其中，於步驟A，以化學式(2)表示之化合物係與以化學式(3)表示之化合物或其鹽，於(a)鈀化合物及三級膦存在中，於惰性溶劑中或無溶劑而反應。
    項目I-3. 如項目I-1之方法，其中，於步驟A，以化學式(2)表示之化合物係與以化學式(3)表示之化合物或其鹽，於(b)鈀碳烯錯合物存在中，於惰性溶劑中或無溶劑而反應。
    項目I-4. 如項目I-1至I-3中任一項目之方法，其中，三級膦係選自由三第三丁基膦、2-(二第三丁基膦基)-1,1’-聯苯、2-(二第三丁基膦基)-2'-甲基-1,1'-聯苯、2-(二第三丁基膦基)-1,1'-聯萘、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯、N-苯基-2-(二第三丁基膦基)吡咯，及1-苯基-2-(二第三丁基膦基)-1H-茚所構成族群之至少一員。
    項目I-5. 如項目I-1至I-4中任一項目之方法，其中，鈀碳烯錯合物係選自由(1,4-萘醌)-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(0)、烯丙基氯-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基]鈀(II)，及(3-苯基烯丙基氯)-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基]鈀(II)所構成族群之至少一員。
    項目I-6. 如項目I-1至I-5中任一項目之方法，其中，三級膦係三第三丁基膦，及/或2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯。
    項目I-7. 如項目I-1至I-6中任一項目之方法，其中，鈀化合物係選自由六氯鈀酸(IV)鈉四水合物、六氯鈀酸(IV)鉀、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、乙酸鈀(II)、乙醯基丙酮酸鈀(II)、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、二氯雙(乙腈)鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯四銨絡物鈀(II)、二氯(環辛-1,5-二烯)鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、三(二苯甲亞基丙酮)二鈀(0)、三(二苯甲亞基丙酮)二鈀(0)氯仿錯合物，及四(三苯基膦)鈀(0)所構成族群之至少一員。
    項目I-8. 如項目I-1至I-7中任一項目之方，其中，鈀化合物係乙酸鈀(II)。
    項目I-9. 如項目I-1至I-8中任一項目之方法，其中，鈀碳烯錯合物係烯丙基氯-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基]鈀(II)。
    項目I-10. 如項目I-1至I-9中任一項目之方法，其中，於步驟A，惰性溶劑係二甲苯及/或甲苯。
    項目I-11. 如項目I-1至I-10中任一項目之方法，其中，以化學式(2)中之X1表示之離去基團係一鹵素原子。
    項目I-12. 如項目I-11之方法，其中，以化學式(2)中之X1表示之離去基團係一氯原子。
    項目I-13. 如項目I-1至I-12中任一項目之方法，其中，鈀化合物係以每莫耳之以化學式(2)表示之化合物為0.01至5莫耳%(以鈀原子而言)之量使用，且三級膦係以鈀化合物內之每莫耳之鈀原子為0.01至1,000莫耳之量使用。
    項目I-14. 如項目I-13之方法，其中，鈀化合物係以每莫耳之以化學式(2)表示之化合物為0.05至0.5莫耳%(以鈀原子而言)之量使用。
    項目I-15. 如項目I-13或I-14之方法，其中，三級膦係以鈀化合物內之每莫耳之鈀原子為0.1至10莫耳之量使用。
    項目I-16. 如項目I-13至I-15中任一項目之方法，其中，三級膦係以鈀化合物內之每莫耳之鈀原子為1至5莫耳之量使用。
    項目I-17. 如項目I-1至I-16中任一項目之方法，其中，鈀碳烯錯合物係以每莫耳之以化學式(2)表示之化合物為0.001至5莫耳%(以鈀原子而言)之量使用。
    項目I-18. 如項目I-17之方法，其中，鈀碳烯錯合物係以每莫耳之以化學式(2)表示之化合物為0.01至0.5莫耳%(以鈀原子而言)之量使用。
    項目I-19. 如項目I-1至I-18中任一項目之方法，進一步包含藉由於高沸點鹼性化合物存在中，於高沸點溶劑中或無溶劑，藉由使以化學式(6)表示之化合物或其鹽去羧基作用而獲得以化學式(2)表示之化合物的步驟： 其中，X1係如上定義。
    項目II-1. 一種用於製造以化學式(1)表示的化合物或其鹽之方法： 其係藉由使以化學式(4a)表示之化合物或其鹽： 與以化學式(5)表示之化合物或其鹽反應： 其中，X2係一離去基團，該方法包含：步驟B：於鹼性化合物存在中，於惰性溶劑中或無溶劑，使以化學式(4a)表示之化合物或其鹽與以化學式(5)表示之化合物或其鹽反應；步驟C：使乙酸與醇與步驟B獲得之反應產物混合；及步驟D：將氫氯酸添加至步驟C獲得之混合物，獲得以化學式(1)表示之化合物之氫氯化物。
    項目II-2. 如項目II-1之方法，進一步包含：步驟E：使於步驟D獲得之以化學式(1)表示之化合物之氫氯化物於鹼性化合物存在中反應，獲得以化學式(1)表示之化合物。
    項目II-3. 如項目II-2之方法，其中，於步驟E，鹼性化合物係氫氧化鈉。
    項目II-4. 如項目II-2或II-3之方法，進一步包含：步驟F：使於步驟E獲得之以化學式(1)表示之化合物轉化成鹽型式。
    項目II-5. 如項目II-1至II-4中任一項目之方法，其中，於步驟C，醇係選自由甲醇、乙醇，及異丙醇所構成族群之至少一員。
    項目II-6. 如項目II-5之方法，其中，於步驟C，醇係乙醇。
    項目II-7.如項目II-1至II-6中任一項目之方法，其中，於步驟B，鹼性化合物係以每莫耳之以化學式(5)表示之化合物為0.3至5莫耳之量使用。
    項目II-8. 如項目II-1至II-7中任一項目之方法，其中，於步驟B，反應係進一步於鹼金屬鹵化物存在中實行。
    項目II-9. 如項目II-8之方法，其中，於步驟B，鹼金屬鹵化物係碘化鉀。
    項目II-10. 如項目II-8或II-9之方法，其中，於步驟B，鹼金屬鹵化物係以每莫耳之以化學式(5)表示之化合物為0.1至10莫耳之量使用。
    項目II-11. 如項目II-1至II-10中任一項目之方法，其中，於步驟C，乙酸係以每克之步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為0.1毫升或更多之量使用。
    項目II-12. 如項目II-1至II-11中任一項目之方法，其中，於步驟C，乙酸係以每克之步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為1毫升或更多之量使用。
    項目II-13. 如項目II-1至II-12中任一項目之方法，其中，於步驟C，乙酸係以每克之步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為1.5毫升或更多之量使用。
    項目II-14. 如項目II-1至II-13中任一項目之方法，其中，於步驟C，乙酸係以每克之步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為10毫升或更少之量使用。
    項目II-15. 如項目II-1至II-14中任一項目之方法，其中，於步驟C，醇係以每克之步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為1至100毫升之量使用。
    項目II-16. 如項目II-1至II-15中任一項目之方法，其中，於步驟D，氫氯酸係以每莫耳之於步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為1莫耳或更多之於氫氯酸內之氯化氫莫耳量之量使用。
    項目II-17. 如項目II-1至II-16中任一項目之方法，其中，於步驟D，氫氯酸係以每莫耳之於步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為10莫耳或更少之於氫氯酸內之氯化氫莫耳量之量使用。
    項目II-18. 如項目II-17之方法，其中，於步驟D，氫氯酸係以每莫耳之於步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為2莫耳或更少之於氫氯酸內之氯化氫莫耳量之量使用。
    項目II-19. 如項目II-1至II-18中任一項目之方法，其中，於步驟D，氫氯化物係藉由於50℃至迴流溫度添加氫氯酸，及將混合物冷卻至20℃或更低而獲得。
    項目II-20. 如項目II-19之方法，其中，於步驟D，氫氯化物係藉由將混合物冷卻至10℃或更低而獲得。
    項目II-21. 如項目II-1至II-20中任一項目之方法，其中，氫氯酸係濃氫氯酸。
    項目III-1. 一種用於製造以化學式(1)表示之化合物或其鹽之方法： 其係藉由使以化學式(2)表示之化合物： 其中，X1係一離去基團，與以化學式(3a)表示之化合物或其鹽反應： 及使以化學式(4a)表示之形成的化合物或其鹽： 與以化學式(5)表示之化合物或其鹽反應： 其中，X2係一離去基團，該方法包含：步驟A：於(a)鈀化合物及三級膦或(b)鈀碳烯錯合物存在中，於惰性溶劑中或無溶劑，使以化學式(2)表示之化合物與以化學式(3a)表示之化合物或其鹽反應；步驟B：於鹼性化合物存在中，於惰性溶劑中或無溶劑，使以化學式(4a)表示之化合物或其鹽與以化學式(5)表示之化合物或其鹽反應；步驟C：使乙酸及醇與於步驟B獲得之反應產物混合；及步驟D：將氫氯酸添加至於步驟C獲得之混合物，獲得以化學式(1)表示之化合物之氫氯化物。
    項目III-2. 如項目III-1之方法，其中，於步驟A，以化學式(2)表示之化合物與以化學式(3)表示之化合物或其鹽係於(a)鈀化合物及三級膦存在中，於惰性溶劑中或無溶劑而反應。
    項目III-3. 如項目III-1之方法，其中，於步驟A，以化學式(2)表示之化合物與以化學式(3)表示之化合物或其鹽係於(b)鈀碳烯錯合物存在中，於惰性溶劑中或無溶劑而反應。
    項目III-4. 如項目III-1至III-3中任一項之方法，其中，於步驟A，三級膦係選自由三第三丁基膦、2-(二第三丁基膦基)-1,1’-聯苯、2-(二第三丁基膦基)-2'-甲基-1,1'-聯苯、2-(二第三丁基膦基)-1,1'-聯萘、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯、N-苯基-2-(二第三丁基膦基)吡咯，及1-苯基-2-(二第三丁基膦基)-1H-茚所構成族群之至少一員。
    項目III-5. 如項目III-1至III-4中任一項之方法，其中，於步驟A，鈀碳烯錯合物係選自由(1,4-萘醌)-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(0)、烯丙基氯-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基]鈀(II)，及(3-苯基烯丙基氯)-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基]鈀(II)所構成族群之至少一員。
    項目III-6. 如項目III-1至III-5中任一項之方法，其中，於步驟A，三級膦係三第三丁基膦，及/或2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯。
    項目III-7. 如項目III-1至III-6中任一項目之方法，其中，於步驟A，鈀化合物係選自由六氯鈀酸(IV)鈉四水合物、六氯鈀酸(IV)鉀、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、乙酸鈀(II)、乙醯基丙酮酸鈀(II)、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、二氯雙(乙腈)鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯四銨絡物鈀(II)、二氯(環辛-1,5-二烯)鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)、三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)氯仿錯合物，及四(三苯基膦)鈀(0)所構成族群之至少一者。
    項目III-8. 如項目III-1至III-7中任一項之方法，其中，鈀化合物係乙酸鈀(II)。
    項目III-9. 如項目III-1至III-8中任一項之方法，其中，於步驟A，鈀碳烯錯合物係烯丙基氯-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基]鈀(II)。
    項目III-10. 如項目III-1至III-9中任一項目之方法，其中，於步驟A，惰性溶劑係二甲苯及/或甲苯。
    項目III-11. 如項目III-1至III-10中任一項目之方法，其中，於化學式(2)中以X1表示之離去基團係一鹵素原子。
    項目III-12. 如項目III-11之方法，其中，於化學式(2)中以X1表示之離去基團係一氯原子。
    項目III-13. 如項目III-1至III-12中任一項目之方法，其中，於步驟A，鈀化合物係以每莫耳之以化學式(2)表示之化合物為0.01至5莫耳%(以鈀原子而言)之量使用，且三級膦係以鈀化合物內之每莫耳之鈀原子為0.01至1,000莫耳之量使用。
    項目III-14. 如項目III-13之方法，其中，於步驟A，鈀化合物係以每莫耳之以化學式(2)表示之化合物為0.01至0.5莫耳%(以鈀原子而言)之量使用。
    項目III-15. 如項目III-13或III-14之方法，其中，於步驟A，三級膦係以鈀化合物內之每莫耳之鈀原子為0.1至10莫耳之量使用。
    項目III-16. 如項目III-13至III-15中任一項目之方法，其中，於步驟A，三級膦係以鈀化合物內之每莫耳之鈀原子為1至5莫耳之量使用。
    項目III-17. 如項目III-1至III-16中任一項目之方法，其中，於步驟A，鈀碳烯錯合物係以每莫耳之以化學式(2)表示之化合物為0.001至5莫耳%(以鈀原子而言)之量使用。
    項目III-18. 如項目III-17之方法，其中，鈀碳烯錯合物係以每莫耳之以化學式(2)表示之化合物為0.01至0.5莫耳%(以鈀原子而言)之量使用。
    項目III-19. 如項目III-1至III-18中任一項之方法，進一步包含：步驟E：使於步驟D獲得之以化學式(1)表示之化合物之氫氯化物於鹼性化合物存在中反應，獲得以化學式(1)表示之化合物。
    項目III-20. 如項目III-19之方法，其中，於步驟E，鹼性化合物係氫氧化鈉。
    項目III-21. 如項目III-19或III-20之方法，進一步包含：步驟F：使於步驟E獲得之以化學式(1)表示之化合物轉化成鹽型式。
    項目III-22. 如項目III-1至III-21中任一項目之方法，其中，於步驟C，醇係選自由甲醇、乙醇，及異丙醇所構成族群之至少一員。
    項目III-23. 如項目III-22之方法，其中，醇係乙醇。
    項目III-24. 如項目III-1至III-23中任一項目之方法，其中，於步驟B，鹼性化合物係以每莫耳之以化學式(5)表示之化合物為0.3至5莫耳之量使用。
    項目III-25. 如項目III-1至III-24中任一項目之方法，其中，於步驟B，反應係進一步於鹼金屬鹵化物存在中實行。
    項目III-26. 如項目III-25之方法，其中，於步驟B，鹼金屬鹵化物係碘化鉀。
    項目III-27. 如項目III-25或III-26之方法，其中，於步驟B,鹼金屬鹵化物係以每莫耳之以化學式(5)表示之化合物為0.1至10莫耳之量使用。
    項目III-28. 如項目III-1至III-27中任一項目之方法，其中，於步驟C，乙酸係以每克之步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為0.1毫升或更多之量使用。
    項目III-29. 如項目III-1至III-28中任一項目之方法，其中，於步驟C，乙酸係以每克之步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為1毫升或更多之量使用。
    項目III-30. 如項目III-1至III-29中任一項目之方法，其中，於步驟C，乙酸係以每克之步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為1.5毫升或更多之量使用。
    項目III-31. 如項目III-1至III-30中任一項目之方法，其中，於步驟C，乙酸係以每克之步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為10毫升或更少之量使用。
    項目III-32. 如項目III-1至III-31中任一項目之方法，其中，於步驟C，醇係以每克之步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為1至100毫升之量使用。
    項目III-33. 如項目III-1至III-32中任一項目之方法，其中，於步驟D，氫氯酸係以每莫耳之於步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為1莫耳或更多之於氫氯酸內之氯化氫莫耳量之量使用。
    項目III-34. 如項目III-1至III-33中任一項目之方法，其中，於步驟D，氫氯酸係以每莫耳之於步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為10莫耳或更少之於氫氯酸內之氯化氫莫耳量之量使用。
    項目III-35. 如項目III-34之方法，其中，於步驟D，氫氯酸係以每莫耳之於步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為2莫耳或更少之於氫氯酸內之氯化氫莫耳量之量使用。
    項目III-36. 如項目III-1至III-35中任一項目之方法，其中，於步驟D，氫氯化物係藉由於50℃至迴流溫度添加氫氯酸，及將混合物冷卻至20℃或更低而獲得。
    項目III-37. 如項目III-36之方法，其中，於步驟D，氫氯化物係藉由將混合物冷卻至10℃或更低而獲得。
    項目III-38. 如項目III-1至III-37中任一項目之方法，其中，氫氯酸係濃氫氯酸。
    項目III-39. 如項目III-1至III-38中任一項目之方法，進一步包含藉由於高沸點鹼性化合物存在中，於高沸點溶劑中或無溶劑，使以化學式(6)表示之化合物或其鹽去羧基化而獲得以化學式(2)表示之化合物的步驟： 其中，X1係如上定義。實施例之說明
    於本發明，以化學式(1)表示之化合物： 或其鹽可自以化學式(2)表示之苯并[b]噻吩化合物： 或其鹽，其中，X1係一離去基團，經由如下所示之特別步驟製造。
    其中，R1係一氫原子或一保護基團，且X1係如上定義。
    如於上之反應圖解1所示，以化學式(2)表示之苯并[b]噻吩化合物係藉由以化學式(6)表示之化合物或其鹽於高沸點鹼性化合物存在中之去羧基作用而製造(第一步驟)。
    再者，以化學式(4a)表示之4-(1-哌基)苯并[b]噻吩化合物或其鹽係藉由使以化學式(2)表示之苯并[b]噻吩化合物與以化學式(3)表示之哌化合物或其鹽反應(第二步驟)，及選擇性地移除所獲得之化合物的N-保護基團(第三步驟)而製造。於本發明，第二步驟亦被稱為步驟A。
    於化學式(6)及(2)，以X1表示之離去基團的例子包括鹵素、較低烷基磺醯氧基、全氟較低烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基、芳烷基磺醯氧基等。
    以X1表示之鹵素原子的例子包括氟、氯、溴，及碘。
    於本發明，“較低烷基”、“較低烷氧基”，及“較低烷醯基”個別包括“C1-6線性或分支之烷基”、“C1-6線性或分支之烷氧基”，及“C1-6線性或分支之烷醯基”。
    以X1表示之較低烷基磺醯氧基基團之特別例子包括C1-6線性或分支之烷基磺醯氧基基團，諸如，甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基、正丙基磺醯氧基、異丙基磺醯氧基、正丁基磺醯氧基、第三丁基磺醯氧基、正戊基磺醯氧基，及正己基磺醯氧基。
    以X1表示之全氟較低烷基磺醯氧基基團的例子包括C1-6線性或分支之全氟烷基磺醯氧基基團，諸如，三氟甲基磺醯氧基、1,1,2,2,2-五氟-1-乙基磺醯氧基、1,1,2,2,3,3,3-七-1-丙基磺醯氧基，及1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-1-丁基磺醯氧基。
    以X1表示之芳基磺醯氧基基團的例子包括苯基磺醯氧基基團(其於苯基環上選擇性地具有1至3個選自由C1-6線性或分支之烷基基團、C1-6線性或分支之烷氧基基團，及鹵素原子所構成族群之取代基)；及萘基磺醯氧基基團。選擇性地具有取代基之苯基磺醯氧基基團之特別例子包括苯基磺醯氧基、4-甲基苯基磺醯氧基、2-甲基苯基磺醯氧基、4-硝基苯基磺醯氧基、4-甲氧基苯基磺醯氧基、2-硝基苯基磺醯氧基、3-氯苯基磺醯氧基等。萘基磺醯氧基基團之特別例子包括α-萘基磺醯氧基、β-萘基磺醯氧基等。
    以X1表示之芳烷基磺醯氧基基團的例子包括以苯基基團取代之C1-6線性或分支之烷基磺醯氧基基團(其於苯基環上選擇性具有1至3個選自由C1-6線性或分支之烷基基團、C1-6線性或分支之烷氧基基團、硝基基團，及鹵素原子所構成族群之取代基)；及以萘基基團取代之C1-6線性或分支烷基磺醯氧基基團。以苯基基團取代之烷基磺醯氧基基團之特別例子包括苯甲基磺醯氧基、2-苯基乙基磺醯氧基、4-苯基丁基磺醯氧基、4-甲基苯甲基磺醯氧基，、2-甲基苯甲基磺醯氧基、4-硝基苯甲基磺醯氧基、4-甲氧基苯甲基磺醯氧基、3-氯苯甲基磺醯氧基等。以萘基基團取代之烷基磺醯氧基基團之特別例子包括α-萘基甲基磺醯氧基、β-萘基甲基磺醯氧基等。 第一步驟：
    以化學式(6)表示之化合物或其鹽係於無溶劑或於高沸點溶劑中，於高沸點鹼性化合物存在中，接受去羧基作用，藉此製造以化學式(2)表示之化合物。
    高沸點溶劑之例子包括醚類，諸如，二乙二醇二甲醚，及二丁醚；芳香族烴類，諸如，甲苯、二甲苯，及1,3,5-三甲苯；醇類，諸如，1-己醇、2-己醇、3-己醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、3-辛醇、1-壬醇、2-壬醇、1-癸醇、2-癸醇，及4-癸醇；酮類，諸如，2-辛酮、3-辛酮、2-壬酮、3-壬酮、5-壬酮、2-癸酮、3-癸酮，及4-癸酮；及極性溶劑，諸如，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、六甲基磷三醯胺，及三(二甲基胺基)膦。於此等高沸點溶劑間，具有160℃或更高之沸點的溶劑係較佳，且DMI係特別佳。
    作為高沸點鹼性化合物，具有200℃或更高之熔點的己知鹼性化合物可被廣泛使用。其例子包括有機鹼，諸如，1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，及1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。此等高沸點鹼性化合物可單獨或以二或更多者之混合物使用。此等高沸點鹼性化合物間，DBU係較佳。
    使用之高沸點鹼性化合物的量係每莫耳之化學式(6)之化合物一般為約0.05至10莫耳，且較佳係約0.1至6莫耳。
    第一步驟之反應可於減壓、正常壓力，或升壓下實行，且亦可於諸如氮氣或氬氣之惰性氣體氛圍實行。
    上述反應一般係於環境溫度至300℃，較佳係150至250℃實施，且一般係於約1至30小時完成。
    依據第一步驟，去羧基反應係於未使用反應溶劑下良好地進行，且使用之高沸點鹼性化合物(例如，DBU)的量係較低。因此，第一步驟不僅具有優點，而且於反應後簡化處理之益處。 第二步驟(步驟A)：
    以化學式(2)表示之化合物與以化學式(3)表示之化合物係於無溶劑或於惰性溶劑中，於鹼性化合物存在或缺乏中，於(a)包含三級膦及鈀化合物之催化劑或(b)鈀碳烯錯合物而反應，藉此製造以化學式(4)表示之化合物。
    以化學式(3)表示之化合物係已知化合物，或可自已知化合物輕易製造。
    惰性溶劑之例子包括水、醚類，諸如，二噁烷、四氫呋喃、二乙醚、二乙二醇二甲醚，及乙二醇二甲醚；芳香族烴類，諸如，苯、甲苯，及二甲苯；較低醇類，諸如，甲醇、乙醇，及異丙醇；酮類，諸如，丙酮及甲乙酮；及極性溶劑，諸如，DMF、DMSO、六甲基磷三醯胺，及乙腈。
    作為用於本發明之鈀化合物，已知之鈀化合物可廣泛使用。其例子包括四價鈀化合物，諸如六氯鈀酸(IV)鈉四水合物及六氯鈀酸(IV)鉀；二價鈀化合物，諸如，氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、乙酸鈀(II)、乙醯基丙酮酸鈀(II)、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、二氯雙(乙腈)鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯四銨絡物鈀(II)、二氯(環辛-1,5-二烯)鈀(II)，及三氟乙酸鈀(II)；零價鈀化合物，諸如，三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)、三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)氯仿錯合物，及四(三苯基膦)鈀(0)等。此等鈀化合物可單獨或以二或更多者之混合物使用。
    使用之鈀化合物的量不受特別限制，且可從一廣泛範圍適當選擇。例如，鈀化合物一般可以每莫耳之以化學式(2)表示之化合物為0.000001至20莫耳%(以鈀原子而言)之量使用。當鈀化合物之量係於此範圍內時，化學式(4)之化合物可以高選擇率製造。由在短時間內製造具高產量之目標化合物之觀點及由經濟觀點而言，較佳係使用每莫耳之以化學式(2)表示之化合物為約0.0001至20莫耳%，更佳係約0.0001至5莫耳%，更佳係約0.01至5莫耳%，且特別佳係約0.01至0.5莫耳%(以鈀原子而言)之量的鈀化合物。
    作為於本發明中與鈀化合物組合使用之三級膦，已知之三級膦可被廣泛使用。其特別例子包括三烷基膦類，諸如，三乙基膦、三環己基膦、三異丙基膦、三正丁基膦、三異丁基膦、三第二丁基膦，及三第三丁基膦；三芳基膦類，諸如，三苯基膦、三-五氟苯基膦、三-鄰-甲苯基膦、三-間-甲苯基膦，及三-對-甲苯基膦；苯氧基膦類，諸如，三(2,6-二甲基苯氧基)膦、三(2-第三丁基苯氧基)膦、三苯氧基膦、三(4-甲基苯氧基)膦，及三(2-甲基苯氧基)膦；及二芳基膦類，諸如，2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(外消旋體)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘，及(S)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、2-(二第三丁基膦基)-1,1’-聯苯(JohnPhos)、2-二環己基膦基-2'-甲基聯苯(MePhos)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(SPhos)、2-(二環己基膦基)-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯(DavePhos)，及2-(二環己基膦基)-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(RuPhos)。此等三級膦可單獨或以二或更多者之混合物使用。更佳之三級膦係三烷基膦類，諸如，三第三丁基膦，及二芳基膦類，諸如，2-(二環己基膦基)-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(RuPhos)。
    以抑制副反應之進行而言，用於本發明之較佳三級膦係三第三丁基膦，及二芳基膦類，諸如，2-(二第三丁基膦基)-1,1’-聯苯(其後係“L1”)、2-(二第三丁基膦基)-2'-甲基-1,1'-聯苯(其後係“L2”)、2-(二第三丁基膦基)-1,1'-聯萘(其後係“L5”)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(其後係“L10”)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(RuPhos)(其後係“L12”)、N-苯基-2-(二第三丁基膦基)吡咯(其後係“L16”)，及1-苯基-2-(二第三丁基膦基)-1H-茚(其後係“L17”)。此等中更佳係三第三丁基膦及L12。
    再者，用於本發明之三級膦可事先以鹽型式製備。此等鹽之特別例子包括三第三丁基鏻四苯基硼酸鹽，及三第三丁基鏻四氟硼酸鹽。
    使用之三級膦的量每莫耳之於鈀化合物內之鈀原子一般係約0.01至10,000莫耳。較佳係每莫耳之於鈀化合物內之鈀原子使用約0.1至1,000莫耳，更佳係約0.1至10莫耳，且特別佳係約1至5莫耳的量之三級膦。
    鈀化合物及三級膦之適合組成物包含選自由乙酸鈀、雙(二亞苯甲基丙酮)鈀、三(二亞苯甲基丙酮)二鈀、四(三苯基膦)鈀、氯化鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀，及二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀所構成族群之鈀化合物；與選自由2-(二第三丁基膦基)-1,1’-聯苯、2,8,9-三異丁基-2,5,8,9-四氮雜-1-磷二環[3,3,3]十一烷、N-苯基-2-(二第三丁基膦基)吲哚、N-苯基-2-(二第三丁基膦基)吡咯、三第三丁基膦、4,5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃、三第三丁基鏻四苯基硼酸鹽，及三第三丁基鏻四氟硼酸鹽所構成族群三級膦之組合物。特別較佳之組合物係乙酸鈀與三第三丁基鏻四苯基硼酸鹽之組合物，及乙酸鈀與RuPhos之組合物。
    以抑制副反應進行而言，鈀化合物及三級膦之較佳組合物係乙酸鈀與三第三丁基膦、L1、L2、L5、L10、L12、L16，或L17之組合物，且更佳組合物係乙酸鈀及三第三丁基膦或L12之組合物。
    鈀化合物及三級膦可事先以錯合物型式製備。當鈀化合物及三級膦係以錯合物型式使用時，可使用鈀化合物與三級膦之上述組合物。錯合物之量較佳係於上述鈀化合物量相同。
    作為鈀碳烯錯合物，已知之鈀碳烯錯合物可廣泛使用。其特別例子包括(1,4-萘醌)-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(0)(其後係“CX11”)、(1,4-萘醌)-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(0)(其後係“CX12”)、烯丙基氯-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)(其後係“CX21”)、烯丙基氯-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)(其後係“CX22”)、烯丙基氯-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基]鈀(II)(其後係“CX23”)、(3-苯基烯丙基氯)-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-咪唑-2-亞基]鈀(II)(其後係“CX31”)、(3-苯基烯丙基氯)-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基]鈀(II)(其後係“CX32”)、二氯-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)二聚物(其後係“CX41”)，及N-雜環碳烯之其它鈀錯合物。此等鈀碳烯錯合物可單獨或以二或更多者之組合物使用。以抑制副反應進行而言，用於本發明之較佳鈀碳烯錯合物係CX11、CX21、CX23、CX32，及N-雜環碳烯之其它鈀錯合物。更佳係CX11、CX21、CX23，及CX32。
    使用之鈀碳烯錯合物的量不被特別限制，且可自廣泛範圍適當選擇。例如，鈀碳烯錯合物係每莫耳之以化學式(2)表示之化合物一般可以約0.0001至20莫耳%(以鈀原子而言)之量使用。當鈀碳烯錯合物之量係於此範圍內時，化學式(4)之化合物可以高選擇率製造。由在短時間內製造具高產量之目標化合物之觀點及由經濟觀點，較佳係以每莫耳之以化學式(2)表示之化合物為約0.001至5莫耳%，且更佳係約0.01至0.5莫耳%，(以鈀原子而言)之量使用鈀碳烯錯合物。
    鈀碳烯錯合物可事先以錯合物型式製備，或可於自如上所述之鈀化合物及相對應之碳烯先質的一反應系統形成。可使用之碳烯先質係相對應之N-雜環鹵化物鹽。其特別例子包括1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑氯化物、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑氯化物、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-4,5-二氯咪唑氯化物、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑氯化物，及其它1,3-二取代之咪唑鹽或1,3-二取代之二氫咪唑鹽。以鈀原子而言，於此情況使用之鈀化合物的量可與上述鈀碳烯錯合物之量相同。再者，使用之碳烯先質的量以每莫耳之以化學式(2)表示之化合物一般為約0.0001至20莫耳%之範圍。由在短時間內製造具高產量之目標化合物的觀點及由經濟觀點，較佳係以每莫耳以化學式(2)表示之化合物為約0.001至5莫耳%，且更佳係約0.01至0.5莫耳%之量使用碳烯先質。
    作為鹼性化合物，已知之鹼性化合物可廣泛使用。其例子包括鹼金屬氫氧化物，諸如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉀，及氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫，及碳酸鋰；鹼金屬碳酸氫鹽，諸如，碳酸氫鋰、碳酸氫鈉，及碳酸氫鉀；鹼金屬，諸如，鋰及鉀；無機鹼，諸如，胺化鈉、氫化鈉，及氫化鉀；鹼金屬烷氧化物，諸如，甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、乙氧化鉀、第三丁氧化鋰、第三丁氧化鈉，及第三丁氧化鉀；及有機鹼，諸如，三乙基胺、三丙基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二異丙基胺、二甲基胺基吡啶、三甲基胺、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、DBN、DBU，及1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)。此等鹼性化合物可單獨或以二或更多者之組合物使用。較佳之鹼性化合物係鹼金屬烷氧化物。
    鹼性化合物以每莫耳之化學式(2)之化合物一般係以約0.5至10莫耳且較佳係約0.5至6莫耳之量使用。
    化學式(3)之化合物係每莫耳之化學式(2)之化合物一般係至少約0.5莫耳且較佳係約0.5至5莫耳之量使用。
    第二步驟之反應可於正常壓力或增壓下實行，且亦可於諸如氮氣或氬氣之惰性氣體氛圍中實行。
    如上之反應一般係於環境溫度至200℃，較佳係於環境溫度至150℃實施，且一般係於約1至30小時完成。 第三步驟：
    於第二步驟獲得之以化學式(4)表示之化合物或其鹽，當R1係一N-保護基團，化合物或其鹽接受移除N-保護基團，藉此，製造化合物(4a)或其鹽。
    "N-保護基團"之較佳範例包括單、二，或三苯基(較低)烷基(例如，苯甲基、苯乙基、1-苯基乙基、二苯甲基，及三苯甲基)、較低烷醯基(例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基、己醯基，及特戊醯基)、單(或二或三)鹵(較低)烷醯基(例如，氯乙醯基及三氟乙醯基)、較低烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基，及第三丁氧基羰基)、單(或二或三)鹵(較低)烷氧基羰基(例如，氯甲氧基羰基、二氯乙氧基羰基，及三氯乙氧基羰基)、芳醯基(例如，苯醯基、甲苯醯基、二甲苯醯基，及萘醯基)、苯基(較低)烷醯基(例如，苯基乙醯基，及苯基丙醯基)、苯基(較低)烷氧基羰基，選擇性係具有硝基或較低烷氧基(例如，苯甲基氧羰基、苯乙基氧羰基、對-硝基苯甲基氧羰基，及對-甲氧基苯甲基氧羰基)、較低烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、戊基磺醯基，及丁基磺醯基)、芳基磺醯基(例如，苯基磺醯基、甲苯基磺醯基、二甲苯基磺醯基，及萘基磺醯基)，及苯基(較低)烷基磺醯基(例如，苯甲基磺醯基、苯乙基磺醯基，及二苯甲基磺醯基)。
    "N-保護基團"之更佳例子包括三苯基(C1-4)烷基、(C1-4)烷醯基，及(C1-4)烷氧基羰基，且特別佳係第三丁氧基羰基。
    N-保護基團之移除(去保護)係藉由已知方法實施，例如，水解或還原。 水解：
    水解較佳係於鹼或酸存在中實行，包括路易士酸。
    適合鹼之例子包括無機鹼，諸如，鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉及氫氧化鉀)、鹼土金屬氫氧化物(例如，氫氧化鎂及氫氧化鈣)、鹼土金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉及碳酸鉀)、鹼土金屬碳酸鹽(例如，碳酸鎂及碳酸鈣)，及鹼金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀)；及有機鹼，諸如，三烷基胺(例如，三甲基胺及三乙基胺)、甲吡啶、DBN、DBU，及DABCO。
    適合之酸係有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸，及三氟乙酸)，及無機酸(例如，氫氯酸、氫溴酸，及硫酸)。
    使用諸如三鹵乙酸(例如，三氯乙酸或三氟乙酸)之路易士酸的去保護較佳係於陽離子清除劑(例如，苯甲醚或酚)存在中實行。
    水解係於不會有利地影響反應之普遍使用的溶劑中實施。其例子包括水、醇類，諸如，甲醇、乙醇、三氟乙醇，及乙二醇；丙酮；醚類，諸如，二乙醚、二噁烷，及四氫呋喃；鹵化烴，諸如，氯仿、二氯甲烷，及二氯乙烷；酯類，諸如，乙酸甲酯，及乙酸乙酯；乙腈及DMF；及其等之混合物。當鹼或酸係液體時，鹼或酸亦可作為溶劑。
    水解反應一般係於冷卻或加熱時或於環境溫度實行。 還原：
    諸如化學還原及催化還原之已知還原反應可用於還原。
    用於化學還原之較佳還原劑係，例如，氫化物(例如，氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉，及二異丙基鋁氫化物)、金屬(例如，錫、鋅，及鐵)，或金屬化合物(例如，氯化鉻，及乙酸鉻)與有機或無機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對-甲苯磺酸、氫氯酸，及氫溴酸)之組合物。
    用於催化還原之較佳催化劑係鉑催化劑(例如，鉑板、鉑棉、鉑黑、鉑膠體、氧化鉑，及鉑線)、鈀催化劑(例如，鈀棉、鈀黑、氧化鈀、鈀-碳、鈀膠體、鈀-鋇硫酸鹽，及鈀-鋇碳酸鹽)、鎳催化劑(例如，還原鎳、氧化鎳，及雷尼鎳)、鈷催化劑(例如，還原鈷及雷尼鈷)、鐵催化劑(例如，還原鐵，及雷尼鐵)，及銅催化劑(例如，還原銅、雷尼銅，及烏爾曼銅)。
    還原反應係於不會不利地影響反應之普遍使用的溶劑中實施。其例子包括水、醇類，諸如，甲醇、乙醇、三氟乙醇，及乙二醇；丙酮；醚類，諸如，二乙醚、二噁烷，及四氫呋喃；鹵化烴，諸如，氯仿、二氯甲烷，及二氯乙烷；酯類，諸如，乙酸甲酯，及乙酸乙酯；乙腈、DMF，及吡啶；及其等之混合物。
    還原反應一般係於冷卻或加熱或於環境溫度，較佳係於環境溫度至100℃，進行約0.5至10小時。
    再者，N-保護基團之上述去保護不限於上述反應條件。例如，於T.W.Green及P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis"，第2版，John Wiley & Sons；New York，1991，第309頁所述之反應可應用於第三步驟。
    其中，X2係一離去基團。
    於化學式(5)，以X2表示之離去基團的例子包括作為以X1表示之離去基團的例子所述者，諸如，鹵素、較低烷基磺醯氧基、全氟較低烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基，芳烷基磺醯氧基。
    以化學式(5)表示之化合物係已知化合物，且可藉由已知方法製造。 步驟B：
    如上之反應圖解2所示，以化學式(1)表示之化合物或其鹽可藉由於無溶劑或於惰性溶劑中，於鹼性化合物存在中，使以化學式(4a)表示之化學式(4a)表示之4-(1-哌基)苯并[b]噻吩化合物或其鹽與以化學式(5)表示之化合物或其鹽反應而製造。於步驟B，鹼金屬鹵化物較佳地係存在於反應系統中。
    化學式(4a)之化合物或其鹽係以每莫耳之化學式(5)之化合物或其鹽為約0.5至5莫耳，較佳係約0.9至2莫耳，且更佳係約1至1.2莫耳的量使用。
    作為鹼性化合物，可廣泛使用已知之鹼性化合物。其例子包括鹼金屬氫氧化物，諸如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫，及氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫，碳酸鋰；鹼金屬碳酸氫鹽，諸如，碳酸氫鋰、碳酸氫鈉，及碳酸氫鉀；鹼金屬，諸如，鈉及鉀；無機鹼，諸如，胺化鈉、氫化鈉，及氫化鉀；鹼金屬烷氧化物，諸如，甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、乙氧化鉀、第三丁氧化鋰、第三丁氧化鈉，及第三丁氧化鉀；有機鹼，諸如，三乙基胺、三丙基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二異丙基胺、二甲基胺基吡啶、三甲基胺、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、DBN、DBU，及DABCO。此等鹼性化合物可單獨或以二或更多者之組合物使用。較佳之鹼性化合物包括鹼金屬碳酸鹽。
    鹼性化合物一般係每莫耳之化學式(5)之化合物為約0.3至5莫耳且較佳係約1至2莫耳之量使用。
    鹼金屬鹵化物之例子包括碘化鉀及碘化鈉。此等鹼金屬鹵化物可單獨或以二或更多者之組合物使用。較佳之鹼金屬鹵化物包括碘化鉀。
    鹼金屬鹵化物一般係每莫耳之化學式(5)之化合物為約0.1至10莫耳且較佳係約1至1.2莫耳之量使用。
    惰性溶劑之例子包括水；醚類，諸如，二噁烷、四氫呋喃、二乙基醚、二乙二醇二甲基醚，及乙二醇二甲基醚；芳香族烴，諸如，苯、甲苯，及二甲苯；較低醇類，諸如，甲醇、乙醇，及異丙醇；酮類，諸如，丙酮及甲乙酮；及極性溶劑，諸如，DMF、DMSO、六甲基磷三醯胺，及乙腈。
    上述反應一般係於環境溫度至200℃，較佳係於環境溫度至150℃實施，且一般係於約1至30小時完成。
    於反應圖解2，以化學式(1)表示之化合物或其鹽可藉由包含下列步驟C及D之簡單方法以高純度製造。即，可充份地應用於醫學應用之以化學式(1)表示之化合物或其鹽可經由步驟C及D以高純度獲得，而無需藉由管柱層析術實施純化。 步驟C：
    以化學式(1)表示之化合物之溶液可藉由使乙酸及醇與以化學式(1)表示之化合物(其係步驟B獲得之反應產物)混合而獲得。
    醇之例子包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、第三丁醇等。較佳係甲醇、乙醇，及異丙醇，且更佳係乙醇。此等醇溶劑可單獨或以二或更多者之組合物使用。
    於步驟C，乙酸及醇可同時或個別混合。更特別地，乙酸及醇之混合溶劑可與化學式(1)之化合物混合；或乙酸及醇之一者係先與化學式(1)之化合物混合，然後，另一者被混合。
    使用之乙酸的量係每克之於步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物可為0.1毫升或更多，較佳係1毫升或更多，且更佳係1.5莫耳或更多。雖然此量之上限不被特別限制，使用之乙酸的量係例如，每克之於步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為10毫升或更低。
    醇溶劑可以於其後所述之步驟D中能使以化學式(1)表示之化合物充份溶解及以化學式(1)表示之氫氯化物沉澱之量使用。例如，上述純化方法可使用每克之於步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為1至100毫升之醇實施。
    於步驟C，非乙酸及醇之溶劑可被混合。此一溶劑之例子包括水及其它溶劑。 步驟D：
    以化學式(1)表示之化合物之氫氯化物可藉由將氫氯酸添加至於步驟C獲得之混合物獲得。
    氫氯酸之例子包括濃氫氯酸及具有1至12當量濃度之氫氯酸。亦可使用醇(例如，甲醇、乙醇，或異丙醇)及濃氫氯酸或具有1至12當量濃度之氫氯酸的混合溶液。此外，亦可使用藉由將氯化氫溶於諸如醇(例如，甲醇、乙醇，或異丙醇)、醚(例如，二噁烷)，或酯(例如，乙酸乙酯)之有機溶劑而製備之溶液。
    使用之氫氯酸的量，氫氯酸內之氯化氫的莫耳量較佳係每莫耳之於步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為1莫耳或更多。雖然此量之上限不受特別限制，氫氯酸內之氯化氫的莫耳量係，例如，每莫耳之於步驟B獲得之以化學式(1)表示之化合物為10莫耳或更低，且較佳係2莫耳或更低。
    步驟D實施之溫度不受特別限制；例如，氫氯化物可藉由於約50℃至迴流溫度添加氫氯酸，及將混合物冷卻至20℃(較佳係10℃)或更低而獲得。
    藉由使用包括上述步驟B、C及D之製造方法，幾乎不能移除之副產物可藉由簡單方法移除，而無需使用諸如管柱層析術之純化方法，且以化學式(1)表示之化合物或其鹽可以高產量及高純度製造。 步驟E：
    以化學式(1)表示之化合物亦可藉由使步驟D獲得之化學式(1)之化合物之氫氯化物於水及醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇)之混合物內，於鹼性化合物存在中進一步反應而獲得。
    用於步驟E之水及醇的混合物可藉由，例如，使醇與水以使得水對醇的體積比率係0.1至10的量混合而獲得。
    作為鹼性化合物，已知之鹼性化合物可廣泛使用。其例子包括鹼金屬氫氧化物，諸如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫，及氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫，及碳酸鋰；鹼金屬碳酸氫鹽，諸如，碳酸氫鋰、碳酸氫鈉，及碳酸氫鉀；鹼金屬，諸如，鈉及鉀；無機鹼，諸如，胺化鈉、氫化鈉，及氫化鉀；鹼金屬烷氧化物，諸如，甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、乙氧化鉀、第三丁氧化鋰、第三丁氧化鈉，及第三丁氧化鉀；及有機鹼，諸如，三乙基胺、三丙基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二異丙基胺、二甲基胺基吡啶、三甲基胺、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、DBN、DBU，及DABCO。此等鹼性化合物可單獨或以二或更多者之組合物使用。較佳之鹼性化合物係鹼金屬烷氧化物。較佳鹼性化合物係鹼金屬氫氧化物，諸如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫，及氫氧化鋰；及鹼土金屬，諸如，氫氧化鈣。更佳之鹼性化合物係氫氧化鈉。
    步驟E實施之溫度不受特別限制；例如，化學式(1)之化合物可藉由於約60℃至迴流溫度添加鹼性化合物，及將混合物冷卻至50℃(較佳係40℃)或更低而獲得。 步驟F：
    以化學式(1)表示之化合物之鹽可藉由將步驟E獲得之化學式(1)之化合物進一步轉化成鹽型式而獲得。作為獲得化學式(1)之化合物之鹽的方法，一般使用之已知方法可被使用。例如，相對應於目標鹽之化合物(例如，諸如氫氯酸之酸)係於以化學式(1)表示之化合物之溶液內反應。
    於上述反應圖解1所示之方法，作為起始材料之化合物(6)可為可輕易獲得之已知化合物，或可藉由已知方法輕易製造。例如，化合物(6)可藉由於下列反應圖解3所示之方法製造：
    其中，X1係如上所定義，且X3係鹵素(氟、氯、溴，或碘)。
    以化學式(7)至(11)表示之化合物係已知化合物，或可自已知化合物輕易製造。
    此等系列之反應可藉由參考例1至8所揭示之方法或藉由相似於此等方法的方法實施。
    用於上述反應圖解之每一者的起始化合物可為較佳之鹽。再者，於每一反應獲得之目標化合物可形成較佳鹽。此等較佳鹽之例子包括如下列示之化合物(1)及(4a)之較佳鹽。
    化合物(1)及(4a)之較佳鹽係藥學上可接受之鹽。其例子包括金屬鹽，諸如，鹼金屬鹽(例如，鈉鹽及鉀鹽)及鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽及鎂鹽)；銨鹽；其它無機鹼之鹽，諸如，鹼金屬碳酸鹽(例如，碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉，及碳酸銫)、鹼金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鋰、碳酸氫鈉，及碳酸氫鉀)，及鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，及氫氧化銫)；有機鹼之鹽，諸如，三(較低)烷基胺(例如，三甲基胺、三乙基胺，及N-乙基二異丙基胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲吡啶、二甲基胺基吡啶、二甲基苯胺、N-(較低)烷基嗎啉(例如，N-甲基嗎啉)、DBN、DBU，及DABCO；無機酸鹽，諸如，氫氯化物、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽，磷酸鹽；有機酸鹽，諸如，甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、福馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸鹽、苦味酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽，及麩胺酸鹽等。
    依據上述反應圖解獲得之目標化合物之每一者可藉由，例如，將反應混合物冷卻，其後以諸如過濾、濃縮，或萃取之隔離程序分離粗製反應產物，然後，使粗製反應產物接受諸如結晶化之一般純化程序而與反應混合物分離及純化。由產業觀點，純化程序較佳係結晶化等。
    依據本發明之化學式(1)及(4a)之化合物自然地係包括幾何異構物、立體異構物、光學異構物，及類似異構物。 本發明之有利功效
    本發明之製造方法可以高純度及高產量且藉由簡單操作製造以化學式(1)表示之化合物或其鹽，其可用於各種藥物，諸如，抗精神病藥物。另外，本發明之製造方法可以高純度及高產量且藉由簡單操作製造以化學式(4a)表示之化合物或其鹽，其係以化學式(1)表示之化合物或其鹽之先質，且係用於各種藥物(例如，抗精神病藥物)及殺蟲劑。即，依據本發明之製造方法，以化學式(1)表示之化合物或其鹽，及以化學式(4a)表示之化合物或其鹽可藉由替代管柱層析術(其係產業上不利的方法)之簡單操作以高純度及高產量製造。
    因此，本發明之製造方法係適於產業上應用。 範例
    本發明係於下參考參考例及範例更詳細地說明。 參考例1 ‧合成2,6-二氯亞苯甲基若丹林
    2,6-二氯苯甲醛(77.0克)、若丹林(58.6克)，及乙酸(539毫升)於室溫攪拌及攪拌。無水乙酸鈉(116克)添加至懸浮液，且形成之混合物於迴流下加熱3小時。反應混合物冷卻至45℃，且添加冰水(700毫升)。混合物攪拌0.2小時後，沉澱之結晶藉由過濾收集，以水清洗，然後乾燥獲得2,6-二氯亞苯甲基若丹林。即使呈未經乾燥型式，此產物可接受其後步驟。
    產量：125.4克
    1H-NMR(CDCl3)δ ppm；7.30-7.44(3H,m),7.70(1H,s),9.6(1H,br.)。 參考例2 ‧合成2-氯-6-氟亞苯甲基若丹林
    2-氯-6-氟苯甲醛(9.50克)、若丹林(7.98克)，及乙酸(57毫升)於室溫攪拌。無水乙酸鈉(14.0克)添加至獲得的懸浮液，且混合物攪拌加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫，且添加冰水(190毫升)。沉澱之結晶藉由過濾收集，以水清洗，然後乾燥獲得2-氯-6-氟亞苯甲基若丹林。
    產量：15.7克
    1H-NMR(CDCl3)δ ppm；7.37-7.64(4H,m),13.9(1H,br.)。 參考例3 ‧合成(Z)-3-(2,6-二氯苯基)-2-巰基-2-丙烯酸
    2,6-二氯亞苯甲基若丹林(160.4克)及水(800毫升)之懸浮液於室溫攪拌，且氫氧化鈉(83.0克)於1小時期間添加。形成之混合物攪拌加熱另外0.5小時。反應混合物以冰(10℃)冷卻，且添加濃氫氯酸(192毫升)。混合物於以冰冷卻攪拌0.5小時後，沉澱之結晶藉由過濾收集。藉由過濾獲得之結晶以水清洗，然後乾燥獲得一當量之(Z)-3-(2,6-二氯苯基)-2-巰基-2-丙烯酸。
    產量：138.9克
    1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm；7.23-7.67(4H,m),3.5-5.7(1H,br.),11.7-14.5(1H,br.)。 參考例4 ‧合成2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩
    (Z)-3-(2,6-二氯苯基-2-巰基-2-丙烯酸(72.4克)與水(362毫升)之懸浮液於室溫攪拌。再者，添加氫氧化鉀(40.8克)，且混合物於迴流下加熱4小時。使混合物冷卻後，混合物於以冰冷卻時攪拌1小時。沉澱之結晶((Z)-3-(2,6-二氯苯基-2-巰基-2-丙烯酸鉀鹽)藉由過濾收集，且以冷水清洗。結晶懸浮於水中之後，添加35%濃氫氯酸(32毫升)(pH=1)，且混合物於室溫攪拌1小時。沉澱之結晶藉由過濾收集，並且乾燥獲得2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩。
    產量48.8克
    1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm；7.53(1H,t,J=7.7 Hz),7.58(1H,dd,J=7.7,1.3 Hz),8.03(1H,d,J=0.5 Hz),8.07(1H,d,J=7.6 Hz)。 參考例5 ‧合成4-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸鈉
    氫氧化鈉(4.55克)溶於水(50毫升)之後，添加2,6-二氯亞苯甲基若丹林(10.00克)。混合物於迴流下攪拌5小時，然後，冷卻至室溫。沉澱之結晶藉由過濾收集，且以冷水清洗，獲得4-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸鈉。
    產量：7.24克
    1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm；7.39(t,J=7.7 Hz,1H),7.47(dd,J=7.7,1.0 Hz,1H),7.73(d,J=0.8 Hz,1H),7.93(dt,J=7.9,0.9 Hz,1H)。 參考例6 ‧合成2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩
    4-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸鈉(2.40克)溶於60℃之水(33毫升)。濃氫氯酸(1.3毫升)於相同溫度添加至溶液，且形成之混合物被攪拌。沉澱之結晶藉由過濾收集，以水清洗，然後乾燥獲得2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩。
    產量：1.61克
    1H-NMR(DMSO-d6)；7.53(1H,t,J=7.7 Hz),7.58(1H,dd,J=7.7,1.3 Hz),8.03(1H,d,J=0.5 Hz),8.07(1H,d,J=7.6 Hz)。 參考例7 ‧合成2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩
    氫氧化鉀(30.8克)溶於水(179毫升)之後，硫乙醇酸(19.4克)添加至溶液，且進一步添加2,6-二氯苯甲醛(32.0克)。形成之混合物於迴流下加熱2.5小時。使混合物冷卻，然後，於室溫靜置隔夜。沉澱之結晶(4-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸鉀)藉由過濾收集，且以冷水清洗。再者，結晶分散於水(256毫升)中。添加濃氫氯酸(20毫升)後，形成之混合物攪拌1小時。沉澱之結晶藉由過濾收集，且以水清洗。此2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩之粗結晶懸浮於乙酸乙酯(96毫升)，且於室溫清洗。沉澱之結晶以乙酸乙酯清洗，然後乾燥產生29.12克之乾燥產物。乾燥產物進一步以乙酸乙酯清洗，且清洗液濃縮至70毫升。沉澱之二次結晶被收集及乾燥，獲得2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩(1.35克)。
    產量：30.5克
    白色結晶
    1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm；7.53(1H,t,J=7.7 Hz),7.58(1H,dd,J=7.7,1.3 Hz),8.03(1H,d,J=0.5 Hz),8.07(1H,d,J=7.6 Hz)。 參考例8 ‧合成4-氯苯并[b]噻吩
    2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩(7.24克)、喹啉(36毫升)，及銅粉(1.45克)之混合物於145至155℃攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫後，混合物以二異丙基醚(145毫升)稀釋，且不可溶之材料藉由過濾移除。濾液以稀氫氯酸(40毫升之35%濃氫氯酸+200毫升之冷水)及以水清洗，然後，於硫酸鎂乾燥，及濃縮。微量之沉澱物藉由過濾進一步自濃縮物移除，獲得4-氯苯并[b]噻吩。
    產量：5.59克
    淡棕色油 1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm；7.38(1H,t,J=8.4 Hz),7.51(1H,dd,J=5.5,0.8 Hz),7.48(1H,dd,J=7.7,0.9 Hz),7.94(1H,dd,J=5.5,0.4 Hz),8.02(1H,dt,J=8.0,0.9 Hz)。 範例1 ‧合成4-氯苯并[b]噻吩
    2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩(50.00克)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI；200毫升)，及1,8-二氮雜二環[5.4.0]-十一碳-7-烯(140.7毫升)之混合物於160至195℃加熱並且攪拌6小時。混合物冷卻至10℃後，混合物添加至冷卻至10℃之3N-氫氯酸(350毫升)。混合物以甲苯(500毫升)萃取後，甲苯層以3N-氫氯酸、水、碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水及水且此順序清洗，然後，濃縮獲得4-氯苯并[b]噻吩。
    產量：36.78克
    1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm；7.38(1H,t,J=8.4 Hz),7.51(1H,dd,J=5.5,0.8 Hz),7.48(1H,dd,J=7.7,0.9 Hz),7.94(1H,dd,J=5.5,0.4 Hz),8.02(1H,dt,J=8.0,0.9 Hz)。 範例2 ‧合成4-(1-哌基)苯并[b]噻吩氫氯化物
    4-氯苯并[b]噻吩(5.00克)、哌(5.11克)、乙酸鈀(II)(2.7毫克)、三第三丁基鏻四苯基硼酸鹽(6.2毫克)、第三丁氧化鈉(8.548克)，及二甲苯(70毫升)於120至130℃攪拌5小時。反應混合物冷卻至室溫後，添加水，且層被分離。二甲苯層以水，然後以鹽水清洗。添加活性碳後，混合物於室溫攪拌30分鐘。過濾混合物後，濃氫氯酸添加至濾液，且形成之混合物於室溫攪拌30分鐘。沉澱之結晶藉由過濾收集並且乾燥，獲得4-(1-哌基)苯并[b]噻吩氫氯化物。
    產量：6.94克
    1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm；3.30(4H,br.s),3.61(4H,br.s),6.97(1H,d,J=7.8 Hz),7.32(1H,br.dd,J=8.4,7.8 Hz),7.53(1H,d,J=5.6 Hz),7.70(1H,d,J=8.4 Hz),7.76(1H,d,J=5.6 Hz),9.37(1H,br.s)。 範例3 ‧合成4-(1-哌基)苯并[b]噻吩氫氯化物
    4-氯苯并[b]噻吩(10.0克)及二甲苯(100毫升)置於一反應容器內。反應容器被排氣，然後，以氬氣吹洗。其後，添加哌(15.3克)、第三丁氧化鈉(17.1克)、乙酸鈀(II)(13.0毫克)，及2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯基(RuPhos)(69.0毫克)。排氣及以氬氣吹洗後，混合物迴流2小時。反應混合物冷卻至約80℃後，添加水(50毫升)及矽石#600H(0.65克)。混合物於約60℃攪拌約10分鐘，然後過濾。濾液分成兩層後，二甲苯層以水清洗。其後，二甲苯層再次置於反應容器內。添加水(200毫升)及濃氫氯酸(8.0毫升)後，混合物加熱並攪拌溶解。層於75℃或更高時分離。水性層被收集後，添加甲苯(150毫升)及25%氫氧化鈉水溶液(16毫升)，且混合物被攪拌。層被分離，且有機層被收集。有機層以水清洗，並且以蒸發器濃縮。甲醇(150毫升)添加至濃縮油以使油溶解，因此，製造甲醇溶液。2-丙醇(150毫升)及濃氫氯酸(7毫升)置於另一反應容器內，且甲醇溶液於15分鐘或更久期間以滴液方式添加。滴液方式添加完成後，混合物被冷卻且於10℃或更低時攪拌約30分鐘，然後過濾(以5毫升甲醇及5毫升2-丙醇之混合物清洗)。結晶被收集，然後，乾燥獲得4-(1-哌基)苯并[b]噻吩氫氯化物。
    產量：11.61克
    1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm；3.25-3.40(8H,br.s),6.96(1H,d,J=7.5 Hz),7.32(1H,dd,J=8.0,7.5 Hz),7.52(1H,d,J=5.5 Hz),7.70(1H,d,J=8.0 Hz),7.75(1H,d,J=5.5 Hz),9.35(1H,br.s)。 參考例9 ‧合成7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮
    於7-羥基-1H-喹啉-2-酮(10克)及DMF(50毫升)加熱至約30℃後，添加碳酸鉀水溶液(碳酸鉀：8.6克，水：10毫升)。混合物於30至40℃攪拌約15分鐘後，添加1-溴-4-氯丁烷(14.3毫升)並於約40℃攪拌5小時。水(100毫升)於30分鐘或更久期間以滴液方式添加，同時溫度保持於30℃或更高。混合物於約30℃攪拌30分鐘後，攪拌於10℃或更低持續1小時，其後，沉澱之結晶藉由過濾收集。甲醇(100毫升)添加至沉澱的結晶後，混合物於迴流下攪拌以確保溶解。溶液被冷卻且於30至40℃攪拌30分鐘，然後，於5℃或更低持續約1小時，其後，沉澱之結晶藉由過濾收集。結晶於60℃乾燥獲得7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，呈白色粉末。
    產量：12.3克
    1H-NMR(300 MHz；CDCl3)δ ppm；1.95-2.05(4H,m),3.64(2H,t,J=6.0Hz),4.10(2H,t,J=5.5 Hz),6.56(1H,d,J=9.5 Hz),6.80(1H,dd,J=9.0 Hz,2.5 Hz),6.84(1H,d,J=2.5 Hz),7.45(1H,d,J=9.0 Hz),7.73(1H,d,J=9.5 Hz),12.45(1H,brs)。 範例 ‧合成7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮
    1-苯并[b]噻吩-4-基-哌氫氯化物(10.6克)、碳酸鉀(5.8克)，及DMF(50毫升)於30至40℃攪拌約30分鐘後，添加7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(10.0 g)及碘化鉀(6.9克)。混合物於90至100℃攪拌2小時。於混合物之溫度維持於60℃或更高時，水(150毫升)於10分鐘或更久期間以滴液方式添加。混合物冷卻至10℃或更低之後，沉澱之結晶藉由過濾收集，且以水清洗，然後，以乙醇清洗。
    乙醇(325毫升)及乙酸(25毫升)添加至沉澱的結晶後，混合物於迴流下攪拌溶解。濃氫氯酸(3.6毫升)於約70℃添加，且混合物被冷卻。確認結晶沉澱後，混合物再次加熱且於迴流下攪拌1小時。混合物冷卻至10℃或更低後，沉澱之結晶藉由過濾收集，且以乙醇清洗。
    乙醇(191毫升)及水(127毫升)添加至沉澱之結晶後，混合物於迴流下攪拌溶解。添加活性碳(0.89克)後，混合物於迴流下攪拌30分鐘，然後過濾。移除活性碳後，混合物再次加熱溶解。25%氫氧化鈉水溶液(5.8毫升)於約70℃添加後，混合物於迴流下攪拌30分鐘，其後，水(64毫升)於約70℃添加。混合物於40℃攪拌30分鐘後，沉澱之結晶於40℃或更低時藉由過濾收集，然後以水清洗，並且乾燥獲得7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，呈白色結晶。
    產量：14.30克
    1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm；1.6-1.75(2H,m),1.75-1.9(2H,m),2.44(2H,t,J=7.0 Hz),2.55-2.70(4H,m),3.00-3.15(4H,m),4.06(2H,t,J=6.3 Hz),6.30(1H,d,J=9.5 Hz),6.75-6.85(2H,m),6.88(1H,d,J=7.5 Hz),7.27(1H,dd,J=8 Hz,8 Hz),7.40(1H,d,J=5.5 Hz),7.55(1H,d,J=9.5 Hz),7.61(1H,d,J=8 Hz),7.69(1H,d,J=5.5 Hz),7.80(1H,d,J=9.5 Hz),11.58(1H,bs)。 範例5
    用於第二步驟(步驟A)之鈀化合物及第三膦化合物或鈀碳烯錯合物被探討。 範例5a
    4-氯苯并[b]噻吩(500毫克)及二甲苯(5毫升)被置於一反應容器內。其後，添加哌(766毫克)，且反應混合物以氬氣吹洗。其後，第三丁氧化鈉(855毫克)、乙酸鈀(II)(6.6毫克，1.0莫耳%)，及2-(二第三丁基膦基)-1,1’-聯苯(17.6毫克，2.0莫耳%)被置於反應容器內。反應容器被排氣，然後，以氬氣吹洗。其後，反應於迴流下進行3小時。反應後，一部份之懸浮液被取樣，且未反應的材料及包含於反應懸浮液內之反應產物使用高性能液相層析術(HPLC)分析(管柱；XBridge C8(4.6 mm I.D.x 15 cm)，洗提液；10毫莫耳/公升之十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液：乙腈：乙酸=50：50：1，290 nm，流速：1.0毫升/分鐘，溫度：30℃)。如下表1顯示結果。
    Rt係於HPLC之上述條件下的滯留時間，tBu係第三丁基，且4-CBTH代表4-氯苯并[b]噻吩。 範例5b至5g
    包含於反應懸浮液之反應產物係以與範例5a相同之方式分析，但使用第三膦化合物(如上之L2、L5、L10、L12、L16，及L17)(2.0莫耳%)替代2-(二第三丁基膦基)-1,1’-聯苯(L1)。如下之表1顯示結果。
    於如上之化學式，Me係甲基，tBu係第三丁基，iPr係異丙基，且Cy係環己基。 範例6 範例6a至6d
    反應懸浮液內所含之反應產物係以與範例5a相同方式分析，但使用鈀碳烯錯合物(如上之CX11、CX21、CX23，及CX32)(1.0莫耳%)替代乙酸鈀(II)及L1。如下之表1顯示結果。
    iPr係如上所定義。 範例7
    反應懸浮液內所含之反應產物係以與範例5a相同方式分析，但範例5a使用之乙酸鈀(II)的量改變成0.08莫耳%，且使用第三丁基鏻四苯基硼酸鹽(0.12莫耳%)替代2-(二第三丁基膦基)-1,1’-聯苯。表1顯示結果。
    於表1，每一數字屈服值係自HPLC之波峰區域的面積計算。TTBuP-K係第三丁基鏻四苯基硼酸鹽，且4-CBTH係如上定義。 產業應用
    本發明提供一種用於製造可於各成各種藥物(諸如，抗精神病藥物、殺蟲劑等)作為中間物之苯并[b]噻吩化合物之產業上有利的方法。特別地，此方法可於藥學製造領域有利地實施。
    权利要求:
    Claims (15)
    [1] 一種用於製造以化學式(4)表示的化合物或其鹽之方法， 其中，R1係一氫原子或一保護基團，係藉由使以化學式(2)表示之化合物： 其中，X1係一離去基團，與以化學式(3)表示之化合物或其鹽反應： 其中，R1係如上定義；該方法包含：步驟A：於(a)鈀化合物及三級膦或(b)鈀碳烯錯合物存在中，於惰性溶劑中或無溶劑，使以化學式(2)表示之該化合物與以化學式(3)表示之該化合物或其鹽反應。
    [2] 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該三級膦係選自由三第三丁基膦、2-(二第三丁基膦基)-1,1’-聯苯、2-(二第三丁基膦基)-2'-甲基-1,1'-聯苯、2-(二第三丁基膦基)-1,1'-聯萘、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯、N-苯基-2-(二第三丁基膦基)吡咯，及1-苯基-2-(二第三丁基膦基)-1H-茚所構成族群之至少一員。
    [3] 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該鈀碳烯錯合物係選自由(1,4-萘醌)-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(0)、烯丙基氯-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基]鈀(II)，及(3-苯基烯丙基氯)-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基]鈀(II)所構成族群之至少一員。
    [4] 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，進一步包含藉由於高沸點鹼性化合物存在中，於高沸點溶劑中或無溶劑，藉由使以化學式(6)表示之化合物或其鹽去羧基作用而獲得以化學式(2)表示之該化合物的步驟： 其中，X1係如上定義。
    [5] 一種用於製造以化學式(1)表示的化合物或其鹽之方法， 係藉由使以化學式(4a)表示之化合物或其鹽： 與以化學式(5)表示之化合物或其鹽反應： 其中，X2係一離去基團，該方法包含：步驟B：於鹼性化合物存在中，於惰性溶劑中或無溶劑，使以化學式(4a)表示之該化合物或其鹽與以化學式(5)表示之該化合物或其鹽反應；步驟C：使乙酸與醇與步驟B獲得之反應產物混合；及步驟D：將氫氯酸添加至步驟C獲得之混合物，獲得以化學式(1)表示之該化合物之氫氯化物。
    [6] 如申請專利範圍第5項之方法，進一步包含：步驟E：使於步驟D獲得之以化學式(1)表示之該化合物之該氫氯化物於鹼性化合物存在中反應，獲得以化學式(1)表示之該化合物。
    [7] 如申請專利範圍第6項之方法，進一步包含：步驟F：使於步驟E獲得之以化學式(1)表示之該化合物轉化成鹽型式。
    [8] 如申請專利範圍第5至7項中任一項之方法，其中，該醇係選自由甲醇、乙醇，及異丙醇所構成族群之至少一員。
    [9] 一種用於製造以化學式(1)表示的化合物或其鹽之方法， 係藉由使以化學式(2)表示之化合物： 其中，X1係一離去基團，與以化學式(3a)表示之化合物或其鹽反應： 及使以化學式(4a)表示之形成的化合物或其鹽： 與以化學式(5)表示之化合物或其鹽反應： 其中，X2係一離去基團，該方法包含：步驟A：於(a)鈀化合物及三級膦或(b)鈀碳烯錯合物存在中，於惰性溶劑中或無溶劑，使以化學式(2)表示之該化合物與以化學式(3a)表示之該化合物或其鹽反應；步驟B：於鹼性化合物存在中，於惰性溶劑中或無溶劑，使以化學式(4a)表示之該化合物或其鹽與以化學式(5)表示之該化合物或其鹽反應；步驟C：使乙酸及醇與於步驟B獲得之反應產物混合；及步驟D：將氫氯酸添加至於步驟C獲得之混合物，獲得以化學式(1)表示之化合物之氫氯化物。
    [10] 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該三級膦係選自由三第三丁基膦、2-(二第三丁基膦基)-1,1’-聯苯、2-(二第三丁基膦基)-2'-甲基-1,1'-聯苯、2-(二第三丁基膦基)-1,1'-聯萘、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯、N-苯基-2-(二第三丁基膦基)吡咯，及1-苯基-2-(二第三丁基膦基)-1H-茚所構成族群之至少一員。
    [11] 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該鈀碳烯錯合物係選自由(1,4-萘醌)-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(0)、烯丙基氯-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基]鈀(II)，及(3-苯基烯丙基氯)-[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基]鈀(II)所構成族群之至少一員。
    [12] 如申請專利範圍第9至11項中任一項之方法，進一步包含：步驟E：使於步驟D獲得之以化學式(1)表示之該化合物之該氫氯化物於鹼性化合物存在中反應，獲得以化學式(1)表示之該化合物。
    [13] 如申請專利範圍第12項之方法，進一步包含：步驟F：使於步驟E獲得之以化學式(1)表示之該化合物轉化成鹽型式。
    [14] 如申請專利範圍第9至13項中任一項之方法，其中，該醇係選自由甲醇、乙醇，及異丙醇所構成族群之至少一員。
    [15] 如申請專利範圍第9至14項中任一項之方法，進一步包含藉由於高沸點鹼性化合物存在中，於高沸點溶劑中或無溶劑，藉由使以化學式(6)表示之化合物或其鹽去羧基作用而獲得以化學式(2)表示之該化合物的步驟： 其中，X1係如上定義。
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