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    本申請案係有關一種1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉，其製法，及其於治療及/或預防疾病上之用途，及其於製備醫藥上之用途，用於治療及/或預防疾病，特別是心血管與血液疾病，及腎臟疾病，及促進傷口癒合。
    公开号:TW201307328A
    申请号:TW100141958
    申请日:2011-11-17
    公开日:2013-02-16
    发明作者:Hans-Christian Militzer；Joerg Gries；Stefan Koep
    申请人:Bayer Pharma AG；
    IPC主号:C07D413-00
    专利说明:
    經取代之1H-吡唑-5-醇鈉
    本申請案係有關一種1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉，其製法，及其於治療及/或預防疾病上之用途，及其於製備醫藥上之用途，用於治療及/或預防疾病，特定言之心血管與血液疾病，及腎臟疾病，及促進傷口癒合。
    式(I)化合物：1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇(烯醇型；式(Ia))或2-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮(酮基型；式(Ib))係自WO 2008/067871中已知。
    式(I)化合物係作為HIF-脯胺醯基-4-羥化酶之抑制劑，且基於此專一性作用機轉，其可在非經腸式或經口投藥後，於活體內誘發HIF標靶基因(舉例而言，如促紅血球生成素)與由其啟動之生物過程(舉例而言，如紅血球生成作用)。式(I)化合物具吸濕性，在一般環境條件(20-35℃，常壓)下，即使相對大氣濕度高於20% rh，其仍最多吸收約6重量%的水。在大氣濕度30% rh下，幾乎完全吸收6重量%的水。若大氣濕度下降至30% rh以下，式(I)化合物會釋放一部份其中所包含的水。這種水之吸收或水的釋放使得式(I)化合物在操作(例如：稱重操作)上及在製造可用於醫藥之均一、安定之限定型式之式(I)化合物或在製造包含式(I)化合物之醫藥時更加困難。特定言之，此點讓包含式(I)化合物之投藥型式(舉例而言，如錠劑、粒劑或飲劑)之製造技術成本提高，因為需要一種控制及調整大氣濕度之方法，以維持均一之式(I)化合物濃度。
    現已發現可以由式(I)化合物之鈉鹽製備，其具有優於式(I)化合物之決定性優點。
    本發明提供一種化合物：1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉，其相當於式(II)化合物
    本發明內容中，1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(式(II)化合物)較佳係呈結晶型。
    根據本發明式(II)化合物之用法可以確保其在多變之大氣濕度下，對水之吸收或釋放，比已知之式(I)化合物具有顯著更高之安定性。1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(式(II)化合物)包含低於0.5重量%之水且不吸濕，其在一般環境條件(20-35℃，常壓)下，即使在高達90% rh之高大氣濕度下，其僅出現最低程度之水含量變化，亦即低於0.5重量%。技術上，亦即在稱重操作期間，及特定言之必需確保式(II)化合物在投藥劑型(舉例而言，如粒劑、飲劑溶液或錠劑)中保持均一濃度時，式(II)化合物即顯然較容易操作。此外，相較於式(I)化合物，該式(II)化合物在水中之溶解度較高。
    本發明進一步提供一種製備根據本發明式(II)化合物之方法，其特徵在於由式(I)化合物 於溶劑中，與氫氧化鈉或氫氧化鈉水溶液或鈉鹽反應，若適當時可以添加鹼。
    根據本發明式(II)化合物之較佳製法中，其特徵在於由式(I)化合物於溶劑中，與氫氧化鈉水溶液反應，若適當時可以添加鹼。
    根據本發明式(II)化合物之特別佳製法中，其特徵在於由式(I)化合物於溶劑中，與氫氧化鈉水溶液在添加三乙基胺下反應。
    該與氫氧化鈉或氫氧化鈉水溶液或鈉鹽之反應通常於溶劑中，較佳在20℃至120℃之溫度範圍下，特別佳為40℃至70℃之溫度範圍，在常壓下進行。於-20℃至80℃之溫度間，較佳為0℃至20℃之溫度間，在常壓下，從所得之懸浮液中過濾單離出式(II)化合物，隨後乾燥。
    若該反應係在添加鹼下進行時，通常係先於溶劑中，在20℃至120℃之溫度下，較佳在40℃至70℃之溫度下，在常壓下添加有機鹼，溶解式(I)化合物，然後在20℃至120℃之溫度下，較佳在40℃至70℃之溫度下，在常壓下添加氫氧化鈉或氫氧化鈉水溶液或鈉鹽，使式(II)化合物沉澱。於-20℃至80℃之溫度間，較佳為0℃至20℃之溫度間，在常壓下，從所得之懸浮液中過濾單離出式(II)化合物，隨後乾燥。
    氫氧化鈉與氫氧化鈉水溶液與鈉鹽之莫耳比例用量係式(I)化合物之0.8至2莫耳當量。較佳為氫氧化鈉與氫氧化鈉水溶液與鈉鹽之莫耳比例用量為式(I)化合物之1.0至1.4莫耳當量。
    合適鈉鹽類為例如：有機酸之鹽類，如：羧酸鈉，舉例而言，如乙酸鈉或檸檬酸鈉，或無機酸之鹽類，舉例而言，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉或氯化鈉。
    合適溶劑為低碳數醇類，舉例而言，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、異丁醇、1-戊醇、或四氫呋喃、或乙腈、或甲苯、或1,4-二咢烷或上述溶劑之混合物，或上述溶劑與水之混合物。較佳為甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃或上述溶劑與水之混合物。特別佳為甲醇與水或乙醇與水依1：1至50：1(v/v)比例形成之混合物，極特別佳為甲醇與水依7：3至30：1(v/v)比例形成之混合物。
    合適之有機鹼為三級胺類，舉例而言，如三乙基胺或二異丙基乙基胺。較佳為三乙基胺。有機鹼之使用比例為式(I)化合物之0至4莫耳當量。較佳之有機鹼使用比例為式(I)化合物之0.7至1.5莫耳當量。
    根據本發明式(II)化合物製法可利用下列反應圖說明： 反應圖
    根據本發明式(II)化合物展現意料之外之適用醫藥作用範圍。因此其適用為醫藥，用於治療及/或預防人類與動物之疾病。
    根據本發明式(II)化合物之特徵在於作為HIF脯胺醯基4-羥化酶之專一性抑制劑。
    依據其醫藥性質，根據本發明式(II)化合物可用於治療及/或預防心血管疾病，特定言之心臟功能不全、冠心病、狹心症、心肌梗塞、中風、動脈粥樣硬化、本態性肺部與惡性高血壓，及周邊動脈阻塞疾病。
    根據本發明式(II)化合物進一步適合治療及/或預防血液形成病變，舉例而言，如特發性貧血、腎貧血及伴隨腫瘤疾病出現之貧血(特定言之由化療法誘發之貧血)、感染(特定言之HIV感染)或其他發炎疾病，舉例而言，如類風濕關節炎。根據本發明式(II)化合物亦適合支援治療因血液流失造成之貧血、缺鐵性貧血、維生素缺乏性貧血(例如：因缺乏維生素B12或因缺乏葉酸)、再生不良性與再生障礙性貧血或溶血性貧血，或用於支援治療因鐵利用性異常造成之貧血(鐵失利用性貧血)或因其他內分泌病變造成之貧血(例如：甲狀腺機能過低)。
    根據本發明式(II)化合物進一步適合為了在手術前得到自體捐血之血液而用於提高血容積。
    根據本發明式(II)化合物亦可用於治療及/或預防手術相關之絕血狀態與手術介入後之後續症狀，特定言之使用心肺機時對心臟之介入(例如：繞道手術、心瓣膜植入)、對頸動脈之介入、對大動脈之介入及使用儀器打開或探入頭蓋時之介入。根據本發明式(II)化合物進一步適合在手術介入時進行一般治療及/或預防，目的在於促進傷口癒合及縮短恢復時間。
    根據本發明式(II)化合物亦適合治療與預防急性與長期拖延的腦絕血狀態(例如：中風、出生時窒息)之續發症狀。
    根據本發明式(II)化合物可進一步用於治療及/或預防癌症及治療及/或預防癌症治療過程中所發生受損之健康狀態，特定言之在使用細胞抑制劑、抗生素與放射線治療之後。
    根據本發明式(II)化合物進一步適合用於治療及/或預防風濕型疾病與其他因自體免疫疾病造成之疾病，特定言之治療及/或預防在接受此等疾病之醫藥治療過程中所發生受損之健康狀態。
    根據本發明式(II)化合物亦可用於治療及/或預防眼睛疾病(例如：青光眼)、腦疾病(例如：巴金森氏症、阿茲海默氏症、癡呆、慢性疼痛感知)、慢性腎臟疾病、腎功能不全與急性腎衰竭，及促進傷口癒合。
    根據本發明式(II)化合物亦適合治療及/或預防全身身體衰弱至最後導致之惡病質，特定言之發生在較老年階段逐漸惡化時。
    根據本發明式(II)化合物進一步適合治療及/或預防性功能障礙。
    根據本發明式(II)化合物亦適合治療及/或預防糖尿病與其續發症狀，舉例而言，如糖尿病性大血管-與微血管病變、糖尿病性腎病變與神經病變。
    根據本發明式(II)化合物亦適合治療及/或預防例如：心臟、肺部與肝臟之纖維化疾病。
    特定言之，根據本發明式(II)化合物亦適合預防與治療早產兒之視網膜病變(早產兒視網膜病變)。
    本發明進一步提供一種以根據本發明式(II)化合物於治療及/或預防疾病(特定言之上述疾病)上之用途。
    本發明進一步提供一種以根據本發明式(II)化合物於製備供治療及/或預防疾病(特定言之上述疾病)之醫藥上之用途。
    本發明進一步提供一種使用活性量之根據本發明式(II)化合物於治療及/或預防疾病(特定言之上述疾病)上之方法。
    根據本發明式(II)化合物本身即可使用，或若需要時，可與其他活性化合物組合使用。本發明進一步提供一種包含根據本發明式(II)化合物及一種或多種其他活性化合物之醫藥，特定言之用於治療及/或預防上述疾病。適合組合之活性化合物之可述及實例較佳為：ACE抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、β受體阻斷劑、鈣拮抗劑、PDE抑制劑、礦物皮質酮受體拮抗劑、利尿劑、阿斯匹靈、鐵補充劑、維生素B12與葉酸補充劑、史坦汀抑制素(statins)、毛地黃屬(毛地黃)衍生物、腫瘤化療劑與抗生素。
    本發明之較佳具體實施例中，根據本發明式(II)化合物係與ACE抑制劑組合投藥，例如，舉例而言且較佳與益壓穩(enalapril)、克壓當(captopril)、利壓定(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或川多普利(trandopril)組合投藥。
    本發明之較佳具體實施例中，根據本發明式(II)化合物係與血管收縮素AII拮抗劑組合投藥，例如，舉例而言且較佳與氯沙坦(losartan)、坎地氫噻(candesartan)、佛沙坦(valsartan)、特米沙坦(telmisartan)或恩沙坦(embusartan)組合投藥。
    本發明之較佳具體實施例中，根據本發明式(II)化合物係與β受體阻斷劑組合投藥，例如，舉例而言且較佳與普洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、滴目露(timolol)、頻脈樂(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布拉洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、萘羥洛爾(nadolol)、美頻脈樂(mepindolol)、卡拉洛爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡菲蒂羅(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、尼貝洛爾(nebivolol)、伊貝洛爾(epanolol)或佈辛洛爾(bucindolol)組合投藥。
    本發明之較佳具體實施例中，根據本發明式(II)化合物係與鈣拮抗劑組合投藥，例如，舉例而言且較佳與硝苯地平(nifedipine)、平脈壓(amlopidine)、维拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)組合投藥。
    本發明之較佳具體實施例中，根據本發明式(II)化合物係與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑組合投藥，例如，舉例而言且較佳與米利酮(milrinone)、安利酮(amrinone)、匹莫苯(pimobendan)、西洛他唑(cilostazol)、西地那非(sildenafil)、瓦登那非(vardenafil)或他達那非(tadalafil)組合投藥。
    本發明之較佳具體實施例中，根據本發明式(II)化合物係與礦物皮質酮受體拮抗劑組合投藥，例如，舉例而言且較佳與螺旋內酯固醇(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)、坎利酮(canrenone)或刊利酸鉀(potassium canrenoate)組合投藥。
    本發明之較佳具體實施例中，根據本發明式(II)化合物係與利尿劑組合投藥，例如，舉例而言且較佳與利尿磺胺(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托塞米(torsemide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorthiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorthiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、吲達帕胺(indapamide)、甲苯喹唑酮(metolazone)、喹乙唑酮(quinethazone)、乙醯唑胺(acetazolamide)、二氯磺胺(dichlorphenamide)、甲醋唑胺(methazolamide)、甘油、異山梨酯(isosorbide)、甘露醇、阿米洛利(amiloride)或三氨蝶啶(triamterene)組合投藥。
    本發明之較佳具體實施例中，根據本發明式(II)化合物係與選自史坦汀抑制素類之HMG-CoA還原酶抑制劑組合投藥，例如，舉例而言且較佳與洛伐史坦汀(lovastatin)、辛伐史坦汀(simvastatin)、普伐史坦汀(pravastatin)、佛伐史坦汀(fluvastatin)、卓伐史坦汀(atorvastatin)、樂伐史坦汀(rosuvastatin)、希伐史坦汀(cerivastatin)或皮伐史坦汀(pitavastatin)組合投藥。
    本發明之較佳具體實施例中，根據本發明式(II)化合物係與腫瘤化療劑組合投藥，例如，舉例而言且較佳與選自下列各物所組成群中之藥物組合投藥：鉑錯合物(舉例而言，如順鉑(cisplatin)與卡鉑(carboplatin))、烷化劑(舉例而言，如環磷醯胺與苯丁酸氮芥(chlorambucil))、抗代謝物(舉例而言，如5-氟尿嘧啶與胺甲蝶呤)、拓樸異構酶抑制劑(舉例而言，如依托泊苷(etoposide)與喜樹鹼(camptothecin))、抗生素(舉例而言，如多西環素(doxorubicin)與道諾黴素(daunorubicin))或激酶抑制劑(舉例而言，如蕾莎瓦(sorafenib)與舒尼替尼(sunitinib))。
    本發明之較佳具體實施例中，根據本發明式(II)化合物係與抗生素組合投藥，例如，舉例而言且較佳與選自下列各物所組成群中之藥物組合投藥：青黴素、頭孢素或喹啉酮類，舉例而言，如環丙沙星(ciprofloxacin)與莫西沙星(moxifloxacin)。
    本發明進一步提供一種醫藥，其包含根據本發明式(II)化合物，通常再包含一種或多種惰性且無毒之醫藥上合適之輔劑物質，並提供其於上述目的之用途。
    根據本發明式(II)化合物可作用於全身及/或局部。其可針對此目的依合適方式投藥，舉例而言，如經口、非經腸式、經肺部、鼻、皮下、舌下、舌部、頰內、直腸、皮膚、穿皮式、結膜內、耳部或呈植入物或人工支架。
    針對此等投藥途徑，本發明式(II)化合物可呈合適投藥劑型投藥。
    根據先前技藝發揮功能，可以快速及/或依經修飾之方式釋放根據本發明式(II)化合物，且其中包含呈結晶型及/或非晶型及/或溶解型之根據本發明化合物之投藥劑型適合經口投藥，舉例而言，如錠劑(無包衣或有包衣錠劑，例如：包覆抗胃酸或可依延緩方式溶解之包衣或不可溶解並控制根據本發明化合物之釋放之包衣)、可在口腔中快速崩解之錠劑或膜衣/橢圓錠、膜衣/凍乾物或膠囊(例如：硬式或軟式明膠囊)、糖衣錠、粒劑、丸粒、粉劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。
    非經腸式投藥法可採用避開吸收步驟之方式進行(例如：經靜脈內、動脈內、心臟內、脊柱內或腰髓內)或採用包括吸收步驟之方式進行(例如：經肌內、皮下、皮內、經皮膚或腹膜內)。適合非經腸式投藥之投藥劑型特別為注射與輸液調配物，其可呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌粉末型式。
    以其他途徑投藥，例如：吸入式醫藥劑型(特別指粉末吸藥器、噴霧器)；鼻用滴液、溶液或噴液；舌部、舌下或頰內投藥之錠劑、膜衣/橢圓錠或膠囊；栓劑；耳或眼用製劑；陰道膠囊；水性懸浮液(洗液、搖溶混合物)、親脂性懸浮液、油膏、乳霜、穿皮式醫療系統(例如：貼布)、乳液、糊劑、泡沫劑、撒粉劑、植入物或人工支架均適用。
    以經口與非經腸式投藥法較佳，特定言之經口與經靜脈內投藥法。根據本發明式(II)化合物可轉化成上述投藥劑型。其可依本身已知方式，與惰性且無毒之醫藥上合適之輔劑物質混合。此等輔劑物質特別包括載劑物質(例如：微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如：液態聚乙二醇)、乳化劑與勻散劑或濕化劑(例如：十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油酸酯)、結合劑(例如：聚乙烯吡咯啶基酮)、合成性與天然聚合物(例如：白蛋白)、安定劑(例如：抗氧化劑，舉例而言，如抗壞血酸)、著色劑(例如：無機色素，舉例而言，如氧化鐵)與香料及或矯味劑。
    通常，已發現非經腸式投藥時之適當投藥量宜為約0.001至1 mg/kg，較佳為約0.01至0.5 mg/kg體重，以達到有效結果。經口投藥之劑量則為約0.01至100 mg/kg，較佳為約0.01至20 mg/kg，且極特別佳為0.1至10 mg/kg體重。
    儘管如此，仍可能有必要偏離上述劑量，特定言之依體重、投藥途徑、對活性化合物之個別反應、調配物性質與投藥時間點或間隔而定。因此有時候低於上述最低劑量可能足夠治療，但其他例子可能必需超過上述劑量上限。若投與相當大量時，建議在一天內分成數個小劑量投藥。
    下列操作實例係說明本發明。本發明並未受限於該等實例。下列試驗與實例中之百分比數據係重量百分比，除非另有說明；份量數係重量份數。液體/液體溶液之溶劑比例、稀釋比例與濃度數據分別與體積相關。 A.實例縮寫：
    CAN 乙腈 起始物：實例1A 2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯
    取450 g 2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯溶於3.5升甲醇中，添加30 g三乙基胺，混合物於22℃下攪拌16小時。減壓蒸餾排除所有溶劑。產生410 g標題化合物之油狀物。 實例2A 3-(二甲基胺基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯
    添加522 g二甲基甲醯胺二甲基縮醛至400 g 2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯中，加熱混合物至沸騰。蒸餾排除所形成之低沸點成份。4小時後，混合物冷卻至55℃，量取1050 ml甲基第三丁基醚/2-丙醇(3：1 v/v)添加。所得懸浮液冷卻至22℃與過濾。濾餅經甲基第三丁基醚重覆洗滌，於40℃下減壓乾燥。產生493 g標題化合物之固體。 實例3A 1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇(烯醇型；式(Ia))或2-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮(酮基型；式(Ib))
    添加5.84 g三氟乙酸至含20 g 4-(6-肼基嘧啶-4-基)嗎啉與24.6 g(2E/Z)-3-(二甲基胺基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯之210 ml乙酸乙酯中，混合物於回流下攪拌24小時。所得懸浮液冷卻至0℃與過濾。濾餅經乙酸乙酯洗滌，經高度抽吸過濾後，懸浮於160 ml水中。添加4.5 ml乙酸調整懸浮液至約pH 5，再攪拌15分鐘，及過濾。濾餅經50 ml水洗滌2次後，於40℃下減壓乾燥。產量：26.0 g(理論值之79.4%)標題化合物。
    化合物：4-(6-肼基嘧啶-4-基)嗎啉(實例編號16A)、2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(實例編號39A)與3-(二甲基胺基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯(實例編號3A)之製法已說明於WO 2008/067871。
    由4-(6-肼基嘧啶-4-基)嗎啉與3-(二甲基胺基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸乙酯製備化合物：2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮之製法亦已說明於WO 2008/067871(實例編號71)。 操作實例：實例1 1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(式(II)化合物)實例1.1
    取10 g實例3A化合物懸浮於50 ml甲醇/水(9：1 v/v)中。在攪拌下添加3.4 g濃度45%之氫氧化鈉水溶液至懸浮液中，再添加50 ml甲醇/水(9：1 v/v)。加溫懸浮液至50℃，於50℃下攪拌2小時。混合物隨後冷卻至0℃，於0℃下再攪拌1小時與過濾。所得濾餅經甲醇/水(9：1 v/v)洗滌與乾燥。產量：10.1 g式(II)化合物；含6.8重量%之Na。 實例1.2
    取5 g實例3A化合物懸浮於60 ml乙醇/水(1：1 v/v)中，於22℃下添加1.41 g濃度45%之氫氧化鈉水溶液。懸浮液於50℃下攪拌3天，於20℃下攪拌2小時。濾出固體，以10 ml水洗滌與乾燥。產量：4 g式(II)化合物。 實例1.3
    取30.25 g實例3A化合物懸浮於22℃之150 ml甲醇/水(9：1 v/v)中。添加13.3 ml三乙基胺，加溫混合物至60℃。15分鐘後，過濾所得之幾近澄清溶液，以10 ml甲醇/水(9：1 v/v)洗滌濾器，並於60℃下慢慢添加10.3 g濃度45%之氫氧化鈉水溶液至所收集之濾液中。添加幾粒式(II)化合物結晶至所得懸浮液中，於60℃下攪拌混合物1小時後，慢慢冷卻至0℃，並過濾。濾餅經15 ml甲醇/水(9：1 v/v)洗滌，於40℃下減壓乾燥。產量：25.1 g式(II)化合物。 實例1.4
    取25 g實例3A化合物懸浮於150 ml甲醇/水(1：1 v/v)中，添加11 ml三乙基胺。所得溶液加溫至60℃，添加8.5 g濃度45%之氫氧化鈉水溶液。所得懸浮液慢慢冷卻至22℃，於22℃下攪拌2小時後，於0-5℃下攪拌1小時。過濾後，以15 ml甲醇/水(1：1 v/v)洗滌濾餅，於40℃下減壓乾燥。產量：26 g式(II)化合物。 差示掃瞄量熱術(DSC)：
    該熱譜係採用來自Perkin-Elmer之DSC 7或Pyris-1差示掃瞄量熱計與TGA 7熱重力分析儀得到。DSC 7或Pyris-1差示掃瞄量熱計；製造商：Perkin-Elmer；加熱速率：2與20 K/min：噴佈氣體：氮氣；坩堝：鋁坩堝(非氣密式)；樣本製備：無。TGA 7熱重力分析儀；製造商：Perkin-Elmer；加熱速率：10 Kmin-1；噴佈氣體：氮氣，20-30 ml/min；坩堝：開口鉑坩堝；樣本製備：無。1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉(式(II)化合物)在300℃以上分解，未熔解。 蒸汽吸附與蒸汽解吸：
    採用來自Hiden Analytical之動態蒸汽吸附分析儀(Dynamic Vapour Sorption Analyzer IGA Sorp)記錄等溫濕度吸附圖。測定溫度為25℃。無樣本製備。
    溶解度數據：
    方法：試驗物質之飽和溶液製法為取懸浮液於25℃之水中攪拌16小時。所得懸浮液過濾後，以HPLC測定濾液中之內容物。
    IR與拉曼光譜術：
    測定式(II)化合物之IR與拉曼光譜時，採用Bruker FT/IR-光譜儀IFS 66v與Bruker FT/拉曼光譜儀MultiRAM，依下列參數測定：
    測定式(I)化合物之IR與拉曼光譜時，採用Bruker FT/IR-光譜儀Vertex 80v與Bruker FT/拉曼光譜儀MultiRAM，依下列參數測定：
    UV/VIS光譜術：
    UV/VIS光譜係於Perkin Elmer光譜儀(Lambda 40P)上，採用下列條件或參數測定：測光管：測光路徑1 cm；石英玻璃
    波數範圍：200-800 nm
    狹縫寬度：1 nm
    樣本製備：約1 mg/100ml乙腈/水1：1
    譜帶：式(II)化合物之285；249 nm與式(I)化合物之289.3；248.2 nm
    NMR光譜術：
    NMR光譜係於Bruker NMR光譜儀(Advance)上採用下列條件或參數測定：已出示其各NMR訊號之式(II)化合物與式(I)化合物之結構式
    表6：式(II)化合物之1H NMR光譜-化學位移、訊號多峰性、相對質子數(H原子之編號係依據已出示其各NMR訊號之結構式)


    質譜術：
    質譜係於Waters質譜儀(ZQ)上使用下列條件或參數測定：
    表11：式(1)化合物之質譜說明 元素分析：
    X-射線繞射術 穿透式繞射儀PANalytical X‘Pert PRO，附裝PIXcel計數器(多頻道)：
    照射：銅，K α
    主要單色分光器：聚焦X-射線鏡面
    波長(K1)：1.5406 Å
    波長(K2)：1.5444 Å
    生成器參數：40 kV,40 mA
    測定範圍：2-38°
    室內條件：25℃,40-60% rh或 STOE粉末繞射儀：
    繞射儀：穿透式
    單色分光器：彎晶鍺(111)
    生成器：45 kV,35 mA
    波長：1.540598 Cu
    檢測器：線性PSD
    掃瞄模式：穿透式/移動式PSD/固定ω
    掃瞄型態：2 θ：ω
    室內條件：25℃，40-60% rh

    B.藥理活性評估法
    根據本發明化合物之藥理活性可依下列分析法證實： 縮寫：
    1.測定HIF脯胺醯基4-羥化酶抑制劑之活性與選擇性之活體外試驗1.a)對HIF脯胺醯基羥化酶活性之抑制作用：
    羥基化HIF會專一性鍵結馮希伯-林島氏(von Hippel-Lindau)蛋白質-伸蛋白B-伸蛋白C錯合物(VBC錯合物)。此交互作用僅發生在保留之脯胺醯基上之HIF被羥基化時。此點即為生化上測定HIF脯胺醯基羥化酶活性之基礎。此試驗係依[OehmeF.、JonghausW.、Narouz-Ott L.、Huetter J.、Flamme I.，Anal.Biochem. 330(1),74-80(2004)]之說明進行：取塗覆NeutrAvidin HBC之96-孔微滴定盤(Pierce)，與阻斷劑酪蛋白培養30分鐘。分析盤每孔每次使用200 μl洗滌緩衝液(50 mM Tris,pH 7.5、100 mM NaCl、10%(v/v)阻斷劑酪蛋白、0.05%(v/v)Tween 20)洗滌3次。添加含於100 μl洗滌緩衝液之肽生物素-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL(比利時Eurogentec,4102 Seraing)，濃度為400 nM。此肽作為脯胺醯基羥基化作用之受質，並與微滴定分析盤鍵結。培養60分鐘後，分析盤使用洗滌緩衝液洗滌3次，與含1 mM生物素之阻斷劑酪蛋白培養30分鐘，然後再使用洗滌緩衝液洗滌3次。
    進行脯胺醯基羥化酶反應時，由已與分析盤鍵結之肽受質與含脯胺醯基羥化酶之溶胞物培養1至60分鐘。在100 μl反應緩衝液(20 mM Tris,pH 7.5、5 mM KCl、1.5 mM MgCl2、1 μM-1 mM2-酮基戊二酸鹽、10 μM FeSO4、2 mM抗壞血酸鹽)中，於室溫下進行反應。反應混合物亦包含各種不同濃度之待試驗脯胺醯基羥化酶抑制劑。該試驗物質較佳(但不一定)使用濃度為1 nM至100 μM。使用洗滌緩衝液洗滌分析盤3次，以中止反應。
    定量測定脯胺醯基羥基化作用時，添加含融合蛋白質(其包含來自大腸桿菌(E.coli)之硫氧化還原蛋白與VBC錯合物)之80 μl鍵結緩衝液(50 mM Tris,pH 7.5、120 mM NaCl)。15分鐘後，添加10 μl含多株抗-硫氧化還原蛋白抗體(來自兔子)之鍵結緩衝液。再過30分鐘後，添加10 μl含已與辣跟過氧化酶偶合之抗兔子免疫球蛋白之鍵結緩衝液溶液。於室溫下培養30分鐘後，以洗滌緩衝液洗滌分析盤3次，以排除未鍵結之VBC錯合物與抗體。測定VBC錯合物之鍵結量時，由分析盤與TMB培養15分鐘。添加100 μl 1 M硫酸中止呈色反應。測定450 nm下之吸光度，決定VBC錯合物之鍵結量。其係與肽受質中羥基化脯胺酸含量成比例。
    或者，可採用已與銪偶合之VBC錯合物(Perkin Elmer)來檢測脯胺醯基之羥基化。此時，由隨時間變化之螢光度來決定VBC錯合物之鍵結量。亦可採用標記[35S]-甲硫胺酸之VBC錯合物。因此可於網狀紅血球溶胞液中進行活體外轉錄-轉譯法，製備放射性標記之VBC錯合物。
    根據本發明式(II)化合物於此試驗中抑制HIF脯胺醯基羥化酶活性之IC50值為0.47 μM(EGLN2/PHD1之平均值)或0.14 μM(EGLN1/PHD2之平均值)。 1.b)活體外細胞功能試驗：
    利用重組細胞株定量根據本發明化合物之活性。細胞源於人類肺癌瘤細胞株(A549,ATCC：美國菌種保存處(American Type Culture Collection)，Manassas,VA 20108,USA)。試驗細胞株係依穩定方式，使用包含螢火蟲(Photinus pyralis)螢光素酶(下文中稱為螢光素酶)之報導子基因之載體，在人工最小發動子之控制下，轉染試驗細胞株。該人工最小發動子在TATA段之上游包含兩個缺氧反應元件[Oehme F.、Ellinghaus P.、Kolkhof P.、Smith T.J.、Ramakrishnan S.、Hütter J.、Schramm M.、Flamme I.，Biochem.Biophys.Res.Commun. 296(2),343-9(2002)]。在缺氧效應下(例如：於1%氧之存在下培養24小時)或在非選擇性二氧化酶抑制劑(例如：濃度100 μM之脫鐵胺(desferroxamine)、濃度100 μM之氯化鈷或濃度1 mM之N-草醯基甘胺酸二乙酯)之作用下培養，試驗細胞株會產生螢光素酶，可藉助合適生物發光試劑(例如：Steady-Glo®螢光素酶分析系統，Promega Corporation,Madison,WI 53711,USA)與合適光度計檢測及定量。
    試驗方法：試驗前一天，取含於精確計算量之細胞培養基(DMEM、10% FCS、2 mM麩醯胺)中之細胞塗覆於384-或1,536-孔微滴定分析盤中，維持在細胞培養箱(96%大氣濕度，5% v/v CO2，37℃)。試驗當天，添加指定濃度之試驗物質至培養基中。另一批細胞中不添加試驗物質，作為陰性對照組。用於測定細胞對抑制劑敏感性之陽性對照組則添加例如：脫鐵胺，最終濃度為100 μM。添加試驗物質至微滴定分析盤之孔中後6至24小時，於光度計上測定所產生之光訊號。利用測定值，將劑量/效應關係繪製成圖形，作為決定最大活性濃度一半值(稱為EC50值)之基礎。
    本文所說明試驗中，根據本發明式(II)化合物之EC50值為7 μM。 1.c)基因表現改造之活體外細胞功能試驗：
    為了探討人類細胞株中專一性mRNA經過試驗物質處理後對其表現之改造，取下列細胞株於6-或24-孔分析盤中培養：人類肝瘤細胞(HUH，日本JCRB Cell Bank)、人類胚胎腎臟纖維母細胞(HEK/293，ATCC，Manassas,VA 20108,USA)、人類子宮頸癌瘤細胞(HeLa,ATCC,Manassas,VA 20108,USA)、人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC,Cambrex,East Rutherford,New Jersey 07073,USA)。添加試驗物質24小時後，使用磷酸鹽-緩衝生理食鹽水洗滌細胞，採用合適方法得到總RNA(例如：Trizol®試劑，德國Invitrogen GmbH,76131 Karlsruhe)。
    典型分析實驗中，各取1 μg依此方式得到之總RNA，使用DNase I消解，使用合適反轉錄酶反應(ImProm-II反轉錄系統，Promega Corporation,Madison,WI 53711,USA)轉譯成互補DNA(cDNA)。每次均使用依此方式得到之2.5% cDNA進行聚合酶鏈反應。利用實時定量性聚合酶鏈反應(real time quantitative polymerase chain reaction)，採用ABI Prism 7700序列檢測儀器(Applied Biosystems,Inc.)探討所需測試之基因之mRNA之表現程度[TaqMan-PCR；Heid C.A.、Stevens J.、Livak K.J.、Williams P.M.,Genome Res. 6(10),986-94(1996)]。此時所使用之引子-探針組合係利用Primer Express 1.5軟體(Applied Biosystems,Inc.)產生。明確言之，探討促紅血球生成素、碳酸酐酶IX、乳酸脫氫酶A與血管內皮生長因子之mRNA。 2.檢測對心血管系統作用之活體內試驗2.a)對基因表現之改造之活體內試驗：
    取試驗化合物溶於合適溶劑中，經口或胃管投藥法、經腹膜內或經靜脈內投與小鼠或大鼠。典型劑量為每公斤體重投與0.1、0.5、1、5、10、20、50、100與300 mg物質。對照組動物則接受溶劑。投與試驗物質後4、8或24小時，使用過量異氟烷(isoflurane)殺死動物，隨後折斷頸骨，取出所需探討之器官。取一部份器官於液態氮中急速冷凍。依B.1.a)中之說明，自該部份器官中得到總RNA，並轉譯成cDNA。利用實時定量性聚合酶鏈反應(real time quantitative polymerase chain reaction)，採用ABI Prism 7700序列檢測儀器(Applied Biosystems,Inc.)探討所需測試之基因之mRNA之表現程度[TaqMan-PCR；Heid C.A.、Stevens J.、Livak K.J.、Williams P.M.，Genome Res. 6(10),986-94(1996)]。
    相較於安慰劑對照組，根據本發明物質在經口或非經腸式投藥後，使腎臟中促紅血球生成素之mRNA隨劑量變化顯著上升。 2.b)血清中促紅血球生成素含量之測定法：
    取含於合適溶劑中之試驗物質經腹膜內或經口投與小鼠或大鼠，一天一次或兩次。典型劑量為每公斤體重投與0.1、0.5、1、5、10、20、50、100與300 mg物質。安慰劑對照組動物則僅接受溶劑。投藥前及最後一次投藥後4小時，在短暫麻醉下，自眼窩靜脈叢或尾部靜脈抽取動物血液。添加肝素鋰防止血液凝結。所得血樣離心。利用促紅血球生成素-ELISA(Quantikine®小鼠Epo免疫分析法，R&D Systems,Inc.,Minneapolis,USA)，依據製造商之指示測定血漿中促紅血球生成素含量。利用小鼠促紅血球生成素所記錄之參考值，將測定值換算成pg/ml。
    相較於初始值及安慰劑對照組，根據本發明物質在經口及非經腸式投藥後，使血漿中促紅血球生成素含量隨劑量變化顯著上升。 2.c)周邊血液細胞組成之測定：
    取含於合適溶劑中之試驗物質經腹膜內或經口投與小鼠或大鼠，一天一次或兩次，歷時數天。典型劑量為每公斤體重投與0.1、0.5、1、5、10、20、50、100與300 mg物質。對照組動物則僅接受溶劑。試驗結束時，在短暫麻醉下，自眼角處靜脈叢或尾部靜脈抽取動物血液，添加檸檬酸鈉防止血液凝結。於合適電子測定裝置中測定血樣中紅血球、白血球與血小板濃度。採用顯微鏡篩選法，每次取1000個紅血球，利用適合此目的之染色溶液(KABE Labortechnik,Nümbrecht)為血液樣本染色，測定網狀紅血球濃度。測定血溶積時，利用血溶積毛細管自眼窩靜脈叢採血樣，毛細管在適合此目的之離心機中離心後，手動讀取血溶積值。
    相較於初始值及安慰劑對照組，根據本發明物質在經口及非經腸式投藥後，使血溶積、紅血球計數與網狀紅血球量隨劑量變化顯著上升。 C.醫藥組合物之操作實例
    根據本發明化合物可依下列方式轉換成醫藥調配物： 錠劑：組成：
    100 mg根據本發明化合物、50 mg乳糖(單水合物)、50 mg玉米澱粉(天然)、10 mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP 25)(德國BASF,Ludwigshafen)與2 mg硬脂酸鎂。錠劑重量212 mg。直徑8 mm，彎曲半徑12 mm。 製法：
    取含根據本發明化合物、乳糖與澱粉之混合物使用濃度5%(w/w)PVP之水溶液製成顆粒。乾燥後，顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。取此混合物通過習知之壓錠機(錠劑格式可參見上文)。壓錠時所採用之建議壓錠力為15 kN。 口服用懸浮液製法：組成：
    1000 mg根據本發明化合物、1000 mg乙醇(96%)、400 mg Rhodigel®(黃原膠，來自美國FMC,Pennsylvania)與99 g水。
    10 ml口服懸浮液相當於每單位劑量為100 mg根據本發明化合物。 製法：
    取Rhodigel懸浮於乙醇，添加根據本發明化合物至懸浮液中。攪拌添加水。攪拌混合物約6小時，直到Rhodigel停止膨脹為止。 口服用溶液：組成：
    500 mg根據本發明化合物、2.5 g聚山梨酸酯與97 g聚乙二醇400。20 g口服液相當於單位劑量為100 mg根據本發明化合物。 製法：
    取根據本發明化合物於攪拌下懸浮於聚乙二醇與聚山梨酸酯之混合物中。繼續攪拌操作，直到根據本發明化合物完全溶解為止。 經靜脈內投藥溶液：
    取根據本發明化合物依低於飽和溶解度之濃度溶於生理上可接受之溶劑(例如：等張性生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液5%及/或PEG 400溶液30%)。溶液經過無菌過濾，移至無菌且無熱原之注射容器內。
    圖1：式(II)化合物與式(I)化合物之IR光譜
    圖2：式(II)化合物與式(I)化合物之拉曼光譜
    圖3：式(II)化合物與式(I)化合物之UV/VIS光譜
    圖4：式(II)化合物之1H NMR光譜
    圖5：式(I)化合物之1H NMR光譜
    圖6：式(II)化合物之13C NMR光譜
    圖7：式(I)化合物之13C NMR光譜
    圖8：式(II)化合物之質譜
    圖9：式(I)化合物之質譜
    圖10：式(II)化合物之X-射線繞射光譜
    圖11：式(I)化合物之X-射線繞射光譜
    权利要求:
    Claims (11)
    [1] 一種1-[6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡唑-5-醇鈉，其對應於式(II)化合物
    [2] 根據申請專利範圍第1項之式(II)化合物，其特徵在於該式(II)化合物係呈結晶型。
    [3] 一種根據申請專利範圍第1項之式(II)化合物之製備方法，其特徵在於該式(I)化合物 係於溶劑中，若適當時在添加鹼下，與氫氧化鈉或氫氧化鈉水溶液或鈉鹽反應。
    [4] 根據申請專利範圍第3項之式(II)化合物之製備方法，其特徵在於該式(I)化合物係於溶劑中，若適當時在添加鹼下，與氫氧化鈉水溶液反應。
    [5] 根據申請專利範圍第3項之式(II)化合物之製備方法，其特徵在於該式(I)化合物係於溶劑中，在添加三乙基胺下，與氫氧化鈉水溶液反應。
    [6] 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於治療及/或預防疾病。
    [7] 一種根據申請專利範圍第1或2項之化合物於製備治療及/或預防疾病之醫藥上之用途。
    [8] 一種根據申請專利範圍第1或2項之化合物於製備醫藥上之用途，該醫藥用於治療及/或預防心血管疾病、心臟功能不全、貧血、慢性腎臟疾病與腎功能不全。
    [9] 一種醫藥，其包含根據申請專利範圍第1或2項之化合物，與惰性且無毒之醫藥上可接受之輔劑組合。
    [10] 一種醫藥，其包含根據申請專利範圍第1或2項之化合物，與另一種活性化合物組合。
    [11] 根據申請專利範圍第9或10項之醫藥，其係用於治療及/或預防心血管疾病、心臟功能不全、貧血、慢性腎臟疾病與腎功能不全。
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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