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    • 专利摘要:
    一種呈錠劑劑型之醫藥組成物包含第一部分及第二部分，其中該第一部分包含具有即刻釋放曲線之癒創甘油醚(guaifenesin)及具有持續釋放曲線之第二藥物，及其中該第二部分包含具有持續釋放曲線之癒創甘油醚。該第二藥物可呈藥物-樹脂複合物形式。該第二藥物可以是鎮咳劑或解充血劑。該藥物-樹脂複合物包含複合至離子交換樹脂之藥物。該離子交換樹脂可以是聚苯乙烯磺酸酯樹脂、聚克萊(polacrilex)樹脂、聚克林(polacrilin)鉀、或考萊烯胺(colestyramine)樹脂。該藥物-樹脂複合物可具有包衣而提供，該包衣厚度係經選擇而獲得期望的釋放資料。該藥物-樹脂複合物可以5%至50%之包衣程度而提供。包衣程度可以是10%至35%。
    公开号:TW201309349A
    申请号:TW101103505
    申请日:2012-02-03
    公开日:2013-03-01
    发明作者:Nils Ahlgren；Venkatesh Balasubramanian；Craig Belongie；Ashfaq Khan；Neil Muir；Mark Nuttall；Jeannie Wong
    申请人:Reckitt Benckiser Llc；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    醫藥調配物
    本發明係有關於包括癒創甘油醚及第二藥物之新穎醫藥組成物。尤指，本案係針對包括癒創甘油醚及屬於鎮咳劑或解充血劑的第二藥物之新穎醫藥組成物。更明確言之，本案係針對包括具有即刻及延長釋放作用曲線二者的癒創甘油醚及具有即刻釋放作用曲線之可待因(codeine)之組成物。
    化合物諸如可待因已知具有鎮咳及疼痛緩解雙重性質。鎮咳效果係出現在比提供疼痛緩解所需劑量更低的劑量。
    此外，化合物，諸如可待因，係組合治療咳嗽/感冒或流行性感冒的其它症狀之化合物使用，諸如祛痰劑、黏液稀薄藥、解充血劑及/或抗組織胺。但鎮咳化合物諸如可待因典型地提供約2.5小時至3小時療效，而常用於此型鎮咳化合物之多種化合物提供每劑治療有效血漿濃度的時間週期有顯著差異。舉例言之，祛痰劑諸如癒創甘油醚之劑量通常將提供約一小時的緩解，而解充血劑通常將提供約4至8小時的緩解。
    結果鎮咳劑諸如可待因組合具有更短的或更長的治療有效週期之藥物於單一劑型時，極少獲得效果增益。於此種組合中，當另一種藥物已經停止發揮功效時，一種藥物(例如可待因)仍然提供期望的效果；或另一種藥物可持續發揮功效，而避免投予額外的鎮咳劑劑量。
    當病人患有咳嗽/感冒/流感型病況時，期望提供緩解的鎮咳劑例如可待因可組合不同藥物諸如癒創甘油醚來獲得鎮咳劑所無法治療的其它症狀的緩解。
    持續釋放醫藥調配物提供顯著優於即刻釋放調配物的優點給臨床醫師及其病人。持續釋放劑型比較其即刻釋放對應劑型提供每日劑量投藥次數的減少。舉例言之，具有較短半生期的400毫克即刻釋放藥物諸如癒創甘油醚之標準給藥計畫要求12小時以內投藥三次來維持足夠的生體利用率而達成期望的療效。
    除了減少投藥頻率與提供更為一致的療效之外，持續釋放劑型通常有助於減少藥物所引起的副作用。原因在於持續釋放劑型係以緩慢遞增量遞送藥物，相較於即刻釋放調配物的循環或高或低濃度，病人身體更容易消化藥物，因而避開非期望的副作用。對自我投藥治療的病人而言，持續釋放劑型通常導致更大的遵從醫囑性，原因在於給藥頻率減低，耗用較低的單位劑量，及非期望的副作用減少。
    一般而言，持續釋放調配物含有混合以或由聚合物料或物料摻合物所覆蓋的藥物粒子，該聚合物料可對抗於胃及/或腸分解或崩散歷經擇定的時間週期。取決於所使用的聚合物料或聚合物摻合物之本質，藥物的釋放可藉浸濾、溶蝕、破裂、擴散等類似作用發生。
    又復，宣稱有12小時強度之大部分調配物在6至8小時內幾乎釋放出其全部藥物，使得趨近於12小時週期結束時調配物的療效減低。為了防止在延長的時間週期藥物的血清濃度降至低於治療有效濃度(Cmin)，許多製造商提高劑型的藥物強度。但藥物強度的提高結果導致伴隨副作用的增高。
    其它藥物製造商製造含有即刻釋放調配物與持續釋放調配物之組合的錠劑及膠囊劑來改良某些持續釋放劑型的釋放曲線。雖然此項解決辦法可改良若干調配物的Cmax及藥物出現在血流前的時間長度，但仍未能改良延長療效。
    此外，藥物具有不同的溶解性質及pH相依性，影響溶解速率及生體利用率。生體利用率也受多個因素的影響，諸如使用的佐劑數量及型別、造粒過程、壓縮力(打錠時)、可供溶解的表面積、及環境因素諸如胃部內攪動及食物的存在與否。由於此等多項因素故，特定調配物在長效作用固體劑型的製備上，特別係在達成最佳療效的適當生體利用率之固體劑型的製備上扮演要角。
    WO 01/082895揭示包括即刻及持續釋放兩部分之組成物，二部分皆含有癒創甘油醚。WO 03/088952揭示也包含含癒創甘油醚的即刻及持續釋放之組成物。說明書中舉例說明之組成物也含括右美沙芬(dextromethorphan)或假麻黃鹼(pseudoephedrine)。
    以較佳形式簡明地描述，本發明提供一種呈錠劑劑型之包括第一部分及第二部分的醫藥組成物，其中該第一部分包括具有即刻釋放曲線之癒創甘油醚(guaifenesin)及具有持續釋放曲線之第二藥物，及其中該第二部分包括具有持續釋放曲線之癒創甘油醚。
    典型地，第二藥物係呈藥物-樹脂複合物形式。第二藥物可以是鎮咳劑或解充血劑。典型地，第二藥物可選自可待因(codeine)、假麻黃鹼(pseudoephedrine)、苯腎上腺素(phenylephrine)、右美沙芬(dextromethorphan)及氫可酮(hydrocodone)。較佳地，第二藥物為可待因。
    藥物-樹脂複合物係包括複合離子交換樹脂之藥物。離子交換樹脂可以是聚苯乙烯磺酸酯樹脂、聚克萊(polacrilex)樹脂、聚克林(polacrilin)鉀、消膽胺(cholestyramine)樹脂、或考萊烯胺(colestyramine)樹脂。
    藥物-樹脂複合物可具有包衣而提供，該包衣厚度係經選擇而獲得期望的釋放曲線。藥物-樹脂複合物可以5%至50%之包衣程度而提供。包衣程度可以是10%至35%。
    「包衣程度」一詞係指經包衣的藥物-樹脂複合物中包衣本身所占的重量比例，例如15%包衣程度係指藥物-樹脂複合物總重的15%為包衣層。
    於一個較佳具體例中，具有30%包衣程度之藥物-樹脂複合物於0.1 N HCl中於37℃下以50 rpm在USP裝置1(籃)中具有如下溶解資料：
    於一個特佳具體例中，具有30%包衣程度之藥物-樹脂複合物於0.1N HCl中於37℃下以50 rpm在USP裝置1(籃)中具有如下溶解資料：
    於另一較佳具體例中，具有15%包衣程度之藥物-樹脂複合物於0.1N HCl中於37℃下以50 rpm在USP裝置1(籃)中具有如下溶解資料：
    於特佳具體例中，具有15%包衣程度之藥物-樹脂複合物於0.1N HCl中於37℃下以50 rpm在USP裝置1(籃)中具有如下溶解資料：
    另外，該藥物-樹脂複合物係未經包衣。
    該第二藥物也可以是持續釋放部分。
    具有持續釋放癒創甘油醚之部分可包括含有親水性聚合物及水不溶性聚合物之釋放延遲基體。
    釋放延遲基體可包括親水性聚合物及水不溶性聚合物呈1：1至9：1、3：2至6：1、或2：1至4：1之重量比。
    癒創甘油醚總量可以是500毫克至1300毫克，較佳為600毫克至1200毫克。於較佳具體例中，調配物含有1200毫克癒創甘油醚。於另一較佳具體例中，調配物含有600毫克癒創甘油醚。
    第二藥物總量可高達100毫克，較佳為20至80毫克。於較佳具體例中，組成物含有治療上相當於60毫克磷酸可待因之可待因含量。於另一較佳具體例中，組成物含有治療上相當於30毫克磷酸可待因之可待因含量。
    於較佳具體例中，組成物包括1200毫克癒創甘油醚及治療上相當於60毫克磷酸可待因之可待因含量。於另一較佳具體例中，組成物包括600毫克癒創甘油醚及治療上相當於30毫克磷酸可待因之可待因含量。
    即刻釋放部分包括微晶纖維素、交聯普維隆(crospovidone)及硬脂酸鎂。
    典型地，第二藥物為可待因及在同一部分中之癒創甘油醚總量對可待因之比係為1：1至30：1重量比；或1：1至25：1重量比。
    癒創甘油醚之即刻釋放量對該癒創甘油醚之持續釋放量之比可以是1：1至1：15重量比；或2：3至1：11重量比。
    典型地，至少60%之用以製造該藥品之癒創甘油醚粒子具有25微米至2.0毫米之範圍之粒子大小。典型地，癒創甘油醚粒子具有50微米至500微米之範圍之粒子大小。
    調配物可包括即刻釋放部分及持續釋放部分，各自包括毗連的平面層而形成雙層錠。
    持續釋放部分係以一層即刻釋放部分包衣。
    於該調配物中之各個藥物具有療效歷經12小時週期。
    依據本發明之第二態樣，提供該第一態樣之組成物用於支氣管黏液蓄積、咳嗽及鼻充血之暫時性治療。
    為了協助瞭解本發明之各個具體例之原理及特徵，多個具體實施例解說如下。雖然本發明之較佳具體例之細節說明如下，但須瞭解預期涵蓋其它具體例。因此之故，本發明之範圍絕非意圖受後文詳細說明部分及附圖例示說明的成分細節及組件排列範圍所限。本發明可以有其它具體例且可以多種方式實施或執行。又，在描述較佳具體例時將訴諸特定術語以求簡明。
    也須注意如說明書及隨附之申請專利範圍中使用，除非上下文另行明白指示，單數型「一」及「該」包含複數型。舉例言之，述及成分意圖也包含多個組成分所組成的組成物。述及含有「一個」成分之組成物係意圖除了所述成分外也包含其它成分。
    又，於較佳具體例之描述中，將訴諸術語以求簡明。意圖各個術語係涵蓋熟諳技藝人士所瞭解的最廣義定義，及包含以類似方式完成相似目的的全部技術相當物。
    範圍可以在此處表示為「約」或「約略」一個特定值及/或「約」或「約略」另一個特定值。當表示此種範圍時，其它具體實施例包含從一個特定值及/或至另一個特定值。
    藉「包括」或「含有」或「包含」表示至少指稱之化合物、元件、粒子、或方法步驟係存在於組成物或物件或方法，但不排除其它化合物、材料、粒子、或方法步驟的存在，即便其它此等化合物、材料、粒子、或方法步驟具有與所指稱的相同功能亦復如此。
    也須瞭解述及一或多個方法步驟並不排除在該等特別識別的步驟間之額外方法步驟或中間方法步驟的存在。同理，也須瞭解述及組成物內的一或多個成分並不排除該等特別識別成分以外之額外成分的存在。
    現在將參考附圖舉例說明本發明之具體例，附圖中例示說明得自兩種藥物-樹脂複合物之可待因的溶解曲線，第一藥物-樹脂複合物係經包衣使得其具有比第二藥物-樹脂複合物更慢的釋放曲線，及反之亦然。
    可待因樹脂可以下述方式製造。可待因及聚苯乙烯磺酸酯樹脂(安伯萊特IRP69)於水性山梨糖醇溶液之懸浮液攪拌4至6小時及然後加壓過濾。然後過濾出的固體經乾燥，及使用40號網眼篩過篩。所得藥物-樹脂珠粒係以含有丙酮/甲醇/乙基纖維素/檸檬酸三乙酯之溶液包衣。結果所得已包衣珠粒係使用50號網眼篩過篩。
    用在樹脂/活性粒子上的包衣厚度係經選擇來確保達成期望的釋放曲線。
    癒創甘油醚/可待因樹脂組合物之錠劑可以下述方式製造。
    含有癒創甘油醚作為唯一活性成分的修改釋放部分可以下述方式製造。癒創甘油醚、羥丙甲纖維素(美索賽(Methocel)E10M)、聚羧乙烯(carbomer)(卡伯波(Carbopol)974)、及藍色染料摻混約20分鐘。然後添加硬脂酸鎂，及又持續摻混約10分鐘來製備持續釋放調配物。
    所得錠劑具有各成分含量如下：

    本發明之優點為提供調配物允許第二活性成分之獨立控制釋放而不影響癒創甘油醚的溶解性質。
    此外，調配物可能允許藥物觀察得之食物影響效應的減低，顯示臨床評估的變化，且允許保護活性免於可能導致穩定性降級的可相容性問題。
    可未悖離此處描述的本發明之範圍而做出進一步修改及改良。
    唯一的圖式為釋放可待因之百分比相對於時間之作圖，其中CL壓縮係指(a)珠粒之包衣程度(15%或30%)及(b)包括可待因珠粒之該層經壓縮。
    权利要求:
    Claims (36)
    [1] 一種呈錠劑劑型之包括第一部分及第二部分的醫藥組成物，其中該第一部分包括具有即刻釋放曲線之癒創甘油醚(guaifenesin)及具有持續釋放曲線之第二藥物，及其中該第二部分包括具有持續釋放曲線之癒創甘油醚。
    [2] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該第二藥物係係呈藥物-樹脂複合物形式。
    [3] 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該第二藥物係為鎮咳劑或解充血劑。
    [4] 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該第二藥物係選自於由可待因(codeine)、假麻黃鹼(pseudoephedrine)、苯腎上腺素(phenylephrine)、右美沙芬(dextromethorphan)及氫可酮(hydrocodone)所組成之群組。
    [5] 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該第二藥物係為可待因。
    [6] 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該藥物-樹脂複合物係包括離子交換樹脂。
    [7] 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該離子交換樹脂係選自於由聚苯乙烯磺酸酯樹脂、聚克萊(polacrilex)樹脂、聚克林(polacrilin)鉀、消膽胺(cholestyramine)樹脂、考萊烯胺(colestyramine)樹脂、及聚苯乙烯磺酸酯鈉樹脂所組成之群組。
    [8] 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該藥物-樹脂複合物係具有包衣而提供，該包衣厚度係經選擇而獲得期望的釋放曲線。
    [9] 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該藥物-樹脂複合物係以5%至50%之包衣程度而提供。
    [10] 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該包衣程度係為10%至35%。
    [11] 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該具有30%包衣程度之藥物-樹脂複合物於0.1N HCl中於37℃下以50 rpm在USP裝置1(籃)中具有如下溶解資料：
    [12] 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中該具有30%包衣程度之藥物-樹脂複合物於0.1N HCl中於37℃下以50 rpm在USP裝置1(籃)中具有如下溶解資料：
    [13] 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該具有15%包衣程度之藥物-樹脂複合物於0.1N HCl中於37℃下以50 rpm在USP裝置1(籃)中具有如下溶解資料：
    [14] 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該具有15%包衣程度之藥物-樹脂複合物於0.1N HCl中於37℃下以50 rpm在USP裝置1(籃)中具有如下溶解資料：
    [15] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該第二藥物也屬持續釋放部分。
    [16] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該具有持續釋放癒創甘油醚之部分係包括含有親水性聚合物及水不溶性聚合物之釋放延遲基體。
    [17] 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該釋放延遲基體包括親水性聚合物及水不溶性聚合物呈選自於下列中之一者的重量比：1：1至9：1、3：2至6：1、或2：1至4：1。
    [18] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該癒創甘油醚之總量為500毫克至1300毫克。
    [19] 如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其中該癒創甘油醚之總量為600毫克至1200毫克。
    [20] 如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其中該調配物係含有1200毫克癒創甘油醚。
    [21] 如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其中該調配物係含有600毫克癒創甘油醚。
    [22] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該第二藥物之總量可高達100毫克。
    [23] 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該第二藥物之總量係為20至80毫克。
    [24] 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該組成物含有治療上相當於60毫克磷酸可待因之可待因含量。
    [25] 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該組成物含有治療上相當於30毫克磷酸可待因之可待因含量。
    [26] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該組成物包括600毫克癒創甘油醚及治療上相當於30毫克磷酸可待因之可待因含量。
    [27] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該組成物包括600毫克癒創甘油醚及治療上相當於30毫克磷酸可待因之可待因含量。
    [28] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該即刻釋放部分包括微晶纖維素、交聯普維隆(crospovidone)及硬脂酸鎂。
    [29] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該第二藥物為可待因及在同一部分中之癒創甘油醚總量對可待因之比係選自下列中之一者：1：1至30：1重量比；或1：1至25：1重量比。
    [30] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該癒創甘油醚之即刻釋放量對該癒創甘油醚之持續釋放量之比係選自下列中之一者：1：1至1：15重量比；或2：3至1：11重量比。
    [31] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中至少60%之用以製造該藥品之癒創甘油醚粒子具有25微米至2.0毫米之範圍之粒子大小。
    [32] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中至少60%之用以製造該藥品之癒創甘油醚粒子具有50微米至150微米之範圍之粒子大小。
    [33] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該調配物包括即刻釋放部分及持續釋放部分，各自包括毗連的平面層而形成雙層錠。
    [34] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該持續釋放部分係以一層即刻釋放部分包衣。
    [35] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中於該調配物中之各個藥物具有療效歷經12小時週期。
    [36] 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係用於支氣管黏液蓄積、咳嗽及鼻充血之暫時性治療。
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    GB201506755D0|2015-04-21|2015-06-03|Reckitt Benckiser Llc|Novel pharmaceutical formulation|
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US13/021,240|US9339478B2|2011-02-04|2011-02-04|Pharmaceutical formulation|
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