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    本發明係有關於一種供低骨質密度患者使用之骨植入物，包括：一鍶元素，其中該鍶元素之莫耳百分比係於0.01%mol至99.98%mol之範圍。該骨植入物亦可更包括一磷元素以及一鈣元素，其中該鈣元素之莫耳百分比係於0.01%mol至99.98%mol之範圍，以及該磷元素之莫耳百分比係於0.01%mol至99.98%mol之範圍。
    公开号:TW201309353A
    申请号:TW100129396
    申请日:2011-08-17
    公开日:2013-03-01
    发明作者:Tzer-Min Lee；Kuan-Chen Kung；Shih-Ping Yang；Chyun-Yu Yang；Kuo Yuan
    申请人:Univ Nat Cheng Kung；
    IPC主号:A61L27-00
    专利说明:
    供低骨質密度患者使用之骨植入物
    本發明係關於一種骨植入物，尤指一種適合供給低骨質密度患者使用之骨植入物。
    骨質疏鬆症佔居全球第二大重要的流行疾病，以健保局的資料顯示，目前台灣地區50歲以上成人的骨質疏鬆症診斷比率逐年增高。隨著骨密度降低，增加各部位骨折的發生率。近來，已有研究指出鍶錠除了可促進造骨細胞分化，抑制破骨細胞的吸收，亦可降低骨質流失速率，因此臨床上可以用於治療骨質疏鬆症，例如法國Servier公司所開發之藥劑：雷尼酸鍶(strontium ranelate)便可供骨質疏鬆症患者服用。
    除了骨質疏鬆之外，關節退化亦可能隨著骨密度降低而惡化。關節退化好發於膝關節、髖關節與脊椎，由生物力學的角度觀之，當股骨頸的骨頭增厚，便可承受較大的力量，因此當病人跌倒時，便不易發生骨折；反之，若其骨頭變薄，則無法承受較大的作用力，因此當病人跌倒時，則易產生骨折。不過，股骨頸的骨頭增厚會使股骨頸變硬，因而喪失受力時的緩衝作用及吸收能量的功能，而改由股骨頭的軟骨組織負擔緩衝及能量的吸收，易加速軟骨的磨損而產生關節軟骨的退化。在人體關節中骨頭與骨頭之間的接觸面均覆蓋有一層關節軟骨，可緩衝及避免摩擦和耗損，但因老化或外傷而破壞，產生不正常的摩擦及疼痛，嚴重時關節軟骨完全耗盡，使骨頭與骨頭間直接發生摩擦而摩擦出骨頭碎片，導致關節發生腫脹及發炎。此時患者除了疼痛加劇，也會產生關節外觀的形變而活動困難，因此一般來說都會進行硬組織相關之置換手術。
    目前應用在臨床之硬組織材料，主要以鈦合金為主，由於鈦合金具有較適當的機械強度，可降低應力轉移現象，抗腐蝕性佳，疲勞強度足夠應付髖關節所受之循環應力，因此被視為優良硬組織替代物材料，但由於鈦合金無法與骨組織產生強力鍵結及固定力，一般會在鈦合金表面披覆一層具生醫活性(bioactive)之陶瓷鍍層。
    考慮到上述材料需要與動物體骨組織相容，而對動物體的骨組織進行分析，發現其中所含之化學元素主要含有鈣離子與磷酸根離子，因此學者嘗試以氫氧基磷灰石(hydroxyapatite，HA，Ca10(PO4)6(OH)2)進行體外(in vitro)及體內(in vivo)實驗後，已發現將氫氧基磷灰石塗層披覆於鈦合金表面，不但能引導骨生成，亦可促使植入物與骨組織之間快速固定，且具有優良的生物相容性(biocompatibility)、引導骨生能力(osteoconductivity)以及骨聚集(osseointegration)能力，因此可以應用於牙科與骨科或整形外科的填充材料，或披覆於金屬表面作為硬組織之置換材料等。況且，臨床追蹤治療結果也顯示，植入十年內的氫氧基磷灰石塗層皆有良好的固定效果。
    動物體骨組織除上述成分外，尚有其它如鍶、鈉、鉀、鎂、鐵、氯等離子的存在，因此目前研究以其他元素取代氫氧基磷灰石之鈣離子、磷酸根與氫氧根。不同的離子取代會促使氫氧基磷灰石的基本性質(如結晶性、晶格常數、生物相容性等)發生變化，而含取代離子的材料當中已有部分應用於生物學與材料學上。在近期的研究當中，大部份以鍶離子取代氫氧基磷灰石中的鈣離子，形成鍶置換氫氧基磷灰石(Sr-substituted HA，Sr-HA)材料，在體內研究也發現當鍶置換氫氧基磷灰石骨水泥植入動物骨缺損部位，有很好的骨整合性並沒有纖維層的產生，代表鍶置換氫氧基磷灰石骨水泥可以刺激骨細胞生長使骨快速癒合。
    目前臨床的報告顯示，硬組織置換手術仍有一定的風險，包括病患對植入物材料的過敏反應、植入物本身的問題與斷裂以及修改或二次手術，植入物或其零件本身的鬆弛、過量磨損、腐蝕、定位不良、脫臼、老化、退化，或因受到過大的力量、受損、安裝不良或處理不當等原因而影響其功能；有時植入物因力量傳遞狀況改變、水泥基底磨損與破壞以及或者組織對植入物的反應而造成植入物鬆弛。對單邊施力過大或骨質弱化所引發之骨折，或是患者的傷口出現血塊、傷口癒合緩慢或是異位性鈣化(ectopic ossification)等；再加上目前受移植的患者有部分因骨質疏鬆症等問題而引發關節軟骨完全耗盡或是外觀變形，因此硬組織置換材料之改良仍有待努力。
    據此，目前亟需提供一種新型植入物，以期解決臨床上因骨質過低或骨質疏鬆之患者無法移植植入物的問題，進而造福眾多原本因骨質過低或骨質疏鬆而無法進行骨移植手術之患者，並降低移植手術失敗之風險，提高手術成功率。
    本發明之主要目的係在提供一種骨植入物，俾能供原本無法進行移植手術之骨質密度過低或骨質疏鬆症患者使用，有效達到刺激骨細胞的增生(proliferation)及分化(differentiation)，使骨植入物與周圍自然骨骼間完成整合作用，以超越目前臨床治療的效果，提早骨癒合的時間，使缺陷骨組織加速復原。除此之外，本發明所述骨植入物，亦可供給具有正常骨密度之患者使用。
    為達成上述目的，本發明提供一種供低骨質密度患者使用之骨植入物，包括：一鍶元素，其中該鍶元素之莫耳百分比係於0.01%mol至99.98%mol之範圍。
    本發明上述供低骨質密度患者使用之骨植入物可更包括：一磷元素以及一鈣元素，其中該鈣元素之莫耳百分比係於0.01%mol至99.98%mol之範圍，以及該磷元素之莫耳百分比係於0.01%mol至99.98%mol之範圍。
    較佳而言，該鍶元素之莫耳百分比係於0.04%mol至95%mol之範圍。本文所使用之「低骨質密度」或「骨質密度過低」一詞，係指使用雙能量X光吸收儀(dual energy X-ray absorptiometry，DEXA)診斷骨質密度後，若骨質密度(bone mineral density)低於年輕族群骨質密度參考值之2.5以下的標準差，則視為患有骨質疏鬆症(osteoporosis)；若低於年輕族群骨質密度參考值之1.0至2.5間的標準差，則視為低骨質密度(osteopenia)，詳情請參考世界衛生組織的標準。由此可知，本發明上述骨植入物除了可以供低骨質密度患者使用之外，亦可以供患有骨質疏鬆症的病患使用。
    本發明上述供低骨質密度患者使用之骨植入物可更包括：一骨植體。於本發明一具體實例中，該該鍶元素、該磷元素與該鈣元素係構成一表面處理層，包覆該骨植體之表面。此外，該骨植體沒有特別限定，可自由金屬、陶瓷、以及高分子材料所組群組中之至少一者所構成，具體舉例如一純鈦骨植體或一鈦合金骨植體，應用於人工置換骨，舉例如關節軟骨、骨釘及骨板等，或是應用於泛屬牙科植體，舉例如矯正器、錨定裝置、牙根與微植體等。
    或者，該骨植體也可為由高分子材料如明膠、幾丁聚醣、透明質酸或其組合所構成之複合支架，此類支架具有較大之孔隙尺寸，如100 μm至500 μm，其可提供組織向內生長，也可做為攜帶藥物(如骨誘導蛋白或是膠原蛋白等)的適當載體，以增加骨生成能力。
    於本發明上述供低骨質密度患者使用之骨植入物中，可利用含鍶化合物、含磷化合物、以及含鈣化合物等做為材料，或者利用含鈣、磷之化合物與含鍶化合物做為材料，透過電漿熔射法、濺鍍法、微弧氧化法、陽極氧化法、溶膠-凝膠法、浸泡人工模擬體液(simulated body fluid，SBF)法或水熱法等，將該表面處理層形成於該骨植體表面。於本發明中，上述做為表面處理層之材料沒有特別限制，只要經上述製程後可以讓表面處理層含有鍶、磷、鈣等元素即可。舉例而言，可以使用同時含有磷與鈣的氫氧基磷灰石(hydroxyapatite)，以做為該表面處理層中磷與鈣的來源，結合含鍶化合物進行製程，如此便可以形成一含鍶之鈣磷塗層做為該表面處理層。
    於本發明上述供低骨質密度患者使用之骨植入物中，該表面處理層之厚度沒有特別限制，較佳可於1 nm至2 mm之範圍，更佳可為1 μm至1 mm，且其孔隙尺寸亦無特別限制，較佳可為1 nm至1000 μm，更佳可為1 μm至300 μm。
    臨床上，患有骨質疏鬆之患者，常常由於骨質流失過多，造成患者骨頭脆弱，因此難以進行移植，但本發明可以解決此問題。本發明上述供低骨質密度患者使用之骨植入物，可由含鍶之鈣磷化合物所形成之粉體、塊材等構成，只要其中含有鍶元素，即可應用於骨質疏鬆之病患，並有效刺激骨細胞的增生(proliferation)及分化(differentiation)，使材料與周圍自然骨骼之間的整合作用超越目前臨床治療的效果，提早骨癒合的時間，使缺陷骨組織加速復原。
    於本發明一具體實例中，本發明上述供低骨質密度患者使用之骨植入物，其係於一般骨植入物表面披覆一具有生物活性之表面處理層，如此可以有助於抑制骨吸收及促進新骨形成，提升手術成功率，即降低移植手術失敗之風險，因此在臨床上可以供骨質密度過低或患有骨質疏鬆症之患者使用，以有效刺激骨細胞的增生(proliferation)及分化(differentiation)，使材料與周圍自然骨骼之間的整合，且作用超越目前臨床治療的效果，提早骨癒合的時間，使缺陷骨組織加速復原。
    本發明上述之含鍶之鈣磷化合物，亦可構成骨科之骨水泥或填充材，當其中添加硬化劑後，產生的晶體結構與自然骨接近，並含有最佳孔隙度(1 μm至20 μm)，其塑性佳，可修補複雜形狀的骨折及骨缺陷，提供骨組織向內生長，增加植入物與生物體的機械鍵結力。
    以下係藉由特定的具體實施例說明本發明之實施方式，熟習此技藝之人士可由本說明書所揭示之內容輕易地了解本發明之其他優點與功效。本發明亦可藉由其他不同的具體實施例加以施行或應用，本說明書中的各項細節亦可基於不同觀點與應用，在不悖離本發明之精神下進行各種修飾與變更。
    本發明之實施例中該等圖式均為簡化之示意圖。惟該等圖示僅顯示與本發明有關之元件，其所顯示之元件非為實際實施時之態樣，其實際實施時之元件數目、形狀等比例為一選擇性之設計，且其元件佈局型態可能更複雜。 實施例一(1)鈦基合金及其表面前處理：
    本技術之基材為鈦基合金(如醫療等級之純鈦及Ti6Al4V)為主之骨植體(bone implant)或微植體(microimplants)。將鈦基合金之骨植體分別以有機溶劑及去離子水利用超音波震盪機洗滌乾淨後，經由氧化鋁砂以吹砂處理(Al2O3，顆粒尺寸為355 μm至425 μm，吹砂壓力為4 kg/cm2)，並以酸液去除有機汙染物質與其氧化物。 (2)利用電化學技術披覆表面處理層於骨植體表面：
    取醋酸鈣做為含鈣化合物、氫氧化鍶做為含鍶化合物、以及磷酸二氫銨做為含磷化合物，但本發明不限於上述含鈣化合物、含鍶化合物、以及含磷化合物，本領域通常知識者應可以清楚瞭解其他類似之含鈣化合物、含鍶化合物、以及含磷化合物亦可以使用。
    將上述化合物溶解於去離子水中以製備一電解液，其中含鈣化合物與含鍶化合物之比例可為2：1，磷化合物與含鍶化合物之比例可為4.6：1。但本發明不限於上述比例，本領域通常知識者應可清楚瞭解於本發明申請專利範圍中之其他範圍亦可使用。
    將骨植體浸泡於電解液中並以不同電壓下處理，且反應過程中電化學反應槽以冷卻循環系統維持於固定溫度之下，待處理完畢後，利用有機溶劑與去離子水洗滌乾淨，而後於60℃烘箱中烘乾，再於180至200℃下進行乾式滅菌處理。 實施例二(1)利用共沉澱法合成鍶鈣磷明膠支架：
    本實施例中利用共沉澱法製備鍶鈣磷明膠支架，其中步驟說明如下：
    配置滴定液與被滴定液，被滴定液中含有明膠(gelatin)與硝酸鈣(Ca(NO3)2‧4H2O)，滴定液中含有明膠與磷酸氫銨((NH3)2HPO4)，進行滴定試驗。滴定試驗中，利用蠕動幫浦抽取含磷之明膠溶液滴定至含鈣之明膠溶液，滴定速率為3.8 mL/min，並固定磁石轉速攪拌均勻，直至滴定出CaP/(明膠+CaP)之混合比例達30%、50%、以及66.6%，並分別命名為G-30CaP、G-50CaP、以及G-66.6CaP，其中鈣磷比為1.67。
    滴定完成後，於40℃熟化該鍶鈣磷明膠支架，並放置於-20℃冰箱冷凍，接著進行冷凍乾燥，如此即直接於天然高分子明膠內合成單方向孔洞之30 wt%、50 wt%、以及66.6 wt%的奈米鍶鈣磷化合物而製備完成含有三種不同比例之鍶鈣磷支架。
    本實施例的方法，不僅於製備出支架，亦可製成塊材或做為表面塗層塗佈於一般常用的骨植體表面。 比較例一(1)鈦基合金及其表面前處理：
    同實施例一進行前處理。 (2)利用電化學技術披覆表面處理層於骨植體表面：
    同實施例一，但僅取鈣化合物與含磷化合物，將其溶解於去離子水中以製備一電解液，其中鈣化合物與含磷化合物之比例同實施例一。將骨植體浸泡於電解液中並以不同電壓下處理，且反應過程中電化學反應槽以冷卻循環系統維持於固定溫度之下，待處理完畢後，利用有機溶劑與去離子水洗滌乾淨，而後於60℃烘箱中烘乾，再於180至200℃下進行乾式滅菌處理。 測試例一　生物活性測試
    生物活性是評估骨植入物表面是否能與骨頭之間產生一層類骨磷灰石(bone-like apatite)，進而與骨頭產生化學性鍵結，並與骨頭緊密結合，是一項非常重要的指標。依據日本學者的多年研究，將骨植入物置於模擬人體體液中，如果骨植入物表面出現纖維狀之沉澱物，則可以視為此骨植入物具有生物活性的特性。
    因此，將本發明上述實施例一與比較例一所製得之骨植入物浸泡於人工模擬體液(simulated body fluid，SBF)中，浸泡不同時間後取出骨植入物，利用掃描式電子顯微鏡(scanning electronic microscope，SEM)觀察骨植入物表面形貌，並以能量光譜儀(energy dispersive spectrometer，EDS)量測成份元素，再以白光干涉儀(white light interferometers)分析骨植入物表面粗糙度，最後以X光繞射儀(X-ray Diffractometer)鑑定是否為類骨磷灰石(apatite)
    結果如圖1至圖3所示，其中圖1為掃描式電子顯微鏡(SEM)觀察骨植入物表面之照片，其中(a)係比較例一之骨植入物，(b)係實施例一之骨植入物；圖2係能量光譜儀(EDS)量測骨植入物之表面處理層的成分元素組成，其中(a)係比較例一之骨植入物，(b)係實施例一之骨植入物；圖3係浸泡人體模擬體液14天後骨植入物表面之掃描式電子顯微鏡照片，其中(a)係比較例一之骨植入物，(b)係實施例一之骨植入物。
    圖1(a)與(b)分別顯示比較例一與實施例一之骨植入物，皆具有孔洞分佈均勻且3D立體結構之表面處理層，且比較例一與實施例一之骨植入物兩者在表面微結構上並沒有太大差異性。
    圖2(a)與(b)分別顯示比較例一與實施例一之骨植入物之表面處理層的元素組成，其中圖2(a)顯示比較例一骨植入物之表面處理層具有鈣、磷、氧與鈦的訊號；而圖2(b)顯示實施例一骨植入物之表面處理層，除了具有鈣、磷、氧與鈦的訊號之外，尚有鍶的訊號，此顯示出比較例一與實施例一之骨植入物兩者之表面處理層，確實在成分上具有差異。
    由於骨植入物植入人體內時，表面吸引沉積鈣磷礦化進而與骨頭產生化學性鍵結的能力(此即稱生物活性)，會影響骨整合能力，因此骨植入物表面是否具有生物活性是一項非常重要的指標；若有聚有纖維狀之類骨磷灰石(apatite)的產生，即表示表面具有生物活性的特性。圖3(a)與(b)分別顯示比較例一與實施例一之骨植入物浸泡於人體模擬體液14天後表面形態，由圖上可看出骨植入物之表面已經皆沒有孔洞的微結構，覆蓋於其上的是具有纖維狀之類骨磷灰石(bone-like apatite)，此結果顯示比較例一與實施例一之骨植入物的表面處理層，皆具有生物活性，能夠與骨頭具的鍵結力以增加骨植入物與骨頭間的穩定性。 測試例二　骨質疏鬆模式之動物實驗
    將五個月大的紐西蘭白兔(約4公斤至4.5公斤)分為兩組，實驗組之白兔將其卵巢摘除，並以低鈣飼料餵食十週，進而誘發骨質疏鬆，另一組則成為對照組。經過十週後，將滅菌完全的比較例一與實施例一骨植入物分別植入兔子脛骨中，以進行測試。
    利用組織切片染色分析(histomorphometric analysis)，藉由染色確定組別對照組為正常骨，實驗組為骨質疏鬆骨，並比較骨組織與骨植入物之接觸面積與形態分析，再利用電腦斷層掃描(micro CT)確認骨質密度。最後，藉由移除扭力測試實驗(remove torque)，進行骨組織與骨植入物之間力學性質分析，以評估骨植入物與骨組織之間的反應及鍵結強度，結果如圖4所示。
    由組織切片染色分析可確定，進行卵巢切除並餵食低鈣飲食之兔子，與正常組別兔子之脛骨組織切片形態分析上有顯著差異，可知切除卵巢過後的兔子脛骨之皮質骨出現多處空腔，且成骨細胞的數量比起對造組有明顯的下降，另外以電腦斷層掃描(micro CT)確認骨質密度，證實骨質密度比起對照組明顯下降，顯示經由摘除卵巢兩個月及餵食低鈣飲食的兔子已經成功誘導為骨質疏鬆模組。
    移除扭力(remove torque)測試實驗進行骨組織與骨植入物之間力學性質分析，結果參考圖4，圖上顯示實施例一骨植入物，其移除扭力明顯遠高於比較例一之骨植入物。而且，由圖4之比較例一結果可以看出，臨床上一般骨質疏鬆症患者在移植後，因骨質密度低造成移骨植入物容易脫落的問題；反觀，本發明實施例一骨植入物，即使供給骨質疏鬆症患者移植後，其移除扭力仍可保持甚至略高於正常者，此證實本發明實施例一骨植入物與患者骨組織之間的鍵結強度明顯大幅提升，因此可以解決上述臨床上會遭遇的問題。 測試例三　表面形態分析與成分分析
    將本發明上述實施例二所製得之植入物，利用掃描式電子顯微鏡(scanning electronic microscope，SEM)觀察骨植入物表面形貌，並以能量光譜儀(energy dispersive spectrometer，EDS)量測成份元素，再以白光干涉儀(white light interferometers)分析骨植入物表面粗糙度，最後以X光繞射儀(X-ray diffractometer)鑑定是否為類骨磷灰石(apatite)。
    結果如圖5及圖6，其中圖5為掃描式電子顯微鏡(SEM)觀察實施例二之支架表面之照片；圖6係能量光譜儀(EDS)量測實施例二支架的成分元素組成。由圖5之掃描式電子顯微鏡觀察到明膠與鍶鈣磷化合物，隨著鍶鈣磷化合物含量增加，孔洞由圓形轉變為薄層狀，大小可由200 μm增加到500 μm。透過X光粉末繞射儀與圖6之能量散射光譜儀分析，可知合成的鍶鈣磷化合物主要由非晶相氫氧基磷灰石組成，具有良好的骨傳導性，穿透式電子顯微鏡觀察其晶體大小約150 nm為低結晶性針柱狀，與人體自然骨相仿具有順向性，孔洞大小也非常適合骨細胞生長。
    上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。
    圖1係本發明測試例一中，掃描式電子顯微鏡(SEM)觀察骨植入物表面之照片，其中(a)係比較例一之骨植入物，(b)係實施例一之骨植入物。
    圖2係本發明測試例一中，能量光譜儀(EDS)量測骨植入物之表面處理層的成分元素組成，其中(a)係比較例一之骨植入物，(b)係實施例一之骨植入物。
    圖3係本發明測試例一中，浸泡人體模擬體液14天後骨植入物表面之掃描式電子顯微鏡照片，其中(a)係比較例一之骨植入物，(b)係實施例一之骨植入物。
    圖4係本發明測試例二中，移除扭力(remove torque)測試實驗分析結果。
    圖5係本發明測試例三中，掃描式電子顯微鏡(SEM)觀察實施例二之支架表面之照片。
    圖6係本發明測試例三中，能量光譜儀(EDS)量測實施例二支架的成分元素組成。
    权利要求:
    Claims (11)
    [1] 一種供低骨質密度患者使用之骨植入物，包括：一鍶元素，其中該鍶元素之莫耳百分比係於0.01%mol至99.98%mol之範圍。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述之供低骨質密度患者使用之骨植入物，更包括：一磷元素以及一鈣元素，其中該鈣元素之莫耳百分比係於0.01%mol至99.98%mol之範圍，以及該磷元素之莫耳百分比係於0.01%mol至99.98%mol之範圍。
    [3] 如申請專利範圍第2項所述之供低骨質密度患者使用之骨植入物，更包括：一骨植體。
    [4] 如申請專利範圍第3項所述之供低骨質密度患者使用之骨植入物，其中該鍶元素、該磷元素與該鈣元素係構成一表面處理層，包覆該骨植體之表面。
    [5] 如申請專利範圍第3項所述之供低骨質密度患者使用之骨植入物，其中，該骨植體係選自由金屬、陶瓷、以及高分子材料所組群組中之至少一者所構成。
    [6] 如申請專利範圍第5項所述之供低骨質密度患者使用之骨植入物，其中，該高分子材料係選自由明膠、幾丁聚醣以及透明質酸所組群組中之至少一者。
    [7] 如申請專利範圍第1項所述之供低骨質密度患者使用之骨植入物，其中，該鍶元素之莫耳百分比係於0.04%mol至95%mol之範圍。
    [8] 如申請專利範圍第4項所述之供低骨質密度患者使用之骨植入物，其中，該表面處理層之厚度係於1 nm至2 mm之範圍。
    [9] 如申請專利範圍第4項所述之供低骨質密度患者使用之骨植入物，其中，該表面處理層係具有1 nm至1000 μm之孔隙尺寸。
    [10] 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之供低骨質密度患者使用之骨植入物，其係供骨質疏鬆症患者使用。
    [11] 如申請專利範圍第10項所述之供低骨質密度患者使用之骨植入物，其係人工置換骨或牙科植入物。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    US20130046393A1|2013-02-21|
    TWI423828B|2014-01-21|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    US20030158302A1|1999-12-09|2003-08-21|Cyric Chaput|Mineral-polymer hybrid composition|
    AU1848601A|1999-12-09|2001-06-18|Bio Syntech Canada Inc|Mineral-polymer hybrid composition|
    CN100496622C|2006-09-25|2009-06-10|华南理工大学|含锶羟基磷灰石生物活性膜层及其制备方法|CN110624128A|2019-09-23|2019-12-31|上海交通大学|一种可降解镁基骨修复材料钙磷掺锶功能涂层及其制备|
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    TW100129396A|TWI423828B|2011-08-17|2011-08-17|供低骨質密度患者使用之骨植入物|TW100129396A| TWI423828B|2011-08-17|2011-08-17|供低骨質密度患者使用之骨植入物|
    US13/477,324| US20130046393A1|2011-08-17|2012-05-22|Bone implant for patient with low bone mineral density|
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