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    本發明係關於製備式(IV)之2,2-二氟乙基胺衍生物之方法，□其包括步驟(i)及(ii)：步驟(i)：使式(I)之N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺□與式(II)化合物隨意地在無機或有機鹼存在下反應，A-CH2-E (II) 得到式(III)化合物□及步驟(ii)：從式(III)化合物移除烯丙基，其中，在式(II)、(III)及(IV)中，A及E具有在發明說明中提供之意義。
    公开号:TW201307286A
    申请号:TW100141173
    申请日:2011-11-11
    公开日:2013-02-16
    发明作者:Norbert Lui；Jens-Dietmar Heinrich
    申请人:Bayer Cropscience Ag；
    IPC主号:C07D213-00
    专利说明:
    用於由N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺起始製備2,2-二氟乙基胺衍生物之方法
    本發明係關於從N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺起始製備某些2,2-二氟乙基胺衍生物之方法。
    2,2-二氟乙基胺衍生物是製備農業化學活性物質之有價值的中間物(見例如WO 2007/115644)。已知有多種方法用於製備2,2-二氟乙基胺，例如經由醯胺氫化或經由用氫氣還原。
    例如WO 2009/036900揭示經由N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙醯胺之醯胺氫化而製備2,2-二氟乙基胺衍生物之方法(見圖式1)，但是其缺點是由於使用複雜的氫化物例如硼氫化鈉，因為氫化物非常昂貴且只能在複雜的安全考量下使用。 圖式1：
    WO 2009/036901揭示經由氫氣還原N-(6-氯吡啶-3-基)亞甲基-2,2-二氟乙胺(見圖式2)，而WO 2010/105747揭示經由氫氣還原1-(6-氯吡啶-3-基)-N-[(1E)-2,2-二氟亞乙基]甲胺。這些方法的缺點是使用氫氣，因為在此氫氣之使用也需要非常複雜的安全考量。 圖式2：
    涉及殺蟲有效的4-胺基丁-2-烯酸內酯之製備的WO 2007/115644，揭示經由氮之烷基化而製備通式A-CH2-NH-R1化合物，其中A是特定的雜環且R1是鹵烷基(圖式3)。
    WO 2007/115644明確地揭示N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺(化合物(3))之製備，其是從2-氯-5-(氯甲基)吡啶(化合物(2))及2,2-二氟乙-1-胺(化合物(1))在三乙胺存在下開始合成(見圖式4)。化合物(1)及(2)與三乙胺在這方面是使用等莫耳量。所要的產物是在53%之產量下獲得。 圖式3：
    E=Hal,例如氯、溴或碘；O-甲苯磺醯基,O-甲磺醯基, 圖式4：
    WO 2007/115644還揭示化合物N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氟丙-1-胺及N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-氯-2-氟乙-1-胺是在相同的方式下製備。
    揭示在WO 2007/115644中用於製備式A-CH2-NH-R1化合物之方法，其中A是特定的雜環且R1是鹵烷基，缺點是在反應過程中可出現氮的多重烷基化。此導致產率下降，其甚至可以在明確提到的實例中發現。產率只有53%。這些多重烷基化只能經由使用大量的胺而下降。除了胺類通常是非常成本密集的事實之外，製程也據此不經濟，因為大量添加且未經反應的胺必須丟棄或回收，後者是一項複雜的操作。
    但是因為2,2-二氟乙胺衍生物在農業化學活性物質的合成中作為構建基塊之重要性，需要尋找一種可以在商業規模及便宜下使用之方法。其也同時得到高產量及高純度的特定2,2-二氟乙胺衍生物，所以標的化合物較宜不需要進行額外、可能複雜的純化。
    現經發現一種簡單且據此便宜的方法用於製備式(IV)之2,2-二氟乙胺衍生物，此方法可以避免上述的缺點。
    本發明之主題據此是一種用於製備式(IV)之2,2-二氟乙胺衍生物之方法
    其包括下面步驟(i)及(ii)：
    步驟(i)-烷基化：使式(I)之N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺
    與式(II)化合物隨意地在無機或有機鹼存在下反應，
    A-CH2-E　(II)
    得到式(III)化合物
    其中，在式(II)、(III)及(IV)中，A　是吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基，其可隨意地在6-位置經氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或是1,3-噻唑-5-基，其可在2-位置經氯或甲基取代，或是下式之吡啶-3-基
    其中X　是鹵基、C1-C12-烷基或C1-C12-鹵烷基，且Y　是鹵基、C1-C12-烷基、C1-C12-鹵烷基、C1-C12-鹵烷氧基、疊氮基或氰基，A較宜是6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基或2-甲基-1,3-噻唑-5-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。A特別較宜是6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。A非常特別較宜是6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基或5-氟-6-溴吡啶-3-基，且在式(II)中，E　是一個釋離基，特別是鹵基(例如氯、溴或碘)或是一個經活化的羥基化合物(例如甲磺醯酯基、甲苯磺醯酯基或SO2CH3)，E　較宜是氯、溴或甲磺醯酯基，及步驟(ii)：從步驟(i)所得的式(III)化合物移除烯丙基(脫烯丙基化)，由此得到式(IV)之二氟乙胺衍生物或其鹽，較宜在觸媒存在下且隨意地在親核物存在下進行。
    根據本發明之方法可以經由下面圖式5說明： 圖式5：
    根據本發明的方法，可以在良好的產量、短反應時間及高純度下得到所要的式(IV)之2,2-二氟乙胺衍生物，這是為何通常不需要密集處理實際的反應產物，特別是因為該反應只容許單烷基化且據此防止形成烷基化數次之產物。
    根據本發明的方法，與在WO2007/115644揭示的方法比較之優點是達成較佳的產量且據此具有生態及經濟價值。
    本發明之一個標的物同樣是用於製備式(III)化合物之方法步驟(i)
    包括式(I)之N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺與式(II)化合物之反應，其包括揭示用於步驟(i)之方法步驟、反應條件及反應物。
    本發明之一個標的物同樣是式(III)化合物
    其中A　是吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基，其可隨意地在6-位置經氟、氯、溴，甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或是1,3-噻唑-5-基，其可在2-位置經氯或甲基取代，或是下式之吡啶-3-基
    其中X　是鹵基、C1-C12-烷基或C1-C12-鹵烷基，且Y　是鹵基、C1-C12-烷基、C1-C12-鹵烷基、C1-C12-鹵烷氧基、疊氮基或氰基，A較宜是6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基或2-甲基-1,3-噻唑-5-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基,5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。特別較宜是6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。非常特別較宜是6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基或5-氟-6-溴吡啶-3-基。
    本發明之另一個標的物是式(III)化合物製備2,2-二氟乙胺之用途
    其包括揭示用於步驟(ii)之方法步驟、反應條件及反應物。
    在本發明中，衍生物係指結構類似於所述的有機主鏈(構建基塊)之一種衍生的物質，也就是2,2-二氟乙胺衍生物係指特別是一種化合物其含有2,2-二氟乙胺構建基塊。
    除非另外指出，「烷基」一詞不論是單獨或與其他詞結合例如鹵烷基，在本發明中係指含有從1至12個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂族烴基之基團。C1-C12-烷基之實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基及正十二烷基。在這些烷基中，特別較宜是C1-C6-烷基。尤其較宜是C1-C4-烷基。
    除非另外指出，「芳基」一詞係指含有從6至14個碳原子的芳族基團，較宜是苯基。
    在本發明中，經鹵基取代的基團例如鹵烷基，係指基團經鹵基化一或多次直到取代基之最大可能數量。在經鹵基化多次之情形中，該鹵素原子可以相同或不同。。鹵基在此是氟、氯、溴或碘。
    「烷氧基」一詞不論是單獨或與其他詞結合例如鹵烷氧基，在本發明中係指O-烷基，「烷基」一詞具有上面的意義。
    隨意地經取代之基團可以經取代一或多次，在基團經取代多次之情形中，取代基可以相同或不同。
    式(I)化合物可以根據歐洲專利申請案10191059.4號對於步驟(i)之揭示而製備。在這方面，廣泛參考此申請案。
    式(I)化合物是經由下式CHF2-CH2Hal之2,2-二氟-1-鹵基乙烷，其中Hal是氯、溴或碘，與丙-2-烯-1-胺反應而製備，較宜在有機或無機鹼存在下進行。此反應通常是在無溶劑下進行，且丙-2-烯-1-胺同時作為酸清除劑。在歐洲專利申請案中揭示的數種製備方法再次揭示於下文。
    式(II)化合物在部份情形中是已知且甚至可得自商業化供應，或可以根據已知的方法製備(例如化合物2-氯-5-氯甲基-1,3-噻唑，根據DE-A-3 631 538、EP-A-446 913、EP-A-780 384、EP-A-775 700、EP-A-794 180及WO 97/0010226，化合物6-氯-3-(氯甲基)吡啶，根據DE-A1-3 630 046、EP-A2-373 464、EP-A2-393 453及EP-A1-569 947，化合物6-氯-3-(溴甲基)吡啶，根據Cabanal-Duvillard,I. et al.(Heterocycl. Commun.,5,257-262(1999))，化合物6-溴-3-(氯甲基)吡啶及6-溴-3-(羥基甲基)吡啶，根據US 5,420,270 B，化合物6-氟-3-(氯甲基)吡啶，根據Pesti,J. A. et al.(J. Org. Chem.,65,7718-7722(2000))，化合物6-甲基-3-(氯甲基)吡啶，根據EP-A2-302389或根據Van der Eycken,E. et al.(J. Chem. Soc.,Perkin Trans(2),5,928-937(2002))，化合物6-三氟甲基-3-(氯甲基)吡啶，根據WO 2004/082616，或化合物2-氯-5-(氯甲基)吡，根據JP 1993-239034 A2)。
    用於製備式(II)化合物之一般途徑是呈現在下面圖式6。 圖式6：
    舉例來說，雜環羧酸(A-COOH)可以根據文獻中已知的方法轉化成對應的雜環羥基甲基化合物(A-CH2-OH)，其隨後根據文獻中已知的方法轉化成經活化的羥基甲基化合物(A-CH2-E,E=甲苯磺醯酯或甲磺醯酯)或雜環鹵基甲基化合物(A-CH2-E,E=Hal)。後者也可以經由使用文獻中已知的合適鹵化劑得自含甲基的對應雜環(A-CH3)。
    在步驟(i)中，式(I)之N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺與式(II)之A-CH2-E的反應可以在純質也就是沒有添加溶劑或在溶劑存在下進行。
    在步驟(i)中添加溶劑至反應混合物之情形下，較宜使用的量是反應混合物在整個過程中保持令人滿意地可攪拌。以使用的2,2-二氟-1-鹵基乙烷之體積為基準，有利的溶劑使用量是1至30倍，較宜是2至20倍且特別較宜是2至15倍。根據本發明，溶劑一詞也包括純的溶劑之混合物。在反應條件下是惰性的全部有機溶劑都是合適的溶劑。根據本發明的合適溶劑特別是醚類(例如乙基丙基醚、甲基第三丁基醚、茴香醚、苯乙醚、環己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇、二苯醚、二丙醚、二異丙醚、二正丁醚、二異丁醚、二異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二烷及環氧乙烷及/或環氧丙烷聚醚類)；化合物例如四氫二氧噻吩及二甲亞碸、四甲亞碸、二丙亞碸、苄基甲基亞碸、二異丁基亞碸、二丁基亞碸或二異戊基亞碸；碸類例如二甲基、二乙基、二丙基、二丁基、二苯基、二己基、甲基乙基、乙基丙基、乙基異丁基及環戊基碸；脂族、環脂族或芳族烴類(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬玩，例如含有沸點範圍在例如從40℃至250℃的成份之白精油、異丙基甲苯、沸點區間從70℃至190℃內的揮發油餾份、環己烷、甲基環己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；鹵化烴類例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；鹵化芳族化合物(例如氯苯或二氯苯)；醯胺類(例如六甲基磷醯胺、甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二丙基甲醯胺、N,N-二丁基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、N-甲基己內醯胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯啶、辛基己內醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲醯基六氫吡啶或N,N’-1,4-二甲醯基六氫吡)；腈類(例如乙腈、丙腈、正丁腈、異丁腈或苄腈)；醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇或第三丁醇；酮類(例如丙酮)；或其混合物。
    在步驟(i)中的較佳溶劑是芳族及/或脂族烴類，特別是甲苯、N,N-二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯啶。
    根據本發明，較宜在純質下進行步驟(i)，也就是沒有溶劑。經由此作法，本方法可以更便宜地進行，因為溶劑不需要購買或在反應後丟棄。
    合適作為釋離基E的基團是在當時的反應條件下顯現滿意的離核性。鹵基例如氯、溴或碘、或甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或SO2CH3是特別合適的釋離基。氯、溴及甲磺酸酯基是較佳的釋離基。在步驟(i)中的反應有利於在合適的鹼例如無機或有機鹼存在下進行。
    在步驟(i)中，特別可以使用一或多種下面的無機鹼：鹼金屬或鹼土金屬之氫化物、氫氧化物、醯胺、醇鹽、醋酸鹽、氟化物、磷酸鹽、碳酸鹽及碳酸氫鹽。較佳的鹼是氨化鈉、醯胺鈉、二異丙基醯胺鋰、甲醇鈉、第三丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、氟化鉀、氟化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉及碳酸銫。該無機鹼是隨意地以濃度範圍在從約10至40重量%之水溶液使用。
    在步驟(i)中，同樣可能特別使用一或多種下面的有機鹼：三級胺、經取代或未經取代的吡啶類及經取代或未經取代的三乙胺、三甲胺、N,N-二異丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三環己胺、N-甲基環己胺、N-甲基吡咯啶、N-甲基六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基嗎福啉、吡啶、2-,3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮雜環己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮雜環己烷、1,8-雙(二甲胺基)萘、二氮雜二環辛烷(DABCO)、二氮雜二環壬烷(DBN)、二氮雜二環十一烷(DBU)、丁基咪唑及甲基咪唑。
    鹼對使用的式(I)之N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺之莫耳比例範圍是從約0.1至約10，較宜從約0.5至約4且特別較宜從約1至約3。可能使用更大量的鹼，但是不利於經濟因素。該鹼也可同時是溶劑。
    式(II)化合物對使用的式(I)之N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺之莫耳比例範圍是從約0.5至約3，較宜從約0.7至約2且特別較宜從約0.8至約1.5。原則上可能使用更大量的式(II)化合物作為烷基化劑，但是不利於經濟因素。
    式(II)化合物可以引入(添加至)式(I)之N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺或相反。式(II)化合物及式(I)之N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺也可以同時引入。
    雖然根據本發明方法之步驟(i)通常是沒有添加觸媒而進行，在步驟(i)中也可以使用觸媒以加速式(II)化合物與式(I)之N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺之反應。
    合適的觸媒之實例是鹼金屬溴化物及碘化物(例如碘化鈉、碘化鉀或溴化鉀)；溴化銨及碘化銨；四烷基銨溴化物及碘化物(例如四乙基碘化銨)；某些鏻鹵化物例如四烷基-或四芳基鏻鹵化物(例如六癸基(三丁基)溴化鏻、硬脂醯基三丁基溴化鏻、四丁基溴化鏻、四辛基溴化鏻、四苯基氯化鏻及四苯基溴化鏻)、肆(二甲胺基)溴化鏻、肆(二乙胺基)溴化鏻、肆(二丙胺基)氯化鏻及肆(二丙胺基)溴化鏻；及雙(二甲胺基)[(1,3-二甲基亞咪唑啉啶-2-基)胺基]甲基溴。上述觸媒中，碘化鈉、碘化鉀、溴化鉀、四丁基溴化銨或四苯基溴化銨特別合適用於加速步驟(i)之反應。特別強調是碘化鈉及碘化鉀。
    觸媒也可以當場產生，例如經由HBr或HI與氨反應。而且，觸媒也可以當場經由加入高反應性的烷基溴化物或碘化物(例如甲基溴、乙基溴、甲基碘或乙基碘)而當場產生。
    如果觸媒是存在於步驟(i)中，其使用濃度是約0.01至約25重量%，以使用的式(II)化合物為基準。更高的濃度原則上可行。觸媒較宜使用的濃度是約0.2至約25重量%，特別較宜約0.4至約20重量%且非常特別較宜約0.5至約15重量%。但是，觸媒也較宜使用在濃度約0.05至約3重量%，約0.1至約10重量%或約0.5至約10重量%。
    取決於使用的起始物質，在步驟(i)中的反應溫度可以變化。步驟(i)可以在從約-30℃至約200℃的溫度範圍進行。進行反應步驟(i)時，內部溫度較宜在約10℃至約150℃的溫度範圍內，特別較宜在約25℃至約130℃的溫度範圍內。
    步驟(i)中的反應之反應時間是在約0.5至約20小時之範圍內。較長的反應時間是可能但是無助於經濟。
    從步驟(i)的反應混合物是經由過濾且隨後分餾或經由稀釋反應混合物，隨後相分離且隨後分餾而處理。
    在式(III)化合物中的烯丙基隨後在步驟(ii)中再度去除。此操作是稱為去烯丙基化。
    解離烯丙基的C-N鍵之方法是已知且例如經由Stephanie Escoubet,Stephane Gastaldi及Michele Bertrand揭示在European Journal of Organic Chemistry(2005),(18),855-3873的回顧文獻中。關於進行步驟(ii)，廣泛參考這些這些方法。「Tsuji-Trost反應」同樣是去烯丙基化。其為親核物例如C-酸化合物、烯醇鹽、胺及酚類與烯丙基化合物例如醋酸烯丙酯或烯丙基溴之鈀催化的烯丙基化。
    去烯丙基化可以經由烯丙基的雙鍵之異構物化而進行並得到烯胺，其可隨後經由水解而解離(在圖式7中的反應途徑(2))，或烯丙基可以轉化成陰離子型親核物(Nu-)且釋出2,2-二氟乙胺(在圖式7中的反應途徑(1))。 圖式7：
    如果去烯丙基化是根據圖式7中的反應途徑(2)進行，則酸必須存在於步驟(ii)中用於解離烯胺。此種酸之實例是甲磺酸、對甲苯磺酸、甲酸及醋酸。用於解離烯丙基的反應條件即是如此選擇使形成的2,2-二氟乙胺是安定；特別是沒有使用強鹼於重組，否則會發生產物損失。強鹼是彼等鹼其中平衡反應是完全在OH-離子的這一側。
    在步驟(ii)的一個較佳具體實施例中，從N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺分離烯丙基是在合適的觸媒存在下進行。合適的觸媒是異質或同質的觸媒其含有一或多種從週期表8-10族的金屬。對應的觸媒也可以使用支撐的形式，例如施加至碳(木炭或活性碳)、氧化鋁、硫酸鋇、碳酸鋇、二氧化矽、二氧化鋯、碳酸鈣或二氧化鈦。合適的金屬特別是貴重金屬(例如釕、鈀、鉑及銠)。氯化鈀(II)、醋酸鈀(II)、雙(乙醯基丙酮酸)鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、肆(三乙基膦)鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀及氯化釕(III)合適作為同質觸媒使用。較佳的是鈀(0)觸媒，特別是10%Pd/C。氯化鈀(II)、醋酸鈀(II)、雙(乙醯基丙酮酸)鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、肆(三乙基膦)鈀(II)及肆(三苯基膦)鈀同樣合適。該觸媒可以使用其水溼潤的模式及其乾燥的模式。
    如果步驟(ii)的去烯丙基化是在觸媒存在下進行，則該觸媒的使用濃度是約0.001至20莫耳%，以使用的式(IV)化合物為基準。該觸媒較宜使用濃度是約0.01至10莫耳%，特別較宜是約0.01至5.0莫耳%。
    如果步驟(ii)的去烯丙基化是在觸媒存在下進行，則有利於存在作為親核物之化合物。作為親核物且據此稱為親核物的典型化合物是陰離子型親核物，例如氫氧化物、醇鹽、硫醇鹽、碳陰離子、鹵化物、過氧化物、氰化物及疊氮化物。該陰離子型親核物可以使用質子化的形式。此質子化的親核物是例如硫醇、亞硫酸、2-巰基苯甲酸、丙二酸及其衍生物、及β-二羰基化合物(例如巴比妥酸例如N,N'-二甲基巴比妥酸)及胺類(例如乙醇胺)。
    通常有利於在溶劑(稀釋劑)或溶劑混合物存在下進行步驟(ii)。
    通常溶劑的使用量是反應混合物在去烯丙基化過程中保持令人滿意地可攪拌。在反應條件下是惰性的全部有機溶劑是進行步驟(ii)的可能溶劑，使用溶劑之種類是取決於去烯丙基化之種類。
    可以舉例的是醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇；醚類例如乙基丙基醚、甲基第三丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、環己基甲基醚、二甲基醚、乙醚、二甲基乙二醇、二苯醚、二丙醚、二異丙醚、二正丁醚、二異丁醚、二異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二烷、二氯乙醚及環氧乙烷及/或環氧丙烷聚醚類；胺類例如三甲基-、三乙基-、三丙基-或三丁基胺、N-甲基嗎福啉、吡啶、烷基化的吡啶及四亞甲基二胺；脂族、環脂族或芳族烴類例如戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷及技術級烴類其可經氟級氯原子取代例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；環己烷、甲基環己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯、溴苯、硝基苯或二甲苯；酯類例如醋酸甲酯、乙酯、丁酯或異丁酯，以及碳酸二甲酯、二丁酯或碳酸乙二酯；水；有機酸例如甲酸、醋酸、三氟醋酸或丙酸，及無機酸例如硫酸、氫氯酸或磷酸。
    上述溶劑中，較宜是水、乙醇及丁醇。
    步驟(ii)之後，反應混合物可以處理且對應的式(IV)之2,2-二氟乙胺衍生物可以純化，例如經由蒸餾或經由對應的鹽類(例如有機或無機酸之鹽類(例如鹽酸鹽或醋酸鹽))。通常，將反應混合物倒入水中並將所得溶液的pH調整至12。式(IV)之2,2-二氟乙胺衍生物經由使用溶劑萃取且隨後分離，較宜經由在標準壓力或真空下蒸餾。
    純化式(IV)之2,2-二氟乙胺衍生物的鹽類，例如有機或無機酸之鹽類(例如鹽酸鹽或醋酸鹽)，較宜經由結晶進行。水溶性的鹽類可以經由萃取水溶液而純化，所要的化式(IV)之2,2-二氟乙胺衍生物，隨後經由與有機或無機鹼反應而釋出，較宜是NaHCO3、Na2CO3或NaOH。
    從下面的實例更詳細地說明本發明，但本發明不受限於此。 根據歐洲專利申請案10191059.4號製備式(I)之起始化合物
    替代形式1：
    將382克(3.67莫耳)的2,2-二氟-1-氯乙烷及70克(1.2莫耳)的丙-2-烯-1-胺在120℃的壓熱釜內加熱16小時。將反應混合物用200克水處理且隨後將液層分離。將有機層在55℃蒸餾。得到65克N-(2,2-二氟乙基)的丙-2-烯-1-胺(相當於87.4%產量，以反應的丙-2-烯-1-胺為基準)。未經反應的丙-2-烯-1-胺，其以鹽酸鹽沈澱，可以經由加入氫氧化鈉溶液而釋出。1H NMR(CDCl3): 5.76-6.0(m,2H),5.22(m,1H),3.31(m,2H),2.96(dt,2H) 替代形式2：
    將382克(3.67莫耳)的2,2-二氟-1-氯乙烷及70克的丙-2-烯-1-胺(1.2莫耳)在120℃的壓熱釜內加熱16小時。隨後將粗混合物過濾並將殘留物用150克的2,2-二氟-1-氯乙烷清洗。將有機層先在標準壓力及55℃蒸餾。殘留量的2,2-二氟-1-氯乙烷在500毫巴移除並將殘留物在真空下精細蒸餾。得到56克N-(2,2-二氟乙基)的丙-2-烯-1-胺(相當於76%產量)。未經反應的丙-2-烯-1-胺，其以鹽酸鹽沈澱，可以經由加入氫氧化鈉溶液而釋出。1H NMR(CDCl3): 5.76-6.0(m,2H),5.22(m,1H),3.31(m,2H),2.96(dt,2H) 根據本發明之實例1-步驟(i)：
    將16.46克(0.135莫耳)的N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺放入31.9克(0.244莫耳)的N,N-二異丙基乙胺中並在70℃加入20克(0.122莫耳)的2-氯-5-(氯甲基)吡啶。將混合物在70℃加熱16小時且隨後將過多的N,N-二異丙基乙胺蒸餾去除。將殘留物用100毫升水處理並用50毫升二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥後，經由矽膠曾將其過濾並在真空下將溶劑移除。得到30.3克(98%含量)的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺(相當於97.9%產量)。1H NMR(CDCl3): 8.35(m,1H);7.70(m,1H);7.30(m,1H);5.89-5.78(tt及m,CF2H及CH);5.2(m,2H);3.72(s,2H);3.18(d,2H),2.86(dt,2H) 根據本發明之實例2-步驟(ii)
    將2克(7.38毫莫耳)的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺放入20毫升正丁醇中並用100毫克10% Pd/C(水-溼潤化)處理。隨後將混合物攪拌並在迴流下加熱18小時直到達成全部轉化。使反應混合物冷卻至環境溫度後經由矽藻土過濾。在真空下將溶劑移除。得到1.3克的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙胺(相當於84%產量)。1H NMR(CDCl3): 5.5-5.9(m,1H),2.94-3.1(m,2H),1.26(br m,NH2)
    权利要求:
    Claims (20)
    [1] 一種製備式(IV)之2,2-二氟乙基胺衍生物之方法， 其包括下面的步驟(i)及(ii)：步驟(i)：使式(I)之N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺 與式(II)化合物隨意地在無機或有機鹼存在下反應，A-CH2-E　(II)得到式(III)化合物 其中，在式(II)、(III)及(IV)中，A　是吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基，其可隨意地在6-位置經氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或是1,3-噻唑-5-基，其可在2-位置經氯或甲基取代，或是下式之吡啶-3-基其中X　是鹵基、C1-C12-烷基或C1-C12-鹵烷基，且Y　是鹵基、C1-C12-烷基、C1-C12-鹵烷基、C1-C12-鹵烷氧基、疊氮基或氰基，且在式(II)中，E　是一個釋離基，其係選自氯、溴或碘或是一個經活化的羥基化合物、甲磺醯酯基、甲苯磺醯酯基及SO2CH3，及步驟(ii)：隨意地在觸媒存在下且隨意地在親核物存在下，從步驟(i)所得的式(III)化合物移除烯丙基，由此得到式(IV)之二氟乙胺衍生物或其鹽。
    [2] 根據申請專利範圍第1項之方法，其中步驟(ii)是在包含一或多種從化學元素週期表第8-10族的金屬之觸媒存在下及隨意地在親核物存在下進行，該親核物是選自氫氧化物、醇鹽、硫醇鹽、碳陰離子(carbanions)、鹵化物、過氧化物、氰化物及疊氮化物、硫醇、亞硫酸、2-巰基苯甲酸、丙二酸及其衍生物、及β-二羰基化合物、巴比妥酸、N,N'-二甲基巴比妥酸、胺類及乙醇胺。
    [3] 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該觸媒是鈀觸媒。
    [4] 根據申請專利範圍第3項之方法，其中該觸媒是選自鈀(0)觸媒、10% Pd/C、氯化鈀(II)、醋酸鈀(II)、雙(乙醯基丙酮酸)鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、肆(三乙基膦)鈀(II)及肆(三苯基膦)鈀。
    [5] 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中該無機鹼是選自鹼金屬或鹼土金屬之氫化物、氫氧化物、醯胺、醇鹽、醋酸鹽、氟化物、磷酸鹽、碳酸鹽及碳酸氫鹽、醯胺鈉、氫化鈉、二異丙基醯胺鋰、甲醇鈉、第三丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、氟化鉀、氟化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉及碳酸銫，且有機鹼是選自胺類、經取代或未經取代的吡啶類及經取代或未經取代的三乙胺、三甲胺、N,N-二異丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三環己胺、N-甲基環己胺、N-甲基吡咯啶、N-甲基六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基嗎福啉、吡啶、2-,3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮雜環己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮雜環己烷、1,8-雙(二甲胺基)萘、二氮雜二環辛烷(DABCO)、二氮雜二環壬烷(DBN)、二氮雜二環十一烷(DBU)、丁基咪唑及甲基咪唑。
    [6] 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其中在式(II)中，E是氯、溴或甲磺醯酯基。
    [7] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中在式(II)、(III)及(IV)中，A是6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基或2-甲基-1,3-噻唑-5-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。
    [8] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中在式(II)、(III)及(IV)中，A是6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。
    [9] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中在式(II)、(III)及(IV)中，A是6-氯吡啶-3-基。
    [10] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中在式(II)、(III)及(IV)中，A是6-溴吡啶-3-基。
    [11] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中在式(II)、(III)及(IV)中，A是2-氯-1,3-噻唑-5-基。
    [12] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中在式(II)、(III)及(IV)中，A是5-氟-6-氯吡啶-3-基。
    [13] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中在式(II)、(III)及(IV)中，A是5-氟-6-溴吡啶-3-基。
    [14] 一種式(III)化合物， 其中A　是吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基，其可隨意地在6-位置經氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或是1,3-噻唑-5-基，其可在2-位置經氯或甲基取代，或是下式之吡啶-3-基其中X　是鹵基、C1-C12-烷基或C1-C12-鹵烷基，且Y　是鹵基、C1-C12-烷基、C1-C12-鹵烷基、C1-C12-鹵烷氧基、疊氮基或氰基。
    [15] 一種式(III)化合物，其中A是6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基或2-甲基-1,3-噻唑-5-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。
    [16] 根據申請專利範圍第14項之式(III)化合物，其中A是6-氯吡啶-3-基。
    [17] 根據申請專利範圍第14項之式(III)化合物，其中A是6-溴吡啶-3-基。
    [18] 根據申請專利範圍第14項之式(III)化合物，其中A是2-氯-1,3-噻唑-5-基。
    [19] 根據申請專利範圍第14項之式(III)化合物，其中A是5-氟-6-氯吡啶-3-基。
    [20] 根據申請專利範圍第14項之式(III)化合物，其中A是5-氟-6-溴吡啶-3-基。
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    IL226194D0|2013-07-31|
    TWI515180B|2016-01-01|
    DK2638010T3|2015-04-13|
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    IL226194A|2015-04-30|
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    JPH0713063B2|1992-04-30|1995-02-15|日本バイエルアグロケム株式会社|新規ジアミン類|
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    法律状态:
    2020-10-01| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US41300810P| true| 2010-11-12|2010-11-12||
    EP10191066||2010-11-12||
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