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    本發明係關於含多元醇、生理活性物質、及選自羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素、玻尿酸、葡聚糖、交聯羧甲基纖維素鈉及金屬氯化物所成群之至少1種化合物之微針裝置用生理活性非水組成物。
    公开号:TW201309331A
    申请号:TW101106225
    申请日:2012-02-24
    公开日:2013-03-01
    发明作者:Toshiyuki Matsudo；Kumi Morimoto；Shinpei Nishimura；Seiji Tokumoto
    申请人:Hisamitsu Pharmaceutical Co；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    微針裝置用生理活性非水組成物及附著於微針上的生理活性非水組成物
    本發明係關於微針裝置用生理活性非水組成物及附著於微針上的生理活性非水組成物。
    傳統以來，已知有微針裝置作為提升藥劑之經皮吸收用之裝置。關於微針裝置所設置的微針係以穿刺皮膚最外層之角質層為目的，揭示各種尺寸及形狀。藉由微針裝置投予係可期待作為非侵入性的投予方法(例如專利文獻1)。
    對於利用微針裝置時藥劑的使用方法亦揭示有各種方法。例如已知被覆藥劑於微針表面、以及於微針上設置使藥劑或生物體成份透過之溝槽或中空部份、以及混合藥劑於微針本身等。揭示此時被覆藥劑時一起混合的物質係以含有糖類為宜，尤其如形成玻璃(非晶質之固體物質)之乳糖、棉子糖、海藻糖或蔗糖之安定化用糖類之要旨(專利文獻2)。
    專利文獻3係揭示含具有微小突起零件之送達系統之生物學活性藥劑之經皮送達之裝置及方法。揭示於此一種型態，微小突起零件所適用之生物體適合性被覆配方物係至少含有1種非水性溶劑，例如乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亞碸、甘油、N,N-二甲基甲醯胺、及聚乙二醇400，以非水性溶劑於被覆配方物中，存在被覆配方物之約1~50重量%之範圍內為宜。另外，揭示該被覆配方物之黏度為3~約500厘泊(cps)。
    進而，揭示關於微針被覆方法之各種方法。例如專利文獻4記載藉由浸漬之被覆方法(浸漬被覆)。在此揭示關於進行浸漬被覆必須有適當的黏度，作為增黏劑，使用纖維素、纖維素衍生物、玻尿酸、黃原膠、褐藻酸、褐藻酸衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、瓜爾豆膠、或如蔗糖或麥芽糖之碳水化合物等。 〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
    專利文獻1：特表2001-506904號公報
    專利文獻2：特表2004-504120號公報
    專利文獻3：特表2007-536988號公報
    專利文獻4：美國專利申請書公開第2008/0213461號公報
    然而，於微針裝置上及/或基板上，被覆含有對多元醇溶解度低之所需量之生理活性物質及多元醇之生理活性非水組成物時，因為生理活性非水組成物的黏度低，所以可知例如藉由浸漬被覆以被覆所需量之生理活性物質常常發生困難。
    本發明之目的係對於微針被覆用(微針裝置用)之具有多元醇之生理活性非水組成物，提供具有可被覆之高黏度之生理活性非水組成物、及附著於微針上及/或基板上的前述生理活性非水組成物。
    本發明者等為解決前述課題，進行努力檢討的結果，發現對於含有對多元醇之飽和溶解度低之生理活性物質及多元醇之微針裝置用生理活性非水組成物，藉由使用特定的化合物作為增黏劑，可提升生理活性非水組成物之黏度。
    亦即，本發明係提供含多元醇、生理活性物質、及選自羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素、玻尿酸、葡聚糖、交聯羧甲基纖維素鈉及金屬氯化物所成群之至少1種化合物之微針裝置用生理活性非水組成物。在此，所謂「非水組成物」係指實質上不含有水之組成物。另外，所謂「實質上不含有水」係意味著不含超過因塗佈生理活性非水組成物後自空氣吸濕而含有之水份含量的水份。典型上，水份含量係以生理活性非水組成物之總量為基準，為20質量%以下，以10質量%以下為宜，以5質量%以下尤佳。
    依據前述微針裝置用生理活性非水組成物，黏度高，抑制液體滴落，可控制附著於微針裝置上的生理活性非水組成物成所需厚度。
    生理活性物質之濃度係以該生理活性非水組成物之質量為基準，以5~60質量%為宜。
    前述多元醇可為甘油或丙二醇。選自羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素、玻尿酸、葡聚糖、交聯羧甲基纖維素鈉及金屬氯化物所成群之至少1種化合物係以選自羥丙基纖維素、葡聚糖及金屬氯化物所成群之至少1種化合物為宜。
    本發明更提供微針上附著之前述微針裝置用生理活性非水組成物。
    關於本發明之生理活性非水組成物係具有可浸漬被覆之高黏度。因此，不造成液體滴落，可得到所需厚度之附著於微針裝置上的生理活性非水組成物。〔用以實施發明之最佳型態〕
    以下係參考圖式，說明最佳的實施型態。另外，於圖式的說明中相同要素係給予相同符號，省略重複說明。另外，為使容易理解，誇張地描寫部份的圖式，尺寸比率並不一定與說明一致。
    圖1係表示關於本發明之使用生理活性非水組成物所得之微針裝置之一種實施型態之斜視圖。圖1所示之微針裝置1係具備微針基板2、及微針基板2上所配置之二次元狀之複數個微針3。
    圖2係圖1之Ⅱ-Ⅱ線斷面圖。如圖2所示，微針裝置1係具備微針基板2、於該微針基板2上所設置之微針3、及附著於該微針3上及/或該基板上之生理活性非水組成物5。附著之生理活性非水組成物5係含如後述之(A)生理活性物質及(B)多元醇。
    微針基板2係用以支持微針3之支架。微針基板2之型態並非特別限制者，例如微針基板2亦可形成複數個貫通孔4配置成二次元狀。微針3及貫通孔4係交互配置於微針基板2之對角線方向。藉由貫通孔4，將可自微針基板2的背面投予生理活生物質。當然亦可使用無如此貫通孔之基板。微針基板2之面積為0.5~10cm2，以1~5cm2為宜，以1~3cm2尤佳。亦可連接數個此微針基板2以構成所需大小的基板。
    微針基板3係微小結構，其高度(長度)係以50~600μm為宜。在此，使微針3之長度為50μm以上時，因為可確實地經皮投予生理活性物質，為600μm以下時，因為避免微針接觸神經，確實地減少疼痛的可能性，並且確實地避免出血的可能性。另外，微針3之長度為500μm以下時，可有效率地投予應進入皮膚內的量之生理活性物質，依據情況，皮膚亦可不穿孔而投予。微針3之長度係以300~500μm尤佳。
    在此，所謂微針，為凸狀結構物，意味著廣義的針狀、或含針狀之結構物。當然微針係不局限於具有尖銳先端之針狀物，亦包含先端非尖銳形狀之物。微針3為圓錐狀結構時，該基底之直徑為50~200μm程度。本實施型態係微針3為圓錐狀，但亦可使用四角錐等之多角錐狀或其他形狀之微針。
    微針3係典型上設有隔著間隔以提供對針之橫列，每1毫米(mm)約1~10支的密度。一般對相鄰橫列係對橫列內的針的空間，實質上僅分離相等的距離，每1cm2具有100~10000支針密度。具有100支以上之針密度時，可有效地穿入皮膚。另一方面，超過10000支之針密度係難以保持微針3之強度。微針3之密度係以200~5000支為宜，以300~2000支尤佳，以400~850支特別好。
    作為微針基板2或微針3之材質，可列舉矽、二氧化矽、陶瓷、金屬(不銹鋼、鈦、鎳、鉬、鉻、鈷等)及合成或天然之樹脂素材等，但若考慮微針的抗原性及材質的單價時，以聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-co-聚乙交酯、普路蘭、聚己內酯、聚胺基甲酸酯、聚酸酐等之生物分解性聚合物、以及非分解性聚合物之聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯-醋酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛等之合成或天然的樹脂素材尤佳。另外，多糖類之玻尿酸、玻尿酸鈉、普路蘭、葡聚糖、糊精及硫酸軟骨素亦適合。
    作為微針基板2或微針3之製法，可列舉使用矽基板之濕式蝕刻加工或乾式蝕刻加工、使用金屬或樹脂之精密機械加工(放電加工、雷射加工、切割加工、熱壓加工、射出成型加工等)、機械切削加工等。藉由此等加工法，針部與支持部一體成型。作為使針部中空的方法，可列舉製作針部後，以雷射加工等進行二次加工之方法。
    作為塗抹生理活性非水組成物於微針上(微針上及/或基板上)之方法，可列舉噴霧被覆、及浸漬被覆等，塗抹方法係以浸漬被覆為宜。
    圖3(a)、(b)及(c)係表示微針裝置1之製造方法之一種實施型態圖。此方法係首先如圖3(a)所示，將生理活性非水組成物10於遮罩板11上以刮板12掃往箭頭A方向。藉此填充生理活性非水組成物於開口部13。接著，如圖3(b)所示，插入微針3於遮罩板11之開口部13。之後，如圖3(c)所示，自遮罩板11的開口部13拉出微針3。藉此，生理活性非水組成物10附著(此時為塗抹)於微針3上。之後，藉由風乾、真空乾燥、冷凍乾燥或組合此等之已知方法，將微針上的生理活性非水組成物乾燥。藉此，固體的生理活性非水組成物10係作為附著於微針3上之生理活性非水組成物5，更牢固地附著於微針3。亦即，固體的生理活性非水組成物於微針3上固定化。如此操作可製造微針裝置。此時，微針3上附著的生理活性非水組成物之水份含量，通常以附著的生理活性非水組成物的總量為基準，為7質量%以下，以5質量%以下為宜，以3質量%以下尤佳。
    微針3上附著之生理活性非水組成物之高度H係以圖3(b)所示之間距(間隙)C調整。此間距C係定義為自微針基底至遮罩表面之距離(與基板厚度無關)，因應遮罩板11之張力及微針3之長度所設定。間距C之距離範圍係以0~500μm為宜。間距C之距離為0時，意味著對微針3全體，附著生理活性非水組成物。微針3上附著的生理活性非水組成物5之高度H雖依微針3的高度而改變，但可為0~500μm，通常為10~500μm，以30~300μm程度為宜。
    微針3上附著的生理活性非水組成物5之厚度未達50μm，以未達40μm為宜，以未達1~30μm尤佳。一般，微針3上附著的生理活性非水組成物的厚度係乾燥後，整個微針3之表面所測定之平均厚度。微針3上附著的生理活性非水組成物之厚度，一般係藉由使用微針3上附著的生理活性非水組成物之複數個被膜而使增大，亦即，可以重複附著生理活性非水組成物於微針3上之步驟而使增大。
    附著生理活性非水組成物於微針3及/或基板2時，裝置的設置環境的溫濕度係以控制一定為宜。另外，因應需要亦可充滿使用於生理活性非水組成物之後述(B)成份之多元醇。藉此而可極力防止生理活性非水組成物中溶劑的揮發。
    生理活性非水組成物係含有(A)生理活性物質、及(B)多元醇。所謂「生理活性物質」係對生物造成某種作用之物，含低分子化合物、胜肽、蛋白質及此等衍生物等者。作為(A)生理活性物質(藥物)，可想到胜肽、蛋白質、DNA、RNA等之高分子化合物，但並無特別限定，分子量若為1000程度，則疫苗、低分子胜肽、糖、核酸等亦可。作為生理活性物質，可舉例如鈉催銅、醋酸西曲瑞克(Cetrorelix Acetate)、Taltirelin、nafarelin acetate、前列腺素A1、alprostadil、α-干擾素、多發性硬化症用之β-干擾素、紅血球生成素、促濾泡素β、促濾泡素α、G-CSF、GM-CSF、人類絨毛性腺刺激激素、黃體形成(leutinizing)激素、鮭降鈣素、昇糖素、GNRH擷抗劑、胰島素、人類成長激素、filgrastim、肝素、低分子肝素、Somatropin、增泌素(Incretin)、GLP-1衍生物等。另外，作為疫苗例，可列舉日本腦炎疫苗、輪狀病毒疫苗、阿滋海默症疫苗、動脈硬化疫苗、癌疫苗、菸鹼疫苗、白喉疫苗、破傷風疫苗、百日咳疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、肺炎雙球菌疫苗、黃熱病疫苗、霍亂疫苗、種水痘疫苗、結核病疫苗、德國麻疹疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、肉毒桿菌疫苗、疱疹病毒疫苗、其他DNA疫苗、B型肝炎疫苗等。
    其他，可舉例如催眠、鎮靜劑(flurazepam hydrochloride、rilmazafone hydrochloride、苯巴比妥(Phenobarbital)、異戊巴比妥(Amobarbital)等)、解熱消炎鎮痛劑(butorphanol tartrate、perisoxalcitrate、acetaminophen、甲芬那酸(mefenamic Acid)、Diclofenac sodium、阿斯匹靈(Aspirin)、alclofenac、ketoprofen、flurbiprofen、naproxen、piroxicam、pentazocin、indomethacin、glycolsalicylate、aminopyrine、loxoprofen等)、類固醇系抗炎劑(hydrocortisone、prednisolone、dexamethasone、betamethasone等)、興奮、覺醒劑(methamphetamine hydrochloride、methylphenidate hydrochloride等)、精神神經用劑(imipramine hydrochloride、diazepam、sertraline hydrochloride、fluvoxamine maleate、paroxetine hydrochloride、citalopram hydrobromide、fluoxetine hydrochloride、alprazolam、haloperidol、clomipramine、amitriptyline、desipramine、amoxapine、maprotiline、mianserin、setiptiline、trazodone、lofepramine、milnacipran、duloxetine、venlafaxine、chlorpromazine hydrochloride、thioridazine、diazepam、meprobamate、etizolam等)、激素劑(二氫基女性素、雌三醇、黃體素、norethisterone acetate、metenolone acetate、睪丸酮等)、局部麻醉劑(鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因、tetracaine hydrochloride、dibucaine hydrochloride、propitocaine hydrochloride等)、泌尿器官用劑(oxybutynin hydrochloride、tamsulosinhydrochloride、propiverine hydrochloride等)、骨骼肌鬆弛劑(tizanidine hydrochloride、eperisonehydrochloride、pridinol mesylate、suxamethonium chloride等)、生殖器官用劑(ritodrine hydrochloride、meluadrine tartrate)、抗癲癎劑(sodiumvalproate、clonazepam、carbamazepine等)、自律神經用劑(carpronium chloride、neostigmine bromide、bethanechol chloride等)、抗帕金森氏症劑(pergolide mesilate、bromocriptinemesilate、trihexyphenidyl hydrochloride、amantadine hydrochloride、ropinirole hydrochloride、talipexole hydrochloride、cabergoline、droxidopa、biperiden、selegiline hydrochloride等)、利尿劑(hydroflumethiazide、furosemide等)、呼吸促進劑(lobeline hydrochloride、dimorpholamine、naloxone hydrochloride等)、抗偏頭痛劑(dihydroergotamine mesilate、sumatriptan、ergotamine tartrate、flunarizine hydrochloride、cyproheptadine hydrochloride等)、抗組織胺劑(clemastine fumarate、diphenhydramine tannate、chlorpheniramine maleate、diphenylpyraline hydrochloride、promethazine等)、支氣管擴張劑(tulobuterol hydrochloride、procaterol hydrochloride、salbutamol sulfate、clenbuterol hydrochloride、fenoterol hydrobromide、terbutalinesulfate、isoprenaline sulfate、formoterol fumarate等)、強心劑(isoprenaline hydrochloride、dopamine hydrochloride等)、冠狀動脈擴張劑(diltiazem hydrochloride、verapamil hydrochloride、isosorbide dinitrate、硝化甘油、nicorandil等)、末梢血管擴張劑(nicametate citrate、tolazoline hydrochloride等)、戒煙輔助藥(菸鹼等)、循環器官用劑(flunarizine hydrochloride、nicardipine hydrochloride、nitrendipine、nisoldipine、felodipine、amlodipine besylate、nifedipine、nilvadipine、manidipine hydrochloride、benidipine hydrochloride、enalapril maleate、temocapril hydrochloride、alacepril、imidapril hydrochloride、cilazapril、lisinopril、captopril、trandolapril、perindopril erbumine、atenolol、bisoprolol fumarate、metoprolol tartrate、betaxolol hydrochloride、arotinolol hydrochloride、celiprolol hydrochloride、carvedilol、carteolol hydrochloride、bevantolol hydrochloride、valsartan、candesartan cilexetil、losartan potassium、clonidine hydrochloride等)、心律不整用劑(propranolol hydrochloride、aoprenolol hydrochloride、procainamide hydrochloride、mexiletine hydrochloride、nadolol、disopyramide等)、抗惡性潰瘍劑(cyclophosphamide、fluorouracil、tegafur、procarbazine hydrochloride、ranimustine、irinotecan hydrochloride、fluridine等)、抗脂血症劑(pravastatin、simvastatin、bezafibrate、probucol等)、降血糖劑(glibenclamide、chlorpropamide、tolbutamide、glymidine sodium、glybuzole、buformin hydrochloride等)、消化性潰瘍治療劑(proglumide、cetraxate hydrochloride、spizofurone、cimetidine、glycopyrronium bromide)、利膽劑(ursodeoxycholic acid、osalmid等)、消化道運動改善劑(domperidone、cisapride等)、肝病用劑(tiopronin等)、抗過敏劑(ketotifen fumarate、azelastine hydrochloride等)、抗病毒劑(aciclovir等)、鎮暈劑(betahistine mesilate、difenidol hydrochloride等)、抗生素劑(cefaloridine、cefdinir、cefpodoxime proxetil、cefaclor、clarithromycin、紅黴素、methyl erythromycin、kanamycin sulfate、cycloserine、四環黴素、benzylpenicillin potassium、propicillin potassium、croxacin sodium、ampicillin sodium、bacampicillin hydrochloride、carbenicillin sodium、chloramphenicol等)、習慣性中毒用劑(cyanamide等)、食欲抑制劑(mazindol等)、化學療法劑(isoniazid、ethionamide、pyrazinamide等)、血液凝固促進劑(ticlopidine hydrochloride、warfarin potassium)、抗阿滋海默症劑(physostigmine、donepezil hydrochloride、tacrine、arecoline、xanomeline等)、血清素接受器擷抗制吐劑(ondansetron hydrochloride、granisetron hydrochloride、ramosetron hydrochloride、azasetron hydrochloride等)、痛風治療劑(colchicine、probenecid、sulfinpyrazone等)、麻藥系鎮痛劑(fentanyl hydrochloride 、morphine sulfate、morphine hydrochloride、codeine phosphate、cocaine hydrochloride、pethidine hydrochloride等)。
    此等生理活性物質係可單獨使用，亦可併用2種以上，若為藥學上可容許的鹽，則亦含無機鹽或有機鹽之任一種形態之生理活性物質。生理活性非水組成物中之(A)生理活性物質之濃度(含量)係以生理活性非水組成物之質量為基準，通常為0.1~80質量%，以1~70質量%為宜，以5~60質量%尤佳。
    生理活性物質之分子量可為180~4000。生理活性物質對多元醇之飽和溶解度可為0~60質量%，進而亦可為5~60質量%。具有如此特性之生理活性物質即使與多元醇混合，有時不能得到作為被覆劑充份的黏度。因此，關於本實施型態之組成物係更含有選自(C)羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素、玻尿酸、葡聚糖、交聯羧甲基纖維素鈉及金屬氯化物所成群之至少1種化合物。
    (B)多元醇係以沸點高為宜。作為如此沸點高之(B)多元醇，可列舉甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇等。進而，生理活性非水組成物中，作為溶劑，以使用甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇所成群之至少1種多元醇為宜。所謂「溶劑」係指可分散或溶解前述生理活性物質之化合物。
    因為如此(B)多元醇係於填充及塗抹步驟時揮發少，即使連續地製造微針裝置時，生理活性非水組成物之黏度變化小，並且因為對生理活性物質具有高溶解性或分散性，所以可得到附著於微針3上的生理活性非水組成物之含量均勻的微針裝置。生理活性非水組成物中之(A)成份與(B)成份之摻混比率(A：B)係以質量為基準，以20：80~80：20為宜，以40：60~80：20尤佳，以50：50~70：30特別好。
    生理活性非水組成物係(A)生理活性物質、及(B)多元醇之外，還含(C)羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素、玻尿酸、葡聚糖、交聯羧甲基纖維素鈉及金屬氯化物所成群之至少1種化合物。生理活性非水組成物通常剛調製後實質上不含水。但是，保管生理活性非水組成物、或附著於微針上之生理活性非水組成物之期間，亦保持來自包圍環境的水份於組成物中。吸濕後之組成物之水份含量，典型上係以生理活性非水組成物之總量為基準，為20質量%以下，以10質量%以下為宜，以5質量%以下尤佳。
    藉由生理活性非水組成物含選自前述(C)羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素、玻尿酸、葡聚糖及交聯羧甲基纖維素鈉之高分子化合物或金屬氯化物等之化合物，可充份地提升生理活性非水組成物之黏度。前述高分子化合物之濃度係以生理活性非水組成物之質量為基準，可為0.1~60質量%。羥丙基纖維素之濃度係以生理活性非水組成物之質量為基準，可為0.1~30質量%，進而，葡聚糖之濃度係以生理活性非水組成物之質量為基準，可為3~60質量%。金屬氯化物之濃度係以生理活性非水組成物之質量為基準，可為1~30質量%。生理活性物質之分子量大，對溶劑之溶解性高時，生理活性物質本身作為增黏劑運作。然而，生理活性物質對溶劑之溶解性低時，或生理活性物質之分子量小時，為使生理活性物質之黏度提升，有時必須於生理活性非水組成物再含有前述化合物。
    含有多元醇之生理活性非水組成物，加入專利文獻4作為增黏劑使用之化合物時，確認不僅未提升黏度，生理活性非水組成物有懸濁的可能性。
    尤其，使用丙二醇作為生理活性非水組成物之溶劑時，高分子化合物係以羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素或玻尿酸為宜，使用甘油作為溶劑時，高分子化合物係以葡聚糖、交聯羧甲基纖維素鈉或硫酸軟骨素為宜。
    作為金屬氯化物，可列舉氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鉀、氯化鋁、氯化鋅等。尤其使用甘油及/或丙二醇作為生理活性非水組成物之溶劑時，金屬氯化物係以氯化鎂為宜。
    生理活性非水組成物係藉由含有前述金屬氯化物，可抑制長時間保存微針裝置時之微針及/或基板上之藥物含量降低。尤其使用丙二醇作為生理活性非水組成物之溶劑時，金屬氯化物係以氯化鎂為宜。因此，使用丙二醇作為生理活性非水組成物之溶劑時，生理活性非水組成物係含有選自羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素、玻尿酸及氯化鎂之至少1種化合物為宜。另外，使用甘油作為生理活性非水組成物之溶劑時，附著於微針3上之生理活性非水組成物係含有選自葡聚糖、羥丙基纖維素、硫酸軟骨素及氯化鎂之至少1種化合物為宜。
    此外，對生理活性非水組成物，因應需要亦可添加作為助溶劑或促進吸收劑之碳酸丙烯酯、Crotamiton、1-薄荷醇、薄荷油及檸檬烯、二異丙基己二酸酯等，亦可添加作為藥效輔助劑之水楊酸甲酯、乙二醇水楊酸酯、1-薄荷醇、百里香酚、薄荷油、壬酸香草醯胺及辣椒萃取物等。
    生理活性非水組成物係因應需要，可添加安定化劑、抗氧化劑、乳化劑、界面活性劑、鹽類等之化合物。本發明中所謂界面活性劑，可為非離子界面活性劑、及離子界面活性劑(陽離子、陰離子、兩性)中任一種，但就安全性上，以通常醫藥品基劑所使用之非離子界面活性劑為宜。作為此等化合物，可舉例如蔗糖脂肪酸酯等之糖醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯萞麻油、及聚氧乙烯硬化萞麻油等。
    其他已知之製劑輔助物質係只要此等不對生理活性非水組成物之溶解性及提升黏度效果、以及經乾燥之生理活性非水組成物之性狀及物性造成不良影響，亦可添加於生理活性非水組成物。
    關於本實施型態之生理活性非水組成物係具有某程度黏度以使塗抹後之微針上不發生液體滴落。具體上，生理活性非水組成物於例如室溫(25℃)，具有100~100000cps程度之黏度。生理活性非水組成物更適合的黏度係100~60000cps。藉由黏度於此範圍，不依賴微針3之材質，可一次附著所需量之生理活性非水組成物。一般黏度變得愈高，所塗抹的生理活性非水組成物的量有增加之趨勢，黏度未達600cps時，可能難以附著最低限度之生理活性物質於微針3上。但是令人意外係黏度為45000cps以上時，相反地附著於微針3上之生理活性非水組成物5中之生理活性物質含量轉為減少。由如此特徵，生理活性非水組成物之黏度為45000cps以上之黏度時，即使使用的生理活性物質的量增多，有難以充份增加微針上附著的生理活性非水組成物5中之生理活性物質含量之趨勢。因此，生理活性非水組成物之黏度係以600~45000cps尤佳。實施例
    以下係表示本發明之實施例，更具體地說明本發明，但本發明並不局限於此等之實施例，於不超出本發明之技術思想範圍，可作各種改變。 <提升生理活性非水組成物黏度之試驗(I)> (實施例1)
    對丙二醇及甘油之溶劑，分別加入表1及表2表示之高分子化合物，製作混合液。高分子化合物之濃度係考慮分子量等所設定者。以攪拌器攪拌(1500rpm，12小時，25℃)製作的混合液，目測高分子化合物之溶解性，依據下述基準進行評估。
    a：完全溶解
    b：部份溶解
    c：未溶解
    使用微量樣品黏度計(RHEOSENSE INC.Micron Sample-Viscometer/Rheometer-on-a-chip VROCTM)，於25℃測定攪拌後之混合液或溶液的黏度3次，算出平均值而求出。黏度及溶解性之評估結果如表1及2所示。
    以甘油為溶劑，加入D×40或D×70之例中黏度及溶解性之測定結果係攪拌時溫度為80℃所得者。

    表中之PEG4000係重量平均分子量為4,000之聚乙二醇，D×40及D×70係各重量平均分子量約40,000及約70,000之葡聚糖，PVA117、PVA220及PVA617係任一種之平均分子量約75,000之聚乙烯醇，HPC-H、HPC-M及HPC-L係各重量平均分子量為250,000~400,000、110,000~15,000、及55,000~70,000之羥丙基纖維素，HA為玻尿酸。
    若以少量高分子化合物使溶液黏度提升時，將可控制附著及乾燥後之生理活性非水組成物變薄。因此，如此高分子化合物作為塗抹於微針之生理活性非水組成物成份係非常適合。如表1所示，羥丙基纖維素對丙二醇之溶解性高，與添加羥丙基纖維素前相比較，溶液黏度大幅提升。另外，藉由提高羥丙基纖維素之分子量，溶液黏度有升高之趨勢。由此等結果，可期待即使HPC-H之添加量少(低濃度)，仍有提升黏度效果。藉由減少HPC-H的添加量，於前述溶液再添加生理活性物質成為生理活性非水組成物，可更提高微針上生理活性物質之含量。因此，認為表1中HPC-H係對丙二醇最適當增黏劑。
    PEG4000、硫酸軟骨素及HA雖對丙二醇未完全溶解，但認為有提升溶液或混合液黏度之效果。
    如表2所示，葡聚糖對甘油的溶解性高，與添加葡聚糖前相比較，溶液黏度大幅提升。另外，藉由增大葡聚糖分子量或提高葡聚糖濃度，溶液黏度有升高之趨勢。交聯羧甲基纖維素鈉(Na)及硫酸軟骨素雖對甘油未完全溶解，但認為有提升溶液或混合液黏度之效果。
    依據表1及表2所示之結果，發現對各丙二醇及甘油之最佳提升黏度用之高分子化合物。 <提升生理活性非水組成物黏度之試驗Ⅱ>
    使用丙二醇(PG)或日局甘油(G)作為溶劑。比較例1中，藉由將作為生理活性物質之乙醯水楊酸、鹽酸利多卡因、或lixisenatide，以10質量%刻度增加量，混合於丙二醇(PG)或日局甘油(G)，以攪拌器(1500rpm)於25℃攪拌12小時後，觀察生理活性物質之溶解狀態之方法，求出可判斷生理活性物質完全溶解之濃度上限值。視此上限值為表3所示之各生理活性物質之飽和溶解度，調製濃度為飽和溶解度之組成物。但是，因為乙醯水楊酸即使為10質量%之濃度，亦不完全溶解於丙二醇，觀察到有溶解剩餘部份，所以將含溶解剩餘部份之10質量%之溶液，視為飽和溶解度之溶液，使用於組成物評估。於實施例2中，加入作為生理活性物質之乙醯水楊酸或鹽酸利多卡因及表4所示之高分子化合物於溶劑，調製混合液。高分子化合物之濃度係考慮分子量等而設定。將所得各混合液以攪拌器攪拌(1500rpm，12小時，25℃)。使用微量樣品黏度計(RHEOSENSE INC.Micron Sample-Viscometer/Rheometer-on-achip VROCTM)，於25℃測定攪拌後之混合液或溶液的黏度3次，算出平均值而求出。黏度及溶解性之評估結果如表3所示。於實施例2中，溶劑為甘油，高分子化合物為D×40之混合液之黏度及溶解性之測定結果係攪拌時溫度為80℃所得者。

    如表3及表4所示，溶劑為丙二醇時，生理活性物質為乙醯水楊酸或鹽酸利多卡因時，與添加羥丙基纖維素前相比較，尤其溶液黏度大幅提升。另外，溶劑為甘油時，生理活性物質為乙醯水楊酸或鹽酸利多卡因時，與添加葡聚糖前相比較，尤其溶液黏度大幅提升。 <提升生理活性非水組成物黏度之試驗Ⅲ> (實驗例3)
    將7.3質量份之丙二醇、0.7質量份之氫氧化鈉及2.0質量份之氯化鎂以攪拌器攪拌混合。再將所得之混合液與octreotide acetate以質量比1：1混合，得到生理活性非水組成物(50.0質量%之octreotide acetate/3.5質量%之氫氧化鈉/10.0質量%之氯化鎂/36.5質量%之丙二醇)。添加與octreotide acetate之醋酸部份相同莫耳數之氫氧化鈉。
    使前述生理活性非水組成物，於室溫25℃℃下，附著於微針的先端部份後進行乾燥，藉由顯微鏡觀察，測定附著於微針上之生理活性非水組成物之高度H。評估結果如表3所示。製作微針裝置時所使用之微針及金屬遮罩板係使用如後述者。 (a)微針
    ．材質：聚乳酸，高度：500μm，密度：625支/cm2，微針基板之製劑面積：1 cm2/patch (b)金屬遮罩板
    ．間距：500μm，遮罩厚度：100μm，開口部：四角形狀(一邊250μm) (比較例2)
    除了不加氯化鎂，取而代之加入相同質量份之丙二醇之外，與實施例3同樣地操作，得到生理活性非水組成物(50.0質量%之octreotide acetate/3.5質量%之氫氧化鈉/46.5質量%之丙二醇)。與實施例2同樣地使前述生理活性非水組成物附著於微針上，測定附著之生理活性非水組成物的高度H。評估結果如表5所示。 (實施例4)
    將8.434質量份之甘油、0.233質量份之氫氧化鈉及1333質量份之氯化鎂以攪拌器攪拌混合。再將所得之混合液與LHRH(黃體生成素釋放激素醋酸鹽)以質量比3：1混合，得到生理活性非水組成物(25.0質量%之LHRH/1.75質量%之氫氧化鈉/10.0質量%之氯化鎂/63.25質量%之甘油)。添加與LHRH之醋酸部份相同莫耳數之氫氧化鈉。與實施例2同樣地使前述生理活性非水組成物附著於微針上，測定附著之生理活性非水組成物之高度H。評估結果如表5所示。 (比較例3)
    除了不加氯化鎂，取而代之加入相同質量份之丙二醇之外，與實施例3同樣地操作，得到生理活性非水組成物(25.0質量%之LHRH/1.75質量%之氫氧化鈉/73.25質量%之甘油)。與實施例3同樣地使前述生理活性非水組成物附著於微針上，測定附著之生理活性非水組成物的高度H。評估結果如表5所示。
    如表5所示，於實施例3及實施例4中，藉由添加氯化鎂於生理活性非水組成物，可控制附著於微針上之生理活性非水組成物變薄(縮小高度H)。因為生理活性非水組成物之黏度升高，可改善液體滴落。 <微針上附著之生理活性非水組成物之生理活性物質含量之安定性試驗> (實施例5)
    將9.444質量份之丙二醇、0.556質量份之氯化鎂以攪拌器攪拌混合。再將所得之混合液與octreotide acetate以質量比9：1混合，得到生理活性非水組成物(10質量%之octreotide acetate/5.0質量%之氯化鎂/85質量%之丙二醇)。
    與實施例2同樣地塗抹10mg之前述生理活性非水組成物於微針整體，以50℃乾燥30分鐘，得到微針裝置。之後，將所得之微針裝置與保存劑(PharmaKeep KD；三菱氣體化學製)一同密封於包裝材料中，於60℃ 1週之條件下保存所密封之微針裝置。進而，於5℃ 1週之條件下保存其他微針裝置。
    藉由高效能液相層析儀(HPLC)測定保存後微針裝置上之生理活性物質之含量。接著，相對於5℃保存之微針上之生理活性物質含量，以百分率算出60℃保存之微針上之生理活性物質之殘留率。算出結果如表6所示。 (比較例4)
    除了不加氯化鎂，取而代之加入相同質量份之丙二醇之外，與實施例5同樣地操作，得到生理活性非水組成物(10質量%之octreotide acetate/90質量%之丙二醇)。與實施例4同樣地使用前述生理活性非水組成物，得到微針裝置。與實施例5同樣地保存所得之微針裝置，算出生理活性物質之殘留率。算出結果如表6所示。 (實施例6)
    除了生理活性物質的種類為LHRH以外，與實施例5同樣地操作，得到微針裝置，算出生理活性物質之殘留率。算出結果如表6所示。 (比較例5)
    除了生理活性物質的種類為LHRH以外，與比較例4同樣地操作，得到微針裝置，算出生理活性物質之殘留率。算出結果如表6所示。
    如表6所示，於實施例5及實施例6中，藉由添加氯化鎂於生理活性非水組成物，可維持生理活性物質之高殘留率。 〔產業上利用性〕
    依據本發明，生理活性非水組成物係具有可浸漬被覆之黏度，進而可良好地溶解生理活性非水組成物者，可得到控制成所需厚度之微針3上所附著之生理活性非水組成物者，產業上的利用性大。
    1‧‧‧微針裝置
    2‧‧‧微針基板
    3‧‧‧微針
    5‧‧‧附著於微針上之生理活性非水組成物
    10‧‧‧生理活性非水組成物
    11‧‧‧遮罩板
    12‧‧‧刮板
    13‧‧‧開口部
    A‧‧‧箭頭
    C‧‧‧間距
    H‧‧‧高度
    〔圖1〕表示微針裝置之一種實施型態之斜視圖。
    〔圖2〕圖1之Ⅱ-Ⅱ線斷面圖。
    〔圖3〕(a)~(c)係表示微針裝置製造方法之一種實施型態圖。
    1‧‧‧微針裝置
    2‧‧‧微針基板
    3‧‧‧微針
    4‧‧‧貫通孔
    权利要求:
    Claims (4)
    [1] 一種微針裝置用生理活性非水組成物，其特徵係含多元醇、生理活性物質、及選自羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素、玻尿酸、葡聚糖、交聯羧甲基纖維素鈉及金屬氯化物所成群之至少1種化合物。
    [2] 如申請專利範圍第1項之微針裝置用生理活性非水組成物，其中前述生理活性物質之濃度係以該生理活性非水組成物之質量為基準，為5~60質量%。
    [3] 如申請專利範圍第1項或第2項之微針裝置用生理活性非水組成物，其中前述多元醇係甘油或丙二醇，選自羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素、玻尿酸、葡聚糖、交聯羧甲基纖維素鈉及金屬氯化物所成群之至少1種前述化合物係選自羥丙基纖維素、葡聚糖及金屬氯化物所成群之至少1種化合物。
    [4] 如申請專利範圍第1項至第3項任一項之微針裝置用生理活性非水組成物，其係附著於微針上。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    JPWO2012115207A1|2014-07-07|
    引用文献:
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2011038692||2011-02-24||
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