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    本發明係關於一種工業合成式(I)化合物之方法□
    公开号:TW201309623A
    申请号:TW101100368
    申请日:2012-01-04
    公开日:2013-03-01
    发明作者:Samir Zard；Beatrice Sire；Mehdi Boumediene
    申请人:Servier Lab；
    IPC主号:C07C231-00
    专利说明:
    阿戈美拉丁(AGOMELATINE)之新穎合成方法
    本發明係關於一種工業合成式(I)之阿戈美拉丁或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙醯胺的新穎方法：
    阿戈美拉丁或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙醯胺具有有價值的藥理學性質。
    事實上，其具有以下雙重特徵：一方面為褪黑素能系統受體之激動劑，且另一方面為5-HT2C受體之拮抗劑。此等性質使其在中樞神經系統中且更尤其在治療嚴重抑鬱症、季節性情感障礙、睡眠障礙、心血管病變、消化系統病變、歸因於時差之失眠及疲勞、食慾障礙及肥胖症中具有活性。
    阿戈美拉丁、其製備及其在治療中之用途已描述於歐洲專利說明書EP 0 447 285及EP 1 564 202中。
    鑒於此化合物之醫藥價值，能夠使用有效工業合成方法生產此化合物非常重要，該工業合成方法可輕易轉換為工業規模且其以良好產率及優良純度提供阿戈美拉丁。
    專利說明書EP 0 447 285描述由7-甲氧基-1-四氫萘酮起始以八個步驟生產阿戈美拉丁。
    在專利說明書EP 1 564 202中，申請者開發一種新穎、有效得多且可工業化的由7-甲氧基-1-四氫萘酮起始僅分四個步驟的合成途徑，其使得以可高度可重現方式獲得呈定義明確的結晶形式之阿戈美拉丁成為可能。
    然而，搜尋新穎合成途徑(尤其是由成本低於7-甲氧基-1-四氫萘酮之起始物質起始)目前仍有意義。
    申請者繼續其研究且已開發一種由氰化丙烯及黃原酸鹽化合物起始合成阿戈美拉丁的新穎方法：此等新穎起始物質具有簡單且可輕易以較低成本大量獲得之優勢。
    此合成途徑基於執行自由基反應，該等自由基反應並不十分常用但仍非常有效。有希望使用連續流動反應器將此等反應轉化為工業規模，原因在於控制鏈反應之增長變得更簡單。
    此外，該新穎方法使得以可重現方式且在無需費力純化之情況下獲得阿戈美拉丁成為可能，由此獲得之阿戈美拉丁具有與其作為醫藥活性成分之用途相容的純度。實際上，阿戈美拉丁可因此分6個步驟合成，在此過程中僅分離兩種中間物。
    更特定言之，本發明係關於一種工業合成式(I)化合物之方法：
    該方法特徵在於式(II)之氰化丙烯：
    在自由基引發劑存在下，與式(III)化合物反應：
    其中Xa表示基團-S-C(S)-OR，其中R表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以產生式(IV)化合物：
    其中Xa如上文中所定義，可能視情況分離後一化合物，隨後在自由基引發劑存在下經受環化反應以形成式(V)化合物：
    亦可視情況分離該式(V)化合物，其經受還原-脫水反應，產生式(VI)化合物：
    其接著經受芳化反應，產生式(VII)化合物：
    使其在極性質子介質中，在雷氏鎳(Raney nickel)存在下，使用氫來還原且與乙酸酐反應產生式(I)化合物，以固體形式分離該式(I)化合物。
    在本發明之一較佳實施例中，接著在氨性乙醇介質中，在雷氏鎳存在下，使用氫使式(VII)化合物還原，且隨後使用鹽酸轉化為鹽，產生式(VIII)化合物：
    其依次經受乙酸鈉及接著乙酸酐之作用以產生式(I)化合物，以固體形式分離該式(I)化合物。
    或者，式(VII)化合物可在極性質子介質中，在包含乙酸酐之介質中在雷氏鎳存在下，藉由氫來還原，產生式(I)化合物，以固體形式分離該式(I)化合物。
    在一較佳式(III)化合物中，Xa表示基團-S-C(S)-OC2H5。
    在本發明之方法中，自由基反應之引發係藉由熱方式來進行。反應混合物較佳加熱至50℃至140℃之溫度。環化反應甚至更佳在130℃至135℃之溫度下進行。
    過氧化物為尤其適於進行式(II)化合物加成為式(III)化合物之步驟，或適於進行式(IV)化合物環化形成式(V)化合物之自由基引發劑。舉例而言，可尤其提及過氧化二異丁醯、過氧基新癸酸異丙苯酯、過氧基新癸酸第三戊酯、過氧基二碳酸二(2-乙基己基)酯、過氧基新癸酸第三丁酯、過氧基二碳酸二丁酯、過氧基二碳酸雙十六烷基酯、過氧基二碳酸雙十四烷酯、過氧基新庚酸第三丁酯、過氧基特戊酸第三戊酯、過氧化二癸醯、過氧基-2-乙基己酸第三戊酯、過氧基異丁酸第三丁酯、1,4-二(第三丁基過氧羧基)環己烷、過氧基乙酸第三丁酯、過氧基苯甲酸第三丁酯、過氧化二第三戊基、過氧化第三丁基異丙苯、過氧化雙(第三丁基)、過氧化二異丙苯、過氧化二月桂醯(DLP)或過氧基二碳酸二(4-第三丁基環己基)酯。
    反應較佳在過氧化二月桂醯存在下引發。
    環化反應中所用的過氧化二月桂醯之量較佳為1至2.5當量。
    在本發明之一較佳實施例中，將過氧化二月桂醯分階段添加至介質中。
    加成及/或環化反應在自由基化學中常用的溶劑中進行，諸如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、三氟甲基苯、氯苯、己烷、環己烷、庚烷、辛烷、乙酸乙酯、第三丁醇及其混合物。
    在式(II)化合物與式(III)化合物之加成步驟中較佳使用乙酸乙酯，而式(IV)化合物環化形成式(V)化合物之反應宜在氯苯、乙酸乙酯或丁酸乙酯中進行。在後一反應中，氯苯尤其更佳。
    式(V)化合物轉化為式(VI)化合物之反應宜在諸如異丙醇鋁或異丙醇釤之路易斯酸(lewis acid)存在下進行。此外，此轉化較佳在醇(一級或二級)中，且甚至更佳在異丙醇中進行。
    一旦在式(V)化合物轉化為式(VI)化合物結束時已耗盡所有四氫萘酮(V)，則較佳添加催化量之對甲苯磺酸至混合物中。
    化合物(VI)之芳化反應在醌存在下，較佳在2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)或四氯苯醌(TCQ)存在下進行。芳化反應甚至更佳在甲苯回流下，在TCQ存在下進行。
    式(II)化合物可由熟習此項技術者藉助於習知化學反應及/或文獻中所述之化學反應來獲得。
    此方法由於下列理由而尤其有價值：
    -　其使得由簡單的低成本起始物質起始，以良好產率在工業規模上獲得式(I)化合物成為可能；
    -　僅式(VI)及(VII)中間物需要純化及分離步驟。
    根據本發明方法獲得的式(V)及(VI)化合物作為阿戈美拉丁合成中之中間物為新穎且有用的。
    下文實例說明本發明，但不以任何方式限制本發明。
    出於驗證反應途徑之目的，系統地分離合成中間物並表徵。然而，可能藉由限制所分離中間物的數目而使程序顯著最佳化。因此，下文給出之實例2對應於與實例1中所用反應途徑相同的反應途徑，但差異在於僅分離(7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙腈及(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。 實例1： N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙醯胺
    步驟A： S-[1-(氰基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基(oxo)丁基]-O-乙基二硫碳酸酯
    在氮氣氛圍下，在回流加熱氰化丙烯(4.8 mL，60.0 mmol)及S-[2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基乙基]-O-乙基二硫碳酸酯1(8.1 g，30.0 mmol)於乙酸乙酯(30 mL)中之溶液15分鐘。首先，在回流下添加一量過氧化二月桂醯(10 mol%)至溶液中。1小時30分鐘後，亦引入另一量過氧化二月桂醯(5 mol%)。當試劑已完全耗盡時，將混合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。接著粗混合物藉由急驟管柱層析(石油醚-乙酸乙酯：95-5至80-20)純化，以98%之產率得到呈油狀之標題化合物。

    1　根據Batanero,B.等人,J. Org. Chem. 2001,66,320中所述之方案獲得S-[2-(4-甲氧苯基)-2-側氧基乙基]-O-乙基二硫碳酸酯。
    步驟B： (7-甲氧基-4-側氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙腈
    將未經純化直接使用的步驟A之化合物再溶於氯苯(900 mL)中且使溶液在氮氣氛圍下回流15分鐘。接著在回流下，將過氧化二月桂醯逐漸添加至溶液中(每10分鐘10 mol%)。當反應完全時，將混合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。接著引入乙腈以使大部分過氧化二月桂醯化合物沈澱出。接著混合物過濾，在減壓下濃縮且藉由急驟管柱層析(石油醚-乙酸乙酯：60-40)純化，以40%之產率得到呈固體形式之標題化合物。
    HRMS(EI,m/z) C13H13NO2之計算值：215.0946；實驗值：215.0946。
    步驟C： (7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙腈
    在環境溫度，將異丙醇鋁(2.05 g，10.0 mmol)添加至步驟B中所獲得之化合物(680 mg，3.15 mmol)於異丙醇(15 mL)中之溶液中。使反應混合物回流。當試劑已完全耗盡時，添加一些對甲苯磺酸單水合物晶體且將迪恩-斯達克裝置(Dean-Stark apparatus)安裝於燒瓶頂部。使混合物再回流1小時，在此期間藉由迪恩-斯達克裝置用甲苯逐漸置換異丙醇。接著添加1 N HCl溶液且分離所得相。用乙酸乙酯萃取水相，有機相用飽和NaHCO3溶液及飽和NaCl溶液洗，接著經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(石油醚-乙酸乙酯：80-20)純化，以85%之產率得到呈油狀之標題產物。
    HRMS(EI,m/z) C13H13NO之計算值：199.0997；實驗值：199.1001。
    步驟D： (7-甲氧基-1-萘基)乙腈 方法A：
    在環境溫度，向步驟C中所獲得之化合物(1.0 g，5.0 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加DDQ(1.4 g，6.0 mmol)。反應混合物攪拌2天且隨後用飽和NaHCO3溶液洗。用乙酸乙酯萃取水相，有機相用飽和NaCl溶液洗，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析(石油醚-乙酸乙酯：80-20)純化，以55%之產率得到呈固體形式之標題產物。 方法B：
    向TCQ(615 mg，2.5 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之加熱至80℃之溶液中添加溶解於甲苯(3.5 mL)中之步驟C中所獲得之化合物(462 mg，2.3 mmol)。接著使混合物回流2.5小時，隨後用水稀釋且用石油醚萃取。用NaOH溶液(30重量%)及水洗滌有機相，接著經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(石油醚-乙酸乙酯：80-20)純化殘餘物，以61%之產率得到呈固體形式之標題產物。
    HRMS(EI,m/z) C13H11NO之計算值：197.0841；實驗值：197.0838。步驟E： N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙醯胺
    為使所獲得之產率最佳化，以較大批量進行反應：將136 g雷氏鎳、2.06 L乙醇及0.23 L水引入8 L反應器中。當在70℃及30巴氫氣下攪拌時，緩慢添加溶解於乙酸酐(2.4 L)中之步驟D中所獲得之化合物(0.8 kg)。在添加結束時，在30巴氫氣下攪拌反應混合物1小時，接著使反應器減壓且過濾液體。在濃縮混合物後，自乙醇/水35/65之混合物結晶殘餘物，以89%之產率得到標題產物且其化學純度大於99%。
    熔點：108℃ 實例2： N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙醯胺
    步驟A： (7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙腈
    在氮氣氛圍下，回流加熱氰化丙烯(6.75 mL，84.0 mmol)及S-[2-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基乙基]-O-乙基二硫碳酸酯1(11.3 g，42.0 mmol)於乙酸乙酯(45 mL)中之溶液15分鐘。首先，在回流下添加一量過氧化二月桂醯(10 mol%)至溶液中。1小時30分鐘後，亦引入另一量過氧化二月桂醯(5 mol%)。當試劑已完全耗盡時，將混合物冷卻至環境溫度且減壓濃縮。將粗混合物再溶解於氯苯(640 mL)中且使溶液在氮氣氛圍下回流15分鐘。接著在回流下，將過氧化二月桂醯逐漸添加至溶液中(每10分鐘10 mol%)。當反應完全時，將混合物冷卻至環境溫度且減壓濃縮。接著引入乙腈以使大部分過氧化二月桂醯化合物沈澱出。接著過濾混合物且減壓濃縮。在環境溫度下，在異丙醇鋁(13.6 g，66.6 mmol)存在下，將由此獲得之一半粗油物質再溶解於異丙醇(100 mL)中。使反應混合物回流。當試劑已完全耗盡時，添加幾種對甲苯磺酸單水合物晶體且將迪恩-斯達克裝置安裝於燒瓶頂部。使混合物再回流2小時，在此期間藉助於迪恩-斯達克裝置用甲苯逐漸置換異丙醇。接著添加1 N HCl溶液且分離所得相。用乙酸乙酯萃取水相，用飽和NaHCO3溶液及飽和NaCl溶液洗滌有機相，接著經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(石油醚-乙酸乙酯：80-20)純化殘餘物，以24%之產率得到呈油狀形式之標題產物。
    HRMS(EI,m/z) C13H13NO之計算值：199.0997；實驗值：199.1001。
    步驟B： (7-甲氧基-1-萘基)乙腈
    程序類似於實例1之步驟D。
    步驟C： N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙醯胺
    程序類似於實例1之步驟E。
    权利要求:
    Claims (20)
    [1] 一種工業合成式(I)化合物之方法， 其特徵在於式(II)之氰化丙烯： 在自由基引發劑存在下與式(III)化合物反應： 其中Xa表示基團-S-C(S)-OR，其中R表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，產生式(IV)化合物： 其中Xa如上文所定義，可視情況分離此化合物，隨後在自由基引發劑存在下經環化反應以形成式(V)化合物： 亦可視情況分離該式(V)化合物，其經還原-脫水反應以產生式(VI)化合物： 其接著經芳化反應產生式(VII)化合物： 其在極性質子介質中，在雷氏鎳(Raney nickel)存在下，使用氫還原且與乙酸酐反應產生該式(I)化合物，以固體形式分離該式(I)化合物。
    [2] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中接著該式(VII)化合物在氨性乙醇介質中，在雷氏鎳存在下，使用氫()還原，隨後使用鹽酸轉化為鹽以產生式(VIII)化合物： 其依次經乙酸鈉及接著乙酸酐之作用以產生該式(I)化合物，以固體形式分離該式(I)化合物。
    [3] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該式(VII)化合物在極性質子介質中，在包含乙酸酐之介質中，在雷氏鎳存在下，藉由氫還原以產生該式(I)化合物，以固體形式分離該式(I)化合物。
    [4] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該基團Xa=-S-C(S)-OC2H5。
    [5] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該等自由基反應係在50℃至140℃之溫度藉由熱方式引發。
    [6] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該式(IV)化合物之環化反應係在130℃至135℃之溫度進行。
    [7] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該式(II)化合物與該式(III)化合物之加成步驟及該式(IV)加合物之環化步驟係在過氧化二月桂醯存在下引發。
    [8] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該式(II)化合物與該式(III)化合物之加成步驟係於氯苯中進行。
    [9] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該式(IV)加合物環化形成該式(V)化合物之步驟係於乙酸乙酯中進行。
    [10] 如請求項1之合成方法，其中該式(V)化合物轉化為該式(VI)化合物係在異丙醇鋁存在下進行。
    [11] 如請求項1之合成方法，其中該式(V)化合物轉化為該式(VI)化合物係於異丙醇中進行。
    [12] 如請求項1之合成方法，其中在該式(V)化合物轉化為該式(VI)化合物結束之時，將催化量之對甲苯磺酸添加至混合物中。
    [13] 如請求項1之合成方法，其中該式(VI)化合物之芳化係在醌存在下進行。
    [14] 如請求項1之合成方法，其中該式(VI)化合物之芳化係在TCQ存在下在甲苯回流下進行。
    [15] 如請求項1之式(V)化合物，其係用作合成阿戈美拉汀之中間物。
    [16] 一種如請求項15之式(V)化合物在合成阿戈美拉汀中之用途。
    [17] 如請求項1之式(VI)化合物，其係用作合成阿戈美拉汀之中間物。
    [18] 一種如請求項17之式(VI)化合物在合成阿戈美拉汀中之用途。
    [19] 一種由該式(V)化合物起始合成如請求項1之阿戈美拉汀之方法，其特徵在於該式(V)化合物係如請求項1至10中任一項之合成方法獲得。
    [20] 一種由該式(VI)化合物起始合成如請求項1之阿戈美拉汀之方法，其特徵在於該式(VI)化合物係如請求項1至14中任一項之合成方法獲得。
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
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    FR2866334B1|2004-02-13|2006-05-26|Servier Lab|Nouveau procede de synthese du acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine|
    FR2866335B1|2004-02-13|2006-05-26|Servier Lab|Nouveau procede de synthese de l'agomelatine|
    CN101486665B|2009-03-03|2013-04-17|上海医药工业研究院|阿戈美拉汀中间体2-乙酰胺的制备方法|CN103058879B|2012-12-20|2015-09-09|安徽悦康凯悦制药有限公司|阿戈美拉汀的制备方法|
    CN103804232B|2014-01-26|2015-08-19|江西同和药业股份有限公司|一种1-氰基-1-甲醇酯类化合物及其制备方法和应用|
    CN107353229B|2017-08-08|2019-04-30|许昌恒生制药有限公司|一种阿戈美拉汀中间体的制备方法|
    法律状态:
    2020-03-01| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    FR1100024A|FR2970000B1|2011-01-05|2011-01-05|Nouveau procede de synthese de l'agomelatine|
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