• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    本發明係關於一種式(I)之乙炔基衍生物：□或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物，或其對應之對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，其中X係N或CH；G係N或CH；其中限制條件為X或G中最多一個是氮；R1 係選擇性地經鹵素、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代之苯基或吡啶基；R2係氫、低碳數烷基或可與R4共同形成C3-C6-環烷基；R3/R3'/R4/R4'係彼此獨立地為氫、低碳數烷基或CF3。令人驚訝地，現已咸發現通式I化合物係代謝型麩胺酸受體亞型5(metabotropic glutamate receptor subtype 5；mGluR5)之正向變構調節劑(positive allosteric modulator；PAM)。
    公开号:TW201309669A
    申请号:TW101114780
    申请日:2012-04-25
    公开日:2013-03-01
    发明作者:Georg Jaeschke；Synese Jolidon；Lothar Lindemann；Antonio Ricci；Daniel Rueher；Heinz Stadler；Eric Vieira
    申请人:Hoffmann La Roche；
    IPC主号:C07D401-00
    专利说明:
    吡唑啶-3-酮衍生物
    本發明係關於一種式(I)之乙炔基衍生物： 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物，或其對應之對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，其中X 係N或CH；G 係N或CH；其中限制條件為X或G中最多一個是氮；R1 係選擇性地經鹵素、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代之苯基或吡啶基；R2 係氫、低碳數烷基或可與R4共同形成C3-C6-環烷基；R3/R3'/R4/R4' 係彼此獨立地為氫、低碳數烷基或CF3。
    令人驚訝地，現今咸已發現通式I化合物係代謝型麩胺酸受體亞型5(metabotropic glutamate receptor subtype 5；mGluR5)之正向變構調節劑(positive allosteric modulator；PAM)。
    在中樞神經系統(CNS)中，刺激的傳遞係藉由神經元所發送之神經遞質與神經受體的相互作用而發生的。
    麩胺酸係大腦內主要的興奮型神經遞質，且在各種中樞神經系統(CNS)功能中扮演獨一無二的角色。該等麩胺酸依賴性刺激受體可分成兩個主要的類別。第一個主要類別就是離子型受體(ionotropic receptors)，其會形成配體控制型離子通道。該等代謝型麩胺酸受體(mGluR)則屬於第二個主要的類別，並且屬於G蛋白耦聯受體家族。
    目前，已知此等mGluR有8種不同成員，且在此等成員中的某些成員甚至具有亞型。根據此等8種受體之序列相似性、信號轉導機制及激動劑選擇性，其等可再分成三個亞群：mGluR1及mGluR5屬於I群，mGluR2及mGluR3屬於II群，而mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8屬於III群。
    屬於第一個類別的代謝型麩胺酸受體的配體可用於治療或預防急性及/或慢性神經性失調症，諸如精神病、癲癇、精神分裂症、阿茲海默氏病、認知性障礙及記憶缺失、及慢性與急性疼痛。
    此方面之其他可治療的適應症為繞道手術或移植所引起的大腦功能受限、大腦供血不足、脊柱損傷、頭部損傷、妊娠引起的缺氧、心臟驟停及血糖過低。另外可治療的適應症為缺血、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)、AIDS所引起的癡呆、眼部損傷、視網膜病變、先天性帕金森氏症或由會導致麩胺酸功能缺陷之藥物或病症(例如肌肉痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失禁、尼古丁上癮、鴉片上癮、焦慮、嘔吐、運動障礙及抑鬱)所引起的帕金森氏症。
    全部或部分由mGluR5所調節的失調症為(例如)神經系統的急性、創傷性及慢性退化性過程，諸如阿茲海默氏病、老年癡呆、帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症及多發性硬化症、諸如精神分裂症及焦慮症之精神性疾病、抑鬱症、疼痛及藥物依賴(Expert Opin.Ther.Patents(2002),12,(12))。
    一種用於開發選擇性調節劑的新穎方法係判別可透過結合至不同於高度保守正構位結合位置的位置來調節受體之變構機制作用之化合物。最近所出現作為新穎醫藥實體的mGluR5之正向變構調節劑提供了此具吸引力之選項。正向變構調節劑業已描述於例如WO2008/151184、WO2006/048771、WO2006/129199及WO2005/044797及Molecular Pharmacology，40,333至336,1991、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，第313卷，第1號，199至206頁，2005。
    正向變構調節劑係本身不會直接活化受體，反而會顯著加強激動劑刺激之反應、增加效力及達最大效能的化合物。此等化合物之結合會增加麩胺酸位點激動劑其在胞外N末端結合位點的親和力。因此，正向變構調節係可用於增強適當生理受體活化作用之具吸引力之機制。針對mGluR5受體的選擇性正向變構調節劑是稀少的。習知mGluR5受體調節劑通常缺少令人滿意的水溶性，且呈現出不良的口服生物利用性。因此，仍有需要克服此等缺陷且可有效提供mGluR5受體之選擇性正向變構調節劑之化合物。
    式I化合物以具有珍貴性的治療特性而著稱，該等可用於治療或預防與mGluR5受體之正向變構調節劑有關的失調症。
    針對為正向變構調節劑之化合物的最佳適應症係精神分裂症及認知性疾病。
    本發明係關於式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽、此等作為醫藥學上活性物質之化合物、其製備方法及在治療或預防有關mGluR5受體之正向變構調節劑之失調症(諸如精神分裂症、結節性硬化症、及認知障礙)上的用途、及含有式I化合物之醫藥組合物。
    不論本發明中所討論之術語是否是以單獨或以組合方式出現，本發明專利說明書所用的一般術語適用下列定義。
    如本文中所使用，術語「低碳數烷基」表示包含具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈碳鏈之經飽和烴基，也就是脂族烴基。「烷基」之實例係甲基、乙基、正丙基、及異丙基。
    術語「烷氧基」表示-O-R'基，其中R'係如上所定義之低碳數烷基。
    術語「鹵素」表示氟、氯、溴或碘。
    術語「醫藥學上可接受之鹽」或「醫藥學上可接受之酸加成鹽」包括含無機酸或有機酸之鹽，該等酸諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、蟻酸、反丁烯二酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及類似物。
    本發明一個實施例係式IA化合物： 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其對應之對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，其中R1 係選擇性經鹵素、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代之苯基或吡啶基，；R2 係氫、低碳數烷基或可與R4共同形成C3-C6-環烷基；R3/R3'/R4/R4' 係彼此獨立地為氫、低碳數烷基或CF3；例如下列化合物：5,5-二甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮；(RS)-5-異丙基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮；1,5,5-三甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮；1,5,5-三甲基-2-(5-間-甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮；2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮；2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮；2-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮；2-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮；(RS)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮；2-[5-(2-氯-吡啶-4-基-乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮；2-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮；1-乙基-5,5-二甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮；1-乙基-2-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮；(RS)-1-乙基-5-異丙基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮；或(RS)-5-甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-吡唑啶-3-酮。
    本發明另一實施例係式IB化合物： 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其對應之對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，其中R1 為選擇性經鹵素、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代之苯基或吡啶基，；R2 係氫、低碳數烷基或可與R4共同形成C3-C6-環烷基；R3/R3'/R4/R4' 係彼此獨立地為氫、低碳數烷基或CF3；例如下列化合物：5,5-二甲基-2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡唑啶-3-酮；(RS)-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮；(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮；(RS)-1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮；1,5,5-三甲基-2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡唑啶-3-酮；2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮；2-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮；或2-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮。
    本發明另一實施例係式IC化合物： 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其對應之對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，其中X 係N或CH；G 係N或CH；其中限制條件為X或G中最多一個是氮；R1 係選擇性經鹵素、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代之苯基或吡啶基；R2 係氫、低碳數烷基或可與R4共同形成C3-C6-環烷基；R3/R3'/R4/R4' 係彼此獨立地為氫、低碳數烷基或CF3；例如下列化合物：2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嗒[口井]-3-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮。
    本發明另一實施例係式II之乙炔基衍生物： 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其對應之對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，其中X 係N或C-R5，其中R5係氫、甲基或鹵素；G 及A係獨立地為N或CH；其中限制條件為X、G或A中最多一個是氮；R1 係選擇性經鹵素、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代之苯基或雜芳基，；R2 係氫、低碳數烷基或可與R4共同形成C3-C6-環烷基；R3/R3'/R4/R4' 係彼此獨立地為氫、低碳數烷基或CH2-低碳數烷氧基。
    本發明式I化合物的製備可以連續性的合成途徑或匯聚性合成途徑進行。本發明化合物之合成法示於下列流程圖1中。熟習此項技術者已知實施該反應及純化所得產物所需的技能。下列說明中該等方法所使用的取代基及指數具有前文所規定之意義。
    藉由下文中所提供之方法、實例中所提供之方法或類似的方法可製備式I化合物。針對個別反應步驟之適當反應條件係熟習此項技術者所熟知的。該反應順序不受限於流程圖中所示之反應順序，然而，根據起始物質及其各自之活性，可隨意改變反應步驟之順序。起始物質是商業化可得者或以與下文提供之方法類似的方法、本文中所列舉之參考文獻或實例中所描述的方法、或此項技術中已知之方法製得。
    本發明式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中所熟知的方法製備，例如下文所述之方法變化項，該方法包括：a)使下列式5化合物 與下列式6化合物反應 以產生下列式I-1化合物 其中該等取代基係如上所述，或b)使下列式I-1化合物 與式R2-X'化合物反應，其中X'係Br或I，以產生下列式I-2化合物 其中該等取代基係如上所述，或c)使下列式10化合物 (其中X'係Br、I、F、Cl)與下列式8化合物反應 以產生下列式I化合物 其中該等取代基係如上所述，或如有需要，將該等所得化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
    式I化合物之製法進一步詳細描述於流程圖1至4及實例1至24中。
    例如藉由將適當的α-β-不飽和酸1與苯并三唑2在氯化劑(如SOCl2)的存在下，於溶劑(如二氯甲烷)中反應，以生成對應的苯并三唑醯胺3，可獲得式I-1之乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物。苯并三唑醯胺3與5-碘-或5-溴-2-肼基雜環衍生物4在諸如三乙胺之鹼的存在下，於諸如THF之溶劑中反應，產生對應之唑啶-3-酮衍生物5。唑啶-3-酮衍生物5與經適當取代之芳基乙炔6的索諾格席拉(Sonogashira)偶聯產生所需要之通式I-1之乙炔基化合物(流程圖1)。
    例如藉由使通式I-1之乙炔基化合物與經適當取代之烷基化劑在諸如K2CO3之鹼的存在下於諸如乙腈(ACN)之溶劑中反應產生所需要之通式I-2化合物(流程圖2)，可獲得式(I-2)之乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物。
    亦可藉由適當的經對位二鹵取代之雜環衍生物7(諸如2-溴-5-碘吡啶、5-碘-2-氟-吡啶、5-碘-2-溴嘧啶、2-氯-5-碘吡嗒或2-溴-5-碘吡嗪或類似物)及適當地唑啶-3-酮8在諸如碳酸銫(X=Cl、F)之鹼的存在下的取代作用，或使用具有適當配體(如氧雜蒽膦及Pd2(dba)3)之鈀催化偶聯條件(X=Br、I)，在諸如甲苯之溶劑中生成對應的2-雜芳基-吡唑啶-3-酮衍生物9，來獲得式I之乙炔基化合物。9與經適當取代之芳基乙炔6的索諾格席拉偶聯可產生所需之通式I之乙炔基化合物(流程圖3)。
    一般而言，在某些情況下亦可調整用於合成式I-1、I-2或I化合物的步驟順序，例如藉由首先實施索諾格席拉偶聯以形成經適當取代之芳基-或雜芳基-乙炔基衍生物10，隨後使用類似於彼等於流程圖1至4中所述之步驟與唑啶-3-酮8反應(流程圖4)。
    生物學分析及資料：細胞內Ca 2+流動分析
    建立穩定性經轉染編碼人類mGlu5a受體之cDNA的單株HEK-293細胞株，為與mGlu5正向變構調節劑(PAMs)作用，挑選出具有低受體表現程度及低基本組成受體活性的細胞株，以便區分出激動活性與PAM活性的相對性。根據標準流程(Freshney，2000)，將細胞培養在含有高葡萄糖的杜貝卡氏改良依格培養基中，該培養基補充有1 mM麩胺酸胺、10%(體積/體積)熱滅活小牛血清、青黴素/鏈黴素、50 μg/ml潮黴素及15 μg/ml殺稻瘟菌素(所有細胞培養試劑及抗生素係購自Invitrogen，Basel，Switzerland)。
    實驗開始前約24小時，將5×104個細胞/孔接種於經聚-D-離胺酸塗佈之黑色/透明底的96孔盤內。在37℃下，將溶於載樣緩衝液(1xHBSS，20 mM HEPES)中之2.5 μM螢光化-4AM加載至該等細胞達1小時，且使用載樣緩衝液清洗5次。將該等細胞轉移至功能藥物篩選系統7000(Hamamatsu，Paris，France)中，且在37℃下，添加11種經半對數連續稀釋之測試化合物，該等細胞培養10至30分鐘，同時連線記錄螢光。此預培養步驟接著之後，將對應於EC20(通常約80 μM)之濃度的激動劑L-麩胺酸添加至該等細胞中，同時連線記錄螢光；為解釋說明細胞在反應上的逐日變化，在每一實驗即將進行之前藉由記錄麩胺酸之全劑量-反應曲線來決定該麩胺酸之EC20。
    反應之測定係由所增加的螢光波峰值減去基礎值螢光(即不添加L-麩胺酸之螢光)後，經過使用L-麩胺酸飽和濃度獲得之最大刺激效應進行校正。利用XL fit軟體(使用Levenburg Marquardt運算法則重複性繪製資料的曲線擬合軟體)繪製出%最大刺激效應圖形。所用之單點競爭分析方程式為y=A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y係%最大刺激效應，A係最小值，B係最大值，C係EC50，x係競爭化合物濃度之log10，而D係曲線斜率(希爾係數)。從此等曲線計算出以L-麩胺酸飽和濃度獲得之%最大刺激效應之EC50(達到最大刺激一半時的濃度)、希爾係數及最大反應%。
    當與PAM測試化合物預培養期間(即施用L-麩胺酸之EC20濃度之前)獲得的正向信號係表示具有激動活性，缺乏該等信號係表示缺少激動活性。在添加EC20濃度之L-麩胺酸後會觀察到信號降低，此係表示該測試化合物具有抑制活性。
    下表中顯示所製得化合物1至24及對應結果(以nM表示之EC50)。
    使用下列方法在人類mGluR5受體上測試實例18、20至22。
    就結合試驗而言，使用由Schlaeger及Christensen[細胞技術學(Cytotechnology)15：1-13(1998)]所述之步驟，將編碼人類mGlu 5a受體之cDNA瞬時轉染至EBNA細胞內。在-80℃下儲存細胞膜勻漿，直至分析當天，將其融化及懸浮並在15 mM三羥甲基胺基甲烷(Tris)-HCl、120 mM NaCl、100 mM KCl、25 mM CaCl2、25 mM MgCl2結合緩衝液中均質化，至最後分析濃度為20 μg蛋白質/孔。
    藉由在4℃下，於1小時內將十二種[3H]MPEP濃度(0.04至100 nM)添加至此等膜(總體積為200 μl)中，以測定飽和等溫線。以[3H]MPEP(2 nM)之固定濃度及使用11種濃度(0.3至10,000 nM)進行競爭性實驗，以評估測試化合物的IC50值。培養係在4℃下進行達1小時。
    培養終了，將膜過濾至配有Filtermate 96收集器(Packard BioScience)之單向濾膜(配有事先預培養在溶於洗滌緩衝液中之0.1% PEI中達1小時的經結合GF/C過濾膜的96孔白色微量盤，Packard Bio-Science，Meriden，CT)上，並用冷的50 mM三羥甲基胺基甲烷-HCl之pH 7.4緩衝液洗滌3次。在存在10 μM MPEP之情況下測定非特異性結合。添加45 μl microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zürich，Switzerland)並搖動20分鐘後，使用淬滅校正法在帕卡頂部計數微盤閃爍計數器(Packard Top-coungt microplate scintillation counter)上計算該濾膜上的放射活性(3分鐘)。
    就功能分析而言，如先前Porter等人之[Br.J.Pharmacol.128：13-20(1999)]所述，在HEK-293細胞之重組人類mGlu5a受體上測定[Ca2+]i。將螢光化4-AM(獲自FLUKA，最終濃度0.2 μM)染色加載至該等細胞。使用螢光成像板讀取器(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA,USA)進行測定[Ca2+]i。經該等測試化合物預培養5分鐘，然後添加次最大添加量之激動劑後，進行拮抗劑之評估。
    該等抑制作用(拮抗劑)曲線係利用重複性非線性曲線安裝軟體(Xcel fit)，以可產生IC50、希爾係數的4個參數型邏輯方程式繪製而成的。就結合試驗而言，可提供經測試化合物之Ki值。該Ki值如下列公式定義：Ki=IC50/[1+L/Kd]其中該IC50值係彼等會導致競爭性放射性配體([3H]MPEP)之50%抑制的測試化合物濃度。L係用於結合實驗中之放射性配體的濃度，而放射性配體Kd值係以經驗法則針對每批所製備的膜測定之。

    式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以作為例如醫藥製劑形式之藥物。該等醫藥製劑可以例如錠劑、糖衣錠劑、硬或軟膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式經口投藥。然而，亦可以例如栓劑之形式有效地經直腸投藥，或例如以注射溶液之形式以非經腸方式投藥。
    可使用用於製造藥劑之藥理上之惰性、無機或有機載劑處理式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽或類似物可作為(例如)錠劑、經塗佈錠劑、糖衣錠劑、及硬膠囊的載劑之用。針對軟膠囊之適當載劑有(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及類似物，然而，根據活性物質之性質，通常在軟膠囊之情況下無需載劑。用於製備溶液及糖漿之適當載劑有(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及類似物。佐劑(諸如醇、多元醇、甘油、植物油及類似物)可用於式(I)化合物之水溶性鹽的注射水溶液，但通常而言非必需。針對栓劑之適當載劑有(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及類似物。
    此外，該等醫藥製劑可以含有防腐劑、增溶劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩味劑或抗氧化劑。這些醫藥製劑亦可含有其他在治療上具有價值的物質。
    如上所述，如同製備該等藥劑之方法，含有式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療上惰性賦形劑的藥物亦係本發明的目標，製備該等藥劑的方法包括使一或多種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視需要一或多種其他治療上有價值之物質與一或多種治療上惰性載劑共同形成蓋倫劑量形式。
    如先前所述，用於製備可用以預防及/或治療上述疾病之藥物的式(I)化合物之用途亦係本發明目標。
    劑量可於寬鬆限制範圍內變化，且當然會符合每一特定案例中的個別需求。通常，口服或非經腸投藥的有效劑量介於0.01至20 mg/kg/日，其中0.1至10 mg/kg/日之劑量對所有所述適應症而言係較佳的。因此，體重70 kg之成人的日劑量係0.7至1400 mg/日，較佳介於7至700 mg/日。 包含本發明化合物之醫藥組合物的製法實例A
    下列組合物之錠劑是以傳統的方式製備： 實驗部分實例1 5,5-二甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮
    步驟1：1-苯并三唑-1-基-3-甲基-丁-2-烯-1-酮
    使1H-苯并三唑(2.14 g，18.0 mmol，4當量)溶解於二氯甲烷(25 ml)中，且在室溫下添加亞硫醯氯(330 μl，4.5 mmol，1當量)。添加(450 mg，4.5 mmol)3-甲基-丁-2-烯酸[CAS 541-47-9]，且在室溫下攪拌該混合物達2小時。將懸浮液過濾，且使用2 N NaOH溶液萃取該濾液1次並使用二氯甲烷萃取2次。將該等有機萃取液合併，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。在以乙酸乙酯：環己烷為0：100至50：50之梯度洗提的矽膠管柱上藉由急驟層析使該粗產物純化。獲得呈淡黃色固體、MS：m/e=202.1(M+H+)的所要之1-苯并三唑-1-基-3-甲基-丁-2-烯-1-酮(810 mg，90%產率)。 步驟2：2-(5-溴-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
    使(400 mg，2.0 mmol)1-苯并三唑-1-基-3-甲基-丁-2-烯-1-酮(實例1，步驟1)、(5-溴-吡啶-2-基)-肼(410 mg，2.2 mmol，1.1當量)及Et3N(1.95 ml，14.0 mmol，7當量)共同溶解於THF(2 ml)中，且在回流溫度下攪拌90分鐘。使該反應混合物冷卻，且使用飽和Na2CO3溶液萃取並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用鹽水萃取該等有機萃取液，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。在以乙酸乙酯：環己烷為0：100至50：50之梯度洗提的矽膠管柱上藉由急驟層析使該粗產物純化。獲得呈黃色油狀、MS：m/e=270.2/272.2(M+H+)的所要之2-(5-溴-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(230 mg，43%產率)。 步驟3：5,5-二甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮
    使雙-(三苯基膦)-二氯化鈀(II)(27 mg，39 μmol，0.05當量)溶解於2 ml THF中。在室溫下，加入(210 mg，770 μmol)2-(5-溴-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例1，步驟2)及苯基乙炔(130 mg，1.24 mmol，1.6當量)。添加三乙胺(325 μl，2.33 mmol，3當量)、三苯基膦(6 mg，23.3 μmol，0.03當量)及碘化銅(I)(4 mg，23.3 μmol，0.03當量)，且在65℃下攪拌該混合物達16小時。使該反應混合物冷卻，且使用飽和NaHCO3溶液萃取，並使用少量二氯甲烷萃取2次。藉由急驟層析使該粗產物純化，其係藉由直接將二氯甲烷層加載於以乙酸乙酯：庚烷為0：100至100：0之梯度洗提的矽膠管柱之上。獲得呈白色固體、MS：m/e=292.1(M+H+)之所要之5,5-二甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮(102 mg，45%產率)。 實例2(RS)-5-異丙基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮
    步驟1：(E/Z)-1-苯并三唑-1-基-4-甲基-戊-2-烯-1-酮
    使用類似於實例1步驟1中所述之化學，自4-甲基-戊-2-烯酸[CAS 10321-71-8]及1H-苯并三唑，獲得呈無色液體、MS：m/e=215(M+H+)的標題化合物。 步驟2：(RS)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-5-異丙基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例1步驟2中所述之化學，自(E/Z)-1-苯并三唑-1-基-4-甲基-戊-2-烯-1-酮(實例2，步驟1)及(5-溴-吡啶-2-基)-肼，獲得呈淡黃色油狀、MS：m/e=284.0/286.0(M+H+)的標題化合物。 步驟3：(RS)-5-異丙基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自(RS)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-5-異丙基-吡唑啶-3-酮(實例2，步驟2)及苯基乙炔，獲得呈淡黃色油狀、MS：m/e=306.1(M+H+)的標題化合物。 實例3 1,5,5-三甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮
    使(35 mg,120 μmol)5,5-二甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮(實例1，步驟4)溶解於ACN(2 ml)中。添加K2CO3(33 mg，240 μmol，2當量)及碘甲烷(22 mg，156 μmol，1.3當量)，且在80℃下攪拌該混合物達16小時。使該反應混合物蒸發，且使用水萃取並使用乙酸乙酯萃取2次。使用鹽水萃取有機層，使用硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。藉由反相管柱層析使該粗產物純化。獲得呈無色油狀、MS：m/e=306.2(M+H+)之所要之1,5,5-三甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮(18 mg，49%產率)。 實例4 1,5,5-三甲基-2-(5-間-甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮
    步驟1：5,5-二甲基-2-(5-間-甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自2-(5-溴-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例1，步驟2)及間-甲苯乙炔，獲得呈棕色油狀、MS：m/e=306.2(M+H+)的標題化合物。 步驟2：1,5,5-三甲基-2-(5-間-甲苯乙炔-吡啶-2-基)-啶唑-3-酮
    使用類似於實例3中所述之化學，自5,5-二甲基-2-(5-間-甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮(實例4，步驟1)，獲得呈白色固體、MS：m/e=320.2(M+H+)的標題化合物。 實例5 2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自2-(5-溴-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例1，步驟2)及1-乙炔基-3-氟-苯，獲得呈淡黃色固體、MS：m/e=310.2(M+H+)的標題化合物。 實例6 2-[5-(3-氟-)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例3中所述之化學，自2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基)5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例5)，獲得呈無色油狀、MS：m/e=324.2(M+H+)的標題化合物。 實例7 2-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
    步驟1：2-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自2-(5-溴-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例1，步驟2)及1-乙炔基-3-氯-苯，獲得呈黃色固體、MS：m/e=326.1/328.1(M+H+)的標題化合物。 步驟2：2-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例3中所述之化學，自2-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例7，步驟1)，獲得呈白色固體、MS：m/e=340.1/342.1(M+H+)的標題化合物。 實例8 2-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自2-(5-溴-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例1，步驟2)及1-乙炔基-4-氟-苯，獲得呈白色固體、MS：m/e=310.1(M+H+)的標題化合物。 實例9 5,5-二甲基-2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡唑啶-3-酮
    步驟1：2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例1步驟2中所述之化學，自1-苯并三唑-1-基-3-甲基-丁-2-烯-1-酮(實例1，步驟1)及(5-溴-嘧啶-2-基)-肼，獲得呈淡黃色固體、MS：m/e=271.2/273.1(M+H+)的標題化合物。 步驟2：5,5-二甲基-2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自2-(5-溴-嘧啶-2-基)5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例9，步驟1)及苯基乙炔，獲得呈淺灰色固體、MS：m/e=293.2(M+H+)的標題化合物。 實例10 (RS)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮
    步驟1：2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自2-溴-5-碘吡啶及苯基乙炔獲得呈白色固體、MS：m/e=258/260(M+H+)的標題化合物。 步驟2：(RS)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮
    使(150 mg，0.58 mmol)2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶(實例10，步驟1)溶解於甲苯(2 ml)中，並在氮氣下，加入(RS)-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮[CAS 1159091-93-6](73 mg，0.58 mmol，1.0當量)、碳酸銫(280 mg，0.87 mmol，1.5當量)、氧雜蒽膦[CAS 161265-03-8](14 mg，0.02 mmol，0.04當量)及Pd2(dba)3(11 mg，0.01 mmol，0.02當量)。在100℃下將該混合物攪拌3小時。藉由急驟層析使該粗產物純化，其係藉由直接將甲苯混合物加載於以乙酸乙酯：庚烷為0：100至100：0之梯度洗提的矽膠管柱之上。獲得呈淺棕色固體、MS：m/e=304.1(M+H+)之所要之(RS)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮(17 mg，9%產率)。 實例11(RS)-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮
    步驟1：2-溴-5-苯基乙炔基-嘧啶
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自2-溴-5-碘嘧啶(CAS 905856-70-4)及苯基乙炔獲得呈白色固體、MS：m/e=259.0/261.0(M+H+)的標題化合物。 步驟2：(RS)-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮
    使用類似於實例10步驟2中所述之化學，自2-溴-5-苯基乙炔基-嘧啶(實例11，步驟1)及(RS)-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮(CAS 1159091-93-6)獲得呈棕色固體、MS：m/e=305.1(M+H+)的標題化合物。 實例12(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮
    步驟1：(RS)-1-(5-溴-嘧啶-2-基)-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮
    使用類似於實例10步驟2中所述之化學，自2-碘-5-溴嘧啶及(RS)-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮(CAS 1159091-93-6)獲得呈黃色固體、MS：m/e=283.0/285.0(M+H+)的標題化合物。
    步驟2：(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自(RS)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮(實例12，步驟1)及3-氟苯基乙炔獲得呈淡黃色固體、MS：m/e=323.1(M+H+)的標題化合物。 實例13(RS)-1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自(RS)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮(實例12，步驟1)及4-氟苯基乙炔獲得呈黃色固體、MS：m/e=323.1(M+H+)的標題化合物。 實例14 1,5,5-三甲基-2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例3中所述之化學，自5,5-二甲基-2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡唑啶-3-酮(實例9，步驟2)及碘甲烷獲得呈棕色固體、MS：m/e=307.2(M+H+)的標題化合物。 實例15 2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
    步驟1：5,5-二甲基-3-氧代-吡唑啶-1-羧酸第三丁酯
    使用類似於Literature Tetrahedron 66(2010)第8992至9008頁中所述之化學，自5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(CAS 24572-33-6)獲得呈白色固體、MS：m/e=215.2(M+H+)的標題化合物。 步驟2：2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5,5-二甲基-3-氧代-吡唑啶-1-羧酸第三丁酯
    使用類似於實例10步驟2中所述之化學，自2-碘-5-溴嘧啶及5,5-二甲基-3-氧代-吡唑啶-羧酸第三丁酯(實例15，步驟1)獲得呈黃色固體、MS：m/e=371.1/373.0(M+H+)的標題化合物。 步驟3：2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,5-二甲基-3-氧代-吡唑啶-1-羧酸第三丁酯
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5,5-二甲基-3-氧代-吡唑啶-羧酸第三丁酯(實例15，步驟2)及3-氟苯基乙炔獲得呈棕色固體、MS：m/e=411.2(M+H+)的標題化合物。 步驟4：2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
    使(118 mg，0.29 mmol)2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,5-二甲基-3-氧代-吡唑啶-1-羧酸第三丁酯(實例15，步驟3)溶解於二氯甲烷(2 ml)中，且在室溫下添加TFA(0.55 ml，7.2 mmol，25當量)並攪拌16小時。使用飽和Na2CO3溶液及少量二氯甲烷萃取該反應混合物。將該有機萃取物直接加載於矽膠管柱上，在以0：100至100：0之乙酸乙酯：庚烷梯度洗提之矽膠管柱上藉由急驟層析將該粗產物純化。獲得呈淡黃色固體、MS：m/e=311.2(M+H+)之所要之2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(61 mg，69%產率)。 步驟5：2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例3中所述之化學，自2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例15，步驟4)及碘甲烷獲得呈淺棕色固體、MS：m/e=325.3(M+H+)的標題化合物。 實例162-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
    步驟1：2-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,5-二甲基-3-氧代-吡唑啶-1-羧酸第三丁酯
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5,5-二甲基-3-氧代-吡唑啶-1-羧酸第三丁酯(實例15，步驟2)及4-氟苯基乙炔獲得呈橙色固體、MS：m/e=411.2(M+H+)的標題化合物。 步驟2：2-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例15步驟4中所述之化學，自2-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,5-二甲基-3-氧代-吡唑啶-1-羧酸第三丁酯(實例16，步驟1)獲得呈淡黃色固體、MS：m/e=311.2(M+H+)的標題化合物。 步驟3：2-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例3中所述之化學，自2-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例16，步驟2)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體、MS：m/e=325.3(M+H+)的標題化合物。 實例17 2-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
    步驟1：2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例10步驟2中所述之化學，自2-碘-5-溴嘧啶及5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(CAS 24572-33-6)獲得呈淡黃色固體、MS：m/e=271.1/273.1(M+H+)的標題化合物。 步驟2：2-(5-溴-嘧啶-2-基)-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例3中所述之化學，自2-(5-溴-嘧啶-2-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例17，步驟1)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體、MS：m/e=285.0/286.9(M+H+)的標題化合物。 步驟3：2-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自2-(5-溴-嘧啶-2-基)-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮(實例17，步驟2)及2,5-二氟苯基乙炔(CAS 956386-38-2)獲得呈白色固體、MS：m/e=343.3(M+H+)的標題化合物。 實例18 2-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
    步驟1：2-溴-5-苯基乙炔基-嘧啶
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自2-溴-5-碘吡啶及2-氯-4-乙炔基-吡啶(CAS 945717-09-9)獲得呈黃色固體、MS：m/e=293.2/295.2(M+H+)的標題化合物。 步驟2：2-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例10步驟2中所述之化學，自2-溴-5-苯基乙炔基-嘧啶(實例18，步驟1)及5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(CAS 24572-33-6)獲得呈黃色固體、MS：m/e=327.4/329.4(M+H+)的標題化合物。 步驟3：2-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例3中所述之化學，自2-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例18，步驟2)及碘甲烷獲得呈白色固體、MS：m/e=341.4/343.3(M+H+)的標題化合物。 實例19 2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嗒-3-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
    步驟1：2-(6-氯-嗒-3-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例1步驟2中所述之化學，自1-苯并三唑-1-基-3-甲基-丁-2-烯-1-酮(實例1，步驟1)及(6-氯-嗒-3-基)-肼(CAS 17284-97-8)獲得呈黃色油狀、MS：m/e=227.1/229.3(M+H+)的標題化合物。 步驟2：2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嗒-3-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自2-(6-氯-嗒-3-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例19，步驟1)及2,5-二氟苯基乙炔(CAS 956386-38-2)獲得呈淡黃色固體、MS：m/e=329.2(M+H+)的標題化合物。 實例20 2-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自2-(5-氯-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例1，步驟2)及2,5-二氟苯基乙炔(CAS 956386-38-2)獲得呈棕色油狀、MS：m/e=328.1(M+H+)的標題化合物。 實例21 1-乙基-5,5-二甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例10步驟2中所述之化學，自2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶(實例10，步驟1)及1-乙基-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(CAS 26485-97-2)獲得呈黃色油狀、MS：m/e=320.4(M+H+)的標題化合物。 實例22 1-乙基-2-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
    步驟1：1-乙基-2-(5-碘-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
    使(200 mg，0.90 mmol)2-氟-5-碘吡啶溶解於甲苯(1 ml)中，且在氮氣下，添加1-乙基-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮[CAS 26485-97-2](128 mg，0.90 mmol，1.0當量)及碳酸銫(440 mg，1.35 mmol，1.5當量)。在100℃下攪拌該混合物4小時。藉由急驟層析將該粗產物純化，其係藉由直接將甲苯混合物加載於以0：100至50：50之乙酸乙酯：庚烷梯度洗提的矽膠管柱上。獲得呈黃色油狀、MS：m/e=346.3(M+H+)的1-乙基-2-(5-碘-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(88 mg，28%產率)。 步驟2：1-乙基-2-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例1步驟3中所述之化學，自1-乙基-2-(5-碘-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮(實例22，步驟1)及4-氟苯基乙炔獲得呈白色固體、MS：m/e=338.4(M+H+)的標題化合物。 實例23(RS)-1-乙基-5-異丙基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例10步驟2中所述之化學，自2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶(實例10，步驟1)及(RS)-1-乙基-5-異丙基-吡唑啶-3-酮(CAS 1185083-91-3)獲得呈黃色油狀、MS：m/e=334.4(M+H+)的標題化合物。 實例24(RS)-5-甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-吡唑啶-3-酮
    步驟1：(RS)-5-甲基-5-三氟甲基-吡唑啶-3-酮
    使(300 mg，1.65 mmol)4,4,4-三氟-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯(CAS 24490-03-7)溶解於乙醇(3 ml)中，且在室溫下添加溶於乙醇中之64%單水合肼(0.13 ml，1.73 mmol，1.05當量)，並在80℃下於密封管內攪拌16小時。使該反應混合物蒸發至乾燥。獲得呈白色固體、MS：m/e=169.2(M+H+)之所要的(RS)-5-甲基-5-三氟甲基-吡唑啶-3-酮(280 mg，定量)。 步驟2：(RS)-5-：甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-吡唑啶-3-酮
    使用類似於實例10步驟2中所述之化學，自2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶(實例10，步驟1)及(RS)-5-甲基-5-三氟甲基-吡唑啶-3-酮(實例24，步驟1)獲得呈黃色油狀、MS：m/e=346.4(M+H+)的標題化合物。
    权利要求:
    Claims (13)
    [1] 一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物，或其對應之對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，其中X 係N或CH；G 係N或CH；其中限制條件為X或G中最多一個是氮；R1 係選擇性經鹵素、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代之苯基或吡啶基；R2 係氫、低碳數烷基或可與R4共同形成C3-C6-環烷基；R3/R3'/R4/R4' 係彼此獨立地為氫、低碳數烷基或CF3。
    [2] 如請求項1之化合物，其具有式IA： 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物，或其對應之對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，其中R1 係選擇性經鹵素、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代之苯基或吡啶基；R2 係氫、低碳數烷基或可與R4共同形成C3-C6-環烷基；R3/R3'/R4/R4' 係彼此獨立地為氫、低碳數烷基或CF3。
    [3] 如請求項1及2中任一項之化合物，其具有式IA，其中該等化合物係：5,5-二甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮；(RS)-5-異丙基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮；1,5,5-三甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮；1,5,5-三甲基-2-(5-間-甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮；2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮；2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮；2-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮；2-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮；(RS)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮；2-[5-(2-氯-吡啶-4-基-乙炔基)-吡啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮；2-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮；1-乙基-5,5-二甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮；1-乙基-2-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮；(RS)-1-乙基-5-異丙基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡唑啶-3-酮；或(RS)-5-甲基-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-吡唑啶-3-酮。
    [4] 如請求項1之化合物，其具有式IB： 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物，或其對應之對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，其中R1 係選擇性經鹵素、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代之苯基或吡啶基；R2 係氫、低碳數烷基或可與R4共同形成C3-C6-環烷基；R3/R3'/R4/R4' 係彼此獨立地為氫、低碳數烷基或CF3。
    [5] 如請求項1及4中任一項之化合物，其具有式IB，其中該等化合物係：5,5-二甲基-2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡唑啶-3-酮；(RS)-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮；(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮；(RS)-1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-四氫-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-酮；1,5,5-三甲基-2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡唑啶-3-酮；2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮；2-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮；或2-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-1,5,5-三甲基-吡唑啶-3-酮。
    [6] 如請求項1之化合物，其具有式IC， 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物，或其對應之對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，其中X 係N或CH；G 係N或CH；其中限制條件為X或G中最多一個是氮；R1 係選擇性經鹵素、低碳數烷基或低碳數烷氧基取代之苯基或吡啶基；R2 係氫、低碳數烷基或可與R4共同形成C3-C6-環烷基；R3/R3'/R4/R4' 係彼此獨立地為氫、低碳數烷基或CF3。
    [7] 如請求項1及6中任一項之化合物，其具有式IC，其中該化合物係：2-[6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嗒-3-基]-5,5-二甲基-吡唑啶-3-酮。
    [8] 一種製備如請求項1至7中任一項中所述之式I化合物的方法，其包括以下變化項：a)使式5化合物 與式6化合物反應 以產生式I-1化合物 其中該等取代基係如請求項1中所述，或b)使式I-1化合物 與式R2-X'之化合物反應其中X'係Br或I，以形成式I-2化合物 其中該等取代基係如請求項1中所述，或c)使式10化合物 (其中X'係Br、I、F、Cl)與式8化合物反應 以產生式I化合物 其中該等取代基係如請求項1中所述，或如有需要，可將該等所得化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
    [9] 如請求項1、2、4及6中任一項之化合物，其中其係藉由如請求項8中所述之方法製備。
    [10] 如請求項1、2、4及6中任一項之化合物，其係用作為治療上之活性物質。
    [11] 如請求項1、2、4及6中任一項之化合物，其係用於治療精神分裂症或認知性疾病。
    [12] 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物及治療上之活性載劑。
    [13] 一種如請求項1至7中任一項的化合物之用途，其係用於製造治療精神分裂症或認知性疾病之藥物。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    CA2850082C|2019-05-28|Ethynyl derivatives as mglur5 allosteric modulators
    CA2596973A1|2006-08-10|Raf inhibitor compounds and methods
    TWI434840B|2014-04-21|吡唑啶－３－酮衍生物
    JP5989250B2|2016-09-07|Ｍｇｌｕｒ５受容体活性のモジュレーターとしてのエチニル誘導体
    TWI436993B|2014-05-11|乙炔基衍生物
    KR101573998B1|2015-12-02|Mglur5 조절체로서 5-|-2-피리딘/2-피리미딘-카복스아미드
    KR20120095472A|2012-08-28|에티닐 유도체
    EP3596085A1|2020-01-22|Deuterated analogs of mk2 inhibitors and uses thereof
    JP6088491B2|2017-03-01|新規１位置換インダゾール誘導体
    US20190300509A1|2019-10-03|Modulators of soce, compositions, and uses thereof
    TWI504593B|2015-10-21|乙炔基衍生物
    RU2740019C1|2020-12-30|Производные пирролидина
    TWI458710B|2014-11-01|乙炔基衍生物
    TWI527808B|2016-04-01|乙炔基衍生物
    NZ614883B2|2016-01-06|Pyrazolidin-3-one derivatives
    NZ621894B2|2016-07-01|Ethynyl derivatives as mglur5 allosteric modulators
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    UA113625C2|2017-02-27|
    PE20141168A1|2014-09-22|
    CA2829171C|2019-02-26|
    IL229005A|2016-02-29|
    HK1191329A1|2014-07-25|
    EA023146B1|2016-04-29|
    JP2014514315A|2014-06-19|
    CR20130476A|2013-11-11|
    ZA201307404B|2014-06-25|
    EA201391538A1|2014-04-30|
    ECSP13012990A|2013-11-29|
    KR20130143141A|2013-12-30|
    JP5753626B2|2015-07-22|
    MY165141A|2018-02-28|
    SG194095A1|2013-11-29|
    AR086037A1|2013-11-13|
    NZ614883A|2015-09-25|
    MA35134B1|2014-05-02|
    AU2012247654A1|2013-09-19|
    EP2702050B1|2016-05-18|
    ES2580333T3|2016-08-23|
    US20120277243A1|2012-11-01|
    CL2013003068A1|2014-05-09|
    US8648088B2|2014-02-11|
    WO2012146552A1|2012-11-01|
    KR101576343B1|2015-12-09|
    IL229005D0|2013-12-31|
    CN103492374B|2016-06-01|
    CO6801735A2|2013-11-29|
    MX2013011107A|2013-10-17|
    CN103492374A|2014-01-01|
    CA2829171A1|2012-11-01|
    EP2702050A1|2014-03-05|
    TWI434840B|2014-04-21|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    GB0325956D0|2003-11-06|2003-12-10|Addex Pharmaceuticals Sa|Novel compounds|
    WO2006048771A1|2004-11-04|2006-05-11|Addex Pharmaceuticals Sa|Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors|
    AT520692T|2004-10-07|2011-09-15|Merck Sharp & Dohme|Thiazolyl-mglur5-antagonisten und verfahren zu ihrer verwendung|
    GB0510139D0|2005-05-18|2005-06-22|Addex Pharmaceuticals Sa|Novel compounds B1|
    WO2007020426A1|2005-08-19|2007-02-22|Astrazeneca Ab|Pyrazolone derivatives for the treatment of tuberculosis|
    US8853392B2|2007-06-03|2014-10-07|Vanderbilt University|Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same|
    NZ581817A|2007-06-03|2012-05-25|Univ Vanderbilt|Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same|US8969338B2|2011-10-07|2015-03-03|Hoffmann-La Roche Inc.|Ethynyl derivatives|
    KR101747005B1|2012-08-13|2017-06-27|에프. 호프만-라 로슈 아게|아릴에틴일 피리미딘|
    EA027882B1|2013-07-08|2017-09-29|Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг|Этинильные производные в качестве антагонистов метаботропного глутаматного рецептора|
    JP6603334B2|2015-06-03|2019-11-06|エフ．ホフマン−ラロシュアーゲー|エチニル誘導体|
    AR105556A1|2015-08-03|2017-10-18|F Hoffmann-La Roche Ag|Derivados de etinilo|
    法律状态:
    2021-01-21| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    EP11163708||2011-04-26||
    [返回顶部]