 Ｓ１ｐ調節劑
专利摘要:
式(I)或(II)之化合物可調節S1P受體之活性。 公开号:TW201309645A 申请号:TW101103690 申请日:2012-02-04 公开日:2013-03-01 发明作者:Jermaine Thomas；Sha Mi；Edward Yin-Shiang Lin；Guo Zhu Zheng；Bin Ma；richard d Caldwell；Kevin Guckian；Gnanasambandam Kumaravel 申请人:Biogen Idec Inc； IPC主号:A61K31-00
专利说明:
S1P調節劑 本發明係關於作為S1P調節劑之化合物以及製備及使用該等化合物之方法。 本申請案主張2011年2月7日申請之美國臨時專利申請案第61/440,254號之優先權，該專利申請案以全文引用之方式併入本文中。 神經鞘胺醇1-磷酸酯(S1P)為藉由刺激內皮細胞分化基因(EDG)受體家族之五個成員而引起多種細胞反應的溶血磷脂介體。EDG受體為G蛋白偶聯受體(GPCR)且經由活化異三聚G蛋白α(Gα)次單位及β-γ(Gβγ)二聚體來刺激第二信使信號傳播。最終，此由S1P驅動之信號傳導使得細胞存活、細胞遷移增加且常引起有絲分裂發生。靶向S1P受體之促效劑的新近發展已提供關於此信號傳導系統在生理穩態方面之作用的卓見。舉例而言，免疫調節劑FTY720(2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷1,3-二醇)在磷酸化後為5種S1P受體中之4種S1P受體的促效劑，且揭示影響S1P受體活性會影響淋巴細胞移行。此外，S1P第1型受體(S1P1)拮抗劑引起肺毛細血管內皮滲漏，表示S1P可能涉及維持一些組織床中內皮障壁的完整性。S1P第4型受體(S1P4)主要表現於白血球中，且S1P4尤其藉由抑制效應細胞因子增殖及分泌，同時增強抑制性細胞因子IL-10分泌來介導S1P之免疫抑制作用。參見例如Wang,W.等人，(2005)FASEB J.19(12)：1731-3，其係以全文引用之方式併入本文中。S1P第5型受體(S1P5)僅表現於寡樹突神經膠質細胞及寡樹突神經膠質細胞前驅細胞(OPC)中且對於細胞遷移而言為重要的。刺激S1P5可抑制OPC遷移，OPC在腦發育期間通常遷移相當長之距離。參見例如Novgorodov,A.等人，(2007)FASEB J,21：1503-1514，其係以全文引用之方式併入本文中。 S1P已經表明可誘導許多細胞過程，包括引起血小板聚集、細胞增殖、細胞形態、腫瘤細胞侵襲、內皮細胞趨化性及血管生成的細胞過程。出於此等原因，S1P受體為治療性應用(諸如傷口癒合、腫瘤生長抑制及自體免疫疾病)之良好標靶。 神經鞘胺醇-1-磷酸酯部分經由一組稱為S1P1、S1P2、S1P3、S1P4及S1P5(以前稱為EDG1、EDG5、EDG3、EDG6及EDG8)之G蛋白偶聯受體對細胞進行信號傳導。EDG受體為G蛋白偶聯受體(GPCR)且經由活化異三聚G蛋白α(Gα)次單位及β-γ(Gβγ)二聚體來刺激第二信使信號傳播。此等受體共有50%至55%胺基酸序列一致性且與結構上相關之溶血磷脂酸(LPA)之其他三種受體(LPA1、LPA2及LPA3(以前稱為EDG2、EDG4及EDG7))叢集。 當配體結合至G蛋白偶聯受體(GPCR)時，誘導該受體出現構形變換，使得締合之G蛋白之α次單位上GDP由GTP置換且繼而將G蛋白釋放至細胞質中。α次單位接著與βγ次單位解離且各次單位接著可與效應蛋白締合，從而活化第二信使，引起細胞反應。最終，G蛋白上之GTP水解成GDP且G蛋白之次單位彼此再締合且接著與受體再締合。放大作用在一般GPCR路徑中起主要作用。一個配體結合至一個受體會引起許多G蛋白活化，該等G蛋白各自能夠與許多效應蛋白締合，引起放大之細胞反應。 由於個別S1P受體具有組織特異性及反應特異性兩者，所以S1P受體成為良好之藥物標靶。S1P受體之組織特異性合乎需要，因為針對一種受體具有選擇性之促效劑或拮抗劑的研發可將細胞反應局限於含有該受體之組織，從而限制不需要之副作用。S1P受體之反應特異性亦為重要的，因為其使得研發引發或抑制某些細胞反應而不影響其他反應之促效劑或拮抗劑成為可能。舉例而言，S1P受體之反應特異性使得引發血小板聚集而不影響細胞形態之S1P模擬劑成為可能。 神經鞘胺醇-1-磷酸酯以神經鞘胺醇與神經鞘胺醇激酶反應之代謝物形式形成且豐富地儲存於血小板聚集物中，在血小板聚集物中存在高含量之神經鞘胺醇激酶且缺乏神經鞘胺醇溶解酶。S1P在血小板聚集期間釋放，積聚於血清中且亦見於惡性腹水中。S1P很可能經由外磷酸水解酶(ectophosphohydrolase)水解，尤其經由神經鞘胺醇-1-磷酸酯磷酸水解酶水解而進行可逆之生物降解。S1P之不可逆降解係由S1P溶解酶催化，得到乙醇胺磷酸酯及十六碳烯醛。 在一態樣中，化合物可具有式(I)： 其中： A1可為-CH=或-N=；A2可為-CH=或-N=；A3可為-CH2-、-CH=或-N=；A7可為-CH2-、-CH=或-N=；A5可為-CH2-、-CH=或-N=；且A6可為-CH=或-N=。 W可為-O-、=CR5-或-CHR5-。 R5可為氫、鹵基、烷基或鹵烷基。 Cy可為4員至7員環烷基、4員至7員環烯基，或Cy可為具有1個可為O之雜原子的雜環烷基；其中Cy可視情況經1至4個R1取代。各R1可獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、三烷基甲矽烷基、烷氧基、環烷氧基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基或芳基。或兩個R1一起可為C1至C5伸烷基。 L1可為-C(O)-或-C(R3)2-。各R3可獨立地為氫、烷基或鹵烷基。 x可為0、1、2、3、4或5；y可為0、1、2、3、4或5；其中x與y之和為4或5。 各Ra及各Rb可獨立地為氫、鹵基、羥基、-CO2Rc、烷基或芳基。 R2可為-(CH2)n-CO2Rc，其中n為0或1。Rc可為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基。 式(I)不包括以下化合物：1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸、1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3R-甲酸及1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3S-甲酸。 化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式。 在一些實施例中，Cy可為4員至7員環烷基或Cy可為具有1個可為O之雜原子的雜環烷基；其中Cy可視情況經1至4個R1取代，其中各R1可獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基或芳基，或兩個R1一起為C2至C5伸烷基；各Ra及各Rb可獨立地為氫、鹵基、羥基、烷基或芳基。 在一些實施例中，A1、A2、A3、A4、A5及A6中之至多兩者可為-N=。 當A1為-CH=時，A2可為-CH=且A5可為-CH=。在一些實施例中，A1、A2、A3、A4、A5及A6可為-CH=。當A3為-CH=時，A4可為-CH=且A5可為-CH=；或當A3為-N=時，A4可為-CH=且A5可為-CH=；或當A3為-N=時，A4可為-N=且A5可為-CH=；或當A2為-N=時，A6可為-N=；或當A1為-N=時，A6可為-N=；或當A3為-CH2-時，A4可為-CH2-且A5可為-CH2-。 x與y之和可為4。x可為2且y可為2。 Cy可為雙環或螺雙環。Cy可具有下式： 一個R1可為氫且另一R1可為乙基、異丙基、正丁基或第三丁基；或兩個R1一起可為C2至C5伸烷基。Cy可具有下式： L1可為-C(R3)2-，其中至少一個R3為氫。L1可為-CH2-。 W可為-O-。 在一些情況下，A1可為-CH=，A2可為-CH=，A3可為-CH=，A4可為-CH=，A5可為-CH=，且A6可為-CH=；L1可為-C(R3)2-，其中至少一個R3可為氫；x與y之和可為4；Cy具有下式： W可為-O-。 在另一態樣中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選自由以下組成之群：1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(順-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(4-(三氟甲基)環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(4-丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(順-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(反-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(反-4-第三丁基環己氧基)-2-萘甲醯基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-第三丁基亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)喹啉-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-全氫-吖庚因-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-羥基-哌啶-4-甲酸；{1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸；1-[7-(反-4-第三丁基-環己氧基)-異喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸；1-((6-(環戊氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(環庚氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[5.5]十一-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-2-甲酸；1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(第三戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸；1-((6-(((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-環丁氧基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-(第三丁基)環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((四氫呋喃-3-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(第三戊基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[5.5]十-3-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3,3,5-三甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-異丙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-(第三戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(乙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((八氫-1H-茚-5-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(甲氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(第三丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(第三丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((2-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-苯基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(異丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸；1-((6-((4,4-二氟環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((2-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-(2-羥基丙-2-基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(雙環[3.1.0]己-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-異丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4,4-二甲酸；2-(1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-乙基哌啶-4-甲酸；1-[6-(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[6-(1,3,3-三甲基-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹喏啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹唑啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[7-(4-第三丁基-環己氧基)-[1,8]萘啶-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；及1-((6-(((反-4-(三甲基甲矽烷基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸。 化合物可對S1P受體(例如S1P4受體、S1P1受體或S1P5受體)具有選擇性。化合物對S1P4受體之親和力可為對S1P1受體、S1P2受體、S1P3受體或S1P5受體之親和力的至少5倍。化合物可對一或多種S1P受體具有作為受體促效劑或受體拮抗劑的活性。 在另一態樣中，一種醫藥組合物可包括式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。 在另一態樣中，提供一種預防或治療哺乳動物之涉及S1P受體活性之病理性病狀或症狀之方法，其包含投與該哺乳動物有效量之式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可促進髓鞘形成或髓鞘再生。治療方法可包括投與細胞式(I)或(II)之化合物以促進髓鞘形成或髓鞘再生。 在另一態樣中，預防或治療以下疾病之方法可包括投與該哺乳動物有效量之式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：多發性硬化、自體免疫疾病、慢性發炎性病症、哮喘、發炎性神經病變、關節炎、移植排斥反應、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血再灌注損傷、實體腫瘤、腫瘤轉移、與血管生成有關之疾病、血管病、疼痛病狀、急性病毒性疾病、發炎性腸病狀、胰島素依賴型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病。 在另一態樣中，預防或治療哺乳動物之神經病之方法包括投與該哺乳動物有效量之式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。該神經病可為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、運動神經元病、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化、神經元創傷或大腦局部缺血。預防或治療病理性病狀可包括多發性硬化之髓鞘再生及軸突再生、阻斷星形細胞膠質化(astrogliosis)或神經炎症相關疾病之微神經膠質細胞活化。 在另一態樣中，預防或治療哺乳動物之神經痛之方法包括投與該哺乳動物有效量之式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，預防或治療哺乳動物之自體免疫疾病之方法包括投與該哺乳動物有效量之式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，提供式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防多發性硬化、自體免疫疾病、慢性發炎性病症、哮喘、發炎性神經病變、關節炎、移植排斥反應、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血再灌注損傷、實體腫瘤、腫瘤轉移、與血管生成有關之疾病、血管病、疼痛病狀、急性病毒性疾病、發炎性腸病狀、胰島素依賴型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病。 在另一態樣中，提供式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥物：多發性硬化、自體免疫疾病、慢性發炎性病症、哮喘、發炎性神經病變、關節炎、移植排斥反應、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血再灌注損傷、實體腫瘤、腫瘤轉移、與血管生成有關之疾病、血管病、疼痛病狀、急性病毒性疾病、發炎性腸病狀、胰島素依賴型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病。 其他特徵或優勢將自以下對若干實施例之詳細說明以及隨附之申請專利範圍而為顯而易見的。 所揭示之化合物可對一或多種S1P受體具有作為受體促效劑或受體拮抗劑的活性。特定而言，該等化合物可為S1P4拮抗劑。 化合物可具有式(I)： 其中： A1可為-CH=或-N=，A2可為-CH=或-N=，A3可為-CH2-、-CH=或-N=，A4可為-CH2-、-CH=或-N=，A5可為-CH2-、-CH=或-N=，且A6可為-CH=或-N=。W可為-O-、=CR5-或-CHR5-。R5可為氫、鹵基、烷基或鹵烷基。 Cy可為4員至7員環烷基、4員至7員環烯基或具有1個為O之雜原子的4員至7員雜環烷基；其中Cy視情況經1至4個R1取代，其中各R1可獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、三烷基甲矽烷基、烷氧基、環烷氧基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基或芳基，或兩個R1一起可為C1至C5伸烷基。 L1可為-C(O)-或-C(R3)2-。各R3可獨立地為氫、烷基或鹵烷基。x可為0、1、2、3、4或5，且y可為0、1、2、3、4或5，其中x與y之和為4或5。 各Ra及各Rb可獨立地為氫、鹵基、羥基、-CO2Rc、烷基或芳基。 R2可為-(CH2)nCO2Rc，其中n為0或1。Rc可為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基。 式(I)不包括以下化合物：1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3R-甲酸；及1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3S-甲酸。 化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式。 在一些狀況下，各R1獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基或芳基，或兩個R1一起為C2至C5伸烷基；各Ra及各Rb獨立地為氫、鹵基、羥基、烷基或芳基；且R2為-(CH2)n-CO2Rc。 在一些狀況下，A1、A2、A3、A4、A5及A6中之至多兩者為-N=。在一些狀況下，A1、A2、A3、A4、A5及A6為-CH=。在某些化合物中，A1為-CH=，A2為-CH=且A5為-CH=。在一些化合物中，A1、A2、A3、A4、A5及A6為-CH=。在一些化合物中，以下一者適用：A3為-CH=，A4為-CH=且A5為-CH=；或A3為-N=，A4為-CH=且A5為-CH=；或A3為-N=，A4為-N=且A5為-CH=；或A2為-N=且A6為-N=；或A1為-N=且A6為-N=；或A3為-CH2-，A4為-CH2-且A5為-CH2-。 x與y之和可為4，例如當x為2且y為2時。 Cy可為雙環或螺雙環，例如當兩個R1一起為C2至C5伸烷基時。在此狀況下，若兩個R1連接至不同原子，則Cy為雙環；若兩個R1連接至同一原子，則Cy為螺雙環。Cy可具有下式： 在一些狀況下，一個R1可為氫且另一R1可為乙基、異丙基、正丁基或第三丁基，或兩個R1一起可為C2至C5伸烷基。 L1可為-C(R3)2-，其中至少一個R3為氫。L1可為-CH2-。 W可為-O-。 在一些實施例中，W為-O-且Cy具有下式： 在一些實施例中，A1、A2、A3、A4、A5及A6各自為-CH=；L1為-C(R3)2-，其中至少一個R3為氫；x與y之和為4；Cy具有下式： W為-O-。 在一些狀況下，Cy可具有下式： 化合物可具有式(II)： 其中：A3、A4及A6各自獨立地為-CH=或-N=；W為-O-、=CR5-或-CHR5-；R5為氫、鹵基、烷基或鹵烷基；Cy為4員至7員環烷基或具有1個為O之雜原子的4員至7員雜環烷基；其中Cy視情況經1至4個R1取代；各R1獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基或芳基，或兩個R1一起為C2至C5伸烷基；R3為氫、烷基或鹵烷基；Cy2為6員或7員環烷基；各Ra獨立地為氫、鹵基、羥基、烷基或芳基；R2為-(CH2)n-CO2Rc，其中n為0或1；Rc為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基；前提條件為：該化合物不為1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸、1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3R-甲酸或1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3S-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些狀況下，A3、A4及A6中之至多兩者為-N=。舉例而言，在某些實施例中，當A3為-N=時，A4可為-N=或-CH=且A6可為-CH=；當A4為-N=時，A3可為-N=或-CH=，且A6可為-CH=；或當A6為-N=時，A3可為-CH且A4可為-CH=。 Cy可具有下式： 在一些狀況下，一個R1可為氫且另一R1可為乙基、異丙基、正丁基或第三丁基，或兩個R1一起可為C2至C5伸烷基。 在一些實施例中，W為-O-且Cy具有下式： 在一實施例中，本發明提供式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A3、A4及A6各自獨立地為-CH=；W為-O-；Cy為；R1為鹵基、烷基、鹵烷基或環烷基；R3為氫；Cy2為哌啶基；各Ra獨立地為氫、鹵基、羥基、烷基或芳基；R2為-(CH2)n-CO2Rc，其中n為0或1；Rc為氫或烷基。 該化合物可為：1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(順-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(4-(三氟甲基)環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(4-丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(順-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(反-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(反-4-第三丁基環己氧基)-2-萘甲醯基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-第三丁基亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)喹啉-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-全氫-吖庚因-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-羥基-哌啶-4-甲酸；{1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸；1-[7-(反-4-第三丁基-環己氧基)-異喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸；1-((6-(環戊氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(環庚氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[5.5]十一-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-2-甲酸；1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(第三戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸；1-((6-(((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-環丁氧基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-(第三丁基)環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((四氫呋喃-3-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(第三戊基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[5.5]十一-3-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3,3,5-三甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-異丙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-(第三戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(乙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((八氫-1H-茚-5-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(甲氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(第三丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(第三丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((2-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-苯基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(異丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸；1-((6-((4,4-二氟環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((2-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-(2-羥基丙-2-基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(雙環[3.1.0]己-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-異丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4,4-二甲酸；2-(1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-乙基哌啶-4-甲酸；1-[6-(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[6-(1,3,3-三甲基-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹喏啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹唑啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[7-(4-第三丁基-環己氧基)-[1,8]萘啶-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；或1-((6-(((反-4-(三甲基甲矽烷基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。 如本文所用之術語「烷基」係指完全飽和之分支鏈或無分支鏈烴部分。烷基較佳包含1至20個碳原子，更佳包含1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。 「伸烷基」係指二價烷基。伸烷基之實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及其類似基團。伸烷基經由單鍵連接至分子其餘部分且經由單鍵連接至基團。伸烷基與分子其餘部分且與基團之連接點可經由碳鏈內之一個碳或任何兩個碳。 如本文所用之術語「鹵烷基」係指經如本文所定義之一或多個鹵基取代的如本文所定義之烷基。鹵烷基較佳可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基(包括全鹵烷基)。單鹵烷基可具有一個碘、溴、氯或氟取代基。二鹵烷基及多鹵烷基可經兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合取代。鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指所有氫原子皆經鹵原子置換的烷基。較佳之鹵烷基為三氟甲基及二氟甲基。 「鹵素」或「鹵基」可為氟、氯、溴或碘。 如本文所用之術語「羥烷基」係指經一或多個羥基(亦即-OH)取代的烷基。 如本文所用之術語「烯基」係指具有至少一個雙鍵之烯烴不飽和分支鏈或直鏈基團。烯基包括(但不限於)1-丙烯基、2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基及其類似基團。 如本文所用之術語「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基係定義於上文中。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基-、環己氧基-及其類似基團。烷氧基較佳具有約1至6個碳原子，更佳具有約1至4個碳原子。 如本文所用之術語「鹵烷氧基」係指鹵烷基-O-，其中鹵烷基係定義於上文中。鹵烷氧基之代表性實例為三氟甲氧基、二氟甲氧基及1,2-二氯乙氧基。較佳，鹵烷氧基具有約1至6個碳原子，更佳具有約1至4個碳原子。 如本文所用之術語「烷氧基烷基」係指經如本文所定義之一或多個烷氧基取代的如本文所定義之烷基。 如本文所用之術語「碳環基」係指飽和或部分不飽和(而非芳族)單環、雙環或三環烴基，其具有3至14個碳原子，較佳具有3至9個碳原子，或更佳具有3至8個碳原子。碳環基包括稠合、橋連或螺環系統。術語「碳環基」涵蓋環烷基。術語「環烷基」係指完全飽和之單環、雙環或三環烴基，其具有3至12個碳原子，較佳具有3至9個碳原子，或更佳具有3至8個碳原子。示範性單環碳環基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基或環己烯基。示範性雙環碳環基包括冰片基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基。示範性三環碳環基包括金剛烷基。 如本文所用之術語「鹵環烷基」係指經如本文所定義之一或多個鹵基取代的如本文所定義之環烷基。鹵環烷基較佳可為單鹵環烷基、二鹵環烷基或多鹵環烷基(包括全鹵環烷基)。單鹵環烷基可具有一個碘、溴、氯或氟取代基。二鹵環烷基及多鹵環烷基可經兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合取代。 如本文所用之術語「環烯基」係指烯烴不飽和單環、雙環或三環烴基，其具有3至12個碳原子，較佳具有3至9個碳原子，或更佳具有3至8個碳原子且具有一或多個雙鍵。示範性單環環烯基包括(但不限於)環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基及其類似基團。示範性雙環環烯基包括(但不限於)雙環[2.2.1]庚-5-烯基及雙環[2.2.2]辛-2-烯基。 如本文所用之術語「環烷氧基」係指環烷基-O-，其中環烷基係定義於上文中。 如本文所用之術語「鹵環烷氧基」係指鹵環烷基-O-，其中鹵環烷基係定義於上文中。 如本文所用之術語「環烷氧基烷基」係指經如本文所定義之一或多個環烷氧基取代的如本文所定義之烷基。 如本文所用之術語「雙環」或「雙環系統」可包括稠環系統、橋連環系統或螺環系統。 如本文所用之術語「稠環系統」為具有兩個或三個共有一側之獨立地選自碳環基、雜環基、芳基或雜芳基環之環(較佳兩個環)的環系統。稠環系統可具有4至15個環成員，較佳具有5至10個環成員。稠環系統之實例包括八氫異喹啉-2(1H)-基、2,3-二氫-1H-茚基、八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基及十氫異喹啉基。 如本文所用之術語「橋連環系統」為具有碳環基或雜環基環之環系統，其中環之兩個不相鄰原子由一或多個(較佳一至三個)原子連接(橋連)。橋連環系統在環系統內可具有一個以上橋鍵(例如金剛烷基)。橋連環系統可具有6至10個環成員，較佳具有7至10個環成員。橋連環系統之實例包括金剛烷基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.1]庚基、(1R,5S)-雙環[3.2.1]辛基、3-氮雜雙環[3.3.1]壬基及雙環[2.2.1]庚基。更佳，橋連環系統係選自由以下組成之群：9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基及雙環[2.2.2]辛基。 如本文所用之術語「螺環系統」為具有兩個各自獨立地選自碳環基或雜環基之環的環系統，其中該兩個環結構共同具有一個原子。螺環系統具有5至14個環成員。螺環系統之實例包括2-氮雜螺[3.3]庚基、螺戊基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、5-氮雜螺[2.3]己基及2,8-二氮雜螺[4.5]癸基。 術語「芳基」係指在環部分中具有6至14個碳原子之單環、雙環或三環芳族烴基。在一實施例中，術語芳基係指具有6至10個碳原子之單環及雙環芳族烴基。芳基之代表性實例包括苯基、萘基、芴基及蒽基。 術語「芳基」亦指至少一個環為芳環且稠合至一或兩個非芳族烴環之雙環或三環基團。非限制性實例包括四氫萘、二氫萘基及茚滿基。 如本文所用之術語「雜環基」係指飽和或不飽和之非芳族單環、雙環或三環系統，其具有3至15個環成員，其中至少一個環成員為雜原子，且其中至多10個環成員可為雜原子，其中該等雜原子獨立地選自O、S及N，且其中N及S可視情況氧化成各種氧化態。在一實施例中，雜環基為3員至8員單環雜環基。在另一實施例中，雜環基為6員至12員雙環雜環基。在另一實施例中，雜環基為10員至15員三環系統。雜環基可在雜原子或碳原子上連接。雜環基包括稠環或橋連環系統。術語「雜環基」涵蓋雜環烷基。術語「雜環烷基」係指包含3至15個環成員之完全飽和之單環、雙環或三環雜環基，其中至少一個環成員為雜原子，且其中至多10個環成員可為雜原子，其中該等雜原子獨立地選自O、S及N，且其中N及S可視情況氧化成各種氧化態。雜環基之實例包括二氫呋喃基、[1,3]二氧雜環戊烷、1,4-二噁烷、1,4-二噻烷、哌嗪基、1,3-二氧雜環戊烷、咪唑啶基、咪唑啉基、吡咯啶、二氫吡喃、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷基、氧硫雜環己烷基、硫代嗎啉基、環氧乙基、氮丙啶基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吖庚因基、噁呯基、噁吖庚因基及二吖庚因基。 如本文所用之術語「螺雜環烷基」為與所連接之基團共同具有一個環原子的雜環烷基。螺雜環烷基可具有3至15個環成員。在一較佳實施例中，螺雜環烷基具有3至8個選自碳、氮、硫及氧之環原子且為單環螺雜環烷基。 如本文所用之術語「雜芳基」係指5員至14員單環、雙環或三環系統，其具有1至10個獨立地選自N、O或S之雜原子，其中N及S可視情況氧化成各種氧化態且其中環系統中之至少一個環為芳環。在一實施例中，雜芳基為單環雜芳基且具有5或6個環成員。單環雜芳基之實例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基及四唑基。在另一實施例中，雜芳基為雙環雜芳基且具有8至10個環成員。雙環雜芳基之實例包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、吲哚啉基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉及6,7-二氫-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶。 胺基為具有式NH2-之基團。術語N-烷胺基為一個氫原子經烷基置換之胺基。術語N,N-二烷基胺基為各氫原子經可能相同或不同之烷基置換的胺基。 術語「三烷基甲矽烷基」係指(烷基)3-Si-，其中各烷基可能相同或不同。 基團中之碳原子數目在本文中係由字首「Cx-xx」說明，其中x及xx為整數。舉例而言，「C1-4烷基」為具有1至4個碳原子之烷基；C1-6烷氧基為具有1至6個碳原子之烷氧基；C6-10芳基為具有6至10個碳原子之芳基；且C1-4鹵烷基為具有1至4個碳原子之鹵烷基。 所揭示之化合物在分子中可含有一或多個不對稱中心。根據本發明，未指定立體化學之任何結構應理解為涵蓋呈純或實質上純形式的所有各種光學異構體(例如非對映異構體及對映異構體)，以及其混合物(諸如外消旋混合物或對映異構性增濃混合物)。此項技術中熟知如何製備該等光學活性形式(例如，藉由再結晶技術解析外消旋形式、自光學活性起始物質合成、藉由對掌性合成或使用對掌性固定相層析分離)。化合物可為同位素標記化合物，例如包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘或氯之各種同位素的化合物。所揭示之化合物可以互變異構形式及混合物形式存在且涵蓋分離之個別互變異構體。另外，一些化合物可展現多形現象。 式(I)或(II)化合物可調節S1P受體之活性。式(I)或(II)化合物可具有S1P受體促效劑或拮抗劑活性。化合物對S1P4受體可具有選擇性。化合物可為選擇性S1P4拮抗劑。具有選擇性可意謂化合物結合至複雜混合物中之受體(或相對小之相關分子或蛋白質群組)，或換言之，當暴露於多種密切相關之受體類型時，化合物可僅優先地結合至一種受體類型。化合物對S1P4受體之親和力可為對S1P1受體、S1P2受體、S1P3受體或S1P5受體之親和力的至少100倍、至少50倍、至少10倍、至少5倍或至少2倍。 S1P4介導性活性抑制劑可阻斷S1P與S1P4受體相互作用。舉例而言，該抑制劑可為S1P4受體拮抗劑。拮抗劑可為對受體具親和力但不誘導受體之活性或特定活性的分子。拮抗劑可以小於1 μM、小於750 nM、小於500 nM、小於250 nM或小於100 nM之IC50值與S1P4受體結合。拮抗劑可以1 nM至1 μM、1 nM至500 nM、10 nM至250 nM、25 nm至100 nM或50 nM至100 nM範圍內之IC50值與S1P4受體結合。 化合物亦可促進寡樹突神經膠質細胞祖細胞分化。化合物可促進髓鞘形成或髓鞘再生。 「S1P調節劑」係指能夠活體內或活體外誘導S1P受體活性出現可偵測改變之化合物或組合物(例如，S1P活性增加或降低至少10%，如由實例中所述且此項技術中已知之既定分析(諸如生物分析)所量測)。除非指示特定亞型，否則「S1P受體」係指所有S1P受體亞型(例如S1P受體S1P1、S1P2、S1P3、S1P4或S1P5)。此項技術中熟知如何使用本文所述之標準測試或使用此項技術中熟知之其他類似測試測定S1P促效劑或拮抗劑活性。在一些狀況下，視所用細胞類型及條件而定，S1P調節劑可甚至對同一受體亞型具有促效劑或拮抗劑活性。 S1P調節劑之生物作用可視化合物具有S1P受體促效劑抑或拮抗劑活性而不同。S1P調節劑之潛在用途包括(但不限於)預防或治療哺乳動物之病理性病狀或症狀。舉例而言，病狀可包括哮喘、發炎性神經病變、關節炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血再灌注損傷、實體腫瘤、腫瘤轉移、與血管生成有關之疾病、血管病、疼痛病狀、急性病毒性疾病或胰島素依賴型糖尿病及非胰島素依賴型糖尿病。該化合物可改變淋巴細胞移行而作為治療神經痛、炎症誘發性疼痛(例如其中涉及前列腺素)或治療自體免疫病理學(諸如葡萄膜炎、第I型糖尿病、類風濕性關節炎、慢性發炎性病症、發炎性腸病(例如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、多發性硬化)的方法以及用於藥物溶離支架中。其他用途可包括治療腦退化性疾病、心臟病、癌症或C型肝炎。參見例如WO 2005/085295、WO 2004/010987、WO 03/097028及WO 2006/072562，其各自以全文引用之方式併入本文中。一類S1P受體促效劑係描述於2007年8月15日申請之美國臨時申請案第60/956,111號及2008年8月15日申請之PCT/US2008/073378中，其各自以全文引用之方式併入本文中。亦參見2009年8月5日申請之美國臨時申請案第61/231,539號及2010年8月5日申請之PCT/US2010/44607中，其各自以全文引用之方式併入本文中。 S1P調節劑之其他潛在用途包括(但不限於)預防或治療哺乳動物之病理性病狀或症狀。舉例而言，病狀可包括寡樹突神經膠質細胞前驅細胞(OPC)之細胞遷移受抑制。 S1P受體拮抗劑及S1P4受體型選擇性拮抗劑之潛在用途尤其包括(但不限於)預防或治療哺乳動物之病理性病狀或症狀。 「治療」多發性硬化包括治療該疾病之各種形式，包括復發-緩解型多發性硬化、慢性進行性多發性硬化，且S1P受體促效劑/拮抗劑可單獨使用或連同其他減輕該疾病之體征及症狀的藥劑一起使用以及預防性使用。 另外，所揭示之化合物可用於改變淋巴細胞移行而作為延長同種異體移植存活期(例如移植，包括實體器官移植)、治療移植物抗宿主疾病、骨髓移植及其類似疾病的方法。 另外，所揭示之化合物可適用於抑制S1P溶解酶。S1P溶解酶為一種不可逆地降解S1P之細胞內酶。抑制S1P溶解酶會干擾淋巴細胞移行，同時伴隨淋巴細胞減少。因此，S1P溶解酶抑制劑可適用於調節免疫系統功能。因此，所揭示之化合物可用於抑制S1P溶解酶。此抑制作用可與對S1P受體之活性協作或與對任何S1P受體之活性無關。 另外，所揭示之化合物可適用作類大麻酚CB1受體之拮抗劑。拮抗CB1與體重減輕及血液脂質概況改善有關。拮抗CB1可與對S1P受體之活性協作或與對任何S1P受體之活性無關。 另外，所揭示之化合物可適用於抑制IVA群組胞溶質PLA2(cPLA2)。cPLA2催化花生酸(例如花生四烯酸)釋放。花生酸轉化成促炎性類廿烷酸(諸如前列腺素及白細胞三烯)。因此，所揭示之化合物可用作消炎劑。此抑制作用可與對S1P受體之活性協作或與對任何S1P受體之活性無關。 另外，所揭示之化合物可適用於抑制多受質脂質激酶(MuLK)。MuLK高表現於許多人類腫瘤細胞中，且因此抑制其可能減緩腫瘤生長或擴散。 醫藥組合物可包括式(I)或(II)之化合物。更特定而言，該等化合物可使用為熟習此項技術者所知之醫藥學上可接受之標準載劑、填充劑、增溶劑及穩定劑調配成醫藥組合物。舉例而言，包括如本文所述之式(I)或(II)化合物或其鹽、類似物、衍生物或修飾物之醫藥組合物係用於投與個體適當化合物。 式(I)或(II)之化合物適用於治療疾病或病症，包括投與有需要之個體治療學上可接受之量的式(I)或(II)化合物，或包含治療有效量之式(I)或(II)化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。 式(I)或(II)之化合物可與至少一種其他活性成分組合使用，諸如用於治療多發性硬化之藥物，諸如Tysabri®、反丁烯二酸二甲酯、干擾素(諸如聚乙二醇化或非聚乙二醇化干擾素，較佳為干擾素β-1a或聚乙二醇化干擾素β-1a)、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、改善血管功能之化合物、免疫調節劑(諸如芬戈莫德(Fingolimod)、環孢素(cyclosporin)、雷帕黴素(rapamycin)或子囊黴素(ascomycin)，或其免疫抑制類似物，例如環孢素A、環孢素G、FK-506、ABT-281、ASM981、雷帕黴素、40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素等)；皮質類固醇；環磷醯胺(cyclophosphamide)；硫唑嘌呤(azathioprine)；米托蒽醌(mitoxanthrone)、甲胺喋呤(methotrexate)；來氟米特(leflunomide)；咪唑立賓(mizoribine)；黴酚酸(mycophenolic add)；黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)；15-去氧史帕胍淋(15-deoxyspergualine)；戊酸雙氟米松(diflucortolone valerate)；雙氟潑尼酯(difluprednate)；二丙酸阿氯米松(Alclometasone dipropionate)；安西縮松(amcinonide)；安吖啶(amsacrine)；天冬醯胺酶；硫唑嘌呤；巴利昔單抗(basiliximab)；二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)；倍他米松(betamethasone)；二丙酸倍他米松；磷酸倍他米松鈉鹽；戊酸倍他米松；布地奈德(budesonide)；卡托普利(captopril)；鹽酸氮芥(chlormethine chlorhydrate)；丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)；醋酸可的松(cortisone acetate)；可的伐唑(cortivazol)；環磷醯胺；阿糖胞苷(cytarabine)；達利珠單抗(daclizumab)；放線菌素(dactinomycine)；羥潑尼縮松(desonide)；去羥米松(desoximetasone)；地塞米松(dexamethasone)；醋酸地塞米松；異菸鹼酸地塞米松；間磺基苯甲酸地塞米松鈉鹽；磷酸地塞米松；特布酸地塞米松；乙酸二氯松(dichlorisone acetate)；鹽酸小紅莓(doxorubicinee chlorhydrate)；鹽酸表柔比星(epirubicine chlorhydrate)；氟氯奈德(fluclorolone acetonide)；醋酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)；氟氫縮松(fludroxycortide)；特戊酸氟米松(flumetasone pivalate)；氟尼縮松(flunisolide)；氟輕鬆(fluocinolone acetonide)；醋酸氟輕鬆(fluocinonide)；氟可龍(fluocortolone)；己酸氟可龍；特戊酸氟可龍；氟米龍(fluorometholone)；乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)；丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)；鹽酸吉西他濱(gemcitabine chlorhydrate)；哈西奈德(halcinonide)；氫化可的松(hydrocortisone)；醋酸氫化可的松；丁酸氫化可的松；半丁二酸氫化可的松；美法侖(melphalan)；甲潑尼松(meprednisone)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲潑尼龍(methylprednisolone)；乙酸甲潑尼龍；半丁二酸甲潑尼龍；米索前列醇(misoprostol)；莫羅單抗(muromonab)-cd3；黴酚酸嗎啉乙酯；乙酸帕拉米松(paramethansone acetate)；潑那唑啉(prednazoline)、潑尼龍(prednisolone)；醋酸潑尼龍；己酸潑尼龍；間磺基苯甲酸潑尼龍鈉鹽；磷酸潑尼龍鈉鹽；強的松(prednisone)；潑尼立定(prednylidene)；利福平(rifampicine)；利福平鈉鹽；他克莫司(tacrolimus)；特立氟胺(teriflunomide)；沙利竇邁(thalidomide)；硫替派(thiotepa)；特戊酸替可的松(tixocortol pivalate)；曲安西龍(triamcinolone)；半丁二酸曲安奈德(triamcinolone acetonide hemisuccinate)；苯曲安縮松(triamcinolone benetonide)；二乙酸曲安西龍；己曲安縮松(triamcinolone hexacetonide)；免疫抑制性單株抗體，例如針對白細胞受體之單株抗體，例如針對MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD20(例如利妥昔單抗(rituximab)及奧克麗珠單抗(ocrelizumab))、CD25、CD28、B7、CD40、CD45、CD56(例如達利珠單抗)或CD58或其配體之單株抗體；或其他免疫調節化合物，例如CTLA41g，或其他黏附分子抑制劑，例如mAb或低分子量抑制劑，包括選擇素拮抗劑及VLA-4拮抗劑(諸如Tysabri®)；髓鞘再生劑，諸如BIIB033。式(I)或式(II)之化合物亦可與治療多發性硬化之症狀的藥劑(諸如胺吡啶(fampridine))組合使用。 軸突及樹突可自神經元延伸。延伸之軸突或神經突之遠端可包括稱為生長錐之特定區域。生長錐可感測局部環境且可導引軸突朝向神經元目標細胞生長。生長錐可對環境線索(例如表面黏附性、生長因子、神經遞質及電場)起反應。生長錐可以每天1至2毫米之速率前進。生長錐可藉助於分類為板狀偽足(lamellipodia)及絲狀偽足(filopodia)之伸長段探索其前方及兩側之區域。當伸長段接觸不利表面時，其可退回。當伸長段接觸有利生長表面時，其可繼續延伸且沿該方嚮導引生長錐。當生長錐到達適當目標細胞時，可建立突觸連接。 神經細胞功能可受神經元與其臨近環境中之其他細胞之間的接觸影響(Rutishauser等人，1988,Physiol.Rev.68：819，其係以全文引用之方式併入本文中)。此等細胞可包括特定膠質細胞、中樞神經系統(CNS)中之寡樹突神經膠質細胞以及週邊神經系統(PNS)中之許旺氏細胞(Schwann cell)，其可用髓鞘覆蓋神經元軸突(Lemke,1992,An Introduction to Molecular Neurobiology,Z.Hall編，第281頁，Sinauer，其各自以全文引用之方式併入本文中)。 CNS神經元可具有在損傷後再生之固有潛能，但髓鞘中存在之抑制性蛋白會抑制其進行再生(Brittis等人，2001,Neuron 30：11-14；Jones等人，2002,J.Neurosci.22：2792-2803；Grimpe等人，2002,J.Neurosci.：22：3144-3160，其各自以全文引用之方式併入本文中)。 寡樹突神經膠質細胞上發現之若干髓鞘抑制性蛋白已經表徵。髓鞘抑制性蛋白之已知實例可包括NogoA(Chen等人，Nature,2000,403,434-439；Grandpre等人，Nature 2000,403,439-444，其各自以全文引用之方式併入本文中)、髓鞘相關醣蛋白(MAG)(McKerracher等人，1994,Neuron 13：805-811；Mukhopadhyay等人，1994,Neuron 13：757-767，其各自以全文引用之方式併入本文中)或寡樹突神經膠質細胞醣蛋白(OM-gp)(Mikol等人，1988,J.Cell.Biol.106：1273-1279，其各自以全文引用之方式併入本文中)。此等蛋白質各自可為神經元Nogo受體-1(NgR1)之配體(Wang等人，Nature 2002,417,941-944；Grandpre等人，Nature 2000,403,439-444；Chen等人，Nature,2000,403,434-439；Domeniconi等人，Neuron 2002,2002年6月28日線上發表，其各自以全文引用之方式併入本文中)。 Nogo受體-1(NgR1)可為GPI錨定膜蛋白，其含有8個富含白胺酸重複序列(leucine rich repeat)(Fournier等人，2001,Nature 409：341-346，其係以全文引用之方式併入本文中)。在與抑制性蛋白(例如NogoA、MAG及OM-gp)相互作用時，NgR1複合物可轉導引起生長錐塌縮及抑制神經突長出之信號。 需要抑制NgR1介導之生長錐塌縮及所引起之神經突長出抑制的分子及方法。另外，需要增強神經元存活及軸突再生，尤其用於治療涉及軸突損傷、神經元或寡樹突神經膠質細胞死亡、脫髓鞘或髓鞘形成障礙或一般涉及神經系統之疾病、病症或損傷的分子。 該等疾病、病症或損傷可包括(但不限於)多發性硬化(MS)、進行性多病竈腦白質病(PML)、腦脊髓炎(EPL)、中央腦橋脊髓溶解(CPM)、腎上腺腦白質營養不良、亞歷山大氏病(Alexander's disease)、慢性兒童型腦硬化病(Pelizaeus Merzbacher disease)(PMZ)、球形細胞腦白質營養不良(克臘伯氏病(Krabbe's disease))及瓦勒氏變性(Wallerian Degeneration)、視神經炎、橫貫性脊髓炎、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、亨廷頓氏病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、脊髓損傷、創傷性腦損傷、輻射後損傷、化學療法之神經併發症、中風、急性缺血性視神經病、維生素E缺乏、獨立性維生素E缺乏症狀、AR、巴-科二氏症候群(Bassen-Kornzweig syndrome)、馬-比二氏症候群(Marchiafava-Bignami syndrome)、異染性腦白質營養不良、三叉神經痛或或貝爾氏麻痹(Bell's palsy)。在此等疾病中，MS可為最廣泛的，全世界約250萬人患有此病。 MS始於復發-緩解模式之神經受累，其接著可隨神經損害增強而發展至慢性階段。MS可與定位於慢性病變之髓鞘、寡樹突神經膠質細胞或軸突破壞有關。在MS中所觀測到之脫髓鞘未必總是永久的且已經證明在疾病早期階段有髓鞘再生。神經元髓鞘再生可能需要寡樹突神經膠質細胞。 各種疾病改善治療(disease-modifying treatment)可用於MS，包括使用皮質類固醇及免疫調節劑，諸如干擾素β或Tysabri®。另外，由於寡樹突神經膠質細胞及髓鞘形成在MS中之重要作用，所以試圖研發增加寡樹突神經膠質細胞數目或增強髓鞘形成之療法。參見例如Cohen等人，美國專利第5,574,009號；Chang等人，N.Engl.J.Med.346：165-73(2002)，其各自以全文引用之方式併入本文中。然而，急需研發其他用於MS及其他脫髓鞘及髓鞘形成障礙病症的療法。 式(I)或(II)之化合物可促進髓鞘形成或髓鞘再生。方法可包括投與細胞式(I)或(II)之化合物。促進寡樹突神經膠質細胞祖細胞分化之方法可包括投與細胞式(I)或(II)之化合物。治療多發性硬化之方法可包括投與個體式(I)或(II)之化合物。 投與個體之式(I)或(II)之化合物的劑量可為10 μg以下、25 μg以下、50 μg以下、75 μg以下、0.10 mg以下、0.25 mg以下、0.5 mg以下、1 mg以下、2.5 mg以下、5 mg以下、10 mg以下、15 mg以下、20 mg以下、50 mg以下、75 mg以下、100 mg以下或500 mg以下。 投藥可包括藉由局部、腸內、非經腸、經皮、經黏膜、吸入、腦池內、硬膜外、陰道內、靜脈內、肌肉內、皮下、皮內或玻璃體內投藥來投與。 投藥之持續時間可為30秒以內、1分鐘以內、約1分鐘、1分鐘至5分鐘、5分鐘至10分鐘、10分鐘至20分鐘、20分鐘至30分鐘、30分鐘至1小時、1小時至3小時、3小時至6小時、6小時至12小時、12小時至24小時或24小時以上。 投與抑制劑或化合物可包括多次投與。各次投與之間的持續時間可為30秒以內、1分鐘以內、約1分鐘、1分鐘至5分鐘、5分鐘至10分鐘、10分鐘至20分鐘、20分鐘至30分鐘、30分鐘至1小時、1小時至3小時、3小時至6小時、6小時至12小時、12小時至24小時或24小時以上。 依序投與之間的持續時間可為30秒以內、1分鐘以內、約1分鐘、1分鐘至5分鐘、5分鐘至10分鐘、10分鐘至20分鐘、20分鐘至30分鐘、30分鐘至1小時、1小時至3小時、3小時至6小時、6小時至12小時、12小時至24小時、24小時至48小時、48小時至72小時、72小時至1週或1週至2週。 投與細胞抑制劑或化合物可包括活體外或活體內系統或模型之細胞。細胞可為細胞株之一部分。細胞株可為原生細胞株或次生細胞株。細胞株可為永生細胞株。細胞可破裂且呈細胞溶胞物形式。細胞可為活有機體(亦即個體，例如哺乳動物)之一部分。哺乳動物可包括大鼠、小鼠、沙鼠、倉鼠、家兔或人類。人類可為個體或患者。 方法可進一步包括監測樣本或個體之特性。樣本可自個體移出。舉例而言，樣本可包括個體之細胞或組織樣本。樣本可包括血液、血漿或神經元組織(包括神經元或膠質細胞)。樣本亦可保留於個體體內。舉例而言，樣本可為在患者體內觀測到之組織或細胞。 方法可進一步包括提供未經處理之對照細胞、樣本或個體及量測未經處理之對照細胞樣本、樣本或個體之特性。 特性可包括存在或不存在分子、分子之濃度，例如髓鞘鹼性蛋白、髓鞘相關醣蛋白或髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白。在一些實施例中，確定分子之存在可包括測定該分子之濃度、測定該分子之純度或測定該分子之量。 特性可為組織或細胞之傳導率。特性可為發射，例如電磁輻射。 監測特性可包括觀測樣品或個體單獨之特性。監測特性可包括在投與樣本或個體式(I)或(II)之化合物之前監測特性。監測特性可包括在投與樣本或個體化合物之後監測特性。監測特性可包括在投與樣本或個體已知濃度之化合物之後監測特性。 監測樣本或個體之特性可包括經由顯微鏡觀測特性。監測組合物之特性可包括使用顯微鏡量測特性。監測組合物之特性可包括使用靜物照片或電影監測特性。照片或電影可呈薄膜媒體(film media)或數位形式。監測特性可包括進行掃描，例如MRI或CT掃描。 促進髓鞘形成、髓鞘再生或寡樹突神經膠質細胞祖細胞分化可預防或可治療哺乳動物之病理性病狀或症狀。病理性病狀可為多發性硬化、自體免疫疾病、慢性發炎性病症、哮喘、發炎性神經病變、關節炎、移植排斥反應、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血再灌注損傷、實體腫瘤及腫瘤轉移、與血管生成有關之疾病、血管病、疼痛病狀、急性病毒性疾病、發炎性腸病狀、胰島素依賴型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病。 化合物可以醫藥組合物形式投與。醫藥組合物可包括式(I)或(II)之化合物。更特定而言，式(I)或(II)之化合物可使用為熟習此項技術者所知之醫藥學上可接受之標準載劑、填充劑、增溶劑及穩定劑調配成醫藥組合物。舉例而言，包括如本文所述之式(I)或(II)化合物或其鹽、類似物、衍生物或修飾物之醫藥組合物可用於投與個體適當化合物。 式(I)或(II)之化合物可用於例如在包括以下之方法中治療疾病或病症：投與有需要之個體治療學上可接受之量的式(I)或(II)化合物，或包含治療有效量之式(I)或(II)化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。 在式(I)或(II)之化合物呈足夠鹼性或酸性以形成穩定無毒酸鹽或鹼鹽的狀況下，宜以醫藥學上可接受之鹽形式製備及投與化合物。醫藥學上可接受之鹽的實例可為與形成生理學上可接受之陰離子的酸形成之有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽或α-甘油磷酸鹽。亦可形成無機鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。 醫藥學上可接受之鹽可使用此項技術中熟知之標準程序獲得，例如藉由使足夠鹼性化合物(諸如胺)與提供生理學上可接受之陰離子的適合酸反應。亦可製成羧酸之鹼金屬(例如鈉、鉀或鋰)或鹼土金屬(例如鈣)鹽。 醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。無機鹼之鹽可包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽或鎂鹽。源自有機鹼之鹽可包括(但不限於)以下之鹽：一級、二級或三級胺，諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代之烷基胺、二(經取代之烷基)胺、三(經取代之烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代之烯基胺、二(經取代之烯基)胺、三(經取代之烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、經取代之環烷基胺、二取代之環烷基胺、三取代之環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、經取代之環烯基胺、二取代之環烯基胺、三取代之環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺，或混合之二胺及三胺，其中胺上至少兩個取代基可不同且可為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、雜芳基或雜環及其類似基團。亦包括兩個或三個取代基連同胺基氮一起形成雜環基或雜芳基的胺。胺之非限制性實例可包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、緩血酸胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、N-烷基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉或N-乙基哌啶及其類似物。其他羧酸衍生物可適用，例如羧酸醯胺，包括羧醯胺、低碳烷基羧醯胺或二烷基羧醯胺及其類似物。 式(I)或(II)之化合物可調配成醫藥組合物且以多種適合於所選投藥途徑(例如，經口或非經腸，以眼藥水形式，藉由靜脈內、肌肉內、局部或皮下途徑)之形式投與哺乳動物宿主，諸如人類患者。 因此，式(I)或(II)之化合物可與醫藥學上可接受之媒劑(諸如惰性稀釋劑或可同化可食用載劑)組合全身(例如經口)投與。其可封閉於硬殼或軟殼明膠膠囊中，可壓成錠劑，或可直接併入患者膳食之食物中。對於經口治療性投藥，活性化合物可與一或多種賦形劑組合且以可攝取錠劑、頰錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿或粉片及其類似物形式使用。該等組合物及製劑應含有至少約0.1%之活性化合物。佔組合物及製劑之百分比當然可變化且宜介於既定單位劑型之約2重量%至約60重量%之間。該等治療可用之組合物中活性化合物之量可為可獲得有效劑量之量。 錠劑、糖衣錠、藥丸、膠囊及其類似物可包括以下：黏合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；或甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖，或可添加調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。當單位劑型為膠囊時，其除上述類型之物質之外亦可含有液體載劑，諸如植物油或聚乙二醇。各種其他物質可以包衣形式存在或以其他方式改變固體單位劑型之實體形式。舉例而言，錠劑、藥丸或膠囊可以明膠、蠟、蟲膠或糖及其類似物包衣。糖漿或酏劑可含有活性化合物；蔗糖或果糖作為甜味劑；對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑；染料及調味劑，諸如櫻桃味或橙味香料。當然，任何用於製備任何單位劑型之物質應為醫藥學上可接受的且在所用量下實質上無毒。另外，活性化合物可併入持續釋放製劑及裝置中。 活性化合物亦可藉由靜脈內或腹膜內輸注或注射來投與。活性化合物或其鹽之溶液可在水中製備，視情況與無毒界面活性劑混合。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物中及在油中製備。在一般儲存及使用條件下，此等製劑可含有防腐劑以防止微生物生長。 用於注射或輸注之示範性醫藥劑型可包括包含活性成分之無菌水溶液或分散液或適於臨時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液之視情況囊封於脂質體中之無菌粉末。在所有狀況下，最終劑型在製造及儲存條件下應為無菌的、流動的且穩定的。液體載劑或媒劑可為溶劑或液體分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物)、植物油或無毒甘油酯及其混合物。適當流動性可例如藉由形成脂質體、在分散液之狀況下藉由維持所需粒徑或藉由使用界面活性劑來維持。可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞及其類似物)來防止微生物作用。在許多狀況下，較佳包括等張劑，例如糖、緩衝劑或氯化鈉。可藉由在組合物中使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁或明膠來延長可注射組合物之吸收。 無菌可注射溶液可藉由將所需量之活性化合物必要時連同上文所列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，繼而過濾殺菌來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的狀況下，較佳製備方法可為真空乾燥及冷凍乾燥技術，可得到先前經無菌過濾之溶液中存在之活性成分連同任何其他所需成分的粉末。 對於局部投與，式(I)或(II)之化合物可以純形式施用，例如當其為液體時。然而，一般需要以組合物或調配物形式將其與皮膚學上可接受之載劑組合投與皮膚，該等載劑可為固體或液體。 示範性固體載劑可包括細粉狀固體，諸如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及其類似物。適用之液體載劑包括水、醇或二醇或水-醇/二醇摻合物，其中本發明化合物可視情況在無毒界面活性劑輔助下以有效程度溶解或分散。可添加助劑(諸如芳香劑及其他抗微生物劑)以最佳化特性以用於既定用途。所得液體組合物可自吸收墊施用，用於浸漬繃帶及其他敷料或使用泵型或氣溶膠噴霧器噴至罹病之部位上。 增稠劑(諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽或酯、脂肪醇、改質纖維素或改質礦物物質)亦可與液體載劑一起用於形成可展布糊劑、凝膠劑、軟膏、皂及其類似物以直接塗覆至使用者之皮膚。 可用於傳遞式(I)或(II)之化合物至皮膚之適用皮膚組合物的實例在此項技術中為已知的；例如，參見Jacquet等人(美國專利第4,608,392號)、Geria(美國專利第4,992,478號)、Smith等人(美國專利第4,559,157號)及Wortzman(美國專利第4,820,508號)，其各自以全文引用之方式併入本文中。 式(I)或(II)化合物之適用劑量可藉由比較其活體外活性及對動物模型之活體內活性來確定。自小鼠及其他動物之有效劑量外推人類之有效劑量的方法在此項技術中為已知的；例如參見美國專利第4,938,949號，其以全文引用之方式併入本文中。 一般而言，液體組合物(諸如洗劑)中式(I)或(II)之化合物的濃度可為約0.1重量%至約25重量%，較佳為約0.5重量%至10重量%。半固體或固體組合物(諸如凝膠或散劑)中之濃度可為以組合物之總重量計約0.1重量%至5重量%，較佳為約0.5重量%至2.5重量%。 用於治療所需之化合物或其活性鹽或衍生物之量可不僅隨所選之特定鹽且亦隨投藥途徑、所治療病狀之性質及患者之年齡及病狀而變化，且可最終隨主治醫師或臨床醫生之斟酌。然而，一般而言，劑量可處於每天每公斤體重約0.1 mg至約10 mg範圍內。 化合物宜以單位劑型投與；例如每單位劑型含有0.01 mg至10 mg或0.05 mg至1 mg活性成分。在一些實施例中，5 mg/kg或5 mg/kg以下之劑量可為適合的。 活性成分可經投與以達成活性化合物之所需峰值血漿濃度。所需峰值血漿濃度可為約0.5 μM至約75 μM，較佳為約1 μM至50 μM或約2 μM至約30 μM。此可例如藉由靜脈內注射0.05%至5%活性成分視情況於生理食鹽水中之溶液，或以含有約1 mg至約100 mg活性成分之大丸劑(bolus)形式經口投與來達成。 所需劑量宜以單次劑量或分次劑量形式存在，該等分次劑量係以適當時間間隔例如以每天兩次、三次、四次或四次以上子劑量形式投與。子劑量本身可進一步分成例如多次個別時間間隔寬鬆之投藥；諸如自吹入器多次吸入或藉由施加複數滴至眼睛中。 所揭示之方法可包括一種套組，其包含式(I)或(II)之化合物及說明材料，該說明材料可描述投與細胞或個體化合物或包含該化合物之組合物。此應視作包括為熟習此項技術者所知之套組之其他實施例，諸如包含用於在投與細胞或個體化合物或組合物之前溶解或懸浮化合物或組合物之溶劑(較佳無菌)的套組。較佳，個體可為人類。 根據所揭示之方法，如上文所述或如以下實例中所論述，可使用為熟習此項技術者所知之習知化學、細胞、組織化學、生物化學、分子生物學、微生物學及活體內技術。該等技術在文獻中得到充分闡明。 實例實例1：甲烷磺酸順-4-第三丁基環己酯 將順-4-第三丁基環己醇(6.0 g，38.5 mmol，1.0當量)溶解於二氯甲烷(10 mL)中。接著在0℃下將甲烷磺酸酐(8.03 g，46.2 mmol，1.1當量)緩慢添加至混合物中。接著將三乙胺(6.4 mL，46.2 mmol，1.5當量)添加至混合物中且在室溫下攪拌混合物3小時。用二氯甲烷萃取混合物且濃縮有機層，得到呈白色粉末狀之產物(8.0 g，產率：90%)。產物未經進一步純化即用於下一步。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 4.99-4.98(m,1H),3.02(s,3H),2.14-2.12(m,2H),1.65-1.28(m,7H),0.84(s,9H)。 實例2：2-溴-6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘 將6-溴萘-2-醇(CAS編號15231-91-1)(3.0 g，14.8 mmol，1.0當量)溶解於第三丁醇/2-丁酮(4 mL/2 mL)之混合物中。接著將碳酸銫(12 g，37.2 mmol，2.5當量)添加至混合物中且在110℃下攪拌混合物10分鐘。接著將甲烷磺酸反-4-第三丁基環己酯(3.48 g，16.2 mmol，1.1當量)添加至混合物中。在110℃下於氮氣氛圍下攪拌懸浮液15小時。用乙酸乙酯萃取反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用石油醚作為溶離劑純化有機層，得到呈微黃色固體狀之2-溴-6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘(1.7 g，產率：32%)。ESI-MS：361.0(M+H)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.89(s,1H),7.63(d,1H),7.56(d,1H),7.47(d,1H),7.15-7.11(m,2H),4.26-4.24(m,1H),2.27-2.25(m,2H),1.89-1.87(m,2H),1.45-1.09(m,5H),0.89(s,9H)。 實例3：6-(反-4-第三丁基環己氧基)-2-萘醛 在氮氣氛圍下將2-溴-6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘(2.249 g，6.25 mmol，1.0當量)溶解於THF(10 mL)中。接著將混合物冷卻至-78℃且將n-BuLi之THF溶液(2.5 M，7.5 mL，18.8 mmol，3.0當量)逐滴添加至混合物中。在-78℃下攪拌混合物15分鐘。接著將DMF(2.4 mL，31.2 mmol，5.0當量)添加至混合物中且在-78℃下攪拌1小時。當反應完成時，添加1 M HCl以將pH值調節至6。用EtOAc萃取混合物且濃縮有機層且藉由矽膠層析使用石油醚/乙酸乙酯(10/1)作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之6-(反-4-第三丁基環己氧基)-2-萘醛(1.16 g，60%)。EDI-MS：311.1(M+H)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.08(s,1H),8.24(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.77(d,1H),7.22-7.19(m,2H),4.42-4.30(m,1H),2.30-2.28(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.48-1.11(m,5H),0.82(s,9H)。 實例4：6-溴-2-(反-4-第三丁基環己氧基)-1-碘萘 在氬氣氛圍下吹洗2-溴-6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘(160.0 g，444.4 mmol)於二氯甲烷(2.5 L)中之溶液。添加N-碘代丁二醯亞胺(202.1 g，888.8 mmol)及四氯化鋯(20.4 g，88.9 mmol)且在室溫下於氬氣氛圍下攪拌反應物。藉由1H NMR監測反應且在30分鐘後展示完全轉化成產物。接著在減壓下濃縮混合物，得到約250 g呈棕色固體狀之粗物質。藉由矽膠層析用己烷純化粗物質，得到200 g呈棕色固體狀之所需產物(產率：92.6%)。EDI-MS： 487.1(M+H)+。 實例7：(5-甲氧基-2-硝基苯基)甲醇 在0℃下向5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(20 g，1.0 mol)於THF(100 mL)中之溶液中添加BH3(1.0 M THF溶液，30.4 mL，3.0當量)。使混合物回流3小時，用水(200 mL)稀釋且用DCM(100 ml×3)萃取。經MgSO4乾燥合併之有機層，蒸發，得到呈白色固體狀之(5-甲氧基-2-硝基苯基)甲醇(18 g，產率：97%)。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：8.13(d,J=6.4 Hz,1H),7.34(d,J=6.4 Hz,1H),7.02(s,1H),5.60~5.58(m,1H),4.84(d,J=8.0 Hz,2H),3.89(s,3H)；ESI-MS：m/z 184.1([M+1]+)。 實例8：5-甲氧基-2-硝基苯甲醛 向(5-甲氧基-2-硝基苯基)甲醇(18 g，0.098 mol)於無水DCM(0.2 L)中之溶液中逐份添加PDC(11.5 g，0.147 mol，1.5當量)及4A MS(120 g)。在室溫下攪拌混合物16小時，經矽藻土墊過濾。在真空中將濾液蒸發至乾燥，得到呈淡黃色固體狀之5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(10 g，產率：57%)。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：10.24(s,1H),8.14(d,J=8.8 Hz,1H),7.31(dd,J=8.8,3.2 Hz,1H),7.20(d,J=3.2 Hz,1H),3.89(s,3H)；ESI-MS：m/z 182.0([M+1]+)。 實例9：乙酸2-(2-甲醯基-4-甲氧基苯基胺基)-2-側氧基乙酯 向5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(6 g，0.33 mol)於EtOAc(100 mL)中之溶液中添加20% PtO2/C(1.2 g，20%)及NaOAc(1.2 g，20%)。在氫氣下於室溫下攪拌反應物0.5小時。經矽藻土墊過濾混合物，且經無水Na2SO4乾燥濾液。過濾後，將溶液冷卻至-78℃，且向其中添加DIPEA(6.4 g，0.5 mol，1.5當量)及乙酸2-氯-2-側氧基乙酯(4.5 g，0.33 mol，1.0當量)。使所得混合物逐漸升溫至室溫且攪拌隔夜。用水洗滌反應混合物兩次，經Na2SO4乾燥且在真空中蒸發大部分溶劑。接著藉由過濾收集分離出之固體，得到呈淡黃色固體狀之乙酸2-(2-甲醯基-4-甲氧基苯基胺基)-2-側氧基乙酯(5.6 g，產率：71%)。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：10.95(s,1H),9.95(s,1H),8.10(d,J=8.8 Hz,1H),7.46(d,J=3.2 Hz,1H),7.30(dd,J=8.8,3.2 Hz,1H),4.69(s,2H),3.81(s,3H),2.22(s,3H)；ESI-MS：m/z 252.1([M+1]+)。 實例10：(6-甲氧基喹唑啉-2-基)甲醇 在高壓(30 psi)下於135℃下使乙酸2-(2-甲醯基-4-甲氧基苯基胺基)-2-側氧基乙酯(5 g，0.02 mol)及氨(6.8 g，0.4 mol，20當量)於EtOH(30 mL)中之溶液反應5小時。冷卻至室溫後，在真空中蒸發溶劑。用DCM(100 mL×3)萃取殘餘水溶液。經無水Na2SO4乾燥合併之萃取物且在真空中蒸發至乾燥。藉由層析(用DCM/MeOH=100/1溶離)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(6-甲氧基喹唑啉-2-基)甲醇(4.1 g，產率：90%)。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：9.46(s,1H),7.90(d,J=8.8 Hz,1H),7.63(d,J=8.8,3.2 Hz,1H),7.52(d,J=2.8 Hz,1H),5.34(t,J=6.4 Hz,1H),4.72(d,J=6.4 Hz,2H),3.91(m,3H)；ESI-MS：m/z 191.1([M+1]+)。 實例11：6-甲氧基喹唑啉-2-甲醛 向(6-甲氧基喹唑啉-2-基)甲醇(4 g，0.21 mol)於EA(30 mL)中之溶液中添加IBX(11.6 g，4.2 mol，2當量)。在80℃下攪拌反應物16小時。過濾後，在真空中蒸發溶液，得到呈白色固體狀之6-甲氧基喹唑啉-2-甲醛(3.8 g，產率：95%)。ESI-MS：m/z 189.2([M+1]+)。 實例12：1-((6-甲氧基喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯 向化合物6-甲氧基喹唑啉-2-甲醛(3.8 g，0.019 mol)及異哌啶甲酸甲酯(2.8 g，0.021 mmol，1.1當量)於CH2Cl2(20 mL)中之溶液中添加乙酸(3.4 g，0.057 mol，3當量)及NaBH(OAc)3(8 g，0.038 mol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。藉由添加50 mL飽和Na2CO3水溶液淬滅反應，用DCM(100 mL×3)萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(溶離：PE/EA=3/1)純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之1-((6-甲氧基喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(3.8 g，產率：60%)。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：9.45(s,1H),7.90(d,J=9.2 Hz,1H),7.62(dd,J=8.8 Hz,2.8 Hz,1H),7.51(d,J=2.8 Hz,1H),3.92(s,3H),3.78(s,2H),3.57(s,3H),2.88~2.85(m,2H),2.28(m,1H),2.17(m,2H),1.78~1.77(m,2H),1.54(m,2H)；ESI-MS：m/z 316.2([M+1]+)。 實例13：1-((6-羥基喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯 在0℃下於N2下向1-((6-甲氧基喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(3.0 g，9.5 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中添加BBr3(9.5 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應物16小時。移除溶劑後，在0℃下添加SOCl2(2.8 g，0.238 mol，1.5當量)及MeOH(20 mL)。在80℃下使混合物回流3小時，傾注於NaHCO3水溶液中且用DCM(100 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之萃取物且在真空中蒸發至乾燥。藉由層析(用DCM/MeOH=25/1溶離)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之1-((6-羥基喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.7 g，產率：77%)。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：10.36(s,1H),9.35(s,1H),7.84(d,J=9.2 Hz,1H),7.51(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),7.25(d,J=2.4 Hz,1H),3.74(s,2H),3.57(s,3H),2.86~2.84(m,2H),2.27(m,1H),2.16(m,2H),1.77(m,2H),1.56(m,2H)；ESI-MS：m/z 302.1([M+1]+)。 實例14：1-((6-((反-4-第三丁基環己氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯 在N2氛圍下，向25 mL圓底燒瓶中添加1-((6-羥基喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(0.5 g，1.6 mmol)、順-4-第三丁基環己醇(0.38 g，0.24 mmol，1.5當量)、PPh3(0.87 g，3.3 mmol，2當量)及無水THF(0.5 mL)。接著在室溫下一次性快速添加DIAD(0.53 g，0.33 mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應混合物0.5小時，用水(20 mL)稀釋且用DCM(20 ml×3)萃取。經MgSO4乾燥合併之有機層且濃縮。藉由製備型TLC(DCM/MeOH=15/1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(300 mg，產率：20%)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ：9.27(s,1H),7.87(d,J=8.8 Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,2.8 Hz,1H),7.07(d,J=2.8 Hz,1H),4.30~4.20(m,1H),3.94(s,2H),3.59(s,3H),3.00~2.98(m,2H),2.28~2.18(m,4H),1.85-1.82(m,6H),1.40~1.34(m,2H),1.18~1.03(m,4H),0.86(s,9H)；ESI-MS：m/z 440.1(M+1)+。 實例15：1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 在80℃下攪拌1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(150 mg，0.34 mmol)及NaOH(27 mg，0.68 mmol，2.0當量)於EtOH(5 mL)中之混合物16小時。冷卻至室溫後，添加1 N HCl(5 mL)水溶液以調節pH值=3-4。在真空中蒸發溶劑。藉由製備型HPLC(含MeOH之0.05% TFA/H2O 30%至95% v/v作為移動相)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(105 mg，產率：75%)。 1HNMR(400 MHz,CD3OD)δ：9.45(s,1H),7.96(d,J=9.6 Hz,1H),7.64(dd,J=9.2,2.8 Hz,1H),7.49(d,J=2.8 Hz,1H),4.69(s,2H),4.47~4.39(m,1H),3.81~3.80(m,2H),3.31~3.27(m,1H),2.70~2.69(m,1H),2.30~2.26(m,5H),2.08~2.07(m,2H),1.92~1.89(m,2H),1.46~1.42(m,2H)1.29~1.26(m,2H)1.12~1.11(m,1H),0.81(s,9H)；ESI-MS：m/z 426([M+1]+)。 實例16：1-((6-羥基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 在室溫下攪拌4 Å分子篩、6-羥基-2-萘醛(1.0 g，5.81 mmol)、哌啶-4-甲酸乙酯(0.91 g，5.81 mmol)、NaBH(OAc)3(3.76 g，17.43 mmol)及TsOH(0.1 g，0.581 mmol)之混合物2小時且接著用水(5 mL)淬滅。用DCM(20 mL×2)萃取混合物。用飽和鹽水(20 mL×3)洗滌合併之有機物且接著濃縮。過濾白色沈澱物且將其溶解於水(10 mL)及EtOAc(10 mL)中，添加NaHCO3以調節pH值=8至9。用EtOAc(20 mL×2)萃取混合物。用飽和鹽水(20 ml×2)洗滌合併之有機物，經Na2SO4乾燥，濃縮且用EtOAc使其再結晶，得到呈白色固體狀之1-((6-羥基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(0.83 g，產率：41%)，ESI-MS：314.1(M+H)+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：9.65(s,1H),7.71(d,J=8.8 Hz,1H),7.61-7.63(m,2H),7.32-7.35(m,1H),7.03-7.08(m,2H),4.02-4.03(q,J=7.2 Hz,2H),3.52(s,2H),2.72-2.75(m,2H),2.25-2.32(m,2H),1.98-2.03(m,1H),1.77-1.79(m,2H),1.51-1.61(m,2H),1.17(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例17：2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙醇 在室溫下攪拌2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙酮(1 g，3.9 mmol)及NaBH4(312 mg，7.8 mmol，2當量)於DCM(20 mL)中之混合物5小時。用水(5 mL)淬滅反應混合物，用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙醇(800 mg，產率：80%)。ESI-MS(M+1)+：255.1。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.80(s,1H),7.72-7.68(m,2H),7.46(d,J=8.4 Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),5.09(q,J=6.4 Hz,1H),3.85(s,3H)。 實例18：甲烷磺酸2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙酯 在0℃下向2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙醇(500 mg，2 mmol)及TEA(610 mg，6 mmol，3當量)於DCM(10 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl(680 mg，6 mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用飽和NaHCO3(5 mL)淬滅反應混合物，用鹽水(5 mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之甲烷磺酸2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙酯(420 mg，產率：65%)。ESI-MS(M+1)+：335.1。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.90(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.54(d,J=8.0 Hz,1H),7.22(dd,J=8.4,2.4 Hz,1H),7.16(s,1H),5.90(q,J=6.4 Hz,1H),3.94(s,3H),2.93(s,3H)。 實例19：1-(2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸甲酯 在130℃下於微波下攪拌甲烷磺酸2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙酯(500 mg，1.5 mmol)、異哌啶甲酸甲酯(330 mg，2.3 mmol，1.5當量)及TEA(450 mg，4.5 mmol，3當量)於CH3CN(4 mL)中之溶液1小時。在室溫下攪拌反應混合物12小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物，用鹽水(5 mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之1-(2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(340 mg，產率：60%)。ESI-MS(M+1)+：382.1。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.76-7.73(m,3H),7.46(d,J=8.4 Hz,1H),7.19-7.14(m,2H),4.20(q,J=8.8 Hz,1H),3.93(s,3H),3.65(s,3H),3.04-2.97(m,2H),2.46-2.44(m,1H),2.26-2.22(m,2H),1.87-1.73(m,4H)。 實例20：1-(2,2,2-三氟-1-(6-羥基萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸甲酯 在0℃下向1-(2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(500 mg，1.3 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加BBr3(3 N DCM溶液，0.9 mL，2.6 mmol，2當量)。接著在0℃下攪拌反應混合物5小時。將甲醇(5 mL)添加至混合物中。在室溫下再攪拌反應物2小時，且接著將其傾注於NaHCO3水溶液中，用DCM(10 mL×3)萃取。用水(5 mL×3)洗滌合併之有機層且濃縮，得到粗產物，將其藉由層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，得到呈黃色固體狀之1-(2,2,2-三氟-1-(6-羥基萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(230 mg，產率：47%)。ESI-MS(M+1)+：368.1。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.69-7.67(m,2H),7.60(d,J=8.4 Hz,1H),7.37(d,J=8.8 Hz,1H),7.09-7.05(m,2H),4.13(q,J=8.8 Hz,1H),3.59(s,3H),2.97-2.90(m,2H),2.39-2.37(m,1H),2.19-2.17(m,2H),1.72-1.59(m,4H)。 實例21：1-(1-(6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸甲酯 在室溫下於N2氛圍下向1-(2,2,2-三氟-1-(6-羥基萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(300 mg，0.8 mmol)、順-4-(第三丁基)環己醇(245 mg，1.6 mmol，2當量)及PPh3(420 mg，1.6 mmol，2當量)於THF(3 mL)中之經攪拌混合物中添加DIAD(323 g，1.6 mmol，2當量)。在80℃下攪拌混合物2小時，用乙酸乙酯(10 mL)稀釋且用水(5 mL×3)洗滌。在真空中移除有機溶劑且藉由矽膠層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-(1-(6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(130 mg，產率：31%)。ESI-MS(M+1)+：506.1。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.86~7.80(m,3H),7.46(d,J=8.8 Hz,1H),7.27(s,1H),7.16(d,J=8.8 Hz,1H),4.68~4.66(m,1H),4.39~4.36(m,1H),3.56(s,3H),3.32~3.30(m,2H),2.65-2.64(m,1H),2.44-2.43(m,1H),2.30-2.27(m,3H),1.93-1.90(m,3H),1.80-1.79(m,2H),1.44~1.41(m,2H),1.29~1.27(m,3H),1.14~1.13(m,1H),0.90(s,9H)。 實例22：1-(1-(6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸 向1-(1-(6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(100 mg，0.2 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加NaOH(32 mg，0.8 mmol，4.0當量)及H2O(0.5 mL)。在85℃下攪拌反應混合物2小時。接著將反應物冷卻至0℃，且用3 N HCl將溶液之pH值調節至6。過濾混合物，且黃色固體為所需產物1-(1-(6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸(78 mg，產率：80%)。ESI-MS(M+1)+：492.1。 1HNMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.82~7.78(m,3H),7.47(d,J=8.8 Hz,1H),7.27(s,1H),7.16(dd,J=8.8 Hz,2.4 Hz,1H),4.68~4.67(m,1H),4.38~4.36(m,1H),3.32~3.30(m,2H),2.65-2.64(m,1H),2.44-2.43(m,1H),2.30-2.28(m,3H),1.93-1.90(m,3H),1.80-1.79(m,2H),1.44~1.41(m,2H),1.29~1.26(m,3H),1.13~1.12(m,1H),0.92(s,9H)。HPLC：100.00%。 實例23：1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 在N2下，向25 mL圓底燒瓶中添加1-((6-羥基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(313 mg，0.1 mmol，2當量)、4-異丙基環己醇(284 mg，0.2 mmol，2當量)、PPh3(562 mg，0.2 mmol，2當量)及無水甲苯(0.5 mL)。接著在室溫下一次性快速添加DIAD(404 mg，0.2 mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應混合物0.5小時。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(PE：EA=4：1)純化殘餘物，得到呈微黃色油狀之1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(213 mg，產率：51%)。ESI-MS(M+1)+：438.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.64-7.57(m,3H),7.36(d,J=8.4 Hz,1H),7.10-7.08(m,2H),4.60-4.58(m,1H),4.05(q,J=7.2 Hz,2H),3.56(s,2H),2.85-2.81(m,2H),2.07-2.04(m,1H),2.01-1.97(m,2H),1.83-1.71(m,4H),1.51-1.40(m,6H),1.24-1.15(m,6H),1.11-1.06(m,1H),0.83(d,J=6.4 Hz,6H)。 實例24：1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 將1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(120 mg，0.27 mmol)溶解於EtOH(5 mL)中。在室溫下一次性添加NaOH(55 mg，1.4 mmol，5當量)。在80℃下攪拌混合物16小時。移除溶劑且將殘餘物溶解於H2O(3 mL)中。添加1 M HCl水溶液以調節pH值=7。過濾混合物，得到呈白色固體狀之1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(85 mg，產率：61%)。ESI-MS(M+1)+：410.3。HPLC：100.00%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：10.24(s,1H),7.96(s,1H),7.86-7.84(m,2H),7.62-7.60(m,1H),7.39(s,1H),7.24(d,J=9.2 Hz,1H),4.77-4.76(m,1H),4.42-4.36(m,2H),3.40(s,2H),2.95-2.93(m,2H),2.50-2.49(m,1H),2.03-2.00(m,4H),1.85-1.75(m,2H),1.62-1.34(m,7H),1.19-1.12(m,1H),0.88(d,J=6.8 Hz,6H)。 實例25：1-((6-(順-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 合成與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之合成相同。重量：120 mg，黃色固體，產率：30%。ESI-MS(M+1)+：452.1。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.75~7.73(m,3H),7.48(br,1H),7.18~7.15(m,2H),4.80~4.76(m,1H),4.40(s,2H),4.05(q,J=6.8 Hz,2H),3.60(br,2H),2.90(br,2H),2.62-2.60(m,1H),2.20-2.16(m,4H),1.80(br,2H),1.63-1.45(m,5H),1.30-1.17(m,5H),0.92(s,9H)。 實例26：1-((6-(順-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 合成與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之合成相同。重量：80 mg，黃色固體，產率：70%。ESI-MS(M+1)+：424.3。1HNMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.91(s,1H),7.87~7.83(m,2H),7.48(dd,J=8.8 Hz,1.6 Hz,1H),7.29(s,1H),7.24(dd,J=8.8 Hz,2.0 Hz,1H),4.77(br,1H),4.43(s,2H),3.59~3.56(m,2H),3.08-3.07(m,2H),2.62-2.61(m,1H),2.22-2.16(m,4H),1.85-1.77(m,2H),1.63-1.47(m,5H),1.29-1.16(m,2H),0.92(s,9H)。HPLC：100.00%。 實例27：1-((6-(4-(三氟甲基)環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(4-(三氟甲基)環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。80 mg，黃色固體，產率：11%，ESI-MS(M+H)+：464.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3),δ：7.66(m,3H),7.59(d,J=7.6 Hz 1H),7.19-7.08(m,2H),4.60-4.58(m,1H),4.06(q,J=7.2 Hz,2H),3.54(s,2H),2.86-2.83(m,2H),2.23-2.15(m,6H),1.78-1.70(m,8H),1.34-1.25(m,2H),1.12(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例28：1-((6-(4-(三氟甲基)環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(4-(三氟甲基)環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。40 mg，黃色固體，產率：70%。ESI-MS(M+H)+：436.1，HPLC：97.77%。 1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.93(s,1H),7.88-7.81(m,2H),7.53(d,J=8.4 Hz,1H),7.34(d,J=8.4 Hz,1H),7.20(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.81-4.80(m,0.45H),4.50-4.46(m,0.55H),4.42(s,2H),3.46-3.45(m,2H),3.15-3.14(m,2H),2.65-2.64(m,1H),2.32-2.03(m,6H),1.77-1.27(m,7H)。 實例29：1-((6-(4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。淺黃色固體，75 mg，產率：37%，ESI-MS(M+H)+：424.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3),δ：7.64-7.56(m,3H),7.36(d,J=8.4 Hz,1H),7.09-7.07(m,2H),4.58-4.56(m,1H),4.12(q,J=6.8 Hz,2H),3.53(s,2H),2.83-2.81(m,2H),2.24-1.98(m,2H),1.89-1.69(m,6H),1.56-1.48(m,7H),1.25(t,J=7.2 Hz,3H),1.12-1.10(m,2H),0.86(t,J=6.8 Hz,3H)。 實例30：1-((6-(4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。黃色油狀物，70 mg，產率：89%。 1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.89(s,1H),7.84(dd,J=8.4,3.2 Hz,2H),7.49(d,J=8.8 Hz,1H),7.29(d,J=2.0 Hz,1H),7.24(dd,J=8.8,2.4 Hz 1H),4.75-4.74(m,1H),4.33(s,2H),3.41-3.32(m,2H),3.03-2.98(m,2H),2.44-2.42(m,1H),2.09-2.06(m,4H),1.91-1.88(m,2H),1.66-1.59(m,4H),1.43-1.41(m,2H),1.34-1.29(m,3H),0.95(t,J=8.0 Hz,3H)。ESI-MS(M+H)+：396.1。HPLC：100.00%。 實例31：1-((6-(4-丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(4-丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。170 mg，黃色油狀物，產率：30%。ESI-MS(M+H)+：452.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3)(順式異構體與反式異構體之混合物)δ：7.70-7.62(m,3H),7.42(d,J=8.8 Hz,1H),7.07-7.05(m,2H),4.59-4.56(m,0.45H),4.42-4.34(m,0.55H),4.14(q,J=6.8 Hz,2H),3.52(s,2H),2.80-2.79(m,2H),2.23-1.98(m,5H),1.82-1.80(m,5H),1.78-1.52(m,8H),1.18(t,J=6.8 Hz,3H),1.00(t,J=7.2 Hz,3H),1.12-1.10(m,4H)。 實例32：1-((6-(4-丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(4-丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。120 mg，黃色油狀物，產率：86%。ESI-MS(M+H)+：424.1。HPLC：100.00%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)(順式異構體與反式異構體之混合物)δ：7.89(s,1H),7.85-7.79(m,2H),7.49(dd,J=8.4,1.2 Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.81-4.80(m,0.45H),4.42-4.34(m,0.55H),4.33(s,2H),3.42-3.39(m,2H),3.02-3.01(m,2H),2.48-2.47(m,1H),2.20-1.90(m,4H),1.89-1.80(m,3H),1.66-1.58(m,4H),1.34-1.16(m,8H),0.92(t,J=5.6 Hz,3H)。 實例33：1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。1.01 g，無色油狀物，產率：76%，ESI-MS(M+H)+：450.1。 實例34：1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。62 mg，黃色固體，產率：7%，ESI-MS(M+H)+：422.0，HPLC：95%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：1.37-2.08(m,18 H),2.25(d,J=15.94 Hz,2 H),2.55-2.72(m,1 H),3.09(td,J=12.74,1.76 Hz,2 H),3.55-3.67(m,2 H),4.44(s,2 H),4.54(雙五重峰，J=8.09,3.86,3.86,3.86,3.86 Hz,1 H),7.23(dd,J=8.91,2.38 Hz,1 H),7.31(s,1 H),7.50(dd,J=8.47,1.76 Hz,1 H),7.84(d,J=9.04 Hz,1 H),7.88(d,J=8.47 Hz,1 H),7.93(s,1 H)。 實例35：1-((6-(順-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 向1-((6-羥基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.43 g，8 mmol，1.0當量)於共溶劑第三丁醇/2-丁酮(40 mL/20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(5.0 g，16 mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌混合物10分鐘且接著引入甲烷磺酸反-4-乙基環己酯(3.2 g，16 mmol，2.0當量)。在80℃下於N2下攪拌懸浮液15小時。接著濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/PE=1：5)純化殘餘物，得到呈微黃色固體狀之1-((6-(順-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.6 g，產率：46%)。ESI-MS(M+H)+：424.3。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.63-7.56(m,3H),7.30(dd,J=8.4,1.6 Hz,1H),7.10(d,J=2.4 Hz,1H),7.03(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.68-4.66(m,1 H),4.01(q,J=7.2 Hz,2H),3.66(s,2H),2.85-2.80(m,2H),2.25-2.22(m,1H),2.11-2.08(m,2H),1.96-1.92(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.65-1.45(m,6H),1.33-1.30(m,2H),1.22-1.12(m,3H),1.13(t,J=7.2 Hz,3H),0.82(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例36：1-((6-(順-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 使1-((6-(順-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.6 g，0.004 mol，1.0當量)及NaOH(0.48 g，0.012 mol，3.0當量)於乙醇(10 mL)及水(2 mL)中之混合物回流2小時。在真空中移除溶劑後，將殘餘物溶解於水(20 mL)中且用1 N HCl酸化至pH值=7。用二氯甲烷(50 mL×3)萃取混合物且用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮且使其於乙酸乙酯中再結晶，得到呈白色固體狀之1-((6-(順-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(1.1 g，產率：71%)。ESI-MS(M+H)+：396.3。HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：7.77(d,J=9.2 Hz,1H),7.72(d,J=8.4 Hz,1H)7.63(s,1H),7.39(dd,J=8.4,1.2 Hz,1H),7.29(d,J=2.0 Hz,1H),7.15(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.71-4.69(m,1H),3.54(s,2H),2.78-2.74(m,2H),2.16-2.15(m,1H),2.01-1.93(m,4H),1.77-1.75(m,2H),1.63-1.50(m,6H),1.34-1.24(m,5H),0.87(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例37：1-((6-(反-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(反-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之合成與1-((6-(順-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之合成相似。 得到呈微黃色固體狀之1-((6-(反-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(產率：55%)。ESI-MS(M+H)+：424.3。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.71(dd,J=8.8,3.2 Hz,2H),7.66(s,1H),7.42(dd,J=8.4,1.6 Hz,1H),7.21(d,J=2.0 Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.42-4.20(m,1H),4.11(q,J=7.2 Hz,2H),3.63(s,2H),2.90-2.87(m,2H),2.38-2.35(m,1H),2.24-2.02(m,4H),1.88-1.85(m,4H),1.76-1.72(m,2H),1.34-1.29(m,4H),1.27-1.11(m,6H),0.94(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例38：1-((6-(反-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(反-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之合成與1-((6-(順-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之合成相似。 得到呈白色固體狀之1-((6-(反-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(產率：70%)。ESI-MS(M+H)+：396.3。HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：7.78(d,J=9.2 Hz,1H),7.75(d,J=8.4 Hz,1H)7.68(s,1H),7.40(d,J=8.4 Hz,1H),7.33(d,J=2.4 Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.42-4.40(m,1H),3.57(s,2H),2.78-2.75(m,2H),2.21-2.15(m,3H),2.03-2.02(m,2H),1.84-1.82(m,4H),1.58-1.56(m,2H),1.40-1.37(m,2H),1.29-1.25(m,3H),1.17-1.10(m,2H),0.91(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例39：6-(反-4-第三丁基環己氧基)-2-甲基喹啉 向在冰浴槽中冷卻之2-甲基-喹啉-6-醇(4.13 g，0.0259 mol)、順-4-第三丁基-環己醇(4.86 g，0.0311 mol)及三苯基膦(9.53 g，0.0363 mol)於四氫呋喃(100 mL，1 mol)中之溶液中添加四氫呋喃(10 mL，0.1 mol)中之偶氮二甲酸二異丙酯(7.61 mL，0.0363 mol)。在室溫下攪拌反應混合物72小時。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於二氯甲烷中，使其吸附至矽膠上且藉由急驟層析(含0%至30%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物(56%產率)。ESI-MS(M+H+)：298.3。 實例40：6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹啉-2-甲醛 將過氧化二第三丁基(1.93 mL，10.5 mmol)添加至二氧化硒(2.68 g，24.1 mmol)於1,4-二噁烷(24.00 mL，307.5 mmol)中之懸浮液中。攪拌混合物30分鐘，接著添加6-(反-4-第三丁基-環己氧基)-2-甲基-喹啉(3.12 g，10.5 mmol)於1,4-二噁烷中之溶液且在50℃下加熱混合物隔夜。接著將反應混合物冷卻至室溫，在氯仿中稀釋且經矽藻土墊過濾。用水洗滌濾液。分離各層且經MgSO4乾燥合併之有機相，過濾，在減壓下濃縮，使其吸附至矽膠上且藉由急驟層析(含0%至30% EtOAc之己烷)純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(20%產率)。ESI-MS(M+H+)：312.27。 實例41：1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯 在室溫下攪拌6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹啉-2-甲醛(490 mg，1.58 mmol)、AcOH(283 mg，4.7 mmol，3.0當量)及異哌啶甲酸甲酯(389 mg，2.36 mmol，1.5當量)於DCM(5 mL)中之溶液10分鐘。接著添加NaBH(OAc)3(100 mg，4.7 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用水(5 mL)淬滅反應混合物。接著用DCM(3×10 mL)萃取混合物。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=40：1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(480 mg，產率：30%)。ESI-MS(M+1)+：439.2。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.98(d,1H),7.94(d,1H),7.56(d,1H),7.32(d,1H),7.08(s,1H),4.30~4.20(m,1H),3.77(s,2H),3.67(s,3H),2.91~2.88(m,2H),2.33~2.14(m,5H),1.91~1.79(m,5H),1.47~1.43(m,2H),1.98~1.10(m,4H),0.89(s,9H)。 實例42：1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 向1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(150 mg，0.34 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加NaOH(68 mg，1.7 mmol，5.0當量)及H2O(0.5 mL)。在85℃下攪拌反應混合物2小時。接著將反應物冷卻至0℃，用3 N HCl將溶液之pH值調節至6。過濾混合物，且黃色固體為所需產物1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(90 mg，產率：46%)。ESI-MS(M+1)+：425.3，HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：8.32(d,1H),7.93(d,1H),7.70(d,1H),7.48(s,1H),7.41(d,1H),4.53(br,1H),4.44~4.40(m,1H),3.33(br,3H),3.14(br,2H),2.49(br,1H),2.22~2.20(m,2H),2.04~1.80(m,6H),1.37~1.32(m,2H),1.25~1.20(m,2H),1.10~1.08(m,1H),0.87(s,9H)。 實例45：1-(6-乙醯氧基-2-萘甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯 在室溫下攪拌6-乙醯氧基-2-萘甲酸(1 g，4.34 mmol，1.0當量)、哌啶-4-甲酸甲酯(684 mg，4.78 mmol，1.1當量)、HBTU(2.47 g，6.51 mmol，1.5當量)及TEA(658 mg，6.51 mmol，1.5當量)於DCM(20 mL)中之混合物16小時。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋反應混合物。用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之1-(6-乙醯氧基-2-萘甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯(2 g，產率：100%)。ESI-MS：356.0(M+H)+。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：8.05(d,1H),8.01-7.96(m,2H),7.73(s,1H),7.53-7.51(m,1H),7.40-7.37(m,1H),3.63(s,3H),3.18-2.95(m,2H),2.71-2.65(m,3H),2.34(s,3H),1.97-1.76(m,2H),1.61-1.50(m,2H)。 實例46：1-(6-羥基-2-萘甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯 在室溫下攪拌1-(6-乙醯氧基-2-萘甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯(1 g，2.814 mmol，1.0當量)、K2CO3(1.94 g，14.07 mmol，5.0當量)於MeOH(20 mL)中之混合物2小時。過濾反應物。濃縮濾液且藉由製備型HPLC(MeOH：0.05% TFA/H2O=0%-95%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(6-羥基-2-萘甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯(350 mg，產率：40%)。ESI-MS：314.0(M+H)+。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：9.94(s,1H),7.86-7.84(m,2H),7.73(d,1H),7.38(d,1H),7.16-7.12(m,2H),3.63(s,3H),3.16-2.97(m,2H),2.69-2.63(m,3H),1.96-1.79(m,2H),1.61-1.51(m,2H)。 實例47：1-(6-(反-4-第三丁基環己氧基)-2-萘甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯 在室溫下於N2氛圍下向1-(6-羥基-2-萘甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯(500 mg，1.59 mmol)、順-4-(第三丁基)環己醇(487 mg，3.18 mmol，2當量)及PPh3(833 mg，3.18 mmol，2當量)於THF(5 mL)中之經攪拌混合物中添加DIAD(642 g，3.18 mmol，2當量)，接著在80℃下攪拌混合物12小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物且用水(5 mL×3)洗滌。在真空中移除有機溶劑且藉由矽膠層析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-(6-(反-4-第三丁基環己氧基)-2-萘甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯(230 mg，產率：32%)。ESI-MS(M+1)+：453.2。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.76-7.70(m,3H),7.43(d,1H),7.18(d,1H),7.16(s,1H),4.32-4.26(m,1H),3.71(s,3H),3.08-3.06(m,2H),2.60-2.58(m,1H),2.28-2.26(m,2H),1.91-1.88(m,4H),1.67-1.65(m,4H),1.29-1.26(m,2H),1.12-1.11(m,3H),0.88(s,9H)。 實例48：1-(6-(反-4-第三丁基環己氧基)-2-萘甲醯基)哌啶-4-甲酸 向1-(6-(反-4-第三丁基環己氧基)-2-萘甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯(150 mg，0.33 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加NaOH(68 mg，1.7 mmol，5.0當量)及H2O(0.5 mL)。在85℃下攪拌反應混合物2小時。將反應物冷卻至0℃後，用3 N HCl將溶液之pH值調節至6。過濾混合物且黃色固體為所需產物1-(6-(反-4-第三丁基環己氧基)-2-萘甲醯基)哌啶-4-甲酸(90 mg，產率：70%)。ESI-MS(M+1)+：438.3。1HNMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.83~7.81(m,3H),7.41(d,1H),7.28(s,1H),,7.16(d,1H),4.44~4.37(m,1H),3.30(br,2H),2.65~2.60(m,1H),2.29~2.27(m,2H),1.93~1.90(m,4H),1.44~1.41(m,3H),1.32~1.31(m,2H),1.28~1.25(m,3H),1.15~1.12(m,1H),0.92(s,9H)。HPLC：98.45%。 實例49：1-第三丁基-4-亞甲基環己烷 在-78℃下向溴化甲基三苯基鏻(5.36 g，15 mmol，1.5當量)於無水THF(40 mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5 M)(6 mL，15 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物1小時。在-78℃下將4-第三丁基環己酮(1.54 g，10 mmol)於THF(10 mL)中之溶液添加至反應混合物中。在70℃下攪拌混合物12小時。移除溶劑且將殘餘物懸浮於己烷中。過濾混合物且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之1-第三丁基-4-亞甲基環己烷(0.80 g，產率：50%)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ：4.58(s,2H),2.34-2.31(m,2H),2.01-1.95(m,2H),1.88-1.84(m,2H),1.14-1.06(m,3H),0.86(s,9H)。 實例50：1-((6-(三氟甲基磺醯氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 在0℃下向1-((6-羥基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(1 g，3.19 mmol)及TEA(0.64 g，6.38 mmol，2當量)於DCM(20 mL)中之溶液中逐滴添加Tf2O(1.8 g，6.38 mmol，2當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。在0℃下用水淬滅反應，用飽和NaHCO3(10 mL)及鹽水(5 mL×3)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，得到呈棕色固體狀之1-((6-(三氟甲基磺醯氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(350 mg，產率：90%)。ESI-MS：446.1(M+H)+。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.88(d,J=9.2 Hz,1H),7.84-7.82(m,2H),7.79(s,1H),7.60(d,J=7.6 Hz,1H),7.35(d,J=9.2 Hz,1H),4.13(q,J=7.6 Hz,2H),3.66(s,2H),2.89-2.86(m,2H),2.32-2.28(m,1H),2.11-2.07(m,2H),1.88-1.78(m,4H),1.26(t,J=7.6 Hz,3H)。 實例51：1-((6-((4-第三丁基亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 向密封管中添加1-((6-(三氟甲基磺醯氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(500 mg，1.12 mmol)、1-第三丁基-4-亞甲基環己烷(340 mg，2.24 mmol，2當量)、K2CO3(309 mg，2.24 mmol，2當量)、Xantphos(130 mg，0.22 mmol，0.2當量)、Pd(OAc)2(25 mg，0.11 mmol，0.1當量)及NMP(2 mL)。用N2吹拂混合物5分鐘。接著在120℃下攪拌反應物12小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物且用水(5 mL×3)洗滌。在真空中移除有機溶劑且藉由矽膠層析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-((6-((4-第三丁基亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(180 mg，產率：35%)。ESI-MS(M+1)+：448.3。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.76-7.73(m,2H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),7.46(d,J=8.0 Hz,1H),7.34(d,J=8.8 Hz,1H),6.34(s,1H),4.13(q,J=8.8 Hz,2H),3.64(s,2H),2.92-2.89(m,2H),2.30-2.25(m,2H),2.08-2.05(m,2H),1.94-1.77(m,8H),1.60(br,2H),1.26-1.23(m,5H),0.87(s,9H)。 實例52：1-((6-((4-第三丁基亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 向1-((6-((4-第三丁基亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(50 mg，0.11 mmol)於MeOH(3 mL)中之溶液中添加NaOH(22 mg，0.55 mmol，5.0當量)及H2O(0.5 mL)。在80℃下攪拌反應混合物4小時。用3 N HCl將溶液之pH值調節至6。過濾混合物且黃色固體為所需產物1-((6-((4-第三丁基亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(35 mg，產率：81%)。ESI-MS(M+1)+：420.1。1HNMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.86(s,1H),7.83~7.80(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.60(br,1H),7.43(d,J=8.4 Hz,1H),7.35~7.32(m,1H),6.30(s,1H),4.29(s,2H),3.33(br,2H),2.97-2.94(m,3H),2.42-2.38(m,2H),2.20-2.03(m,1H),2.03-2.00(m,2H),1.89-1.80(m,5H),1.22-1.12(m,3H),0.80(s,9H)。HPLC：100%。 實例53：6-溴-2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹啉 按照2-溴-6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘，使用6-溴-喹啉-2-醇作為起始物質來合成。ESI-MS(M+H+)：362.1/364.10)。 實例54：2-(反-4-第三丁基-環己氧基)-喹啉-6-甲醛 在-78℃下向四氫呋喃(24 mL)中之6-溴-2-(反-4-第三丁基-環己氧基)-喹啉(1.0933 g，3.0176 mmol)中添加1.6 M正丁基鋰之己烷溶液(5.6 mL，9.0 mmol)且攪拌反應物15分鐘。添加N,N-二甲基甲醯胺(1.2 mL)且攪拌反應物30分鐘。添加1 M HCl且使反應物升溫至室溫。添加飽和碳酸氫鈉溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯(0%-50%)作為溶離劑純化殘餘物，得到產物(603 mg，產率64%)。ESI-MS(M+H+)：312.20。 實例55：1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)喹啉-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸 將2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹啉-6-甲醛(350 mg，1.1 mmol)及哌啶-4-甲酸(145 mg，1.12 mmol)於乙醇(8 mL，100 mmol)中之溶液加熱至回流並維持2小時。將黃色溶液冷卻至室溫且添加氰基硼氫化鈉(84.8 mg，1.35 mmol)且加熱至回流並維持1小時。冷卻至室溫後，添加檸檬酸且濃縮。將固體懸浮於水中且過濾，且用水充分洗滌收集之固體。HPLC純化固體，得到產物。77 mg，產率：16%。ESI-MS(M+1)+：425.00。1HNMR(400 MHz,d-MeOD)δ：0.93(s,9 H),1.02-1.57(m,10 H),1.70-2.01(m,2 H),2.30(br.s.,2 H),3.03-3.16(m,2 H),3.53-3.68(m,2 H),4.46(s,2 H),5.10-5.27(m,1 H),6.97(d,J=8.85 Hz,1 H),7.71(dd,J=8.63,2.04 Hz,1 H),7.89(d,J=8.60 Hz,1 H),7.93(d,J=2.01 Hz,1 H),8.15(d,J=8.97 Hz,1 H)。 實例56：1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸 將4-乙基哌啶-4-甲酸(0.184 g，1.17 mmol)與6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-甲醛(0.3 g，0.9 mmol)、乙酸(0.19 mL，3.4 mmol)在甲醇(1.9 mL，48 mmol)中組合且攪拌30分鐘。接著將反應物經冰浴冷卻至0℃且添加氰基硼氫化鈉(90.9 mg，1.4 mmol)。接著使反應物升溫至室溫，同時攪拌隔夜。接著將反應物濃縮至約4 mL至5 mL，接著經由逆相層析(5%-95% CH3CN/水(0.1% TFA)，C18，150 mm)直接純化。接著將產物凍乾至乾燥，得到7 mg呈白色固體狀之1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸(2%)。ESI-MS：452(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ(ppm)7.75-8.00(m,3H),7.47-7.61(m,1H),7.43(s,1H),7.07-7.28(m,1H),4.44(m,3H),3.29-3.54(m,2H),2.74-3.03(m,2H),2.20(s,3H),1.64-1.98(m,3H),1.02-1.65(m,9H),0.89(s,9H),0.76-0.83(m,3H)。 實例57：1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸 以與1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸相似之方式，使用甲醇(1.8 mL，44 mmol)中之4-丙基-哌啶-4-甲酸(0.185 g，1.08 mmol)、6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-甲醛(0.3 g，0.9 mmol)及乙酸(0.18 mL，3.1 mmol)以及氰基硼氫化鈉(84.101 mg，1.3383 mmol)製備化合物，得到16 mg 1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸(4%)。ESI-LCMS 466(M+H)。1H NMR(甲醇-d4,400 MHz)：δ(ppm)7.54-7.88(m,3H),7.31-7.43(m,1H),7.14-7.25(m,1H),6.98-7.12(m,1H),4.12-4.40(m,2H),3.33-3.50(m,2H),2.82-3.08(m,2H),2.05-2.42(m,3H),1.74-1.95(m,2H),0.94-1.64(m,12H),0.82(s,13H)。 實例58：1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸 以與對於1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸所述之方式相似之方式，使用甲醇(1.8 mL，44 mmol)中之3-甲基-哌啶-4-甲酸(0.154 g，1.08 mmol)、6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-甲醛(0.3 g，0.9 mmol)及乙酸(0.18 mL，3.1 mmol)以及氰基硼氫化鈉(84.101 mg，1.3383 mmol)製備化合物，得到6 mg 1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸(2%)。ESI-LCMS 438(M+H)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ(ppm)7.73-8.05(m,3H),7.50-7.67(m,1H),7.44(s,1H),7.12-7.30(m,1H),4.45(br.s.,3H),2.99-3.49(m,3H),2.59-2.74(m,1H),1.70-2.28(m,7H),1.03-1.48(m,6H),0.96(d,J=6.8 Hz,3H),0.89(s,9H)。 實例59：1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸 以與對於1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸所述之方式相似之方式，使用4-苯基-哌啶-4-甲酸(0.198 g，0.967 mmol)、6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-甲醛(0.250 g，0.805 mmol)、乙酸(0.16 mL，2.8 mmol)、甲醇(1.6 mL，4.0E1 mmol)及氰基硼氫化鈉(75.314 mg，1.1985 mmol)製備化合物，得到21 mg呈白色固體狀之標題化合物(5%)。ESI-LCMS(500 M+H)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：位移(ppm)7.80-7.98(m,3H),7.16-7.63(m,8 H),4.51(br.s.,3H),3.45-3.64(m,2H),2.96-3.18(m,2H),2.68(m,2H),2.13-2.31(m,2H),1.74-2.09(m,4H),1.00-1.53(m,5H),0.89(s,9H)。 實例60：1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-全氫-吖庚因-4-甲酸 步驟1：全氫-吖庚因-4-甲酸鹽酸鹽 將全氫-吖庚因-1,4-二甲酸1-第三丁酯(1 g，4 mmol)溶解於4 M氯化氫之1,4-二噁烷溶液(10 mL，40 mmol)中且在室溫下攪拌1小時。將粗反應物濃縮至乾燥且未經另外純化即供使用。 步驟2：1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-全氫-吖庚因-4-甲酸 以與對於1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸所述之方式相似之方式，使用全氫-吖庚因-4-甲酸鹽酸鹽(0.138 g，0.967 mmol)、250 mg固體負載型碳酸酯樹脂(1.34 mmol/g)、甲醇(1.6 mL，4.0E1 mmol)、6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-甲醛(0.250 g，0.805 mmol)及乙酸(0.16 mL，2.8 mmol)製備化合物，得到86 mg呈白色固體狀之標題化合物(24%)。ESI-LCMS 438(M+H)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ(ppm)7.96(s,1H),7.81-7.91(m,2H),7.51-7.65(m,1H),7.43(d,J=1.8 Hz,1H),7.14-7.26(m,1H),4.45(br.s.,3H),3.00-3.57(m,4H),2.63-2.75(m,1H),1.58-2.33(m,10H),1.00-1.51(m,6H),0.89(s,9H)。 實例61：1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-羥基-哌啶-4-甲酸 以與對於1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸所述之方式相似之方式，使用4-羥基-哌啶-4-甲酸(0.0561 g，0.387 mmol)、6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-甲醛(0.100 g，0.322 mmol)、乙酸(0.064 mL，1.1 mmol)及氰基硼氫化鈉(30.126 mg，0.47939 mmol)製備化合物，得到51 mg 1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-羥基-哌啶-4-甲酸(36%)。ESI-LCMS 440(M+H)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ(ppm)9.37-9.69(m,1H),7.75-8.07(m,4H),7.50-7.64(m,1H),7.43(d,J=2.0 Hz,1H),7.13-7.27(m,1H),4.47(d,J=3.8 Hz,3H),3.05-3.47(m,4H),1.97-2.29(m,4H),1.83(d,J=13.3 Hz,4H),1.02-1.45(m,5H),0.89(s,9H)。 實例62：{1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸 以與對於1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸所述之方式相似之方式，使用哌啶-4-基-乙酸(0.0554 g，0.387 mmol)、6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-甲醛(0.100 g，0.322 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.212 g，0.9 mol)製備化合物，得到85 mg{1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸(60%)。ESI-LCMS(438 M+H)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：位移(ppm)7.71-8.01(m,3H),7.43(d,J=2.0 Hz,2H),7.10-7.30(m,1H),4.38(d,J=4.8 Hz,3H),3.28-3.55(m,2H),2.82-3.14(m,2H),2.20(d,J=6.3 Hz,4H),1.85(br.s.,5H),1.38(br.s.,7H),0.89(s,9H)。 實例69：1,1-二甲氧基-N-(3-甲氧基苯甲基)丙-2-胺 將(3-甲氧基苯基)甲胺(100 g，730 mmol，1當量)及1,1-二甲氧基丙-2-酮(172.2 g，1.46 mol，2當量)溶解於乙酸(1.8 L)中。添加無水硫酸鈉(207 g，1.46 mol，2當量)。在室溫下攪拌混合物1.5小時。經40分鐘逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(463 g，2.19 mmol，3當量)。再攪拌混合物2小時。在減壓下移除大部分乙酸。將所得黑色油狀物溶解於乙酸乙酯(2 L)中且緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液(1 L)，繼而添加固體碳酸鉀以將pH值調節至7。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到黑色油狀物，將其藉由矽膠層析純化，得到標題化合物(120 g，約85%純度(藉由LC/MS測定)，68%產率)。 實例70：7-甲氧基-3-甲基異喹啉 將1,1-二甲氧基-N-(3-甲氧基苯甲基)丙-2-胺(92.1 g，385 mmol)溶解於三氟乙酸(500 mL)中。在氮氣氛圍下於55℃下加熱此溶液隔夜。在減壓下移除三氟乙酸，得到棕色油狀物(約150 g)。將此油狀物溶解於異丙醇(800 mL)中且添加催化性CuI(8 g)。在55℃下在對空氣開放下攪拌此混合物6小時，接著在室溫下攪拌2天。經矽藻土墊過濾此混合物。用甲醇(100 mL)洗滌矽藻土濾餅。在減壓下濃縮濾液，得到棕色油狀物。添加二氯甲烷(1.2 L)以溶解油狀物且用10%氫氧化銨水溶液(2×300 mL)及飽和鹽水洗滌溶液。經硫酸鈉乾燥有機相，且過濾。用矽膠處理濾液且在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析完成純化，得到標題化合物(約10 g)。合併混合之溶離份且藉由矽膠管柱再純化。分離總共15 g(15%產率)產物。 實例71：3-甲基異喹啉-7-醇 將7-甲氧基-3-甲基異喹啉(15 g，89 mmol，1當量)溶解於二氯甲烷(150 mL)中。在室溫下，將1.0 M BBr3之二氯甲烷溶液(240 mL，240 mmol，2.7當量)緩慢添加至此溶液中，同時觀測到輕微放熱。在室溫下攪拌此溶液2.5小時。冷卻至0℃後，緩慢添加甲醇(150 mL)以淬滅反應。再攪拌溶液15分鐘。在減壓下濃縮溶液且用甲醇(150 mL)處理且在減壓下濃縮。在攪拌下用飽和碳酸氫鈉水溶液緩慢處理所得油狀物直至達成pH約7至8為止。在真空過濾下收集所得固體且用水(300 mL)及二氯甲烷(200 mL)洗滌，得到棕褐色固體，將其在真空烘箱中於50℃下乾燥隔夜，得到3-甲基異喹啉-7-醇(13.1 g，92%產率)。 實例72：7-(反-4-第三丁基環己氧基)-3-甲基異喹啉 將三苯基膦(5.14 g，19.6 mmol)添加至3-甲基異喹啉-7-醇(2.08 g，13.1 mmol)及順-4-第三丁基環己醇(3.06 g，19.6 mmol)於甲苯(60 mL，600 mmol)中之溶液中。攪拌混合物15分鐘，接著添加偶氮二甲酸二異丙酯(3.86 mL，19.6 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑。將粗產物溶解於二氯甲烷中，使其吸附至矽膠上且藉由急驟層析純化，得到標題化合物(2.01 g，52%產率)。ESI-MS(M+H+)：298.46。 實例73：7-(反-4-第三丁基環己氧基)異喹啉-3-甲醛 將二氧化硒(2.25 g，20.3 mmol)添加至7-(反-4-第三丁基-環己氧基)-3-甲基-異喹啉(2.01 g，6.76 mmol)於二苯醚(50 mL，300 mmol)中之溶液中且在200℃下於密封管中加熱混合物4小時。接著將反應物冷卻至室溫。添加矽膠且將燒瓶置放於冷水浴槽中以使二苯醚溶劑凝固。藉由急驟層析純化此含有粗產物之固體混合物，得到標題化合物(1.04 g，49%產率)。ESI-MS(M+H+)：312.27。 實例74：1-[7-(反-4-第三丁基-環己氧基)-異喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯 將三乙胺(65 μL，0.47 mmol)添加至7-(反-4-第三丁基-環己氧基)-異喹啉-3-甲醛(0.106 g，0.340 mmol)及哌啶-4-甲酸乙酯(79 mg，0.50 mmol)於1,2-二氯乙烷(5.00 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物1小時。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.101 g，0.476 mmol)且繼續攪拌2小時。在二氯甲烷中稀釋反應物且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾，蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且添加矽膠。藉由蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析純化殘餘物。分離出101 mg(66%)。ESI-MS(M+H+)：453.10。 實例75：1-[7-(反-4-第三丁基-環己氧基)-異喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸 將2 M氫氧化鋰水溶液(1.00 mL，2.00 mmol)添加至1-[7-(反-4-第三丁基-環己氧基)-異喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(0.101 g，0.223 mmol)於四氫呋喃(1.00 mL)及甲醇(1.00 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物。1小時後，在真空下濃縮溶劑。將殘餘物溶解於DMSO中且濃縮。添加HCl(250 μL)以增溶。藉由製備型HPLC進行純化，得到呈雙TFA鹽形式之產物(13.2 mg，產率9%)。ESI-MS(M+H+)：425.0。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.49(br.s.,1H),9.24(s,1H),7.87(d,J=9.04 Hz,1H),7.83(s,1H),7.61(d,J=1.76 Hz,1H),7.40(dd,J=2.26,8.78 Hz,1H),4.33-4.49(m,3H),3.04(br.s.,1H),2.16(d,J=10.29 Hz,2H),1.95(d,J=11.80 Hz,2H),1.71-1.86(m,4H),1.24-1.38(m,2H),1.09-1.23(m,2H),0.96-1.08(m,1H),0.82(s,9H)。 實例76：1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯 在室溫下攪拌6-(反-4-第三丁基環己氧基)-2-萘醛(500 mg，1.6 mmol)、AcOH(288 mg，4.8 mmol，3.0當量)及4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(410 mg，2.4 mmol，1.5當量)於DCM(5 mL)中之溶液10分鐘。接著添加NaBH3CN(300 mg，4.8 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物12小時，用水(5 mL)淬滅且用DCM(3×10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(480 mg，產率：30%)。ESI-MS(M+1)+：466.2。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.75~7.73(m,3H),7.48(d,1H),7.18~7.15(m,2H),4.28~4.26(m,1H),4.19~4.12(q,2H),4.01(s,2H),3.17~3.15(m,2H),2.59(br,2H),2.29~2.17(m,4H),1.91~1.82(m,4H),1.46~1.43(m,3H),1.30~1.18(m,8H),0.88(s,9H)。 實例77：1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸 向1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(150 mg，0.3 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加NaOH(60 mg，1.5 mmol，5.0當量)及H2O(0.5 mL)。在85℃下攪拌反應混合物2小時。用3 N HCl將溶液之pH值調節至6。過濾混合物且黃色固體為所需產物1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(100 mg，產率：80%)。ESI-MS(M+1)+：438.3，HPLC：100%。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：10.21(s,1H),8.02(br,1H),7.93~7.88(m,2H),7.67(br,1H),7.48(s,1H),7.26(d,1H),4.51~4.45(m,2H),3.35(s,2H),3.32(br,1H),2.92(br,1H),2.29~2.14(m,4H),1.92~1.76(m,4H),1.47~1.12(m,9H),0.93(s,9H)。 實例78：1-((6-(環戊氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(環戊氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。140 mg，黃色油狀物，產率：15%。ESI-MS(M+H)+：382.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.62-7.55(m,3H),7.34(d,J=10 Hz,1H),7.02-7.01(m,2H),4.82-4.81(m,1H),4.04(q,J=7.2 Hz,2H),3.52(s,2H),2.83-2.80(m,2H),2.21-2.17(m,1H),1.97-1.72(m,12H),1.58-1.56(m,2H),1.18-1.14(m,3H)。 實例79：1-((6-(環戊氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(環戊氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。100 mg，黃色固體，產率：90%。ESI-MS(M+H)+：354.2，HPLC：97.41%。1H NMR(400 MHz,CD3OD),δ：7.94(s,1H),7.87(d,J=8.4 Hz,1H),7.83(d,J=8.8 Hz,1H),7.53(dd,J=8.4,1.2 Hz,1H),7.26(s,1H),7.11(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),5.00-4.98(m,1H),4.43(s,2H),3.48-3.46(m,2H),3.15-3.12(m,2H),2.63-2.61(m,1H),2.19-2.15(m,2H),2.03-2.00(m,3H),1.91-1.87(m,5H),1.72-1.68(m,2H)。 實例80：1-((6-(環庚氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(環庚氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。200 mg，無色油狀物，產率：60%。ESI-MS(M+H)+：410.1。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ：7.78-7.71(m,2H),7.66(s,1H),7.38(dd,J=8.4,1.6 Hz,1H),7.23(d,J=2.0 Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,2.8 Hz,1H),4.66-4.62(m,1H),4.04(q,J=7.2 Hz,2H),3.54(s,2H),2.79-2.75(m,2H),2.31-2.56(m,1H),2.04-1.98(m,4H),1.79-1.71(m,6H),1.59-1.45(m,11H)。 實例81：1-((6-(環庚氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(環庚氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。60 mg，白色固體，產率：64%。ESI-MS(M+H)+：382.1。HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ：7.78-7.71(m,2H),7.66(s,1H),7.38(dd,J=8.4,1.6 Hz,1H),7.23(d,J=2.0 Hz,1H),7.09(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),4.65-4.61(m,1H),3.53(s,2H),2.76-2.73(m,2H),2.16-2.13(m,1H),2.06-1.95(m,4H),1.79-1.66(m,6H),1.59-1.49(m,8H)。 實例82：1-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。120 mg，黃色油狀物，產率：13%。ESI-MS(M+H)+：398.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.65(d,J=9.2 Hz,1H),7.60-7.58(m,2H),7.38(d,J=9.6 Hz,1H),7.07-7.06(m,2H),4.58-4.54(m,1H),4.05(q,J=7.2 Hz,2H,),3.97-3.92(m,2H),3.58-3.52(m,4H),2.83-2.80(m,2H),2.23-2.17(m,1H),2.04-1.99(m,4H),1.83-1.72(m,6H),1.17(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例83：1-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。90 mg，微黃色固體，產率：90%。ESI-MS(M+H)+：370.1，HPLC：97.18%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.85(s,1H),7.78-7.74(m,2H),7.43(d,J=8.8 Hz,1H),7.26(s,1H),7.14(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),4.69-4.65(m,1H),4.32(s,2H),3.91-3.82(m,2H),3.58-3.52(m,2H),3.37-3.35(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.54-2.52(m,1H),2.07-1.99(m,4H),1.87-1.86(m,2H),1.73-1.64(m,2H)。 實例84：1-((6-(螺[5.5]十一-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(螺[5.5]十一-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。1.03 g，黃色油狀物，產率：74%。ESI-MS(M+H)+：464.10。 實例85：1-((6-(螺[5.5]十一-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(螺[5.5]十一-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。14 mg，微黃色固體，產率：5%。ESI-MS(M+H)+：436.0，HPLC：95%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.92(s,1 H),7.88(d,J=8.47 Hz,1 H),7.84(d,J=9.04 Hz,1 H),7.50(dd,J=8.47,1.76 Hz,1 H),7.30(s,1 H),7.22(dd,J=8.97,2.38 Hz,1 H),4.53(雙五重峰，J=8.07,4.18,4.18,4.18,4.18 Hz,1 H),4.44(s,2 H),3.59(d,J=12.74 Hz,2 H),3.09(td,J=13.13,2.85 Hz,2 H),2.57-2.70(m,1 H),2.17-2.32(m,2 H),1.21-2.01(m,20 H)。 實例86：1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。977 mg，黃色油狀物，產率：76%。ESI-MS(M+H)+：436.0。 實例87：1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。14 mg，微黃色固體，產率：2%。ESI-MS(M+H)+：408.0，HPLC：95%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：1.43-2.06(m,16 H),2.25(d,J=16.82 Hz,2 H),2.64(tt,J=12.44,3.78 Hz,1 H),3.00-3.14(m,2 H),3.59(d,J=13.68 Hz,2 H),4.44(s,2 H)4.46-4.56(m,1 H),7.22(dd,J=8.88,2.48 Hz,1 H),7.30(s,1 H),7.50(dd,J=8.53,1.76 Hz,1 H),7.84(d,J=9.04 Hz,1 H),7.88(d,J=8.66 Hz,1 H),7.92(s,1 H)。 實例88：1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-2-甲酸 將呈HCl鹽形式之哌啶-2-甲酸(0.125 g，0.967 mmol)與6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-甲醛(0.250 g，0.805 mmol)在1,2-二氯乙烷(5 mL，60 mmol)及乙酸(0.500 mL，8.79 mmol)中組合。將混合物加熱至回流，同時攪拌隔夜。將反應物冷卻至室溫且接著逐小份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(546 mg，2.58 mmol)。接著攪拌反應物隔夜。接著經由逆相層析(5%-95% CH3CN/水(0.1% TFA)，C18，150 mm)直接純化反應物。接著將產物凍乾至乾燥，得到3 mg呈黃色固體狀之1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-2-甲酸(0.8%)。ESI-LCMS(424 M+H)。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ(ppm)12.34-12.58(m,1H),11.20-11.53(m,1H),8.01(s,1H),7.68-7.93(m,3H),7.41(s,1H),7.02-7.22(m,1H),4.35(br.s.,3H),3.23-3.43(m,2H),2.86-3.09(m,2H),1.74-2.30(m,8H),1.00-1.52(m,5H),0.87(s,9H)。 實例89：6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸甲酯 向6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸(0.5 g，3 mmol)於甲醇(6 mL，200 mmol)中之溶液中添加硫酸(0.05 g，0.5 mmol)且經週末攪拌。濃縮後，將殘餘物溶解於EtOAc中且用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，得到呈白色固體狀之純產物(0.55 g，100%)。LCMS：Rt=1.17分鐘，m/z=207.00[M+]，100%。 實例90：6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸甲酯 攪拌6-羥基-1,2,3,4-四氫-萘-2-甲酸甲酯(0.280 g，1.36 mmol)、反-4-第三丁基環己醇(0.2338 g，1.496 mmol)及三苯基膦(0.7122 g，2.715 mmol)於甲苯(5 mL，50 mmol)中之混合物20分鐘，接著在0℃下逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.34 mL，1.6 mmol)。在回流下攪拌溶液隔夜。向反應物中添加矽膠且濃縮溶劑。用矽膠(用含0%至20% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到呈白色沈澱物狀之產物(73 mg，16%)。LCMS Rt=1.50分鐘，m/z=450.10[M+H]。 實例91：(6-(((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)甲醇 向四氫呋喃(0.86 mL，1.0E1 mmol)中之6-(反-4-第三丁基-環己氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-2-甲酸甲酯(73 mg，0.21 mmol)中添加1.00 M四氫鋁酸鋰之四氫呋喃溶液(0.64 mL，0.64 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，添加EtOAc及羅謝爾氏鹽溶液(Rochele's salt solution)且攪拌30分鐘。用EtOAc萃取混合物且用矽膠純化，得到產物(73 mg，100%)。LCMS：Rf=2.24分鐘，m/z=317.10。 實例92：6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-甲醛 向[6-(反-4-第三丁基-環己氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-2-基]-甲醇(73 mg，0.23 mmol)於二氯甲烷(1.478 mL，23.07 mmol)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(0.1468 g，0.3460 mmol)且在室溫下攪拌1小時。通過矽膠塞後，濃縮溶劑，得到產物(27 mg，37%)。LCMS：Rf=2.39分鐘，m/z=315.00。 實例93：1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 將6-(反-4-第三丁基-環己氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-2-甲醛(34.5 mg，0.110 mmol)及哌啶-4-甲酸(14.2 mg，0.110 mmol)於乙醇(0.8 mL，10 mmol)中之溶液加熱至回流並維持2小時。將黃色溶液冷卻至室溫且添加氰基硼氫化鈉(8.27 mg，0.132 mmol)且加熱至回流並維持1小時。冷卻至室溫後，添加檸檬酸且濃縮。將固體懸浮於水中且過濾且用水充分洗滌收集之固體。HPLC純化固體，得到產物(1.6 mg，3.4%)。LCMS Rt=1.76分鐘，m/z=428.42[M+1]。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.91(s,9 H),1.02-1.48(m,10 H),1.80-2.47(m,11 H),2.47-3.01(m,3 H),3.66-3.96(m,3 H),4.07-4.26(m,1 H),6.67-6.83(m,2 H),6.99-7.15(m,1 H)。 實例94：1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 攪拌1-(6-羥基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.400 g，1.28 mmol)、4-苯基-環己醇(0.2479 g，1.406 mmol)及三苯基膦(0.6695 g，2.553 mmol)於甲苯(5 mL，40 mmol)中之混合物20分鐘，接著在0℃下逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.32 mL，1.5 mmol)。在回流下攪拌溶液隔夜。向反應物中添加矽膠且濃縮溶劑。用矽膠(用含0%至20% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到呈油狀之產物(0.3 g，50%)。LCMS：Rt=1.75分鐘，m/z=472.45[M+H]。 實例95：1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 在室溫下攪拌1-[6-(順-4-苯基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(0.9 g，2 mmol)及氫氧化鋰(457 mg，19.1 mmol)於四氫呋喃(7.74 mL，95.4 mmol)及水(1.72 mL，95.4 mmol)中之溶液隔夜。LCMS展示單個所需產物峰Rt=1.60分鐘，m/z=444.35,[M+l]，100%。濃縮溶劑且用濃HCl中和且濃縮且經HPLC純化，得到產物(245 mg，30%)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.59-2.17(m,13 H),2.26(d,J=10.35 Hz,2 H),2.59-2.73(m,1 H),2.93(d,J=11.61 Hz,2 H),3.64(s,2 H),4.84(br.s.,1 H),7.19(s,1 H),7.23(d,J=11.36 Hz,1 H),7.28(s,5 H),7.45(d,J=8.41 Hz,1 H),7.65-7.74(m,2 H),7.77(d,J=8.97 Hz,1 H)。 實例96：1-((6-((順-4-(第三戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 攪拌1-(6-羥基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.400 g，1.28 mmol)、反-4-(1,1-二甲基-丙基)-環己醇(0.2395 g，1.406 mmol)及三苯基膦(0.6695 g，2.553 mmol)於甲苯(5 mL，40 mmol)中之混合物20分鐘，接著在0℃下逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.32 mL，1.5 mmol)。在回流下攪拌溶液隔夜。將反應物添加至矽膠中且濃縮溶劑。用矽膠(用含0%至20% EtOAc之己烷溶離)純化殘餘物，得到呈油狀之產物(0.6 g，100%)。LCMS：Rt=1.95分鐘，m/z=466.49[M+H]。 實例97：1-((6-((順-4-(第三戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 在室溫下攪拌1-{6-[順-4-(1,1-二甲基-丙基)-環己氧基]-萘-2-基甲基}-哌啶-4-甲酸乙酯(0.382 g，0.820 mmol)及氫氧化鋰(196 mg，8.20 mmol)於四氫呋喃(3.32 mL，41.0 mmol)及水(0.738 mL，41.0 mmol)中之溶液隔夜。LCMS展示單個所需產物峰Rt=1.78分鐘，m/z=438.40[M+1]，100%。濃縮溶劑且用濃HCl中和。用水使固體懸浮且過濾且用水及乙醚充分洗滌，接著乾燥，得到白色固體(86.9 mg，24%)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.81-0.90(m,9 H),1.19-1.70(m,10 H),2.19(d,J=13.99 Hz,2 H),2.67(s,2 H),4.45(s,2 H),4.78(t,J=2.45 Hz,1 H),7.26(dd,J=8.91,2.45 Hz,1 H),7.31(d,J=2.26 Hz,1 H),7.53(dd,J=8.50,1.73 Hz,1 H),7.86(dd,J=8.69,3.42 Hz,2 H),7.96(s,1 H)。 實例98：合成3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽： 在回流下攪拌3-甲基哌啶-4-甲酸鹽酸鹽(3.3 g，18.4 mmol，1.0當量)及SOCl2(6.6 g，55.3 mmol，3.0當量)於EtOH(30 mL)中之混合物3小時，且接著藉由真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之化合物3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽，其供下一步用。ESI-MS(M+H)+：172.2。 實例99：合成1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯： 在50℃下攪拌6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)-2-萘醛(6.85 g，22.10 mmol，1.2當量)及3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(3.15 g，18.42 mmol，1.0當量)於無水DCE(30 mL)中之混合物3小時，且接著冷卻至室溫，添加NaBH(OAc)3(7.81 g，36.84 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物4小時。用Na2CO3水溶液將反應混合物調節至pH值=7。接著用水(20 mL)稀釋混合物且用DCM(30 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層且在真空中濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5：1)純化，得到呈黃色油狀之1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(5.0 g，產率：58%(兩個步驟))。ESI-MS(M+H)+：466.2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)(異構體之混合物)δ ppm 7.63-7.56(m,3H),7.38-7.37(m,1H),7.07-7.03(m,2H),4.21-4.16(m,1H),4.09-4.03(m,2H),3.58-3.41(m,2H),2.82-2.78(m,1H),2.62-2.59(m,1H),2.44-2.38(m,1H),2.22-1.80(m,8H),1.64-1.52(m,1H),1.40-1.31(m,2H),1.17(t,J=6.8 Hz,3H),1.13-1.02(m,3H),0.93(d,J=6.8 Hz,3H),0.82(s,9H)。 實例100：1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸 向1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(750 mg，1.62 mmol，1.0當量)於THF/H2O(8/1，9.0 mL)中之溶液中添加NaOH(130 mg，3.24 mmol，2.0當量)。將混合物加熱至60℃且攪拌16小時。冷卻至室溫後，用HCl水溶液將反應混合物調節至pH值=7。在真空中移除溶劑，得到殘餘物，將其藉由矽膠(DCM/MeOH=15：1)純化，得到呈白色固體狀之1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(620 mg，產率：88%)。ESI-MS(M+H)+：438.3。HPLC：100.00%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 10.82(br,1H),7.65-7.54(m,3H),7.41-7.40(m,1H),7.04-7.02(m,2H),4.20-4.14(m,1H),3.85(s,2H),3.15-3.07(m,2H),2.77-2.71(m,1H),2.50-2.46(m,1H),2.18-2.16(m,3H),1.96-1.92(m,2H),1.81-1.78(m,2H),1.36-0.96(m,9H),0.82(s,9H)。 在IC(2×15 cm)上在20%乙醇(0.2% DEA)/CO2(100巴，60毫升/分鐘，220 nm，注射體積：1 mL，3 mg/mL 1：2 DCM：甲醇)下用SFC分離1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸(2.8 g，6.4 mmol)，得到1.4 g異構體-1(化學純度>95%，ee>99%)及1.4 g異構體2(化學純度>99%，ee>99%)。異構體-1：LCMS Rt=1.66分鐘，m/z=438.20。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.75(d,J=6.53 Hz,3H),7.47(d,J=8.53 Hz,1H),7.25(s,1H),7.13(d,J=8.78 Hz,1H),4.36(t,J=11.42 Hz,1H),3.62(q,J=7.19 Hz,4H),2.84-3.06(m,4H),1.10-2.46(m,22H),1.06(d,J=6.8 Hz,3H),0.94(s,12H)；異構體-2：LCMS Rt=1.66分鐘，m/z=438.20。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.75(d,J=6.53 Hz,3H),7.47(d,J=8.53 Hz,1H),7.25(s,1H),7.13(d,J=8.78 Hz,1H),4.36(t,J=11.42 Hz,1H),3.62(q,J=7.19 Hz,4H),2.84-3.06(m,4H),1.10-2.46(m,22H),1.06(d,J=6.8 Hz,3H),0.94(s,12H)。 實例101：1-((6-(((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-乙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。82 mg，微黃色油狀物，產率：38%。ESI-MS(M+1)+：452.2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.66-7.63(m,3H),7.40-7.39(m,1H),7.08-7.05(m,2H),4.12-4.03(m,3H),3.54(s,2H),2.84-2.80(m,1H),2.25-2.15(m,2H),1.81-1.69(m,1H),1.70-1.66(m,2H),1.25-1.15(m,11H),1.10-0.91(m,4H),0.87(d,J=6.8 Hz,6H),0.71(d,J=6.8 Hz,3H)。 實例102：1-((6-(((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。62 mg，微黃色固體，產率：51%。ESI-MS(M+1)+：424.4，HPLC：98.67%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：7.80-7.73(m,3H),7.44-7.37(m,2H),7.14(d,J=7.6 Hz,1H),4.30(t,J=6.4 Hz,1H),3.44(s,2H),2.86-2.81(m,2H),2.19-2.12(m,3H),1.84-1.81(m,2H),1.73-1.47(m,6H),1.26-1.12(m,3H),1.02-0.96(m,2H),0.90(d,J=6.8 Hz,6H),0.75(d,J=7.2 Hz,3H)。 實例103：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。400 mg，黃色油狀物，產率：75%。ESI-MS(M+H)+：424.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.45-7.38(m,3H),7.18(d,J=8.4 Hz,1H),6.89-6.82(m,2H),4.14-4.09(m,1H),3.87(q,J=7.6 Hz,2H),3.35-3.25(m,3H),2.63-2.57(m,2H),2.58-2.54(m,1H),2.09-1.72(m,7H),1.00-0.93(m,6H),0.74-0.72(m,6H),0.68-0.65(m,3H)。 實例104：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。150 mg，微黃色固體，產率：40%。ESI-MS(M+H)+：396.3，HPLC：100.00%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.94(s,1H),7.87(d,J=8.4 Hz,1H),7.84(d,J=9.2 Hz,1H),7.51(dd,J=8.8,1.6 Hz,1H)，7.30(d,J=2.0 Hz,1H)，7.22(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),4.56-4.51(m,1H),4.44(s,2H),3.58-3.55(m,2H),3.09-3.04(m,2H),2.63-2.60(m,1H),2.23-2.21(m,2H),1.98-1.74(m,6H),1.59-1.54(m,2H),1.41-1.37(m,2H),1.01(d,J=3.6 Hz,6H)。 實例105：1-((6-((4-丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((4-丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。370 mg，黃色固體，產率：53%，ESI-MS(M+1)+：438.2。1HNMR(400 MHz,CDCl3)(順式異構體與反式異構體之混合物)δ：7.92(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.50(d,J=8.8 Hz,1H),7.31(s,1H),7.20(d,J=8.8 Hz,1H),4.58-4.55(m,0.4H),4.22-4.20(m,0.4H),4.13(q,J=7.2 Hz,2H),3.55-3.54(m,1H),3.12-3.00(m,2H),2.66-2.60(m,2H),2.25-2.23(m,3H),2.08-2.01(m,2H),1.93-1.90(m,3H),1.57-1.52(m,1H),1.44-1.15(m,13H),0.94(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例106：1-((6-((4-丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((4-丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。120 mg，產率：85%。ESI-MS(M+1)+：410.3。HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)(順式異構體與反式異構體之混合物)δ：7.92(s,1H),7.89-7.81(m,2H),7.50(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),7.30(s,1H),7.19(d,J=8.8 Hz,1H),4.82-4.80(m,0.4H),4.44(s,2H),4.43-4.40(m,0.6H),3.55-3.52(m,1H),3.10-3.09(m,2H),2.64-2.62(m,1H),2.24-2.22(m,3H),2.08-2.02(m,1H),1.91-1.88(m,3H),1.59-1.50(m,1H),1.44-1.13(m,10H),0.93(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例107：1-((6-環丁氧基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-環丁氧基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。100 mg，黃色油狀物，產率：20%。ESI-MS(M+H)+：368.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.71-7.67(m,3H),7.43(d,J=10 Hz,1H),7.09(d,J=8.8 Hz,1H),6.99(s,1H),4.81-4.76(m,1H),4.14(q,J=7.2 Hz,2H),3.92(t,J=6.4 Hz,1H),3.61(s,2H),2.90-2.87(m,2H),2.55-2.52(m,1H),2.27-2.20(m,2H),2.05-2.02(m,3H),1.80-1.76(m,5H),1.26-1.23(m,5H)。 實例108：1-((6-環丁氧基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-環丁氧基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。80 mg，黃色油狀物，產率：85%。ESI-MS(M+H)+：340.3，HPLC：97.37%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.93(s,1H),7.87-7.81(m,2H),7.51(dd,J=8.0,1.2 Hz,1H),7.19-7.15(m,2H),4.86-4.83(m,1H),4.42(s,2H),3.48(br,2H),3.15(br,2H),2.58-2.55(m,3H),2.21-2.16(m,4H),1.81-1.78(m,4H)。 實例109：1-(1-(6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸乙酯 在室溫下攪拌1-(6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙酮(200 mg，0.62 mmol)及4-哌啶甲酸乙酯(146 mg，0.93 mmol，1.5當量)於無水EtOH(5 mL)中之混合物15分鐘，接著添加Ti(OEt)4(356 mg，1.23 mmol，2當量)。在回流下於N2下攪拌反應混合物16小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物且將殘餘物溶解於EtOH(3 mL)中且添加NaBH3CN(125 mg，1.85 mmol，3當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮混合物且藉由矽膠(PE/EA=4/1)純化，得到呈黃色油狀之1-(1-(6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(140 mg，產率：53%)。ESI-MS(M+H+)：466.4。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.71-7.65(m,2H),7.60(s,1H),7.44(d,J=8.0 Hz,1H),7.14-7.11(m,2H),4.29-4.24(m,1H),4.11(q,J=7.2 Hz,2H),3.56(br,1H),3.07(br,1H),2.84(br,1H),2.29-2.20(m,3H),2.08-2.01(m,4 H),1.90-1.81(m,5H),1.45-1.38(m,5H),1.26-1.09(m,6H),0.89(s,9H)。 實例110：1-(1-(6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸 將1-(1-(6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(100 mg，0.22 mmol)溶解於EtOH(5 mL)中。接著添加水(0.5 mL)中之氫氧化鈉(44 mg，1.1 mmol，5.0當量)。在85℃下攪拌混合物2小時。移除溶劑且將殘餘物溶解於H2O(3 mL)中。添加1 M HCl水溶液以調節pH值=7。過濾混合物，得到呈白色固體狀之1-(1-(6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸(50 mg，50%)。ESI-MS(M+H+)：438.3。HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.80-7.78(m,2H),7.34(d,J=8.8 Hz,1H),7.42(dd,J=8.4,1.6 Hz,1H),7.22(d,J=2.0 Hz,1H),7.11(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),4.37-4.28(m,2H),3.24-3.17(m,2H),2.82-2.76(m,2H),2.23-2.19(m,3H),1.97-1.84(m,5H),1.71(d,J=6.8 Hz,3H),1.41-1.32(m,2H),1.26-1.16(m,3H),1.10-1.04(m,1H),0.86(s,9H)。 實例111：1-(第三丁基)-4-亞甲基環己烷 在-78℃下向溴化甲基三苯基鏻(5.36 g，15 mmol，1.5當量)於無水THF(40 mL)中之溶液中添加n-BuLi(2.5 M)(6 mL，15 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物1小時。在-78℃下將4-(第三丁基)環己酮(1.54 g，10 mmol)於THF(10 mL)中之溶液添加至反應混合物中。在70℃下攪拌混合物12小時。移除溶劑且將殘餘物懸浮於己烷中。過濾混合物且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之1-(第三丁基)-4-亞甲基環己烷(0.80 g，產率：50%)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ：4.58(s,2H),2.34-2.31(m,2H),2.01-1.95(m,2H),1.88-1.84(m,2H),1.14-1.06(m,3H),0.86(s,9H)。 實例112：1-((6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 在0℃下向1-((6-羥基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(1 g，3.19 mmol)及TEA(0.64 g，6.38 mmol，2當量)於DCM(20 mL)中之溶液中逐滴添加Tf2O(1.8 g，6.38 mmol，2當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。在0℃下用水淬滅反應，用飽和NaHCO3(10 mL)及鹽水(5 mL×3)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，得到呈棕色固體狀之1-((6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(350 mg，產率：90%)。ESI-MS：446.1(M+H)+。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.88(d,J=9.2 Hz,1H),7.84-7.82(m,2H),7.79(s,1H),7.60(d,J=7.6 Hz,1H),7.35(d,J=9.2 Hz,1H),4.13(q,J=7.6 Hz,2H),3.66(s,2H),2.89-2.86(m,2H),2.32-2.28(m,1H),2.11-2.07(m,2H),1.88-1.78(m,4H),1.26(t,J=7.6 Hz,3H)。 實例113：1-((6-((4-(第三丁基)亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 向密封管中添加1-((6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(500 mg，1.12 mmol)、1-(第三丁基)-4-亞甲基環己烷(340 mg，2.24 mmol，2當量)、K2CO3(309 mg，2.24 mmol，2當量)、Xantphos(130 mg，0.22 mmol，0.2當量)、Pd(OAc)2(25 mg，0.11 mmol，0.1當量)及NMP(2 mL)。用N2吹拂混合物5分鐘。接著在120℃下攪拌反應物12小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物且用水(5 mL×3)洗滌。在真空中移除有機溶劑且藉由矽膠層析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-((6-((4-(第三丁基)亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(180 mg，產率：35%)。ESI-MS(M+1)+：448.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.76-7.73(m,2H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),7.46(d,J=8.0 Hz,1H),7.34(d,J=8.8 Hz,1H),6.34(s,1H),4.13(q,J=8.8 Hz,2H),3.64(s,2H),2.92-2.89(m,2H),2.30-2.25(m,2H),2.08-2.05(m,2H),1.94-1.77(m,8H),1.60(br,2H),1.26-1.23(m,5H),0.87(s,9H)。 實例114：1-((6-((4-(第三丁基)環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 向100 mL圓底燒瓶中添加1-((6-((4-(第三丁基)亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(200 mg，0.45 mmol)、Pd/C(20%，20 mg)及THF(30 mL)。用氫氣吹拂反應混合物3次且在H2氛圍下攪拌48小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液，得到呈紫色油狀之所需化合物1-((6-((4-(第三丁基)環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(150 mg，產率：30%)。ESI-MS(M+1)+：450.3。 實例115：1-((6-((4-(第三丁基)環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 向1-((6-((4-(第三丁基)環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(150 mg，0.33 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加NaOH(68 mg，1.7 mmol，5.0當量)及H2O(0.5 mL)。在80℃下攪拌反應混合物4小時。用3 N HCl將溶液之pH值調節至6。過濾混合物且藉由製備型HPLC(CH3CN：H2O/0.05% TFA=0%-95%)純化黃色固體，得到所需產物1-((6-((4-(第三丁基)環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(120 mg，85%)。ESI-MS(M+1)+：422.3。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.89(s,1H),7.84~7.81(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.58(d,J=10 Hz,1H),7.43(d,J=8.8 Hz,1H),7.35~7.32(m,1H),4.36(s,2H),3.50~3.46(m,2H),3.22-3.20(m,2H),2.77-2.75(m,1H),2.58-2.56(m,2H),2.15-2.11(m,2H),1.91(br,1H),1.75-1.66(m,3H),1.56-1.25(m,6H),1.00-0.88(m,2H),0.81(s,9H)。HPLC：96.20%。 實例116：1-((6-((四氫呋喃-3-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((四氫呋喃-3-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。150 mg，黃色油狀物，產率：40%。ESI-MS(M+H)+：384.2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.65-7.60(m,3H),7.38(d,J=8.4 Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),6.97(s,1H),4.93-4.91(m,1H),4.89-4.85(m,2H),4.03-3.98(m,5H),3.87-3.84(m,1H),3.55(s,2H),2.84-2.81(m,2H),2.22-2.15(m,3H),2.02-1.98(m,3H),1.80-1.70(m,4H)。 實例117：1-((6-((四氫呋喃-3-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((四氫呋喃-3-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。100 mg，微黃色固體，產率：85%。ESI-MS(M+H)+：356.1，HPLC：100.0%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.94(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.43(dd,J=8.4,1.6 Hz,1H),7.25(s,1H),7.20(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),5.17-5.14(m,1H),4.43(s,2H),4.04-3.99(m,3H),3.92-3.89(m,1H),3.52-3.50(m,2H),3.15-3.12(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.34-2.30(m,1H),2.18-2.14(m,3H),2.00-1.94(m,2H)。 實例118：1-((6-(環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。200 mg，黃色固體，產率：55%。ESI-MS(M+H)+：396.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.72-7.65(m,3H),7.44(d,J=8.4 Hz,1H),7.16-7.13(m,2H),4.41-4.39(m,1H),4.13(q,J=7.2 Hz,2H),3.62(s,2H),2.92-2.89(m,2H),2.31-2.29(m,2H),2.09-2.06(m,4H),1.91-1.78(m,7H),1.64-1.56(m,4H),1.27-1.25(m,3H)。 實例119：1-((6-(環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。130 mg，微黃色固體，產率：80%。ESI-MS(M+H)+：368.3，HPLC：99.06%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.92(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.50(dd,J=8.8,1.6 Hz,1H),7.30(s,1H),7.21(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.52-4.51(m,1H),4.43(s,2H),3.57-3.55(m,2H),3.12-3.09(m,2H),2.67-2.64(m,1H),2.22-2.19(m,2H),2.08-2.04(m,2H),1.86-1.84(m,3H),1.57-1.37(m,7H)。 實例120：6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-甲基喹啉 在0℃下向2-甲基喹啉-6-醇(6.36 g，40 mmol)及咪唑(5.44 g，80 mmol，2當量)於DMF(100 mL)中之溶液中添加TBSCl(9 g，60 mmol，1.5當量)。接著使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋反應混合物，用H2O(2×200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌。乾燥(Na2SO4)合併之有機層且濃縮，得到呈黃色固體狀之粗6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-甲基喹啉(14 g，產率：100%)。ESI-MS(M+H)+：274.2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.94-7.92(m,2H),7.26(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),7.21(d,J=8.4 Hz,1H),7.13(d,J=2.4 Hz,1H),2.73(s,3H),1.05(s,9H),0.28(s,6H)。 實例121：6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)喹啉-2-甲醛 在回流下於N2下攪拌6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-甲基喹啉(6.5 g，23.8 mmol)及SeO2(11 g，95.2 mmol，4當量)於甲苯(100 mL)中之混合物2小時。冷卻至室溫後，過濾混合物且濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)喹啉-2-甲醛(5.3 g，產率：78%)，其未經進一步純化即用於下一步。ESI-MS(M+H)+：288.2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：10.19(s,1H),8.15-8.13(m,2H),7.98(d,J=8.4 Hz,1H),7.40(dd,J=9.2,2.8 Hz,1H),7.20(d,J=2.8 Hz,1H),1.03(s,9H),0.30(s,6H)。 實例122：1-((6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 在室溫下攪拌DCE(100 mL)中之6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)喹啉-2-甲醛(5.74 g，20 mmol)、AcOH(3.6 g，60 mmol，3當量)及4-哌啶甲酸乙酯(6.28 g，40 mmol，2當量)30分鐘。接著在室溫下將NaBH(OAc)3(12.7 g，60 mmol，3當量)添加至混合物中且攪拌3小時。用水(300 mL)淬滅反應混合物，且用濃NH3水溶液調節至pH值=8。接著用DCM(3×400 mL)萃取混合物。藉由鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由矽膠層析(PE：EA=4：1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之1-((6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(6.65 g，產率：77%)。ESI-MS(M+H)+：429.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.97(d,J=8.4 Hz,1H),7.94(d,J=9.2 Hz,1H),7.57(d,J=8.4 Hz,1H),7.27(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),7.12(d,J=2.8 Hz,1H),4.12(q,J=7.2 Hz,2H),3.78(s,2H),2.92-2.89(m,2H),2.30-2.25(m,1H),2.20-2.15(m,2H),1.91-1.79(m,4H),1.25(t,J=7.2 Hz,3H),1.02(s,9H),0.25(s,6H)。 實例123：1-((6-羥基喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 在0℃下向1-((6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(6.5 g，15.2 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液中逐滴添加濃HCl(13 mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。藉由飽和NaHCO3中和混合物且移除溶劑。接著用DCM(3×30 mL)萃取混合物。藉由鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物1-((6-羥基喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(3.9 g，產率：80%)。ESI-MS(M+H)+：315.2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.88(d,J=8.8 Hz,1H),7.83(d,J=8.8 Hz,1H),7.53(d,J=8.4 Hz,1H),7.22(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),7.04(s,1H),4.11(q,J=7.2 Hz,2H),3.80(s,2H),2.93-2.90(m,2H),2.28-2.16(m,3H),1.89-1.76(m,4H),1.22(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例124：合成1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 在N2下，向25 mL圓底燒瓶中添加1-((6-羥基喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(314 mg，0.1 mmol)、環己醇(200 mg，0.2 mmol，2當量)、PPh3(562 mg，0.2 mmol，2當量)及無水甲苯(0.5 mL)。接著在室溫下一次性快速添加DIAD(404 mg，0.2 mmol，2當量)。在30℃下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(PE：EA=4：1)純化殘餘物，得到呈微黃色油狀之1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(168 mg，產率：43%)。ESI-MS(M+H)+：397.2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.99(d,J=8.4 Hz,1H),7.94(d,J=9.6 Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.33(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),7.07(d,J=2.0 Hz,1H),4.43-4.37(m,1H),4.13(q,J=7.2 Hz,2H),3.78(s,2H),2.93-2.89(m,2H),2.08-2.03(m,3H),1.87-1.82(m,4H),1.63-1.55(m,5H),1.46-1.26(m,5H),1.23(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例125：1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 將1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(117 mg，0.30 mmol)溶解於EtOH(5 mL)中。在室溫下一次性添加NaOH(24 mg，0.60 mmol，2當量)。在回流下攪拌混合物2小時。移除溶劑，且將殘餘物溶解於H2O(3 mL)中且用HCl(1 M)調節至pH值=7。收集沈澱物且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(40 mg，產率：58%)。ESI-MS(M+H)+：369.2，HPLC：97.89%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.18(d,J=8.8 Hz,1H),7.89(d,J=9.2 Hz,1H),7.37(d,J=8.4 Hz,1H),7.33(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),7.21(d,J=2.4 Hz,1H),4.51(s,2H),4.45-4.40(m,1H),3.56-3.52(m,2H),3.23-3.20(m,2H),2.65-2.62(m,1H),2.16-2.11(m,2H),2.00-1.93(m,4H),1.75-1.71(m,2H),1.53-1.23(m,6H)。 實例126：1-((6-((反-4-甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((反-4-甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，175 mg，白色固體。產率：26%，ESI-MS(M+H+)：411.2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.73(d,J=8.8 Hz,1H),7.70(d,J=9.2 Hz,1H),7.31(d,J=8.0 Hz,1H),7.07(dd,J=9.2,2.8 Hz,1H),6.83(d,J=2.8 Hz,1H),4.09-4.01(m,1H),3.87(q,J=7.2 Hz,2H),3.51(s,2H),2.65-2.63(m,2H),2.09-2.02(m,1H),1.96-1.88(m,4H),1.65-1.54(m,6H),1.25-1.19(m,3H),0.99(t,J=7.2 Hz,3H),0.86-0.83(m,2H),0.68(d,J=6.4 Hz,3H)。 實例127：1-((6-((反-4-甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((反-4-甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，80 mg，黃色固體。產率：49%，ESI-MS(M+H)+：383.2，HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.30(d,J=8.4 Hz,1H),8.00(d,J=9.2 Hz,1H),7.49(d,J=8.4 Hz,1H),7.42(dd,J=9.2,2.8 Hz,1H),7.33(d,J=2.4 Hz,1H),4.62(s,2H),4.47-4.39(m,1H),3.66-3.63(m,2H),3.34-3.28(m,2H),2.77-2.72(m,1H),2.27-2.20(m,4H),2.11-2.08(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.51-1.44(m,3H),1.24-1.14(m,2H),0.97(d,J=6.4 Hz,3H)。 實例128：1-((6-((反-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((反-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，270 mg，黃色固體。產率：28%，ESI-MS(M+H+)：425.2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.73(d,J=8.8 Hz,1H),7.70(d,J=9.6 Hz,1H),7.31(d,J=8.4 Hz,1H),7.07(dd,J=9.2,3.2 Hz,1H),6.83(d,J=2.8 Hz,1H),4.06-3.99(m,1H),3.87(q,J=7.2 Hz,2H),3.51(s,2H),2.66-2.63(m,2H),2.09-1.87(m,5H),1.65-1.50(m,6H),1.26-1.16(m,2H),1.04-0.96(m,6H),0.85-0.75(m,2H),0.65(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例129：1-((6-((反-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((反-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，19 mg，白色固體。產率：14%，ESI-MS(M+H)+：397.2，HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.27(d,J=8.8 Hz,1H),8.00(d,J=9.2 Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.31(d,J=2.4 Hz,1H),4.78-4.76(m,1H),4.63(s,2H),3.66-3.63(m,2H),3.34-3.31(m,2H),2.76-2.74(m,1H),2.27-2.22(m,2H),2.10-2.06(m,4H),1.71-1.59(m,4H),1.43-1.40(m,2H),1.32-1.30(m,3H),0.93(t,J=6.8 Hz,3H)。 實例130：1-((6-((反-4-(第三戊基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((反-4-(第三戊基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，180 mg，呈黃色油狀。產率：38%。ESI-MS(M+H)+：467.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.92(d,J=8.4 Hz,1H),7.87(d,J=9.2 Hz,1H),7.50(s,1H),7.25(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),7.01(d,J=2.8 Hz,1H),4.23-4.15(m,1H),4.06(q,J=7.2 Hz,2H),3.70(s,2H),2.85-2.82(m,2H),2.22-2.19(m,3H),2.10-2.06(m,1H),1.79-1.75(m,5H),1.58-1.55(m,1H),1.39-1.36(m,2H),1.22-1.17(m,9H),0.77-0.75(m,9H)。 實例131：1-((6-((反-4-(第三戊基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((反-4-(第三戊基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，130 mg，呈黃色固體狀。產率：80%。ESI-MS(M+H)+：439.4，HPLC：99.08%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.22(d,J=8.4 Hz,1H),7.92(d,J=9.2 Hz,1H),7.53(d,J=8.4 Hz,1H),7.36(d,J=9.2 Hz,1H),7.29(s,1H),4.39-4.36(m,1H),4.15(s,2H),3.25-3.22(m,2H),2.71-2.66(m,2H),2.32-2.26(m,3H),2.01-1.96(m,2H),1.91-1.84(m,5H),1.31-1.24(m,6H),0.85-0.84(m,9H)。 實例132：1-((6-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，150 mg，黃色固體。產率：35%，ESI-MS(M+H)+：465.2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.93(d,J=8.4 Hz,1H),7.89(d,J=9.2 Hz,1H),7.52(d,J=7.2 Hz,1H),7.24(dd,J=9.2,2.8 Hz,1H),7.02(d,J=2.8 Hz,1H),4.26-4.25(m,1H),4.06(q,J=7.2 Hz,2H),3.71(s,2H),2.84-2.83(m,2H),2.28-2.27(m,3H),2.10-2.04(m,6H),1.81-1.74(m,4H),1.47-1.43(m,3H),1.18(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例133：1-((6-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，100 mg，呈黃色固體狀。產率：78%，ESI-MS(M+H)+：437.3，HPLC：98.94%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.22(d,J=8.4 Hz,1H),7.92(d,J=9.2 Hz,1H),7.56(d,J=8.4 Hz,1H),7.37(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),7.32(d,J=2.4 Hz,1H),4.48-4.44(m,1H),4.07(s,2H),3.18-3.15(m,2H),2.60-2.55(m,2H),2.33-2.29(m,4H),2.06-2.02(m,4H),1.90-1.85(m,2H),1.59-1.48(m,4H)。 實例134：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，170 mg，黃色固體。產率：30%，ESI-MS(M+H)+：425.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.91(d,J=8.4 Hz,1H),7.88(d,J=9.2 Hz,1H),7.51(d,J=7.6 Hz,1H),7.24(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),7.01(d,J=2.8 Hz,1H),4.33-4.29(m,1H),4.06(q,J=7.2 Hz,2H),3.71(s,2H),2.85-2.82(m,2H),2.24-2.22(m,1H),2.11-2.09(m,2H),1.85-1.66(m,8H),1.50-1.47(m,2H),1.28-1.24(m,2H),1.18(t,J=7.2 Hz,3H),0.93(s,3H),0.90(s,3H)。 實例135：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，100 mg，黃色固體。產率：60%，ESI-MS(M+H)+：397.3，HPLC：98.99%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.19(d,J=8.4 Hz,1H),7.90(d,J=8.8 Hz,1H),7.37(d,J=8.4 Hz,1H),7.35(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),7.23(d,J=2.4 Hz,1H),4.52(s,2H),4.52-4.40(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.22-3.18(m,2H),2.67-2.61(m,1H),2.17-2.12(m,2H),2.03-1.98(m,2H),1.89-1.85(m,2H),1.67-1.62(m,2H),1.49-1.45(m,2H),1.31-1.28(m,2H),0.91(s,3H),0.90(s,3H)。 實例136：1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，200 mg，白色固體。產率：38%。ESI-MS(M+H)+：437.2。 實例137：1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，75 mg，微黃色固體，產率：40%。ESI-MS(M+H)+：409.3，HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.29(d,J=8.4 Hz,1H),8.00(d,J=9.2 Hz,1H),7.48(d,J=8.4 Hz,1H),7.43(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),7.32(d,J=2.4 Hz,1H),4.61(s,2H),4.51-4.49(m,1H),3.65-3.62(m,2H),3.31-3.28(m,2H),2.73-2.71(m,1H),2.25-2.07(m,4H),1.91-1.80(m,10H),1.64-1.54(m,2H),1.52-1.49(m,2H)。 實例138：1-((6-(螺[5.5]十一-3-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(螺[5.5]十一-3-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，300 mg，微黃色油狀物。產率：65%。ESI-MS(M+1)+：464.3。 實例139：1-((6-(螺[5.5]十一-3-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(螺[5.5]十一-3-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，60 mg，白色固體。產率：64%。ESI-MS(M+H)+：437.2，HPLC：98.17%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.36(d,J=8.4 Hz,1H),8.11(d,J=9.2 Hz,1H),7.62(d,J=8.4 Hz,1H),7.57(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),7.36(d,J=2.0 Hz,1H),4.70(s,2H),4.65-4.60(m,1H),3.75-3.71(m,2H),3.46-3.42(m,2H),2.89-2.84(m,1H),2.41-2.37(m,2H),2.29-2.21(m,2H),2.10-2.04(m,2H),1.90-1.83(m,4H),1.60-1.56(m,8H),1.48-1.42(m,4H)。 實例140：1-((6-((順-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((順-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，129 mg，微黃色油狀物。產率：32%。ESI-MS(M+1)+：425.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.93-7.86(m,2H),7.50-7.49(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.02(d,J=2.4 Hz,1H),4.60-4.58(m,1H),4.06(q,J=7.2 Hz,2H),3.70(s,2H),2.84-2.82(m,2H),2.24-2.23(m,1H),2.10-1.97(m,4H),1.81-1.72(m,3H),1.58-1.47(m,5H),1.40-1.33(m,2H),1.30-1.20(m,3H),1.18(t,J=7.2 Hz,3H),0.84(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例141：1-((6-((順-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((順-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，69 mg，白色固體。產率：57%。ESI-MS(M+H)+：397.2，HPLC：99.65%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.25(d,J=8.0 Hz,1H),7.98(d,J=9.2 Hz,1H),7.53(d,J=8.4 Hz,1H),7.45(dd,J=9.2,2.8 Hz,1H),7.31(d,J=2.4 Hz,1H),4.78-4.76(m,1H),4.30(s,2H),3.39-3.35(m,2H),2.89-2.87(m,2H),2.44-2.38(m,1H),2.11-2.04(m,4H),1.99-1.91(m,2H),1.72-1.60(m,4H),1.47-1.42(m,2H),1.39-1.30(m,3H),0.94(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例142：1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。黃色油狀物，550 mg，產率：40%。ESI-MS(M+1)+：422.2。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 7.73-7.61(m,3H),7.34-7.28(m,2H),7.09(d,J=11.2 Hz,1H),4.55-4.51(m,1H),3.99(q,J=7.2 Hz,2H),3.48(s,2H),2.73-2.70(m,2H),2.27-2.20(m,1H),1.98-1.92(m,4H),1.74-1.71(m,2H),1.63-1.45(m,6H),1.30-1.21(m,5H),0.28-0.18(m,4H)。 實例143：1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。黃色油狀物，550 mg，產率：17.6%。ESI-MS(M+1)+：394.1，HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 7.77-7.72(m,2H),7.66(s,1H),7.39(dd,J=8.8,1.6 Hz,1H),7.33(d,J=2.4 Hz,1H),7.14(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),4.61-4.57(m,1H),3.52(s,2H),2.76-2.73(m,2H),2.01-1.92(m,5H),1.73-1.50(m,8H),1.30-1.27(m,2H),0.34-0.23(m,4H)。 實例144：1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，380 mg，白色固體。產率：75%。ESI-MS(M+H)+：451.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.98(d,J=8.4 Hz,1H),7.95(d,J=9.2 Hz,1H),7.56(d,J=8.4 Hz,1H),7.33(dd,J=9.6,3.2 Hz,1H),7.09(d,J=2.8 Hz,1H),4.42-4.37(m,1H),4.13(q,J=7.2 Hz,2H),3.77(s,2H),2.91-2.88(m,2H),2.33-2.28(m,1H),2.19-2.14(m,2H),2.00-1.79(m,6H),1.71-1.60(m,7H),1.50-1.38(m,6H),1.26-1.24(m,4H)。 實例145：1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，138 mg，白色固體。產率：39%。ESI-MS(M+H)+：423.1。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.14(d,J=8.4 Hz,1H),7.86(d,J=9.2 Hz,1H),7.42(d,J=8.4 Hz,1H),7.31(dd,J=9.2,2.8 Hz,1H),7.21(d,J=2.8 Hz,1H),4.45-4.40(m,1H),4.16(s,2H),3.24-3.21(m,2H),2.73(m,2H),2.32-2.25(m,1H),1.97-1.79(m,6H),1.65-1.51(m,8H),1.44-1.32(m,6H)。 實例146：1-((6-((3,3,5-三甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((3,3,5-三甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，122 mg，呈黃色油狀，產率：28%。ESI-MS(M+H)+：438.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.72-7.67(m,3H),7.45(d,J=8.4 Hz,1H),7.14-7.10(m,2H),4.56-4.51(m,1H),4.13(q,J=7.2 Hz,2H),3.63(s,2H),2.92-2.90(m,2H),2.30-2.20(m,2H),2.07-1.79(m,8H),1.64-1.61(m,3H),1.44-1.40(m,3H),1.05(s,3H),1.00(s,3H),0.96(d,J=6.4 Hz,3H),0.96-0.86(m,1H)。 實例147：1-((6-((3,3,5-三甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((3,3,5-三甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，32 mg，呈黃色固體狀，產率：29%。ESI-MS(M+H)+：410.3，HPLC：98.56%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.90(s,1H),7.85-7.79(m,2H),7.48(dd,J=8.8,1.6 Hz,1H),7.26(d,J=2.4 Hz,1H),7.17(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.65-4.60(m,1H),4.39(s,2H),3.47-3.44(m,2H),3.14-3.10(m,2H),2.63-2.61(m,1H),2.21-2.13(m,3H),1.95-1.82(m,4H),1.43-1.40(m,1H),1.23-1.20(m,1H),1.06(s,3H),0.98(s,3H),0.95(d,J=6.4 Hz,3H),0.93-0.84(m,2H)。 實例148：1-((6-((順-4-異丙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((順-4-異丙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，180 mg，白色固體。產率：35%，ESI-MS(M+H)+：439.2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.72(d,J=8.0 Hz,1H),7.71(d,J=8.8 Hz,1H),7.30(d,J=8.4 Hz,1H),7.11(dd,J=9.2,2.8 Hz,1H),6.83(d,J=2.8 Hz,1H),4.42-4.38(m,1H),3.87(q,J=7.2 Hz,2H),3.51(s,2H),2.65-2.62(m,2H),2.09-2.02(m,1H),1.93-1.88(m,4H),1.62-1.53(m,4H),1.31-1.21(m,7H),0.99(t,J=7.6 Hz,3H),0.89-0.77(m,1H),0.64(d,J=6.8 Hz,6H)。 實例149：1-((6-((順-4-異丙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((順-4-異丙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，130 mg，白色固體。產率：77%，ESI-MS(M+H)+：411.3，HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.27(d,J=8.4 Hz,1H),8.00(d,J=9.2 Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.31(d,J=2.8 Hz,1H),4.77-4.76(m,1H),4.58(s,2H),3.63-3.60(m,2H),3.28-3.20(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.24-2.06(m,6H),1.69-1.44(m,7H),1.24-1.16(m,1H),0.91(d,J=6.8 Hz,6H)。 實例150：1-((6-((3-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((3-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，30 mg，米色固體，產率：40%。ESI-MS(M+H)+：410.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)(異構體之混合物)δ：7.70-7.62(m,3H),7.41(d,J=8.0 Hz,1H),7.15-7.13(m,2H),4.79-4.76(m,0.6H),4.46-4.38(m,0.4H),4.11(q,J=7.2 Hz,2H),3.59(s,2H),2.90-2.87(m,2H),2.30-2.18(m,2H),2.06-2.01(m,3H),1.89-1.67(m,7H),1.57-1.34(m,3H),1.25-1.23(m,4H),0.97-0.88(m,3H)。 實例151：1-((6-((3-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((3-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，10 mg，白色固體，產率：80%。ESI-MS(M+H)+：382.3，HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)(異構體之混合物)δ：7.79-7.70(m,2H),7.66(s,1H),7.39(d,J=8.4 Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.15-7.09(m,1H),4.82-4.76(m,0.6H),4.45-4-38(m,0.4H),3.53(s,2H),2.77-2.74(m,2H),2.16-2.11(m,2H),2.01-1.90(m,3H),1.85-1.39(m,9H),1.30-1.23(m,1H),1.06-0.97(m,1H),0.94-0.86(m,3H)。 實例152：1-((6-((4-(第三戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((4-(第三戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，45 mg，呈黃色油狀，產率：58%。ESI-MS(M+H)+：466.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.75-7.65(m,3H),7.45-7.42(m,1H),7.18-7.11(m,2H),4.70-4.68(m,0.6H),4.30-4.23(m,0.4H),4.13(q,J=7.2 Hz,2H),3.63(s,2H),2.92-2.89(m,2H),2.30-2.20(m,3H),2.03-2.00(m,2H),1.74-1.71(m,2H),1.52-1.50(m,2H),1.28-1.20(m,9H),0.83-0.77(m,12H)。 實例153：1-((6-((4-(第三戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((4-(第三戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，30 mg，呈白色固體狀，產率：71%。ESI-MS(M+H)+：438.2。HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)(異構體之混合物)δ：12.17(s,1H),7.78-7.66(m,3H),7.39-7.28(m,2H),7.16-7.08(m,1H),4.74-4.72(m,0.7H),4.37-4.35(m,0.3H),3.53(s,2H),2.77-2.75(m,2H),2.21-1.97(m,5H),1.78-1.75(m,2H),1.59-1.18(m,11H),0.81-0.78(m,9H)。 實例154：1-((6-((順-4-(乙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((順-4-(乙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，110 mg，呈黃色油狀，產率：23%。ESI-MS(M+H)+：454.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.72-7.64(m,3H),7.43(d,J=8.4 Hz,1H),7.17-7.14(m,2H),4.69-4.67(m,1H),4.12(q,J=6.8 Hz,2H),3.62(s,2H),3.49(q,J=6.8 Hz,2H),3.30(d,J=6.0 Hz,2H),2.91-2.89(m,2H),2.11-2.07(m,4H),1.86-1.65(m,6H),1.59-1.49(m,4H),1.48-1.43(m,2H),1.23-1.18(m,6H)。 實例155：1-((6-((順-4-(乙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((順-4-(乙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，45 mg，黃色固體，產率：57%。ESI-MS(M+H)+：426.2，HPLC：95.42%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：12.20(s,1H),7.78(d,J=9.2 Hz,1H),7.72(d,J=8.4 Hz,1H),7.66(s,1H),7.39(dd,J=8.8,1.6 Hz,1H),7.30(d,J=2.4 Hz,1H),7.15(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.73-4.72(m,1H),3.54(s,2H),3.41(q,J=6.8 Hz,2H),3.23(d,J=6.4 Hz,2H),2.78-2.75(m,2H),2.21-2.16(m,1H),2.02-1.94(m,4H),1.78-1.76(m,2H),1.65-1.53(m,7H),1.41-1.32(m,2H),1.10(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例156：1-((6-((八氫-1H-茚-5-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((八氫-1H-茚-5-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。170 mg，黃色油狀物，產率：25%。ESI-MS(M+H)+：436.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.72-7.65(m,3H),7.44(d,J=8.0 Hz,1H),7.15-7.11(m,2H),4.61-4.55(m,0.4H),4.37-4.30(m,0.6H),4.13(q,J=6.8 Hz,2H),3.63(s,2H),2.92-2.90(m,2H),2.29-2.23(m,1H),2.05-1.88(m,8H),1.82-1.58(m,12H),1.25(t,J=6.8 Hz,3H)。 實例157：1-((6-((八氫-1H-茚-5-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((八氫-1H-茚-5-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。80 mg，微黃色固體，產率：50%。ESI-MS(M+H)+：408.3，HPLC：100.00%。1H NMR(400 MHz,MeOD-d4)δ：7.81(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.39(d,J=7.2 Hz,1H),7.18(d,J=2.0 Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),4.61-4.57(m,0.4H),4.38-4.36(0.6H),4.32(s,2H),3.43-3.38(m,2H),3.07-3.00(m,2H),2.57-2.53(m,1H),2.07-1.82(m,8H),1.71-1.53(m,4H),1.42-1.26(m,6H)。 實例158：1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，330 mg，白色固體。產率：52%。ESI-MS(M+H)+：423.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.92(d,J=8.4 Hz,1H),7.88(d,J=9.2 Hz,1H),7.51(d,J=8.4 Hz,1H),7.29(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),7.04(d,J=2.4 Hz,1H),4.45-4.41(m,1H),4.06(q,J=7.2 Hz,2H),3.71(s,2H),2.85-2.82(m,2H),2.27-1.95(m,5H),1.84-1.68(m,6H),1.48-1.29(m,4H),1.21-1.19(m,3H),0.29-0.20(m,4H)。 實例159：1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，22 mg，白色固體。產率：23%。ESI-MS(M+H)+：395.2。HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：11.91(s,1H),8.09(d,J=8.4 Hz,1H),7.85(d,J=9.2 Hz,1H),7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.32(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),7.24(d,J=2.0 Hz,1H),4.58-4.54(m,1H),3.71(s,2H),2.85-2.82(m,2H),2.22-2.01(m,5H),1.85-1.62(m,6H),1.55-1.50(m,2H),1.38-1.34(m,2H),0.35-0.27(m,4H)。 實例160：1-((6-((3,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((3,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，144 mg，呈黃色油狀，產率：68%。ESI-MS(M+H)+：424.3。 實例161：1-((6-((3,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((3,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，75 mg，呈黃色固體狀，產率：81%。ESI-MS(M+H)+：396.3，HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)(異構體之混合物)δ：12.05(s,1H),7.89-7.71(m,2H),7.66(s,1H),7.39(d,J=8.4 Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),7.16-7.10(m,1H),4.80-4.76(m,0.6H),4.66-4.62(m,0.1H),4.44-4.40(m,0.3H),3.54(s,2H),2.78-2.75(m,2H),2.22-2.16(m,1H),2.02-1.95(m,3H),1.79-1.76(m,3H),1.61-1.25(m,7H),1.12-1.04(m,1H),0.93-0.85(m,6H)。 實例162：1-((6-((順-4-(甲氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((順-4-(甲氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，110 mg，呈黃色固體狀，產率：33%。ESI-MS(M+H)+：440.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.65-7.62(m,3H),7.36(d,J=8.0 Hz,1H),7.10-7.07(m,2H),4.62-4.60(m,1H),4.05(q,J=7.2 Hz,2H),3.57(s,2H),3.28(s,3H),3.20(d,J=6.8 Hz,2H),2.84-2.82(m,2H),2.24-2.22(m,1H),2.04-2.01(m,3H),1.94-1.91(m,1H),1.81-1.73(m,4H),1.57-1.39(m,7H),1.17(t,J=7.6 Hz,3H)。 實例163：1-((6-((順-4-(甲氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((順-4-(甲氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，50 mg，呈黃色固體狀，產率：50%。ESI-MS(M+H)+：412.2，HPLC：100.00%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.67-7.63(m,3H),7.35(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),7.14(d,J=2.0 Hz,1H),7.07(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.66-4.65(m,1H),3.84(s,2H),3.23(s,3H),3.17(d,J=6.4 Hz,2H),3.04-3.01(m,2H),2.43-2.38(m,2H),2.15-2.09(m,1H),2.00-1.96(m,2H),1.87-1.83(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.59-1.48(m,5H),1.42-1.36(m,2H)。 實例164：1-((6-((順-4-(第三丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((順-4-(第三丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，20 mg，白色固體，產率：4%，ESI-MS(M+H)+：482.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.64-7.56(m,3H),7.35(d,J=8.4 Hz,1H),7.09-7.07(m,2H),4.62-4.57(m,1H),4.05(q,J=7.2 Hz,2H),3.53(s,2H),3.14(d,J=6.4 Hz,2H),2.83-2.80(m,2H),2.23-2.18(m,1H),2.01-1.97(m,4H),1.82-1.69(m,4H),1.58-1.52(m,5H),1.41-1.35(m,2H),1.16(t,J=7.2 Hz,3H),1.11(s,9H)。 實例165：1-((6-((順-4-(第三丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((順-4-(第三丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。17 mg，白色固體，產率：90%，ESI-MS(M+H)+：454.2，HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.85(s,1H),7.74(d,J=8.8 Hz,2H),7.44(d,J=8.4 Hz,1H),7.19(d,J=2.0 Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),4.67-4.65(m,1H),4.33(s,2H),3.38-3.35(m,2H),3.15(d,J=6.4 Hz,2H),3.06-3.04(m,2H),2.57-2.54(m,1H),2.09-2.05(m,2H),1.98-1.88(m,4H),1.60-1.48(m,5H),1.39-1.18(m,2H),1.09(s,9H)。 實例166：1-((6-((順-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((順-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。190 mg，白色固體，產率：37%。ESI-MS(M+H)+：482.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.71-7.64(m,3H),7.42(d,J=8.4 Hz,1H),7.16-7.14(m,2H),4.68-4.65(m,1H),4.12(q,J=7.2 Hz,2H),3.61(s,2H),3.28(d,J=6.8 Hz,2H),3.18(d,J=6.8 Hz,2H),2.91-2.87(m,2H),2.31-2.25(m,1H),2.11-2.02(m,4H),1.88-1.78(m,6H),1.71-1.61(m,3H),1.31-1.22(m,6H),0.90(d,J=6.8 Hz,6H)。 實例167：1-((6-((順-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((順-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。94 mg，白色固體，產率：53%。ESI-MS(M+H)+：454.1，HPLC：98.62%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.77(s,1H),7.73(d,J=8.4 Hz,1H),7.71(d,J=9.2 Hz,1H),7.37(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),7.19(d,J=2.0 Hz,1H),7.12(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.68-4.66(m,1H),4.17(s,2H),3.27-3.20(m,3H),3.10(d,J=6.4Hz,2H),2.84-2.82(m,2H),2.29-2.22(m,1H),2.01-1.93(m,4H),1.84-1.70(m,3H),1.67-1.51(m,6H),1.44-1.34(m,2H),0.81(d,J=6.8 Hz,6H)。 實例168：1-((6-((反-4-(第三丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((反-4-(第三丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。110 mg，白色固體，產率：20%。ESI-MS(M+H)+：482.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.65-7.57(m,3H),7.37(d,J=8.8 Hz,1H),7.09-7.05(m,2H),4.26-4.22(m,1H),4.07(q,J=7.2 Hz,2H),3.54(s,2H),3.14(d,J=6.4 Hz,2H),2.85-2.82(m,2H),2.21-2.19(m,3H),2.04-2.01(m,4H),1.99-1.71(m,6H),1.51-1.39(m,3H),1.22-1.17(m,3H),1.14(s,9H)。 實例169：1-((6-((反-4-(第三丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((反-4-(第三丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。70 mg，微黃色固體，產率：68%。ESI-MS(M+H)+：454.3，HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.86(s,1H),7.80-7.74(m,2H),7.44(d,J=8.4 Hz,1H),7.23(s,1H),7.12(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H)，4.37-4.32(m,3H),3.48-3.41(m,2H),3.18(d,J=6.4 Hz,2H)，3.08-3.04(m,2H),2.71-2.58(m,1H),2.18-2.12(m,4H),1.87-1.84(m,4H),1.46-1.34(m,3H),1.18-0.84(m,11H)。 實例170：合成1-((6-((反-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((反-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。50 mg，白色固體，產率：10%。ESI-MS(M+H)+：482.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.70-7.63(m,3H),7.42(d,J=8.0 Hz,1H),7.14-7.10(m,2H),4.32-4.27(m,1H),4.12(q,J=7.2 Hz,2H),3.60(s,2H),3.28(d,J=6.4 Hz,2H),3.17(d,J=6.8 Hz,2H),2.90-2.87(m,2H),2.30-2.24(m,2H),2.07-2.02(m,2H),1.95-1.76(m,6H),1.67-1.62(m,2H),1.54-1.44(m,2H),1.32-1.27(m,6H),0.91(d,J=6.4 Hz,6H)。 實例171：1-((6-((反-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((反-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。30 mg，白色固體，產率：64%。ESI-MS(M+H)+：454.1，HPLC：99.28%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.78-7.71(m,3H),7.40(dd,J=8.4,1.2 Hz,1H),7.21(d,J=2.0 Hz,1H),7.09(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),4.15(s,2H),3.27-3.21(m,3H),3.12(d,J=6.4 Hz,2H),2.82-2.80(m,2H),2.29-2.24(m,1H),2.18-2.15(m,2H),1.98-1.94(m,2H),1.86-1.79(m,6H),1.64-1.53(m,1H),1.44-1.34(m,2H),1.21-1.09(m,2H),0.84(d,J=6.8 Hz,6H)。 實例172：1-((6-((反-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((反-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。190 mg，白色固體，產率：44%。ESI-MS(M+H)+：468.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.70-7.64(m,3H),7.42(dd,J=8.0,1.2 Hz,1H),7.17-7.09(m,2H),4.34-4.26(m,1H),4.12(q,J=7.2 Hz,2H),3.63(s,2H),3.38(t,J=6.8 Hz,2H),3.27(d,J=6.4 Hz,2H),2.90-2.87(m,2H),2.32-2.25(m,3H),2.07-2.02(m,2H),1.95-1.78(m,4H),1.50-1.32(m,2H),1.31-1.17(m,10H),0.93(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例173：1-((6-((反-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((反-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。30 mg，白色固體，產率：17%。ESI-MS(M+H)+：440.1，HPLC：97.18%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.81(s,1H),7.74-7.69(m,2H),7.42(dd,J=8.4,1.2 Hz,1H),7.17(d,J=2.0 Hz,1H),7.06(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),4.32-4.27(m,1H),4.26(s,2H),3.32-3.27(m,3H),3.21-3.17(m,3H),2.97-2.90(m,2H),2.41-2.39(m,1H),2.14-2.10(m,2H),2.02-1.98(m,2H),1.89-1.78(m,4H),1.54-1.45(m,3H),1.38-1.29(m,2H),1.15-1.07(m,2H),0.83(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例174：1-((6-((2-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((2-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，61 mg，呈黃色油狀，產率：10%。ESI-MS(M+H)+：410.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3)(異構體之混合物)δ：7.76(s,1H),7.72-7.69(m,2H),7.40-7.38(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.13(s,1H),4.48-4.46(m,0.6H),4.28-4.25(m,2H),4.18-4.06(m,2H),3.69-3.58(m,0.4H),3.44-3.31(m,2H),2.91-2.65(m,2H),2.24-2.03(m,5H),1.88-1.32(m,7H),1.24-1.17(m,5H),0.99-0.88(m,3H)。 實例175：1-((6-((2-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((2-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，45 mg，呈白色固體狀，產率：79%。ESI-MS：382.2(M+H)+。1H NMR(400 MHz,CD3OD)(異構體之混合物)δ：7.82(s,1H),7.72-7.69(m,2H),7.42(d,J=8.8 Hz,1H),7.16(s,1H),7.11-7.06(m,1H),4.46-4.44(m,0.6H),3.93-3.87(m,0.4H),3.30-3.25(m,2H),2.96-2.91(m,2H),2.39-2.31(m,1H),2.18-1.90(m,3H),1.80-1.15(m,12H),0.92-0.88(m,3H)。 實例176：1-((6-((反-4-苯基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((反-4-苯基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，35 mg，黃色固體。產率：7.4%，ESI-MS(M+H)+：473.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.97(d,J=9.2 Hz,1H),7.58(d,J=8.4 Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),7.25-7.22(m,3H),7.13(d,J=2.8 Hz,1H),4.46-4.38(m,1H),4.13(q,J=7.2 Hz,2H),3.78(s,2H),2.92-2.89(m,2H),2.65-2.59(m,1H),2.37-2.31(m,3H),2.19-2.16(m,2H),2.08-2.03(m,2H),1.90-1.79(m,5H),1.69-1.64(m,3H),1.25(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例177：1-((6-((反-4-苯基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((反-4-苯基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，20 mg，黃色固體。產率：80%，ESI-MS(M+H)+：445.2，HPLC：100.00%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.26(d,J=8.4 Hz,1H),7.97(d,J=9.2 Hz,1H),7.61(d,J=8.8 Hz,1H),7.43(dd,J=9.2,2.8 Hz,1H),7.34(d,J=2.8 Hz,1H),7.33-7.28(m,4H),7.21-7.17(m,1H),4.61-4.54(m,1H),4.07(s,2H),3.19-3.16(m,2H),2.68-2.54(m,3H),2.40-2.27(m,3H),2.03-1.97(m,4H),1.94-1.87(m,2H),1.83-1.68(m,4H)。 實例178：1-((6-((反-4-(異丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((反-4-(異丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。80 mg，黃色油狀物，產率：15%，ESI-MS(M+H)+：468.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.71-7.64(m,3H),7.44(d,J=6.8 Hz,1H),7.15-7.11(m,2H),4.34-4.28(m,1H),4.14(q,J=6.8 Hz,2H),3.61(s,2H),3.58-3.52(m,1H),3.28(d,J=6.4 Hz,2H),2.91-2.89(m,2H),2.28-2.25(m,3H),2.09-2.04(m,2H),1.97-1.74(m,8H),1.64-1.61(m,1H),1.55-1.45(m,2H),1.25(t,J=7.2 Hz,3H),1.17(d,J=6.4 Hz,6H)。 實例179：1-((6-((反-4-(異丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((反-4-(異丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。18 mg，白色固體，產率：45%，ESI-MS(M+H)+：440.2，HPLC：96.86%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.82(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.40(d,J=8.8 Hz,1H),7.20(d,J=2.4 Hz,1H),7.09(dd,J=8.8,2.8 Hz,1H),4.35-4.29(m,1H),4.28(s,2H),3.51-3.45(m,1H),3.39-3.35(m,2H),3.05-3.01(m,2H),2.59-2.50(m,1H),2.15-2.04(m,4H),1.84-1.81(m,4H),1.52-1.46(m,1H),1.41-1.31(m,2H),1.18-1.06(m,3H),0.93(d,J=6.4 Hz,6H),0.81-0.75(m,1H)。 實例180：1-((6-((順-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((順-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，80 mg，白色固體，產率：12%，ESI-MS(M+H)+：468.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.64-7.58(m,3H),7.36(d,J=8.4 Hz,1H),7.10-7.08(m,2H),4.56-4.54(m,1H),3.99(q,J=7.2 Hz,2H),3.48(s,2H),3.26(t,J=6.4 Hz,2H),3.17(d,J=6.4 Hz,2H),2.78-2.75(m,2H),2.17-2.15(m,1H),1.99-1.90(m,4H),1.77-1.58(m,6H),1.53-1.45(m,5H),1.39-1.33(m,2H),1.11(t,J=7.2 Hz,3H),0.87(t,J=7.6 Hz,3H)。 實例181：1-((6-((順-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((順-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。15 mg，黃色固體，產率：20%，ESI-MS(M+H)+：440.2，HPLC：100.00%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.83(s,1H),7.76-7.73(m,2H),7.42(d,J=8.4 Hz,1H),7.19(s,1H),7.13(d,J=9.2 Hz,1H),4.67-4.65(m,1H),4.32(s,2H),3.36(d,J=7.2 Hz,2H),3.28(t,J=7.6 Hz,2H),3.04-3.02(m,2H),2.59-2.53(m,1H),2.08-1.87(m,6H),1.65-1.35(m,10H),1.19-1.17(m,1H),0.83(t,J=7.6 Hz,3H)。 實例182：2-(哌啶-3-基)乙酸 向2-(吡啶-3-基)乙酸(274 mg，2.0 mmol，1.0當量)於AcOH(2 mL)中之溶液中添加PtO2(226 mg，1.0 mmol，0.5當量)。在室溫下於H2下攪拌混合物16小時。濾出催化劑且濃縮濾液，得到呈微黃色固體狀之2-(哌啶-3-基)乙酸(300 mg，產率：81%)。ESI-MS(M+H)+：143.1。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：3.34-3.31(m,1H),2.84-2.77(m,1H),2.64-2.57(m,3H),2.18-2.10(m,3H),1.86-1.83(m,2H),1.71-1.67(m,1H),1.24-1.22(m,1H)。 實例183：2-(1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸 2-(1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸之製備與1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)喹啉-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。30 mg，呈白色固體狀，產率：28%。ESI-MS(M+H)+：438.1。HPLC：100.00%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.82(s,1H),7.77(d,J=8.8 Hz,1H),7.72(d,J=8.4 Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,1.6 Hz,1H),7.20(d,J=2.4 Hz,1H),7.09(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.33(s,2H),4.32-4.25(m,1H),3.51-3.39(m,2H),2.88-2.79(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.29-2.17(m,5H),1.90-1.81(m,4H),1.73-1.63(m,1H),1.39-1.29(m,2H),1.23-1.13(m,3H),1.04-0.98(m,1H),0.83(s,9H)。 實例184：1-((6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯 1-((6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯之製備與1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，270 mg，呈黃色油狀，產率：60%，ESI-MS(M+H)+：429.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.97(d,J=8.4 Hz,1H),7.94(d,J=9.2 Hz,1H),7.57(d,J=8.0 Hz,1H),7.27(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),7.12(d,J=2.8 Hz,1H),4.11(q,J=7.2 Hz,2H),3.83-3.80(m,2H),3.01-3.00(m,1H),2.77-2.64(m,2H),2.43-2.39(m,1H),2.22-2.20(m,1H),1.95-1.92(m,1H),1.74-1.51(m,3H),1.22(t,J=7.2 Hz,3H),1.02(s,9H),0.25(s,6H)。 實例185：1-((6-羥基喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯 在0℃下向1-((6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯(240 mg，0.56 mmol)於EtOH(30 mL)中之溶液中逐滴添加HCl(3 N，1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用飽和NaHCO3中和混合物且移除有機溶劑。接著用DCM(3×10 mL)萃取混合物。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到呈白色固體狀之1-((6-羥基喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯，120 mg，產率：60%，ESI-MS(M+H)+：315.2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.86(d,J=8.8 Hz,2H),7.54(d,J=8.8 Hz,1H),7.29(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),7.05(d,J=2.0 Hz,1H),4.09(q,J=6.4 Hz,2H),3.90(ABq,J=21.6,13.6 Hz,2H),3.12-3.09(m,1H),2.89-2.86(m,1H),2.70-2.68(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.31-2.26(m,1H),1.95-1.92(m,1H),1.75-1.70(m,2H),1.50-1.48(m,1H),1.20(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例186：1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯 1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯之製備與2-溴-6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘之製備相同，58 mg，呈黃色油狀，產率：44%。ESI-MS(M+H)+：453.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：8.38-8.35(m,1H),8.15-8.11(m,1H),7.84(d,J=8.4 Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.18(d,J=2.4 Hz,1H),4.77(s,2H),4.36-4.29(m,1H),4.14(q,J=7.2 Hz,2H),3.71-3.69(m,1H),3.50-3.39(m,1H),3.15-3.06(m,3H),2.29-1.91(m,7H),1.63-1.46(m,3H),1.23(t,J=7.2 Hz,3H),1.17-1.09(m,3H),0.91(s,9H)。 實例187：1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸 1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，20 mg，呈黃色固體狀，產率：28%。ESI-MS(M+H)+：425.3，HPLC：100.00%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：8.15(d,J=8.8 Hz,1H),7.89(d,J=8.8 Hz,1H),7.39(d,J=8.4 Hz,1H),7.49(dd,J=9.2,2.8 Hz,1H),7.20(d,J=2.4 Hz,1H),4.32(s,2H),4.29-4.24(m,1H),3.07-3.05(m,2H),2.63-2.61(m,1H),2.19-2.16(m,2H),1.90-1.71(m,6H),1.38-1.28(m,2H),1.24-1.12(m,4H),1.06-1.00(m,1H),0.82(s,9H)。 實例188：1-((6-((4,4-二氟環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((4,4-二氟環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。50 mg，呈白色固體狀，產率：23%。ESI-MS(M+H)+：432.1。 實例189：1-((6-((4,4-二氟環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((4,4-二氟環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。15 mg，呈白色固體狀，產率：32%。ESI-MS(M+H)+：404.1，HPLC：100%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.94(s,1H),7.89(d,J=8.4 Hz,1H),7.86(d,J=9.2 Hz,1H),7.52(dd,J=8.4,1.6 Hz,1H),7.38(d,J=1.6 Hz,1H),7.26(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.79-4.76(m,1H),4.43(s,2H),3.49-3.46(m,2H),3.16-3.13(m,2H),2.65-2.60(m,1H),2.20-2.12(m,4H),2.06-1.94(m,8H)。 實例190：1-((6-((2-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((2-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。220 mg，呈無色油狀，產率：55%。ESI-MS(M+H)+：396.2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.69-7.63(m,3H),7.43-7.41(m,1H),7.13-7.07(m,2H),4.68-4.65(m,0.6H),4.40-4.36(m,0.4H),4.12(q,J=6.8 Hz,2H),3.60(s,2H),2.31-2.24(m,1H),2.15-1.98(m,4H),1.93-1.76(m,7H),1.66-1.57(m,2H),1.29-1.22(m,5H),1.11-1.08(m,3H)。 實例191：1-((6-((2-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((2-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。80 mg，呈白色固體狀，產率：60%。ESI-MS(M+H)+：368.2，HPLC：97.19%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.93(s,1H),7.87(d,J=8.8 Hz,1H),7.83(d,J=9.2 Hz,1H),7.50(d,J=8.4 Hz,1H),7.27(s,1H),7.23-7.19(m,1H),4.91-4.89(m,0.6H),4.49-4.47(m,0.4H),4.44(s,2H),3.60-3.43(m,2H),3.22-3.05(m,2H),2.86-2.43(m,1H),2.26-1.99(m,5H),1.90-1.58(m,5.5H),1.35-1.30(m,0.5H),1.12(d,J=6.8 Hz,3H)。 實例192：1-((6-((4-(2-羥基丙-2-基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((4-(2-羥基丙-2-基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。170 mg，呈白色固體狀，產率：24%。ESI-MS(M+H)+：454.2。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：7.69(d,J=9.2 Hz,1H),7.65(d,J=8.4 Hz,1H),7.63(s,1H),7.42(dd,J=8.8 Hz,J=2.0 Hz,1H),7.14(d,J=2.4 Hz,1H),7.12(d,J=8.4 Hz,1H),4.33-4.24(m,1H),4.12(q,J=6.8 Hz,2H),3.60(s,2H),2.90-2.88(m,2H),2.32-2.28(m,3H),2.08-1.96(m,4H),1.86-1.76(m,5H),1.49-1.29(m,3H),1.27-1.22(m,4H),1.20(s,6H)。 實例193：1-((6-((4-(2-羥基丙-2-基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((4-(2-羥基丙-2-基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同，40 mg，呈白色固體狀，產率：32%。ESI-MS(M+H)+：426.2，HPLC：98.86%。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：7.77(s,1H),7.73(d,J=8.4 Hz,1H),7.69(d,J=8.8 Hz,1H),7.37(dd,J=8.8,1.6 Hz,1H),7.18(d,J=2.0 Hz,1H),7.07(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),4.31-4.28(m,1H),4.17(s,2H),3.26-3.23(m,1H),2.85-2.82(m,2H),2.25-2.17(m,3H),1.93-1.79(m,6H),1.33-1.21(m,6H),1.18(s,6H)。 實例194：1-((6-((3-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((3-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。180 mg，呈黃色油狀，產率：45%。ESI-MS(M+H)+：396.2。 實例195：1-((6-((3-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((3-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。60 mg，呈白色固體狀，產率：50%。ESI-MS(M+H)+：368.2，HPLC：95.36%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.88(s,1H),7.84(d,J=8.8 Hz,1H),7.81(d,J=9.2 Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),7.21(d,J=2.0 Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),4.99-4.97(m,1H),4.29(s,2H),3.39-3.36(m,2H),2.98-2.93(m,2H),2.41-2.37(m,1H),2.30-2.24(m,1H),2.10-1.82(m,7H),1.59-1.53(m,1H),1.45-1.38(m,1H),1.28-1.21(m,1H),1.12-1.06(m,3H)。 實例196：1-((6-(雙環[3.1.0]己-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-(雙環[3.1.0]己-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。90 mg，呈黃色油狀，產率：36%。ESI-MS(M+H)+：394.2。1H MR(400 MHz,CDCl3)δ：7.68-7.63(m,3H),7.44-7.42(m,1H),7.09-7.07(m,2H),4.58-4.51(m,1H),4.12(q,J=7.2 Hz,2H),3.61(s,2H),2.90-2.88(m,2H)2.46-2.41(m,2H),2.32-2.23(m,1H),2.08-2.03(m,2H),2.01-1.95(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.82-1.76(m,2H),1.40-1.38(m,2H),1.24(t,J=7.2 Hz,3H),0.51-0.46(m,1H),0.13-0.10(m,1H)。 實例197：1-((6-(雙環[3.1.0]己-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(雙環[3.1.0]己-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。40 mg，呈白色固體狀，產率：45%。ESI-MS(M+H)+：366.2。HPLC：100.00%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.89(s,1H),7.85(d,J=8.8 Hz,1H),7.78(d,J=8.8 Hz,1H),7.48(dd,J=8.4 Hz,J=1.6 Hz,1H),7.23(s,1H),7.16(dd,J=9.2,2.0 Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),4.41(s,2H),3.57-3.41(m,2H),3.19-3.03(m,2H),2.84-2.58(m,1H),2.47-2.42(m,2H),2.32-2.20(m,2H),2.01-1.85(m,4H),1.40-1.39(m,2H),0.51-0.46(m,1H),0.20-0.17(m,1H)。 實例198：1-((6-((反-4-異丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((反-4-異丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。275 mg，呈黃色油狀，產率：63%。ESI-MS(M+H)+：438.3。 實例199：1-((6-((反-4-異丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-((反-4-異丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。60 mg，呈黃色固體狀，產率：49%。ESI-MS(M+H-56)+：410.3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：9.98(s,1H),7.94(s,1H),7.87(d,J=8.4 Hz,1H),7.83(d,J=9.2 Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.20(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.42-4.39(m,3H),3.45-3.42(m,2H),3.00-2.98(m,2H),2.51-2.46(m,1H),2.26-1.64(m,8H),1.53-1.06(m,6H),0.88(d,J=6.8 Hz,6H)。 實例200：哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯 向哌啶-4-甲酸甲酯(3.0 g，21.0 mmol，1.0當量)於CH2Cl2(70 mL)中之溶液中添加Et3N(3.18 g，31.5 mmol，1.5當量)及(Boc)2O(5.04 g，23.1 mmol，1.1當量)。接著在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮後，藉由矽膠管柱(PE：EA=3：1)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之哌啶-1,4-二-甲酸1-第三丁酯4-甲酯(3.8 g，產率：75%)。ESI-MS(M+H)+：244.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：4.03-4.00(m,2H),3.67(s,3H),2.86-2.79(m,2H),2.48-2.42(m,1H),1.89-1.85(m,2H),1.67-1.57(m,2H),1.45(s,9H)。 實例201：哌啶-1,4,4-三甲酸1-第三丁酯4,4-二甲酯 在-78℃下於N2下向哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(1.3 g，5.35 mmol，1.0當量)於無水THF(35 mL)中之溶液中逐滴添加LDA(2 N，3.25 mL，6.42 mmol，1.2當量)。接著在-78℃下攪拌混合物1小時。接著將氯甲酸甲酯(0.55 g，5.89 mmol，1.1當量)逐滴添加至此混合物中。使所得混合物緩慢升溫至室溫並維持4小時。將飽和NH4Cl溶液添加至此混合物中，用EtOAc(75 mL×2)萃取，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之哌啶-1,4,4-三甲酸1-第三丁酯4,4-二甲酯(1.25 g，產率：78%)。 實例202：哌啶-4,4-二甲酸二甲酯 在室溫下向哌啶-4,4-二甲酸二甲酯(1.2 g，3.98 mmol，1.0當量)於CH2Cl2(30.0 mL)中之溶液中小心地添加TFA(6.0 mL)。在室溫下攪拌反應溶液16小時。移除溶劑，得到呈黃色油狀之粗產物哌啶-4,4-二甲酸二甲酯(0.72 g，產率：90%)，其未經進一步純化即直接用於下一步。ESI-MS(M+H)+：202.2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：3.74(s,6H),2.86-2.83(m,2H),2.08-2.04(m,4H),1.26-1.19(m,2H)。 實例203：1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4,4-二甲酸二甲酯 1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4,4-二甲酸二甲酯之製備與1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同，180 mg，呈黃色固體狀，產率：75%。ESI-MS(M+H)+：496.3。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.68(d,J=8.8 Hz,1H),7.65(d,J=8.4 Hz,1H),7.61(s,1H),7.41(d,J=8.4 Hz,1H),7.14-7.10(m,2H),4.28-4.23(m,1H),3.73(s,6H),3.57(s,2H),2.48-2.45(m,3H),2.29-2.26(m,2H),2.17-2.14(m,3H),1.91-1.87(m,4H),1.47-1.39(m,2H),1.19-1.09(m,3H),0.89(s,9H)。 實例204：1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4,4-二甲酸 1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4,4-二甲酸之製備與1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。120 mg，呈白色固體狀，產率：75%。ESI-MS(M+H)+：468.3，HPLC：99.33%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ：7.82-7.77(m,3H),7.51-7.48(m,1H),7.36(d,J=1.6 Hz,1H),7.14(dd,J=8.4,1.6 Hz,1H),4.39-4.36(m,1H),3.94(s,2H),3.11-2.79(m,4H),2.22-2.18(m,2H),2.02-2.00(m,4H),1.83-1.80(m,2H),1.36-1.07(m,5H),0.88(s,9H)。 實例205：2-(1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸甲酯 2-(1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸甲酯之製備與2-(((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)胺基)-2-甲基丙酸甲酯之製備相同。100 mg，呈白色固體狀，產率：44%。ESI-MS(M+H)+：452.3。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.71(d,J=9.2 Hz,1H),7.69(d,J=8.0 Hz,1H),7.66(s,1H),7.42(dd,J=8.4,1.2 Hz,1H),7.21(d,J=2.4 Hz,1H),7.09(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.60(s,1H),4.36-4.31(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.68(s,3H),3.51-3.48(m,1H),2.97-2.95(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.29-2.22(m,3H),1.93-1.90(m,2H),1.79-1.66(m,2H),1.56-1.49(m,3H),1.43-1.37(m,2H),1.32-1.22(m,2H),1.17-1.13(m,1H),0.93(s,9H)。 實例206：2-(1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸 2-(1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸之製備與2-(((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)胺基)-2-甲基丙酸之製備相同。36 mg，呈白色固體狀，產率：52%。ESI-MS(M+H)+：438.3，HPLC：100.00%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.80(s,1H),7.73(d,J=8.4 Hz,1H),7.69(d,J=9.2 Hz,1H),7.38(dd,J=8.4,1.2 Hz,1H),7.16(d,J=2.4 Hz,1H),7.06(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),4.61-4.58(m,1H),4.25-4.21(m,2H),3.60-3.57(m,1H),3.15-3.13(m,1H),2.85-2.97(m,3H),2.17-2.12(m,2H),1.98-1.92(m,1H),1.79-1.71(m,5H),1.53-1.50(m,1H),1.31-1.28(m,2H),1.20-1.11(m,3H),1.05-0.96(m,1H),0.80(s,9H)。 實例207：2-溴-6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘 2-溴-6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘之製備與2-溴-6-((順-4-乙基環己基)氧基)萘之製備相同。6.27 g，呈白色固體狀，產率：82%。ESI-MS(M+H)+：333.1。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.93(s,1H),7.69(d,J=8.8 Hz,1H),7.68(d,J=8.8 Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,1.6 Hz,1H),7.22(d,J=1.2 Hz,1H),7.15(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),4.48-4.44(m,1H),1.98-1.91(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.59-1.53(m,2H),1.39-1.32(m,2H),1.00(s,3H),0.99(s,3H)。 實例208：6-((4,4-二甲基環己基)氧基)-2-萘醛 6-((4,4-二甲基環己基)氧基)-2-萘醛之製備與2-(反-4-第三丁基-環己氧基)-喹啉-6-甲醛之製備相同。2.7 g，呈黃色固體狀，產率：78%。ESI-MS(M+H)+：283.2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ：10.08(s,1H),8.23(s,1H),7.91-7.87(m,2H),7.76(d,J=8.8 Hz,1H),7.22(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),7.18(d,J=2.0 Hz,1H),4.48-4.42(m,1H),1.99-1.92(m,2H),1.81-1.72(m,2H),1.59-1.54(m,2H),1.37-1.30(m,2H),1.00(s,3H),0.98(s,3H)。 實例209：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯 1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯之製備與1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。140 mg，呈白色固體狀，產率：52%。ESI-MS(M+H)+：424.3。 實例210：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸 1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸之製備與2-(((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)胺基)-2-甲基丙酸之製備相同。80 mg，呈白色固體狀，產率：61%。ESI-MS(M+H)+：396.2，HPLC：100.00%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.82(s,1H),7.75(d,J=8.8 Hz,1H),7.11(d,J=9.2 Hz,1H),7.40(d,J=8.4 Hz,1H),7.18(d,J=2.4 Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),4.41-4.35(m,3H),3.59-3.38(m,2H),2.96-2.73(m,3H),2.10-2.06(m,1H),1.90-1.58(m,7H),1.47-1.41(m,2H),1.29-1.21(m,2H),0.88(s,3H),0.87(s,3H)。 實例211：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯 1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯之製備與1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。187 mg，呈白色固體狀，產率：66%。ESI-MS(M+H)+：424.2。 實例212：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸 1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸之製備與2-(((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)胺基)-2-甲基丙酸之製備相同。90 mg，呈白色固體狀，產率：63%。ESI-MS(M+H)+：410.2，HPLC：100.00%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.80(s,1H),7.74-7.69(m,2H),7.38(d,J=8.4 Hz,1H),7.16(d,J=1.2 Hz,1H),7.09(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.41-4.36(m,1H),4.29(s,2H),3.37-3.27(m,2H),3.13-2.91(m,2H),2.25-2.04(m,2H),1.85-1.81(m,2H),1.66-1.55(m,2H),1.47-1.41(m,3H),1.27-1.21(m,3H),1.14(s,3H),0.88(s,3H),0.87(s,3H)。 實例213：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-乙基哌啶-4-甲酸甲酯 1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-乙基哌啶-4-甲酸甲酯之製備與1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。50 mg，呈白色固體狀，產率：24%。ESI-MS(M+H)+：438.3。 實例214：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-乙基哌啶-4-甲酸 1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-乙基哌啶-4-甲酸之製備與2-(((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)胺基)-2-甲基丙酸之製備相同。31 mg，呈白色固體狀，產率：66%。ESI-MS(M+H)+：424.3，HPLC：100.00%。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.80(s,1H),7.74(d,J=8.8 Hz,1H),7.71(d,J=9.6 Hz,1H),7.38(d,J=8.8,1.6 Hz,1H),7.17(d,J=2.0 Hz,1H),7.10(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),4.42-4.36(m,1H),4.31(s,2H),3.36-3.33(m,2H),3.01-2.98(m,2H),2.25-2.22(m,2H),1.88-1.81(m,2H),1.68-1.43(m,8H),1.29-1.18(m,2H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.78(t,J=7.2 Hz,3H)。 實例215：1-[6-(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯 將三苯基膦添加至1-(6-羥基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.4319 g，0.001378 mol)及雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-醇(0.243 g，0.00220 mol)於甲苯(0.881 mL，0.00827 mol)中之溶液中且攪拌混合物幾分鐘。接著逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.434 mL，0.00220 mol)且在室溫下攪拌混合物72小時。接著在乙酸乙酯中稀釋反應混合物且用水洗滌，接著用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機相，過濾，在減壓下濃縮，且藉由急驟層析(含0%至40% EtOAc之庚烷)純化，得到標題化合物(8%產率)。ESI-MS(M+H+)：406.2。 實例216：1-[6-(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸 將2 M單水合氫氧化鋰之水溶液(0.5 mL，1 mmol)添加至1-[6-(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(0.047 g，0.12 mmol)於THF及甲醇(1.00 mL，24.7 mmol)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物2小時。接著在減壓下將混合物濃縮至乾燥。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中且用1 M HCl水溶液(3 mL，3 mmol)洗滌。分離各層且將有機相濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。ESI-MS(M+H+)：378.3。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.18-1.37(m,1 H)1.53-1.60(m,1 H)1.64-1.70(m,1 H)1.79-1.96(m,4 H)2.21-2.31(m,2 H)2.60-2.69(m,1 H)2.92-2.97(m,1 H)3.05-3.12(m,2 H)3.56-3.64(m,2 H)4.44-4.50(m,3 H)6.12-6.16(m,1 H)6.36-6.41(m,1 H)7.20-7.25(m,1 H)7.26-7.29(m,1 H)7.49-7.54(m,1 H)7.83-7.87(m,1 H)7.88-7.92(m,1 H)7.93-7.96(m,1 H)。 實例217：1-[6-(1,3,3-三甲基-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸 使用1-(6-羥基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.4510 g，0.001439 mol)，如1-[6-(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸來合成1-[6-(1,3,3-三甲基-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸。ESI-MS(M+H+)：422.4。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.95(s,3 H)1.06(s,3 H)1.13(s,3 H)1.21-1.34(m,2 H)1.66-1.75(m,1 H)1.78-1.92(m,5 H)2.01-2.10(m,1 H)2.21-2.30(m,2 H)2.59-2.69(m,1 H)3.04-3.15(m,2 H)3.56-3.63(m,2 H)4.28-4.32(m,1 H)4.44(s,2 H)5.50(s,1 H)7.16-7.21(m,1 H)7.23-7.26(m,1 H)7.48-7.53(m,1 H)7.81-7.86(m,1 H)7.87-7.91(m,1 H)7.92-7.94(m,1 H)。 實例218：6-溴-2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹喏啉 將三苯基膦(0.6988 g，0.002664 mol)添加至6-溴-喹喏啉-2-醇(0.4283 g，0.001903 mol)及(1s,4s)-4-(第三丁基)環己醇(0.4164 g，0.002664 mol)於四氫呋喃(20 mL，0.2 mol)中之溶液中。在冰/水浴槽中冷卻混合物且緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.5246 mL，0.002664 mol)。攪拌混合物96小時，同時使其達到室溫。接著在乙酸乙酯中稀釋反應混合物且用水洗滌，接著用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾，在減壓下濃縮，且藉由急驟層析(24 g SiO2管柱；含0%至20%乙酸乙酯之庚烷溶離劑)純化，得到標題化合物。ESI-MS(M+H+)：365。 實例219：1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹喏啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯 將6-溴-2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹喏啉(0.2879 g，0.0007925 mol)、((4-(乙氧羰基)哌啶-1-基)甲基)三氟硼酸鉀(0.4392 g，0.001585 mol)、乙酸鈀(0.01068 g，4.755E-5 mol)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯(0.06800 g，0.0001426 mol)及碳酸銫(0.7746 g，0.002377 mol)添加至裝備有磁性攪拌棒之加蓋之40 mL小瓶中。將小瓶脫氣且用氬氣吹洗。添加四氫呋喃(7.713 mL，0.09510 mol)及水(1.142 mL，0.06340 mol)且將反應混合物脫氣，用氬氣吹洗，接著在60℃下攪拌24小時。再添加1當量((4-(乙氧羰基)哌啶-1-基)甲基)三氟硼酸鉀；0.03當量乙酸鈀；0.09當量2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯及1.5當量碳酸銫。將混合物脫氣，用氬氣吹拂且在60℃下加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌，接著用鹽水洗滌。分離各層且經MgSO4乾燥有機層，過濾，在減壓下濃縮且藉由急驟層析(24 g SiO2管柱；含0%至10% MeOH之二氯甲烷)純化，得到標題化合物。ESI-MS(M+H+)：454.1。 實例220：1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹喏啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸 向1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹喏啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(0.2255 g，0.4971 mmol)於四氫呋喃(6.00 mL，74.0 mmol)及甲醇(2.00 mL，49.4 mmol)中之溶液中添加2.00 mL之2 M單水合氫氧化鋰水溶液(4.00 mmol)且攪拌混合物隔夜。在減壓下將混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用1 N HCl洗滌。分離各層且在減壓下將有機層濃縮至乾燥。將粗產物溶解於DMSO中且藉由製備型HPLC純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。ESI-MS(M+H+)：426.34。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.95(s,9 H)1.12-1.23(m,1 H)1.24-1.37(m,2 H)1.47-1.61(m,2 H)1.80-2.01(m,3 H)2.22-2.38(m,4 H)3.08-3.20(m,2 H)3.58-3.66(m,1 H)4.54(br.s.,2 H)5.15-5.25(m,1 H)7.82(dd,J=8.66,2.13 Hz,1 H)7.96(d,J=8.53 Hz,1 H)8.16(d,J=2.01 Hz,1 H)8.48(s,1 H)。 實例221：甲烷磺酸4-第三丁基-環己酯 在0℃下將甲烷磺醯氯(2.840 mL，36.70 mmol)逐滴添加至(1s,4s)-4-(第三丁基)環己醇(5.120 g，32.76 mmol)及三乙胺(5.115 mL，36.70 mmol)於二氯甲烷(42.00 mL，655.3 mmol)中之溶液中。注意到白色沈澱物形成。攪拌溶液隔夜，同時使其達到室溫。用檸檬酸(5%水溶液)、碳酸氫鈉水溶液及接著水依序洗滌所得漿料。經MgSO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之所需化合物。 實例222：6-溴-2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹唑啉 將碳酸銫(3.1308 g，9.6089 mmol)添加至6-溴喹唑啉-2-醇(1.0812 g，4.8044 mmol)於第三丁醇(15 mL，160 mmol)、甲苯(25 mL，230 mmol)及2-丁酮(10 mL，100 mmol)中之混合物中。在密封管中於110℃下加熱混合物1小時，接著冷卻至室溫且添加甲烷磺酸4-第三丁基-環己酯(2.2519 g，9.6089 mmol)。接著在110℃下加熱反應物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，接著經矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液，使其吸附至矽膠上且藉由急驟層析(80 g SiO2管柱；含0%至40% EtOAc之庚烷溶離劑)純化，得到標題化合物(20%產率)。ESI-MS(M+H+)：365.1。 實例223：1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹唑啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯 類似於1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹喏啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯來合成1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹唑啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯。ESI-MS(M+H+)：454.1。 實例224：1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹唑啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸 類似於1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹喏啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸來合成1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹唑啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸。ESI-MS(M+H+)：426.3。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.92(s,9 H)1.06-1.20(m,1 H)1.20-1.34(m,2 H)1.45-1.59(m,2 H)1.76-1.98(m,3 H)2.19-2.36(m,4 H)3.04-3.18(m,1 H)3.55-3.66(m,1 H)4.50(s,2 H)5.08-5.18(m,1 H)7.89(s,1 H)7.94-7.99(m,1 H)8.15(d,J=1.51 Hz,1 H)9.37(s,1 H)。 實例225：6-溴-2-(4-第三丁基-環己氧基)-1,8-萘啶 類似於6-溴-2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹喏啉來合成6-溴-2-(4-第三丁基-環己氧基)-1,8-萘啶。請注意，藉由急驟層析分離所需化合物。ESI-MS(M+H+)：365.5。 實例226：1-[7-(4-第三丁基-環己氧基)-[1,8]萘啶-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯 類似於1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹喏啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯來合成1-[7-(4-第三丁基-環己氧基)-[1,8]萘啶-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯。ESI-MS(M+H+)：454.1。 實例227：1-[7-(4-第三丁基-環己氧基)-[1,8]萘啶-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸 類似於1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹喏啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸來合成1-[7-(4-第三丁基-環己氧基)-[1,8]萘啶-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸。ESI-MS(M+H+)：426.2。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.94(s,9 H)1.11-1.22(m,1 H)1.24-1.38(m,2 H)1.45-1.58(m,2 H)1.90-2.00(m,2 H)2.19-2.38(m,3 H)3.09-3.25(m,1 H)3.57-3.72(m,1 H)4.57(s,2 H)5.27-5.37(m,1 H)7.14(d,J=9.04 Hz,1 H)8.30(d,J=8.78 Hz,1 H)8.54(d,J=2.51 Hz,1 H)8.97(d,J=2.51 Hz,1 H)。 實例228：(4-甲氧基苯基)三甲基矽烷 將4-溴苯甲醚(9.35 g，50.0 mmol，1.0當量)溶解於無水THF(200 mL)中。在0℃下添加Me3SiCl(12.7 mL，100.0 mmol，2.0當量)，繼而添加n-BuLi(2.5 M己烷溶液，40 mL，100.0 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。接著添加水(150 mL)，分離有機層且用Et2O(150 mL×2)萃取水層。經無水Na2SO4乾燥合併之有機萃取物，過濾且在真空中濃縮，得到呈淡黃色油狀之(4-甲氧基苯基)三甲基矽烷(8.1 g，90%產率)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ：7.48(d,J=11.2 Hz,2H),6.95(d,J=11.2 Hz,2H),3.84(s,3H),0.27(s,9H)。 實例229：4-(三甲基甲矽烷基)環己酮 在-78℃下濃縮氨(100 mL)。添加無水Et2O(110 mL)中之(4-甲氧基苯基)三甲基矽烷(18.0 g，0.1 mol，1.0當量)，繼而在-33℃下逐份添加EtOH(80 mL)及鈉(23.0 g，1.0 mol，10.0當量)。再添加EtOH(50 mL)且經16小時蒸發氨。接著將水(250 mL)添加至殘餘物中且用Et2O(250 mL×3)萃取混合物。經無水Na2SO4乾燥合併之有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。將粗產物溶解於EtOH(20 mL)及H2O(20 mL)中且接著添加乙二酸(2.71 g，0.03 mol，0.3當量)。在室溫下攪拌所得無色溶液2小時。接著添加水(100 mL)且用Et2O(100 mL×3)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10：1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之4-(三甲基甲矽烷基)環己酮(14.0 g，72%產率)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ：2.44-2.39(m,2H),2.33-2.22(m,2H),2.11-2.05(m,2H),1.53-1.47(m,2H),0.96-0.87(m,1H),0.00(s,9H)。 實例230：順-4-(三甲基甲矽烷基)環己醇 在-78℃下向三第二丁基硼氫化鋰(L-selectride)(165 mL，0.165 mol，1.5當量)於無水THF(200 mL)中之溶液中逐滴添加4-(三甲基甲矽烷基)環己酮(20 g，0.11 mol，1.0當量)於無水THF(100 mL)中之溶液。維持溫度3小時，且接著在室溫下攪拌反應混合物16小時。接著將混合物冷卻至0℃，之後用水淬滅。使所得混合物升溫至室溫，且接著添加氫氧化鈉水溶液(80 mL，3 M)，繼而添加過氧化氫(80 mL，30%)。攪拌3小時後，用EtOAc(300 mL×3)萃取混合物，且用H2O及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10：1)純化，得到呈白色固體狀之產物順-4-(三甲基甲矽烷基)環己醇(10.0 g，51%產率)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ：4.05(s,1H),1.75(bs,2H),1.58-1.43(m,7H),0.55(bs,1H),0.00(s,9H)。 實例231：1-((6-((反-4-(三甲基甲矽烷基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 1-((6-((反-4-(三甲基甲矽烷基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備相同。黃色固體(130 mg，40%產率)。LCMS m/z 468.3[M+H]+。 實例232：1-((6-(((反-4-(三甲基甲矽烷基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸 1-((6-(((反-4-(三甲基甲矽烷基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備與1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸之製備相同。用逆相製備型HPLC(乙腈及含0.05% TFA之H2O作為移動相)純化粗產物化合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(40 mg，35%產率)。LCMS m/z 440.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ：7.91(s,1H),7.85(d,J=8.4 Hz,1H),7.80(d,J=8.4 Hz,1H),7.48(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.30(s,1H),7.18(dd,J=2.4,8.8 Hz,1H),4.42(s,2H),4.40-4.35(m,1H),3.65-3.40(m,2H),3.26-3.07(m,2H),2.85-2.62(m,1H),2.29-2.21(m,4H),2.02-1.83(m,4H),1.41-1.29(m,4H),0.60-0.55(m,1H),0.00(s,9H)。 實例233：活性量測 S1P受體活性分析 藉由分析樣品化合物且參考概況化(profiled)之各受體Emax對照來獲得促效劑活化百分比測定結果。藉由分析樣品化合物且參考概況化之各受體對照EC80孔來獲得拮抗劑抑制百分比測定結果。對於促效劑及拮抗劑分析操作使用「單次添加」分析方案操作樣品。方案設計如下： 化合物製備 母儲備溶液：除非另外說明，否則在100%無水DMSO中稀釋所有樣品化合物，包括所有連續稀釋。所有對照孔所含之溶劑最終濃度與樣品化合物孔所含之溶劑最終濃度相同。 用於分析之化合物培養盤：將樣品化合物自母儲備溶液轉移至用於分析之子培養盤中。將各樣品化合物以適當濃度在分析緩衝液(1×含20 mM HEPES及2.5 mM丙磺舒(Probenecid)之HBSS)中稀釋以獲得最終濃度。 鈣流量分析：促效劑分析形式 以八點四倍連續稀釋塗樣品化合物，其中最高濃度為10 μM。此處所述之濃度反映在拮抗劑分析期間化合物之最終濃度。在促效劑分析期間，化合物濃度為最終所需濃度之1.25倍以允許在拮抗劑分析期間由參考促效劑之EC80進一步稀釋而達成最終所需濃度。 如上所述處理參考促效劑用作分析對照。如上文對於Emax所述處理參考促效劑。 使用FLIPRTETRA讀取分析180秒(此分析操作將樣品化合物及參考促效劑添加至各別孔中)。在第一「單次添加」分析操作完成時，自FLIPRTETRA中移出分析培養盤且置放於25℃下七(7)分鐘。 鈣流量分析：拮抗劑分析形式 使用在促效劑分析期間測定之EC80值，以參考促效劑之EC80刺激所有預先培育之樣品化合物孔及參考拮抗劑孔(適當時)。使用FLIPRTETRA讀取180秒(此分析將參考促效劑添加至各別孔中，接著收集螢光量測值以計算抑制百分比值)。 資料處理 對所有培養盤進行適當基線校正。在處理基線校正後，輸出最大螢光值且處理資料以計算活化百分比、抑制百分比及Z'。 對於S1P1促效劑活性，實例32、34、42、56、58、60、61、75、77、100、106、131、139、145、153、171、177、179、183、187、204及232之化合物的EC50值處於50 nM至10 μM之範圍內。對於S1P4拮抗劑活性，實例15、26、28、30、32、34、36、38、42、56、57、58、60、61、75、77、100、104、106、131、133、137、139、141、143、145、147、149、153、155、163、171、177、179、183、187、191、192、195、197、199、204、210、212、214及232之化合物的IC50值處於10 nM至10 μM範圍內。對於S1P5拮抗劑活性，實例28、32、34、38、42、104、106、131、137、139、141、143、145、149、155、161、171、177、179、183、191、192、195、197、199及204之化合物的IC50值處於100 nM至5 μM之範圍內。 OPC分化分析 增濃之寡樹突神經膠質細胞群體係由出生後第2天(P2)之雌性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)產生。解剖出前腦且置放於漢克氏緩衝生理食鹽水溶液(Hank's buffered saline solution，HBSS；Invitrogen,Grand Island,NY)中。將組織切成1 mm段片且在37℃下於0.01%胰蛋白酶及10 μg/mL DNase中培育15分鐘。將解離之細胞接種於塗有聚L-離胺酸之T75組織培養燒瓶中且在37℃下於含20%胎牛血清之杜氏改良伊格氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium，DMEM)(Invitrogen)中培養10天。藉由在200 rpm及37℃下振盪燒瓶隔夜來收集A2B5+ OPC，產生95%純群體。 對於分化分析，將2 μM及20 μM拮抗劑或相同濃度之媒劑(DMSO)施加於在含CNTF/T3之培養基中培養之OPC中。培育3天後，溶解細胞且接著進行MSD(Meso Scale Discovery-R)分析。藉由Prism使用非線性S型劑量-反應曲線計算EC50。或者，在4℃下於80 μL溶解緩衝液(50 mM HEPES[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸](pH 7.5)、150 mM NaCl、1.5 mM MgCl2、1 mM乙二醇四乙酸[EGTA]、1% Triton X-100及10%甘油)中溶解細胞30分鐘。以14,000 g離心15分鐘後，將上清液在Laemmli樣品緩衝液中煮沸，進行4%至20% SDS-PAGE，且藉由西方墨點法用抗MBP抗體、抗髓鞘相關醣蛋白(MAG)抗體或抗β肌動蛋白抗體分析。所用二次抗體分別為抗小鼠IgG-HRP(辣根過氧化酶)及抗家兔IgG-HRP。 實例22、26、30、32、34、36、38、42、48、52、57、58、61、62、75、77、81、83、85及87之化合物在OPC分析中以20微莫耳濃度展示+至++++範圍內之活性。實例15、22、30、32、36、42、48、55、56、57、58、59、60、61、62、75、77、83、85、88之化合物在OPC分析中以2微莫耳濃度展示+至++++範圍內之活性。實例22、24、26、30、32、42、58、60、61及77之化合物的EC50值<10 μM。 OPC寡樹突神經膠質細胞髓鞘形成分析 自胚胎期第18天(E18)之史泊格多利大鼠解剖胚胎腦新皮層神經元，且接著接種於塗有聚D-離胺酸(100 μg/mL)之蓋玻片上且在補充有B27之神經基礎(neurobasal)培養基(Invitrogen)中培養1週。如上所述製備A2B5+ OPC且接著將其添加至培養之腦新皮層神經元中。第二天，將不同濃度之S1P4受體拮抗劑及對照試劑施加於共培養物中。每三天一次提供含有不同濃度之S1P4受體拮抗劑或對照化合物之新鮮培養基。十天后，對共培養物進行十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)/西方墨點分析以定量MAG、MBP及MOG。 腦切片培養物之髓鞘再生分析 自出生後第17天之史泊格多利大鼠(Charles River,Willmington,MA)的胼胝體與海馬之接合點獲取約三至四個連續300 μm切片。在補充有25%馬血清之基礎DMEM中培養切片三天，之後用6 mg/mL LPC(Sigma L-4129)再處理三天。接著更換培養基，且用含有S1P4受體拮抗劑或媒劑對照之培養基培育切片最後三天時段，之後藉由黑金(black gold)染色(Millipore,Bedford,MA)遵循製造商方案使髓鞘形成顯現。使用Leica M420顯微鏡(Bannockburn,IL)獲得影像且使用Metamorph軟體(Molecular Devices,Downingtown,PA)分析胼胝體之染色強度。各處理組使用三或四個腦切片。 溶血卵磷脂脫髓鞘模型 藉由腹膜內注射由氯胺酮(Ketamine)(35 mg/kg)、甲苯噻嗪(Xylazine)(6 mg/kg)及乙醯丙嗪(Acepromazine)(1 mg/kg)組成之混合液使成年史泊格多利大鼠(220 g-260 g)麻醉。自下胸廓至腰區對動物背部進行剃毛，後繼用70%異丙醇、貝他汀擦洗溶液(Betadine Scrub solution)消毒且再用70%異丙醇消毒。接著將動物置於立體定位框架上。 在確保足夠麻醉度後，在胸廓區域上沿中線切割皮膚。切割背部筋膜且使脊旁肌肉與胸椎T-9至T-11之棘狀突起分離。破壞T-10椎骨，且用小咬骨鉗移出椎板。暴露背部脊髓區域後，將微毛細管玻璃針插入脊柱中達0.6 mm之深度。以由微型泵(World Precision Instrument編號micro4)控制之2奈升/秒之輸注速率注射脫髓鞘試劑(1.5 μL於生理食鹽水中之1%溶血卵磷脂(LPC，Sigma編號L1381))。注射完成後，再置放針1分鐘，之後移除。用縫合線(第5號，絲線)閉合脊旁肌肉及腰筋膜。用創緣夾閉合皮膚切口。允許動物自麻醉恢復知覺且在加濕之培育器中觀測。 在手術後每天兩次皮下(s.c.)投與丁基原啡因(buprenorphine)(0.05 mg/kg)，再歷時2天。 在初次手術後第3天，在初次注射區域處以如上文所示之相同輸注速度注射1.5 μL體積之S1P4受體拮抗劑(30 pmol)、LPA(30 pmol)或對照(含0.1% DMSO之生理食鹽水)進行處理。在初次手術後第九天，使動物麻醉且經賁門灌注生理食鹽水中之肝素(10 iu/mL)，繼而灌注PBS中之4% PFA。移出脊髓且之後在PFA中固定隔夜。接著將脊髓縱向切成100 μM厚度且接著用1%羅克沙爾固藍(loxuol fast blue)進行染色且在顯微鏡下評定對髓鞘再生及修復之組織學評估。 對於全身性治療，在初次手術後每日一次腹膜內投與動物S1P4受體拮抗劑(10 mg/kg)或對照物(15% HPCD(羥基丙基-β-環糊精))2天。初次手術後第九天，處死動物且如上文所示處理脊髓。 鈣移動 對特定S1P受體不具特異性之化合物可能引起不合需要之副作用。因此，測試化合物以識別具特異性之化合物。因此，在鈣移動分析中測試測試化合物。程序基本上如Davis等人(2005)Journal of Biological Chemistry，第280卷，第9833-9841頁中所述，該文獻以全文引用之方式併入本文中，進行以下修改。在購自Millipore(Billerica,MA)之表現人類S1P1、S1P2、S1P3、S1P4或S1P5之重組CHEM細胞中進行鈣移動分析。為偵測游離細胞內鈣，使S1P1、S1P2、S1P3、S1P4或S1P5細胞裝載有來自Molecular Devices(Sunnyvale,CA)之FLIPR鈣4染料。使用裝備有96孔分配頭之FLIPRTETRA獲得細胞之鈣移動的影像。 活體內篩選分析 量測循環淋巴細胞：將化合物溶解於30% HPCD中。經由經口管飼投與小鼠(C57bl/6雄性，6至10週大)0.5 mg/kg及5 mg/kg化合物。包括30% HPCD作為陰性對照。 在短暫異氟烷(isoflurane)麻醉下在投與藥物後第5小時及第24小時自後眼眶竇採集血液。對全血樣本進行血液學分析。使用自動分析器(HEMAVETTM 3700)測定週邊淋巴細胞計數。藉由螢光結合特異性抗體對週邊血淋巴細胞之子群進行染色且使用螢光活化細胞分選儀(FACSCALIBURTM)分析。使用三隻小鼠評定所篩選之各化合物的淋巴細胞消耗活性。 式(I)化合物可在短至4小時或4小時以內至長達48小時或48小時以上；例如4小時至36小時或5小時至24小時之時間內誘導完全淋巴細胞減少。在一些狀況下，式I之化合物可在5小時內誘導完全淋巴細胞減少且在24小時內誘導部分淋巴細胞減少。誘導淋巴細胞減少所需之劑量可在例如0.001 mg/kg至100 mg/kg；或0.01 mg/kg至10 mg/kg範圍之內。劑量可為10 mg/kg或10 mg/kg以下，諸如5 mg/kg或5 mg/kg以下、1 mg/kg或1 mg/kg以下或0.1 mg/kg或0.1 mg/kg以下。 其他實施例在以下申請專利範圍之範疇內。
权利要求:
Claims (31) [1] 一種式(I)化合物： 其中：A1為-CH=或-N=；A2為-CH=或-N=；A3為-CH2-、-CH=或-N=；A4為-CH2-、-CH=或-N=；A5為-CH2-、-CH=或-N=；A6為-CH=或-N=；W為-O-、=CR5-或-CHR5-；R5為氫、鹵基、烷基或鹵烷基；Cy為4員至7員環烷基、4員至7員環烯基，或Cy為具有1個為O之雜原子的4員至7員雜環烷基；其中Cy視情況經1至4個R1取代；各R1獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、三烷基甲矽烷基、烷氧基、環烷氧基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基或芳基，或兩個R1一起為C1至C5伸烷基；L1為-C(O)-或-C(R3)2-；各R3獨立地為氫、烷基或鹵烷基；x為0、1、2、3、4或5；y為0、1、2、3、4或5；其中x與y之和為4或5；各Ra及各Rb獨立地為氫、鹵基、羥基、-CO2Rc、烷基或芳基；R2為-(CH2)nCO2Rc，其中n為0或1；Rc為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或芳基；前提條件為：該化合物不為1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸、1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3R-甲酸或1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3S-甲酸；或其醫藥學上可接受之鹽。 [2] 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Cy可為4員至7員環烷基或Cy可為具有1個可為O之雜原子的雜環烷基；其中Cy可視情況經1至4個R1取代，各R1獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基或芳基，或兩個R1一起為C2至C5伸烷基；各Ra及各Rb獨立地為氫、鹵基、羥基、烷基或芳基。 [3] 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1、A2、A3、A4、A5及A6中之至多兩者為-N=。 [4] 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1、A2、A3、A4、A5及A6為-CH=。 [5] 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1為-CH=，A2為-CH=且A5為-CH=。 [6] 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A3為-CH=，A4為-CH=，且A5為-CH=；或A3為-N=，A4為-CH=，且A5為-CH=；或A3為-N=，A4為-N=，且A5為-CH=；或A2為-N=且A6為-N=；或A1為-N=且A6為-N=；或A3為-CH2-，A4為-CH2-，且A5為-CH2-。 [7] 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中x與y之和為4。 [8] 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中x為2且y為2。 [9] 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為雙環或螺雙環。 [10] 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy具有下式： [11] 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個R1為氫且另一R1為乙基、異丙基、正丁基或第三丁基；或兩個R1一起為C2至C5伸烷基。 [12] 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1為-C(R3)2-，其中至少一個R3為氫。 [13] 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1為-CH2-。 [14] 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為-O-。 [15] 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A1為-CH=，A2為-CH=，A3為-CH=，A4為-CH=，A5為-CH=，且A6為-CH=；L1為-C(R3)2-，其中至少一個R3為氫；x與y之和為4；Cy具有下式： W為-O-。 [16] 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy具有下式： [17] 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(4-異丙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(順-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(4-(三氟甲基)環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(4-丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(順-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(反-4-乙基環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(反-4-第三丁基環己氧基)-2-萘甲醯基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-第三丁基亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((2-(反-4-第三丁基環己氧基)喹啉-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-全氫-吖庚因-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-4-羥基-哌啶-4-甲酸；{1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸；1-[7-(反-4-第三丁基-環己氧基)-異喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-((6-(反-4-第三丁基環己氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸；1-((6-(環戊氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(環庚氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[5.5]十一-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-第三丁基-環己氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-2-甲酸；1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(第三戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸；1-((6-(((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-環丁氧基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-(第三丁基)環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((四氫呋喃-3-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(環己氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(環己氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(第三戊基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[5.5]十一-3-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3,3,5-三甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-異丙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-(第三戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(乙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((八氫-1H-茚-5-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(甲氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(第三丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(第三丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((2-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-苯基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(異丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸；1-((6-((4,4-二氟環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((2-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-(2-羥基丙-2-基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(雙環[3.1.0]己-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-異丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4,4-二甲酸；2-(1-((6-((反-4-(第三丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-乙基哌啶-4-甲酸；1-[6-(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[6-(1,3,3-三甲基-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹喏啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[2-(4-第三丁基-環己氧基)-喹唑啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[7-(4-第三丁基-環己氧基)-[1,8]萘啶-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；及1-((6-(((反-4-(三甲基甲矽烷基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸。 [18] 如請求項1、2及17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物對S1P4受體具有選擇性。 [19] 如請求項1、2及17中任一項之化合物，其中該化合物對該S1P4受體之親和力為對S1P1受體、S1P2受體、S1P3受體或S1P5受體之親和力的至少5倍。 [20] 如請求項1、2及17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防多發性硬化、自體免疫疾病、慢性發炎性病症、哮喘、發炎性神經病變、關節炎、移植排斥反應、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血再灌注損傷、實體腫瘤、腫瘤轉移、與血管生成有關之疾病、血管病、疼痛病狀、急性病毒性疾病、發炎性腸病狀、胰島素依賴型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病。 [21] 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。 [22] 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造預防或治療哺乳動物之涉及S1P受體活性之病理性病狀或症狀之藥物。 [23] 如請求項22之用途，其中該預防或治療該病理性病狀包括多發性硬化之髓鞘再生及軸突再生、阻斷星形細胞膠質化(astrogliosis)或神經炎症相關疾病之微神經膠質細胞活化。 [24] 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造預防或治療哺乳動物之以下疾病之藥物：多發性硬化、自體免疫疾病、慢性發炎性病症、哮喘、發炎性神經病變、關節炎、移植排斥反應、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、缺血再灌注損傷、實體腫瘤、腫瘤轉移、與血管生成有關之疾病、血管病、疼痛病狀、急性病毒性疾病、發炎性腸病狀、胰島素依賴型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病。 [25] 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造預防或治療哺乳動物之神經病之藥物。 [26] 如請求項25之用途，其中該神經病為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、運動神經元病、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化、神經元創傷或大腦局部缺血。 [27] 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造預防或治療哺乳動物之神經痛之藥物。 [28] 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造預防或治療哺乳動物之自體免疫疾病之藥物。 [29] 如請求項28之用途，其中該自體免疫疾病為多發性硬化。 [30] 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造促進髓鞘形成或髓鞘再生之藥物。 [31] 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造促進有需要之哺乳動物髓鞘形成或髓鞘再生之藥物。
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