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    本發明係提供一種左旋多巴前驅藥物體，其係克服了因投藥次數多或頻繁投藥之副作用產生等起因於左旋多巴之血中動態的問題點者。(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物係左旋多巴的前驅藥物體，藉由經口投藥可提供平順的左旋多巴血中推移，因此可用作為已克服左旋多巴製劑之問題點的巴金森病及/或巴金森症候群預防及治療藥物。
    公开号:TW201307257A
    申请号:TW100144155
    申请日:2011-12-01
    公开日:2013-02-16
    发明作者:Masaya Kokubo；Koji Yano
    申请人:Ono Pharmaceutical Co；
    IPC主号:C07C229-00
    专利说明:
    新穎化合物及其醫藥用途 技術領域
    本發明係有關於一種對巴金森病及/或巴金森症候群之預防及/或治療有用的(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物，以及其等之結晶形態。 背景技術
    巴金森病係起因於多巴胺神經之退化/缺失而產生之高齡者代表性的神經退化性疾病之一，其係被指定為特定疾患(不治之症)的一種。巴金森病的罹患率在人口10萬人中為100~300人，其臨床症狀可大致區分為運動症狀與非運動症狀。運動症狀係追體外系統的症狀，常見有震顫(tremor)、運動不能(akinesia)、僵直(rigidity)、姿勢不穩(postural instability)等的症狀，其中震顫、運動不能、僵直3個症狀一般被視為巴金森病的3個主要病徵。
    另一方面，就非運動症狀而言，會出現例如：便秘、垂涎等的消化器官症狀；起立性低血壓、食後性低血壓、發汗過多、脂顏、排尿困難、勃起不全等自律神經症狀；或是淡漠(apathy)、快感缺乏(anhedonia)、鬱症狀、不安、幻視等精神症狀。此外，巴金森病的患者更常併發癡呆等認知障礙。
    又，一般知道有雖然不是巴金森病，但因腦血管障害、腦腫瘤、腦炎等的疾病或藥物之副作用、中毒等而引起類似巴金森病症狀的情況。該等次發性地引起與巴金森病類似之症狀者，統稱為症狀性巴金森症，其與巴金森病等的本態性巴金森症合稱為巴金森症候群。
    就巴金森病及/或巴金森症候群代表性的治療方法而言，一般進行多巴胺替代療法。屬多巴胺替代療法所使用的藥物之一的左旋多巴(L-多巴或L-3,4-二羥苯丙胺酸)雖係1960年代後期所開發的藥物，但今日仍在巴金森病的治療中被用作為第一選擇藥。
    然而，左旋多巴有藥物動力學上的問題點，其係難以控制有效血中濃度附近時之血中濃度的藥物之一。將左旋多巴經口投藥時，左旋多巴會被存在於十二指腸的胺基酸輸送體急速地吸收。左旋多巴的血中濃度雖然會在經口投藥後30分鐘至2小時左右達到最高值，但血中半衰期相當短，約1小時左右。又，左旋多巴的吸收過程亦容易受到胃酸酸度等影響而不安定。
    再者，經吸收之左旋多巴的95%以上會在中樞神經系統以外之臟器(特別是肝臟)中藉由芳香族L-胺基酸去羧酶(aromatic L-amino acid decarboxylase：AADC)被代謝，而快速地變換成多巴胺。由於多巴胺無法通過血腦障壁，故該等在中樞神經系統以外之臟器所生成的多巴胺無法到達腦內。因此，一般認為在所吸收之多巴胺中，分布於中樞神經系統而能表現藥效的連1%都不到。
    左旋多巴如上所述，有吸收不安定且血中持續時間短，且其移行至中樞神經系統的比例(腦移行率)小等藥物動力學上的問題，因此必須1日服用3次以上，視患者而定甚至1日服用12次以上。
    更進一步，就左旋多巴而言，存在有從治療開始經過數年則效果漸弱的問題點存在。此係由於隨著疾病的發展，腦內儲存多巴胺的能力降低，而可獲得適切治療效果之左旋多巴的血中濃度範圍(治療區域)變狹窄所造成；因這種不稱心的性質之故，即便是現在以1日3次的方式服用左旋多巴可見治療效果的患者，在數年後還是會面對非得服用較多次不可的狀況。
    由於左旋多巴的「服用次數的頻繁」之問題點係從很久以前開始就被意識到之故，為了克服該問題點以獲得對巴金森病及/或巴金森症候群較高的治療效果，過去曾經考慮過左旋多巴的高用量投藥、或抑制末梢組織之芳香族L-胺基酸去羧酶等方法。關於末梢組織的芳香族L-胺基酸去羧酶之抑制，已開發出該酵素的抑制劑(DCI：多巴去羧酵素抑制劑)，左旋多巴配合DCI經製劑化而得者(左旋多巴/DCI複方藥)現在係供臨床使用中。就左旋多巴/DCI複方藥而言，相較於僅服用左旋多巴的情況，左旋多巴的腦移行率係受到改善，左旋多巴的服藥量亦變成約1/5。然而，左旋多巴的血中半衰期即便是在配合了DCI後的情況下依然為1小時左右不變，在血液中左旋多巴濃度之持續的面上並沒有任何改善。
    另一方面，就左旋多巴的高用量投藥而言，從副作用的面看來，實際上並無法實施。左旋多巴的血中濃度係有效域狹窄，且其與毒性域之差距小。在嘗試下述治療的案例中，即實際連續投藥在有效血中濃度的上限附近、或超過少許的左旋多巴，在治療初期時會產生胃症狀、起立性低血壓、心悸等副作用；在治療開始2~3個月後起，則會發生運動失能症或精神症狀等嚴重的中樞性副作用。在必須使用左旋多巴的患者中，由於這樣的副作用之故，無法服用足夠量之左旋多巴的病例也不在少數。
    左旋多巴之「服用次數的頻繁」係即使對左旋多巴組合了左旋多巴的代謝抑制劑，或即使變更左旋多巴本身的投藥方法也無法改善者。又，因超過有效血中濃度之左旋多巴的頻繁暴露所產生的運動失能症等副作用，對需要左旋多巴的患者而言是迫切希望能解決的課題。
    有鑑於這樣的狀況，迄今係大量報告有為了解決該等「服用次數的頻繁」或「因頻繁投藥所造成之副作用表現」等等起因於左旋多巴之血中動態的問題點之左旋多巴本身的前驅藥物體。
    例如，記載於國際公開第2009/101616號手冊之通式(A)： (式中，R1A-R3A各別獨立代表氫原子、4-胺基丁醯基或丁醯基；R4A表示氫原子、烷基、丁醯基氧基烷基或4-胺基丁醯基氧基烷基。)所表示之左旋多巴與GABA的共軛(再者，各基的定義係經摘錄者。)(參照專利文獻1)；記載於國際公開第2009/022098號手冊之式(B)： 所示之3,3-二甲基-丁酸4-((S)-2-胺基-2-甲氧羰基-乙基)-2-(3,3-二甲基-丁醯基氧基)-苯酯(參照專利文獻2)；記載於國際公開第2008/079387號手冊之通式(C)： (式中，R1C係C1-8烷基、取代C1-8烷基、C1-8烷氧基等；R2C及R3C係各自獨立代表C1-8烷基、取代C1-8烷基、C1-8烷氧基等；R4C及R5C係各自獨立代表氫原子、C1-8烷基、取代C1-8烷基等。)所示之化合物(再者，各基之定義係經摘錄者。)(參照專利文獻3)；記載於國際公開第2007/104959號手冊之通式(D)：【化4】 (式中，R1D及R2D係各自獨立代表-C(=O)R5D、或-C(=O)OR5D；或者R1D R2D之至少一者代表氫原子，而另一者代表-C(=O)R5D、或-C(=O)OR5D；R3D及R4D係各自獨立代表氫原子、亦可經取代之C1-C6烷基、或C3-C6環烷基等；R5D係代表氫原子、亦可經取代之C1-6烷基、或-CH2QD；QD代表亦可經取代之3-6員的單環式碳環或雜環。)所示之化合物(再者，各基的定義係經摘錄者。)(參照專利文獻4)；記載於國際公開第2007/109882號手冊之通式(E)： (式中，XE係代表NR7E(R7E係氫原子或醯基等。)；R1E係代表氫原子、NH2、或C1-10烷基等；R2E係代表氫原子、或C1-10烷基等；R’2E係代表氫原子或C1-10烷基等；R3E係代表氫原子、=O或SR8E(R8E係代表氫原子或C1-10烷基等。)等；R4E及R5E係各自獨立代表OH、NH2或SH；R6E係代表氫原子、F、Cl、Br、或I等。)所示之化合物(再者，各基的定義係經摘錄者。)(參照專利文獻5)；記載於國際公開第2006/119758號手冊之通式(F)： (式中，R1F及R2F係各自獨立代表-H、-CO-H、-CO-CH3等；R3F係代表-CH2CH2O-R5F,-H,-CH3,-C2H5等；R4F及R5F係各自獨立代表-CO-R6F、-CO-R7F、-H等；R6F及R7F係各自獨立代表碳數2-25之直鏈的烷基鏈、碳數2-25之分枝鏈烷基鏈等。)所示之化合物(再者，各基的定義係經摘錄者。)(參照專利文獻6)；記載於國際公開第2005/121070號手冊之通式(G)： (式中，R1G及R2G係各自獨立代表氫原子、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基等；R3G及R4G係各自獨立代表氫原子、-C(O)OR7G,-C(O)R7G等；R5G係選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基等；R7G係選自烷基、取代烷基、環烷基、取代環烷基等；nG係表示1-6之整數。)所示之化合物(再者，各基的定義係經摘錄者。)(參照專利文獻7)；記載於國際公開第2005/121069號手冊之通式(H)： (式中，QH係選自-XH-CO-及-CO-XH；XH係選自-O-及-NR6H；R6H係選自氫原子、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基等；nH代表2-4之整數；R1H及R2H係各別獨立選自氫原子、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基等；R3H及R4H係各別獨立選自氫原子、-C(O)OR7H、-C(O)R7H等；R5H係選自氫原子、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基等；R7H係選自烷基、取代烷基、環烷基、取代環烷基等。)所示之化合物(再者，各基的定義係經摘錄者。)(參照專利文獻8)；記載於歐洲專利申請案公開第728469號說明書之通式(J)：【化9】 (式中，X1J係代表氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、乙醯氧基等；X2J係代表羥、甲氧基、乙氧基、乙醯氧基等；mJ+nJ係5以下；R1J係代表羰基、烷氧基羰基、苄氧基羰基等；R2J係代表氫原子、烷基、烷基羰基、烷基氧基羰基、苄氧基羰基等；R3J係氫原子或烷基基團等。)所示之化合物(再者，各基的定義係經摘錄者。)(參照專利文獻9)；記載於日本專利特開昭49-061135號公報之通式(K)： (式中，nK係代表0-2之整數。)所示之化合物(參照專利文獻10)；德國專利申請案公開第2153800號說明書記載之通式(L)： (式中，R1L代表C1-7烷氧基、C3-8烯基烷氧基或苯C1-7烷氧基；R2L係代表氫原子；R3L係代表氫原子或含有1-18個碳原子之取代基等；R4L係代表含有1-18個碳原子之取代基等。)所示之化合物(再者，各基的定義係經摘錄者。)(參照專利文獻11)；記載於美國專利第4065566號說明書之通式(M)： (式中，RM係表示氫原子、醯基或 ；R1M係表示羥基基團或-OMM基團；MM係表示鹼金屬或銨離子；R2M係表示 。)所示之化合物(再者，各基的定義係經摘錄者。)(參照專利文獻12)；記載於日本專利特開昭47-031949號公報之通式(P)： (式中，R1P係代表氫原子或酯殘基；R2PCO係代表有機醯基。)所示之化合物(再者，各基的定義係經摘錄者。)(參照專利文獻13)；記載於日本專利特開昭50-029527號公報之通式(Q)： (式中，nQ係代表0-2；RQ係代表CH3或C2H5。)所示之化合物(參照專利文獻14)；記載於日本專利特開昭48-072150號公報之通式(S)： (式中，R1S係表示氫原子、低級烷基或羧基-保護基；R2S係表示胺基-保護基。)所示之化合物(參照專利文獻15)；記載於日本專利特開昭47-031950號公報之通式(T)： (式中，R1T係表示氫原子或酯殘基；R2TCO係表示有機醯基。)所示之化合物(再者，各基的定義係經摘錄者。)(參照專利文獻16)；記載於美國專利第US3998799號說明書之通式(U)： (式中，RU係表示氫原子、醯基等；R1U係表示羥基及-OMU基團；MU係選自由鹼金屬及銨離子所構成之群；R2U係表示-COR3U；R3U係表示N,N-(C1-C2)-二烷基胺基酸或C4-C6-環烷基胺基酸等。)所示之化合物(再者，各基的定義係經摘錄者。)(參照專利文獻17)；及記載於神經心理生物學(Neuropsychobiology)，1988年，第19卷，4號，第180-185頁之式(V)：【化20】 所示之化合物(參照非專利文獻1)等。
    然而，本發明中所揭示之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物及其用途，並未被記載於任何一種習知技術中，亦非藉由習知技術之組合所推導而得者。 習知技術文獻 【專利文獻】
    【專利文獻1】國際公開第2009/101616號手冊
    【專利文獻2】國際公開第2009/022098號手冊
    【專利文獻3】國際公開第2008/079387號手冊
    【專利文獻4】國際公開第2007/104959號手冊
    【專利文獻5】國際公開第2007/109882號手冊
    【專利文獻6】國際公開第2006/119758號手冊
    【專利文獻7】國際公開第2005/121070號手冊
    【專利文獻8】國際公開第2005/121069號手冊
    【專利文獻9】歐洲專利申請案公開第728469號說明書
    【專利文獻10】日本專利特開昭49-061135號公報
    【專利文獻11】德國專利申請案公開第2153800號說明書
    【專利文獻12】美國專利第4065566號說明書
    【專利文獻13】日本專利特開昭47-031949號公報
    【專利文獻14】日本專利特開昭50-029527號公報
    【專利文獻15】日本專利特開昭48-072150號公報
    【專利文獻16】特開昭47-031950號公報
    【專利文獻17】美國專利第US3998799號說明書 【非專利文獻】
    【非專利文獻1】神經心理生物學(Neuropsychobiology)、1988年、第19卷、4號、第180-185頁 發明揭示

    本發明之課題在於開發一種左旋多巴的前驅藥物體，其係在巴金森病及/或巴金森症候群的患者中，克服左旋多巴之藥物動力學上的問題點之左旋多巴的前驅藥物體，以少的投藥次數而可獲得有效血中濃度之左旋多巴的左旋多巴前驅藥物體，詳細而言，係能以平順的血中濃度推移之方式提供人體中有效血中濃度(以有效血漿中濃度計為0.4-1μg/mL)之左旋多巴，且極力減低會表現運動失能症或藥效漸退(wearing off)等副作用之可能性者的左旋多巴前驅藥物體。
    本發明者等為了解決上述課題而致力反覆研究的結果，找到新穎物質(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸係可解決上述課題者，進而完成了本發明。
    亦即，本發明係關於：[1]一種化合物，其係(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物；[2]如前述第[1]項之化合物，其係(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽、或(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽；[3]如前述第[2]項之化合物，其係(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之結晶；[4]如前述第[3]項之化合物，其熔點係約177.0℃至約181.9℃；[5]如前述第[3]或[4]項之化合物，其在X射線粉末繞射光譜中，至少在約4.03、7.21、9.98、10.72、17.93、及19.20度(2θ)處有波峰；[6]如前述第[3]~[5]項中任一項之化合物，其在X射線粉末繞射光譜中，在約4.03、7.21、9.98、10.72、11.93、12.90、13.48、14.65、15.23、15.99、16.56、17.23、17.93、19.20、20.88、21.66、22.36、22.50、及24.58度(2θ)處有波峰；[7]如前述第[3]~[6]項中任一項之化合物，其係以如第4圖所示之X射線粉末繞射光譜圖為特徵者；[8]如前述第[3]~[7]項中任一項之化合物，其在差示掃描熱量測定中，具有約148.7℃之發熱波峰，並具有約184.7℃、約194.7℃、及約200.3℃的吸熱波峰；[9]如前述第[3]~[8]項中任一項之化合物，其係以如第5圖所示之差示掃描熱量測定圖為特徵者；[10]如前述第[3]~[9]項中任一項之化合物，其在紅外線吸收光譜中，係於1771、1720、1632、1602、1543、1506、1469、1451、1387、1359、1316、1287、1203、1165、1093、1069、1026、957、937、898、863、802、742、710、687、615、557、526、490、482、452、424、416、及408cm-1處有吸收者；[11]如前述第[3]~[10]項中任一項之化合物，其係以如第6圖所示之紅外線吸收光譜圖為特徵者；[12]如前述第[3]項之化合物，其熔點為約174.7℃至約179.0℃；[13]如前述第[3]或[12]項之化合物，其在X射線粉末繞射光譜中，至少在約4.62度(2θ)處具有波峰；[14]如前述第[3]、[12]及[13]項中任一項之化合物，其在X射線粉末繞射光譜中，在約4.62、8.40、9.54、12.08、15.38、及18.16度(2θ)處具有波峰；[15]如前述第[3]及[12]至[14]之化合物，其係以如第7圖所示之X射線粉末繞射光譜圖為特徵者；[16]如前述第[3]及[12]至[15]項之化合物，其在差示掃描熱量測定中具有約183.3℃的發熱波峰，且具有約192.2℃、及約200.8℃之吸熱波峰；[17]如前述第[3]及[12]至[16]項之化合物，其係以如第8圖所示之差示掃描熱量測定圖為特徵者；[18]如前述第[3]及[12]至[17]項中任一項之化合物，其在紅外線吸收光譜中，在1771、1715、1608、1505、1469、1452、1411、1386、1368、1352、1315、1288、1256、1201、1166、1092、1070、1026、955、895、865、803、744、711、675、617、605、472、444、432、及414cm-1處有吸收；[19]如前述第[3]及[12]至[18]項中任一項之化合物，其係以如第9圖所示之紅外線吸收光譜圖為特徴者；[20]如前述第[2]項之化合物，其係(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的結晶；[21]如前述第[20]項之化合物，其熔點為約132.0℃至約136.0℃；[22]如前述第[20]或[21]項之化合物，其在X射線粉末繞射光譜中，至少在約10.97、11.58、14.83、16.36、16.70、19.42、20.58、及21.69度(2θ)處具有波峰；[23]如前述第[20]至[22]項中任一項之化合物，其在X射線粉末繞射光譜中，在約5.15、6.97、7.46、10.97、11.58、13.74、14.83、15.20、16.10、16.36、16.70、17.35、18.30、18.83、19.42、19.95、20.58、21.69、22.63、22.84、及24.00度(2θ)處具有波峰；[24]如前述第[20]至[23]項中任一項之化合物，其係以如第10圖所示之X射線粉末繞射光譜圖為特徵者；[25]如前述第[20]至[24]項中任一項之化合物，其在差示掃描熱量測定中，於約135.95℃處具有吸熱波峰；[26]如前述第[20]至[25]項中任一項之化合物，其係以如第11圖所示之差示掃描熱量測定圖為特徵者；[27]如前述第[20]至[26]項中任一項之化合物，其在紅外線吸收光譜中，在約1780、1712、1599、1508、1452、1388、1316、1289、1217、1166、1120、1090、1071、1036、1026、1010、957、900、864、817、742、713、680、622、567、550、472、及440cm-1處有吸收；[28]如前述第[20]至[27]項中任一項之化合物，其係以如第12圖所示之紅外線吸收光譜圖為特徵者；[29]如前述第[20]項之化合物，其熔點為約132.3℃至約135.3℃；[30]如前述第[20]或[29]項之化合物，其在X射線粉末繞射光譜中，在至少約10.01、11.88、13.87、15.01、15.87、16.07、17.81、18.65、19.17、及22.11度(2θ)處具有波峰；[31]如前述第[20]、[29]及[30]項中任一項之化合物，其在X射線粉末繞射光譜中，在約4.04、5.04、5.54、6.11、6.60、7.96、8.62、10.01、10.32、11.88、12.88、13.87、15.01、15.87、16.07、16.74、17.17、17.81、18.65、19.17、19.72、20.27、20.93、21.67、22.11、22.56、23.11、23.47、及24.21度(2θ)處具有波峰；[32]如前述第[20]及[29]至[31]項中任一項之化合物，其係以如第13圖所示之X射線粉末繞射光譜圖為特徴者；[33]如前述第[20]及[29]至[32]項中任一項之化合物，其在差示掃描熱量測定中，在約134.54℃處具有吸熱波峰；[34]如前述第[20]及[29]至[33]項中任一項之化合物，其係以如第14圖所示之差示掃描熱量測定圖為特徵者；[35]如前述第[20]及[29]至[34]項中任一項之化合物，其在紅外線吸收光譜中，在1781、1711、1600、1507、1315、1287、1220、1203、1166、1119、1088、1070、1036、1027、1010、944、898、863、816、713、681、617、567、531、517、507、484、470、452、437、421、及413cm-1處有吸收；[36]如前述第[20]及[29]至[35]項中任一項之化合物，其係以如第15圖所示之紅外線吸收光譜圖為特徵者；[37]如前述第[2]項之化合物，其係(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽之非結晶；[38]如前述第[37]項之化合物，其熔點為約112.0℃至約117.0℃；[39]如前述第[37]或[38]項之化合物，其係以如第16圖所示之X射線粉末繞射光譜圖為特徵者；[40]如前述第[37]至[39]項之化合物，其在差示掃描熱量測定中，在約82.83℃處有吸熱波峰；[41]如前述第[37]至[40]項中任一項之化合物，其係以如第17圖所示之差示掃描熱量測定圖為特徴者；[42]如前述第[37]至[41]項中任一項之化合物，其在紅外線吸收光譜中，在約3409、2992、2944、2865、2629、1970、1774、1718、1655、1601、1585、1508、1470、1452、1428、1388、1369、1317、1290、1258、1204、1168、1125、1093、1070、1026、1003、958、866、806、741、714、687、617、530、496、467、447、及419cm-1處有吸收；[43]如前述第[37]至[42]項中任一項之化合物其係以如第18圖所示之紅外線吸收光譜圖為特徵者；[44]一種醫藥組成物，其係含有(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物而構成者；[45]如前述第[44]項之醫藥組成物，其係巴金森病及/或巴金森症候群之預防及/或治療劑；[46]一種藥品，其係將下述加以組合而成者：(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物與芳香族L-胺基酸去羧酶抑制劑及/或鄰苯二酚-O-甲基基轉移酶抑制劑；[47]如前述第[46]項之藥品，其中芳香族L-胺基酸去羧酶抑制劑係碳度巴水合物或鹽酸芐絲肼；[48]如前述第[46]項之藥品，其中鄰苯二酚-O-甲基基轉移酶抑制劑係恩他卡朋、托卡朋、尼泰卡朋、BIA-3-202或CGP-28014；[49]如前述第[46]至[48]項中任一項之藥品，其係複方藥；[50]一種巴金森病及/或巴金森症候群之預防及/或治療方法，其特徵在於將有效量之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物對哺乳動物投藥；[51]如前述第[50]項之預防及/或治療方法，其中進一步投藥有效量之芳香族L-胺基酸去羧酶抑制劑及/或鄰苯二酚-O-甲基基轉移酶抑制劑；[52]一種(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物，其係用於巴金森病及/或巴金森症候群之預防及/或治療者；[53]一種(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物，其係用於在巴金森病及/或巴金森症候群之預防及/或治療時，與芳香族L-胺基酸去羧酶抑制劑及/或鄰苯二酚-O-甲基基轉移酶抑制劑組合使用者；[54]一種(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物之用途，係用於巴金森病及/或巴金森症候群的預防及/或治療劑之製造；[55]一種巴金森病及/或巴金森症候群之預防及/或治療劑，其係含有(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物而構成者；[56](S)-((4-(3-(苄氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氧代丙基)-1,2-伸苯基)雙(氧基))雙(2-甲基-1-氧代丙烷-2,1-二基)二苯甲酸酯或其鹽；及[57](S)-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸或其鹽等。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物(以下「本發明化合物」。)係一種左旋多巴的藥物前驅體，其係克服左旋多巴藥物動力學上的問題點，藉由少的投藥次數便能獲得有效血中濃度之左旋多巴者。藉由服用本發明化合物來取代左旋多巴，迄今服用了左旋多巴之巴金森病及/或巴金森症候群的患者，較宜為在習知DCI之併用下服用了左旋多巴之巴金森病及/或巴金森症候群的患者，藉由1日2次(最多1日3回)的投藥次數，可維持大約16小時之左旋多巴的有效血中濃度。對必須1日6次甚至是12次服用左旋多巴製劑的患者而言，藉由1日2次的投藥就能得到相同有效性亦與服藥順服性之提高有關。
    又，本發明化合物係可提供人之有效血中濃度(以有效血漿中濃度計為0.4-1μg/mL)的左旋多巴之前驅藥物體，係藉由使左旋多巴之血中濃度推移呈平順貌，極力抑制了運動失能症及藥效漸退(wearing off)等副作用發生的可能性者。
    此外本發明之化合物係無致突變性之虞的藥物。經本發明者等的檢討，在左旋多巴之前驅藥物體，特別是血中持續性優異之少數化合物中，在使用了哺乳動物細胞之致突變性試驗法中，辨明了係存在有不少被認為是致突變性的化合物。然而，由於本發明化合物不具有致突變性之故，即使是像巴金森病及/或巴金森症候群那樣實際上必須服用藥物長達數十年的情況，患者也能安心地持續服用。圖式簡單說明
    第1圖係表示對狗在DCI(碳度巴)併用下經投藥左旋多巴或本發明化合物時血漿中左旋多巴濃度的推移。
    第2圖係表示使用了狗在(碳度巴)併用下左旋多巴或本發明化合物之動態資料所獲得之人血漿中左旋多巴濃度推移的模擬。
    第3圖係表示在6-羥多巴胺內側前腦束注入大鼠模型中，在併用DCI(芐絲肼)情況下將左旋多巴或本發明化合物投藥時之旋轉運動的變化。
    第4圖係表示在實施例9所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶(A型結晶)之X射線粉末繞射光譜圖。
    第5圖係表示在實施例9所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶(A型結晶)之差示掃描熱量測定圖。
    第6圖係表示在實施例9所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶(A型結晶)之紅外線吸收光譜圖。
    第7圖係表示在實施例10所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶(B型結晶)之X射線粉末繞射光譜圖。
    第8圖係表示在實施例10所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶(B型結晶)之差示掃描熱量測定圖。
    第9圖係表示實施例10所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶(B型結晶)之紅外線吸收光譜圖。
    第10圖係表示在實施例6所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的結晶(A型結晶)之X射線粉末繞射光譜圖。
    第11圖係表示在實施例6所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的結晶(A型結晶)之差示掃描熱量測定圖。
    第12圖係表示在實施例6所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的結晶(A型結晶)之紅外線吸收光譜圖。
    第13圖係表示在實施例7所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的結晶(B型結晶)之X射線粉末繞射光譜圖。
    第14圖係表示在實施例7所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的結晶(B型結晶)之差示掃描熱量測定圖。
    第15圖係表示在實施例7所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的結晶(B型結晶)之紅外線吸收光譜圖。
    第16圖係表示在實施例5所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽的非結晶之X射線粉末繞射光譜圖。
    第17圖係表示在實施例5所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽的非結晶之差示掃描熱量測定圖。
    第18圖係表示實施例5所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽的非結晶之紅外線吸收光譜圖。用以實施發明之形態
    在本發明中，(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸係下記式： 所示之化合物。
    在本發明中除非另有說明，在本發明技術領域中具有一般知識者而言可以知道的記號 係表示鍵結在紙面的相反側(即α-配置)， 係表示鍵結在紙面的前側(即β-配置)， 係表示α-配置、β-配置或其等之任意的混合物。
    在本發明中除非有特別指示否則異構物係包含其全部。例如，因不對稱碳之存在等的異構物(R型、S型、α-配置、β-配置、鏡像異構物、非鏡像異構物)、具有旋光性的光學活性體(D型、L型、d型、l型)、利用層析法分離之極性體(高極性體、低極性體)、平衡化合物(例如，發生在醯胺鍵之互變異構物等)、旋轉異構物、該等之任意比例的混合物、消旋混合物係全部包含於本發明。
    本發明中，(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸係以公知的方法變換成鹽。鹽係宜為水溶性者。就適當的鹽而言，可列舉如：酸加成鹽(例如鹽酸鹽、溴氫酸鹽、碘氫酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽；例如醋酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、安息香酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、2-羥乙磺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖酸鹽等有機酸鹽等)、酸性天然胺基酸(例如，天門冬醯胺酸、麩胺酸等)鹽、鹼金屬(例如，鉀、鈉等)鹽、鹼土類金屬(例如，鈣、鎂等)鹽、銨鹽、四甲基銨鹽、四丁基銨鹽、藥學上所容許的有機胺(例如，烷基胺(例如，甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺等)、雜環式胺(例如，吡啶、甲吡啶、哌啶等)、烷醇胺(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)、二環己胺、N,N'-二苄乙二胺、環戊胺、苄胺、二苄胺、苯乙胺、三(羥甲基)甲基胺、N-甲基-D-還原葡糖胺等)的鹽、或鹼性天然胺基酸(例如，精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、組胺酸等)的鹽等。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸及其鹽亦可變換為溶劑合物。溶劑合物宜為低毒性且水溶性。就適當的溶劑合物而言係可舉例如：與水、醇系的溶劑(例如，乙醇等)所形成之溶劑合物。
    又，構成(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸及其鹽或其等之溶劑合物的各原子，視需求亦可由其同位素(例如，2H、3H、13C、14C、35S、125I等)等來取代。
    本發明中，(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物，即本發明化合物，非受限於其結晶形態者，可為結晶，又亦可為非結晶。或者，也可以是結晶與非結晶之任意比例的混合物。本發明化合物呈怎樣的結晶形態，係可藉由將例如X射線粉末繞射光譜法、差示掃描熱量測定法、紅外線吸收光譜法、熔點測定法等用於結晶學上之解析的公知分析方法，單獨或組合進行測定來判斷。
    本發明化合物中，例如可確認(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸係可為至少2種結晶形態(在本說明書中為了方便起見，係分別記載為A型結晶、B型結晶。)。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之A型結晶係以下述特點為特徵：例如在利用X射線粉末繞射光譜法之分析中，至少具有約為4.03、7.21、9.98、10.72、17.93、及19.20度(2θ)之波峰，宜具有約為4.03、7.21、9.98、10.72、11.93、12.90、13.48、14.65、15.23、15.99、16.56、17.23、17.93、19.20、20.88、21.66、22.36、22.50、及24.58度(2θ)之波峰，更宜為後述實施例9之表3所記載之數據，尤其是表示與第4圖所示之粉末X線光譜圖實質上相同的數據。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之A型結晶係以下述特點為特徵：例如在利用差示掃描熱量測定法之分析中，具有在148.7℃附近之發熱波峰，且具有在184.7、194.7、及200.3℃附近之吸熱波峰，較宜為顯示與如第5圖所示之差示掃描熱量測定圖實質上相同的數據。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之A型結晶係以下述特點為特徵：例如，在利用紅外線吸收光譜法之分析中，具有在1771、1720、1632、1602、1543、1506、1469、1451、1387、1359、1316、1287、1203、1165、1093、1069、1026、957、937、898、863、802、742、710、687、615、557、526、490、482、452、424、416、及408cm-1之吸收，較宜為顯示與如第6圖所示之紅外線吸收光譜圖實質上相同的數據。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之A型結晶係以下述特點為特徵：例如，在利用熔點測定法之分析中，顯示約177.0~181.9℃之熔點。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之B型結晶係以下述特點為特徵：例如，在利用X射線粉末繞射光譜法之分析中，至少在約4.62度(2θ)具有波峰，較宜為在約4.62、8.40、9.54、12.08、15.38及18.16度(2θ)之波峰，更宜為顯示如後述之實施例10的表4所記載之數據，尤其以顯示如與第7圖所示之X射線粉末繞射光譜圖實質上相同的數據為佳。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之B型結晶係以下述特點為特徵，例如，在利用差示掃描熱量測定法之分析中，具有在183.3℃附近之發熱波峰，以及在192.2及200.8℃附近之吸熱波峰，較宜為顯示與第8圖所示之差示掃描熱量測定圖實質上相同的數據。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之B型結晶係以下述特點為特徵：例如，在利用紅外線吸收光譜法之分析中，具有在1771、1715、1608、1505、1469、1452、1411、1386、1368、1352、1315、1288、1256、1201、1166、1092、1070、1026、955、895、865、803、744、711、675、617、605、472、444、432及414cm-1之吸收，較宜為顯示與第9圖所示之紅外線吸收光譜圖實質上相同的數據。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之B型結晶係以下述特點為特徵：例如，在利用熔點測定法之分析中，顯示約174.7~179.0℃之熔點。
    又，可確認在本發明化合物中，例如(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽係可為至少2種結晶形態(在本說明書中為了方便起見，分別記載為A型結晶、B型結晶。)。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之A型結晶係以下述特點為特徵：例如，在利用X射線粉末繞射光譜法之分析中，至少具有在約10.97、11.58、14.83、16.36、16.70、19.42、20.58及21.69度(2θ)之波峰，較宜為具有在約5.15、6.97、7.46、10.97、11.58、13.74、14.83、15.20、16.10、16.36、16.70、17.35、18.30、18.83、19.42、19.95、20.58、21.69、22.63、22.84及24.00度(2θ)之波峰，更宜為顯示如後述實施例6之表1所記載之數據，尤其以顯示如與第10圖所示之X射線粉末繞射光譜圖實質上相同的數據為佳。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之A型結晶係以下述特點為特徵：例如，在利用差示掃描熱量測定法之分析中，具有在135.95℃附近之吸熱波峰，較宜為顯示與如第11圖所示之差示掃描熱量測定圖實質上相同的數據。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之A型結晶係以下述特點為特徵，例如，在利用紅外線吸收光譜法之分析中，具有在1780、1712、1599、1508、1452、1388、1316、1289、1217、1166、1120、1090、1071、1036、1026、1010、957、900、864、817、742、713、680、622、567、550、472、及440cm-1之吸收，較宜為顯示與如第12圖所示之紅外線吸收光譜圖實質上相同的數據。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之A型結晶係以下述特點為特徵：例如，在利用熔點測定法之分析中，顯示約132.0~136.0℃之熔點。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之B型結晶係以下述特點為特徵：例如，在利用X射線粉末繞射光譜法之分析中，至少具有在約10.01、11.88、13.87、15.01、15.87、16.07、17.81、18.65、19.17及22.11度(2θ)之波峰，較宜為具有在約4.04、5.04、5.54、6.11、6.60、7.96、8.62、10.01、10.32、11.88、12.88、13.87、15.01、15.87、16.07、16.74、17.17、17.81、18.65、19.17、19.72、20.27、20.93、21.67、22.11、22.56、23.11、23.47、及24.21度(2θ)之波峰，更宜為顯示如後述實施例7之表2所記載之數據，尤以顯示與如第13圖所示之X射線粉末繞射光譜圖實質上相同的數據為佳。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之B型結晶係以下述特點為特徵：例如，在利用差示掃描熱量測定法之分析中，具有在134.54℃附近之吸熱波峰，較宜為顯示與如第14圖所示之差示掃描熱量測定圖實質上相同的數據。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之B型結晶係以下述特點為特徵：例如，在利用紅外線吸收光譜法之分析中，具有在1781、1711、1600、1507、1315、1287、1220、1203、1166、1119、1088、1070、1036、1027、1010、944、898、863、816、713、681、617、567、531、517、507、484、470、452、437、421及413cm-1之吸收，較宜為顯示如第15圖所示之紅外線吸收光譜圖實質上相同的數據。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之B型結晶係以下述特點為特徵：例如，在利用熔點測定法之分析中，顯示約132.3~135.3℃之熔點。
    進一步而言，可確認在本發明化合物中，例如，(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽係可呈非結晶之結晶形態。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽之非結晶係以下述特點為特徵：例如，在利用X射線粉末繞射光譜法之分析中，無法辨識出類晶體的波峰。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽之非結晶係以下述特點為特徵：例如，在利用差示掃描熱量測定法之分析中，具有在82.83℃附近之吸熱波峰，較宜為顯示與如第17圖所示之差示掃描熱量測定圖實質上相同的數據。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽之非結晶係以下述特點為特徵：例如，在利用紅外線吸收光譜法之分析中，具有在3409、2992、2944、2865、2629、1970、1774、1718、1655、1601、1585、1508、1470、1452、1428、1388、1369、1317、1290、1258、1204、1168、1125、1093、1070、1026、1003、958、866、806、741、714、687、617、530、496、467、447及419cm-1之吸收，較宜為顯示與如18圖所示之紅外線吸收光譜圖實質上相同的數據。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽之非結晶係以下述特點為特徵：例如，在利用熔點測定法之分析中，顯示約112.0~117.0℃之熔點。
    本發明化合物之結晶形態係由本說明書中所揭示之物理化學上的性質來特定者，但各數據係可在其性質上略有變化者，故不應嚴格地來解讀。
    例如，利用X射線粉末繞射光譜法所獲得之數據，例如，相對強度在其性質上，係因結晶成長的方向、粒子的大小、測定條件等而可略有變化者，故在結晶形態之同一性的認定上，繞射角(2θ)及整體的圖形是重要的。又，結晶形態之同一性的認定上，視需要亦可從X射線粉末繞射光譜圖讀取半幅寬，並與繞射角(2θ)及整體的圖形、相對強度組合使用。
    又，利用差示掃描熱量測定法及紅外線吸收光譜法所獲得之數據，在其性質上係可因測定條件等而略有變化者，故在結晶形態之同一性的認定上，整體的圖形是重要的。
    因此，利用X射線粉末繞射光譜法、差示掃描熱量測定法及紅外線吸收光譜法所獲得之至少一數據的整體圖形與本說明書所揭示之本發明化合物的結晶形態類似者，皆包含於本發明。
    再者，對在本發明技術領域中具有一般知識者而言係可輕易理解的，本說明書中，將後述圖示中所記載之X射線粉末繞射光譜圖係將繞射角(2θ)(度)表示於橫軸(2θ標度，2-Theta-Scale)，並將繞射強度表示於縱軸(Lin(計數)，Lin(Counts))者；差示掃描熱量測定圖係將時間(分)或溫度(℃)表示於橫軸，並將熱流表示於縱軸者；紅外線吸收光譜圖則係將波長表示於橫軸(Wavenumber[cm-1])，並將透射率表示於縱軸(%T)者。
    本發明化合物為左旋多巴的前驅藥物體，藉由在生物體內受到代謝，經過例如以下(1)-(7)之中間體：(1)(S)-2-胺基-3-(3-((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)-4-((2-羥-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸；(2)(S)-2-胺基-3-(4-((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)-3-((2-羥-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸；(3)(S)-2-胺基-3-(3-((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)-4-羥苯基)丙酸；(4)(S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-羥-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸；(5)(S)-2-胺基-3-(4-((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)-3-羥苯基)丙酸；(6)(S)-2-胺基-3-(4-羥-3-((2-羥-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸；及(7)(S)-2-胺基-3-(3-羥-4-((2-羥-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸；之全部或其中幾種，生成左旋多巴。
    如前所述，本發明化合物係可長時間提供人類之有效血中濃度(以有效血漿中濃度計為0.4-1μg/mL)的左旋多巴之前驅藥物體，藉由令左旋多巴之血中濃度推移呈平順貌，而能極力抑制運動失能症及藥效漸退(wearing off)等副作用發生之可能性者。
    於後述之實施例亦有記載，本發明化合物所具有的該特性，係本發明化合物所具有之藥物動力學上的參數，係藉由例如由(1)從投藥本發明化合物時之左旋多巴的血中濃度推移算出之「血中濃度-時間曲線下面積(AUC：area under the curve)」，與(2)從投藥本發明化合物時之左旋多巴的血中濃度推移所算出之「經口投藥後6小時之血漿中濃度與最高血漿中濃度(Cmax)之比率(Cmax/C6hr)」之組合所產生者。
    在此，所謂(1)從投藥本發明化合物時之左旋多巴的血中濃度推移算出之「血中濃度-時間曲線下面積(AUC：area under the curve)」係可作為左旋多巴暴露的指標，並且，(2)從投藥本發明化合物時之左旋多巴的血中濃度推移所算出之「經口投藥後6小時之血漿中濃度與最高血漿中濃度(Cmax)之比率(Cmax/C6hr)」係可作為表示左旋多巴之血中濃度推移的「平順化程度」之指標。
    在羧酸酯酶之器官分布與人類最近似之狗體內，本發明化合物，例如投藥以左旋多巴量計為3mg/kg之情況下，在上述(1)之AUC中，係顯示例如0.6μg．hr/mL以上，宜為0.7μg．hr/mL以上，較宜為0.8μg．hr/mL以上，特宜為0.85μg．hr/mL以上之值。該等範圍各別的上限值係將相當量的左旋多巴(在此為3mg/kg)經口投藥時之左旋多巴之AUC的值(作為實施例的值係揭示如0.96μg．hr/mL)。
    又，在同條件下，本發明化合物在上述(2)之Cmax/C6hr係顯示例如100以下，宜為75以下，較宜為50以下，特宜為20以下，尤以10以下之值為佳。
    本發明化合物因在狗的動態實驗中顯示上述(1)AUC及(2)Cmax/C6hr之較佳值的組合，而可作為在人體中之「可長時間提供有效血中濃度之左旋多巴的前驅藥物體」，並且，可作為「藉由提供平順的左旋多巴之血中濃度推移來極力減低運動失能症及藥效漸退(wearing off)等副作用產生的可能性之前驅藥物體。」 [本發明化合物之製造方法]
    本發明化合物係可以後述實施例所示方法來製造。又，亦可遵循以下所示方法或者以該等為準之方法來製造，但並非受限於該等者。
    本發明化合物係可將左旋多巴： 作為原料，按照(A)胺基基團之保護→(B)羧基基團之保護→(C)羥基之醯化→(D)保護基之去保護的順序來製造。又，視需要亦可將(A)與(B)之操作的順序調換。 (A)胺基基團之保護
    胺基基團之保護反應係一般皆知，可舉例如(1)使用酸鹵化物之方法；(2)使用混合酸酐之方法；(3)使用縮合劑之方法等。
    具體地說明該等方法，
    (1)使用酸鹵化物之方法，例如係可依下述方式來進行：使羧酸在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等)中，或在無溶劑的情況下，與酸鹵化劑(草醯氯、亞硫醯氯等)在-20℃~還流溫度下反應，令所獲得之酸鹵化物在鹼基(吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、二甲基胺基吡啶、二異丙基乙基胺等)的存在下，在胺與有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等)中，0~40℃之溫度下反應。又，亦可藉由下述方式來進行：令所獲得之酸鹵化物在有機溶劑(二氧陸圜、四氫呋喃等)中，使用鹼性水溶液(小蘇打水或氫氧化鈉溶液等)與胺在0~40℃下反應。
    (2)使用混合酸酐的方法，例如係可藉由下述方法來進行：令羧酸在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等)中，或在無溶劑下，在鹼基(吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、二甲基胺基吡啶、二異丙基乙基胺等)的存在下，與酸鹵化物(三甲基乙醯氯、甲苯磺醯氯、甲磺醯氯等)、酸衍生物(氯甲酸乙酯、氯甲酸異乙酯等)、或酸酐衍生物(二碳酸二叔丁酯等)在0~40℃下反應，並令所獲得之混合酸酐在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等)中與胺在0~40℃下反應。
    (3)使用縮合劑的方法係可藉由下述方法來進行：例如將羧酸與胺在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二乙基醚、四氫呋喃等)中或無溶劑下，在鹼基(吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、二甲基胺基吡啶等)的存在或不存在下，使用縮合劑(1,3-二環己碳二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳二醯亞胺(EDC)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物、1-丙烷磷酸環酐(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、T3P)等)，在使用或不使用1-羥基苯并三唑(HOBt)的情況下，在0~40℃下進行反應。
    該等(1)、(2)及(3)的反應任一者皆以在惰性氣體(氬、氮等)氣體環境下以無水條件來進行為佳。
    就胺基基團之保護基而言，係可舉例如：苄氧基羰基(Cbz)基、第三丁氧基羰基(Boc)基團、烯丙氧羰基(Alloc)基團、1-甲基-1-(4-聯苯)乙氧基羰基(Bpoc)基團、三氟乙烯基基團、9-茀基甲氧羰基(Fmoc)基團、苄基(Bn)基團、p-甲氧基苄基基團、苄氧基甲基(BOM)基團、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM)基等。 (B)羧基基團之保護
    羧基基團之保護反應係如眾所皆知的，可舉例如：(1)使用酸鹵化物的方法；(2)使用混合酸酐的方法；(3)使用縮合劑的方法等。
    若具體地說明該等方法：
    (1)使用酸鹵化物的方法係例如可藉由下述方式來進行：使羧酸在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等)中，或無溶劑下，與酸鹵化劑(草醯氯、亞硫醯氯等)在-20℃~還流溫度下反應，令所獲得之酸鹵化物在鹼基(吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、二甲基胺基吡啶、二異丙基乙基胺等)之存在或不存在下，與醇在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等)中，以0℃~所使用溶劑之還流溫度下反應。又，亦可藉由在有機溶劑(二氧陸圜、四氫呋喃等)中，使用鹼性水溶液(小蘇打水或氫氧化鈉溶液等)，與酸鹵化物在0~40℃下反應來進行。
    (2)使用混合酸酐的方法係例如可藉由下述方式來進行：使羧酸在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等)中、或無溶劑，在鹼基(吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、二甲基胺基吡啶、二異丙基乙基胺等)之存在下，與酸鹵化物(三甲基乙醯氯、甲苯磺醯氯、甲磺醯氯等)、或酸衍生物(氯甲酸乙酯、氯甲酸異乙酯等)在0~40℃下反應，並令所獲得之混合酸酐在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等)中、醇縮合劑0~40℃下反應。
    (3)使用縮合劑的方法係例如可藉由下述方式來進行：使羧酸與醇在有機溶劑中或無溶劑下，在鹼基(三乙基胺、二甲基苯胺、二甲基胺基吡啶等)的存在或不存在下，使用縮合劑(1,3-二環己碳二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]碳二醯亞胺(EDC)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物、1-丙烷磷酸環酐(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、T3P)等)，使用或不使用1-羥基苯并三唑(HOBt)，在0~40℃下反應。
    該等(1)、(2)及(3)的反應任一者皆以在惰性氣體(氬、氮等)氣體環境下，以無水條件來進行為佳。
    就羧基基團之保護基而言，係可列舉如：甲基、乙基、第三丁基、三氯乙基、苄基(Bn)、苯甲醯甲基、p-甲氧基苄基、三苯甲基、2-氯三苯甲基等。 (C)羥基的醯化
    左旋多巴之胺基基團與羧基基團經保護而得之化合物，即，由 (式中，R101係表示胺基基團之保護基，R102係表示羧基基團之保護基。)所示之化合物之羥基的醯化係例如可藉由下述方式來進行：令以 所示之羧酸在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等)中、或無溶劑下，與酸鹵化劑(草醯氯、亞硫醯氯等)在-20℃~還流溫度下反應，並使所獲得之酸鹵化物在鹼基(吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、二甲基胺基吡啶、二異丙基乙基胺等)的存在下，與醇在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃、乙腈等)中、0~40℃之溫度下反應。又，亦可藉由在有機溶劑(二氧陸圜、四氫呋喃等)中，使用鹼性水溶液(小蘇打水或氫氧化鈉溶液等)與酸鹵化物在0~40℃下反應來進行。 (D)保護基的去保護
    R101、R102所示之保護基的去保護反應係公知者，可用以下的方法來進行。可舉例如，(1)利用鹼性水解的去保護反應、(2)酸性條件下的去保護反應、(3)利用加氫分解的去保護反應、(4)矽烷基基團的去保護反應、(5)使用金屬之去保護反應、(6)使用金屬錯合物的去保護反應等。
    若要具體地說明該等方法，則係
    (1)利用鹼性水解的去保護反應係例如在有機溶劑(甲醇、四氫呋喃、二氧陸圜等)中，使用鹼金屬的氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土類金屬的氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)、或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)、或者其水溶液，又或是該等的混合物，以0~40℃之溫度來進行。
    (2)酸條件下的去保護反應係例如可在有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、二氧陸圜、醋酸乙酯、苯甲醚等)中、有機酸(醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等)、或無機酸(鹽酸、硫酸等)、或該等之混合物(溴化氫/醋酸等)中，在0~100℃的溫度下進行。
    (3)利用加氫分解的去保護反應係例如可在溶劑(醚系(四氫呋喃、二氧陸圜、二甲氧基乙烷、二乙基醚等)、醇系(甲醇、乙醇等)、苯系(苯、甲苯等)、酮系(丙酮、甲基乙基酮等)、腈系(乙腈等)、醯胺系(二甲基甲醯胺等)、水、醋酸乙酯、醋酸、或該等之2種以上的混合溶劑等)中，在觸媒(鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化白金、雷氏鎳等)的存在下，於常壓或加壓下的氫氣體環境中或甲酸銨存在下、以0~200℃之溫度來進行。
    (4)矽烷基基團之去保護反應係可在與水混合而得之有機溶劑(四氫呋喃、乙腈等)中，使用四丁基氟化銨以0~40℃之溫度來進行。
    (5)使用金屬得去保護反應係可在酸性溶劑(醋酸、pH4.2~7.2的緩衝液或其等溶液與四氫呋喃等有機溶劑之混合液)中、粉末鋅的存在下，需要時一邊使用超音波，以0~40℃之溫度來進行。
    (6)使用金屬錯合物的去保護反應係可藉由下述方式來進行：在有機溶劑(二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、醋酸乙酯、乙腈、二氧陸圜、乙醇等)、水或其等之混合溶劑中，在捕捉試劑(trap reagent)(氫化三丁基錫、三乙基矽烷、5,5-二甲-1,3-環己二酮、嗎福啉、二乙基胺、咯啶等)、有機酸(醋酸、甲酸、2-乙基己酸等)及/或有機酸鹽(2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等)的存在下，膦系試劑(三苯膦等)之存在或不存在下，使用金屬錯合物(四(三苯膦)化鈀(0)、雙三苯膦二氯化鈀(II)、醋酸鈀(II)、三(三苯膦)氯化銠(I)等)，以0~40℃之溫度來進行。
    又，除上述之外亦可藉由Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene著，John Wiley & Sons Inc,1999)所記載之方法來進行去保護反應。
    在本發明技術領域中具有一般知識者應可輕易理解，藉由靈活運用該等去保護反應，便能容易地製造作為目的之本發明化合物。
    再者，如上所述，本發明化合物非受其結晶形態所限定者。即，本發明化合物可為結晶，亦可為非結晶。或者，亦可為結晶與非結晶之任意比例的混合物。
    關於本發明化合物的幾種結晶形態，於後述之實施例揭示有其詳細的製造方法，可依照其程序來製造。又，雖可依以下所示之方法，或以該等為準之方法來製造，但並非受限於此者。
    例如，(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽係可依以下所記載之方法、以該等方法為準之方法或實施例所記載之方法，來製造其結晶。
    更具體而言，(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之A型結晶係可藉由以下的方法1~方法2來製造：(方法1)將(2S)-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸執行利用對-甲苯磺酸的去保護反應後，在不分離的情況下製造(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的溶劑合物，在減壓下，藉由加熱乾燥來製造A型結晶的方法；(方法2)藉由將(2S)-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸執行利用對-甲苯磺酸之去保護反應後，取出非晶質並進行非晶質的再結晶之反應來製造A型結晶的方法。
    以下，針對各方法進行詳細地說明。 (方法1)
    方法1係在將(2S)-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸執行利用對-甲苯磺酸之去保護反應後，在不分離的情況下，製造(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的溶劑合物，並於減壓下藉由加熱乾燥來製造A型結晶的方法。
    第三丁氧基羰基基團之利用對-甲苯磺酸的去保護係公知，例如可藉由在有機溶劑(乙腈、乙醇、醋酸乙酯、第三丁基甲基醚、正庚烷、異丙基醚或其等之2種以上的混合溶劑等)中，或其等與水的混合溶劑中，在0.5~10當量，宜為0.5~3當量，較宜為0.5~1.5當量之對-甲苯磺酸或其1水合物的存在下，在0℃~所使用溶劑之沸點的溫度範圍內，宜為0~90℃之溫度範圍來進行。
    其後，可藉由在不進行單離操作的情況下，在0℃~所使用溶劑之沸點的溫度範圍內，宜為0~90℃之溫度範圍內攪拌漿液，將所獲得之溶劑合物在減壓下以30~100℃、宜為30~70℃進行加熱乾燥來製造A型結晶。
    再者，方法1中所使用之溶劑，係以乙腈與第三丁基甲基醚之混合溶劑、醋酸乙酯與第三丁基甲基醚之混合溶劑、乙腈與水之混合溶劑為佳。 (方法2)
    方法2係藉由在將(2S)-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸執行使用對-甲苯磺酸之去保護反應後，取出非晶質並進行非晶質的再結晶來製造A型結晶的方法。
    用於再結晶之非晶質係可在上述(方法1)所記載之去保護反應後，藉由將所使用之溶劑在減壓下濃縮來製造。
    所獲得之非晶質係可藉由將在有機溶劑(乙腈、乙醇、醋酸乙酯、第三丁基甲基醚、正庚烷、異丙基醚或該等之2者以上的混合溶劑等)中，或者其等與水的混合溶劑中再結晶，或藉由在0℃~所使用溶劑之沸點，宜為0~90℃之溫度下進行漿液攪拌所獲得之溶劑合物在減壓下30~100℃、宜為30~70℃進行加熱乾燥來製造A型結晶。
    再者，在方法2中，作為用於去保護反應的溶劑，係以乙腈、醋酸乙酯、乙腈與水的混合溶劑、醋酸乙酯與水的混合溶劑為佳，且以乙腈與水的混合溶劑為特佳。又，再結晶的操作係宜在醋酸乙酯與第三丁基甲基醚之混合溶劑、乙腈與第三丁基甲基醚之混合溶劑、醋酸乙酯與正庚烷之混合溶劑、乙醇與異丙基醚之混合溶劑中進行。
    另一方面，(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之B型結晶係可藉由以下的方法3~方法4來製造：
    (方法3)在將(2S)-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸執行使用對-甲苯磺酸之去保護反應後，在不分離的情況下，製造(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的溶劑合物，在減壓下藉由加熱乾燥來製造B型結晶的方法；
    (方法4)將在以如前述之方法1或方法2製造出A型結晶後，在有機溶劑(丙酮等)中或其等與水的混合溶劑中藉由再結晶，或者藉由漿液攪拌所獲得之溶劑合物在減壓下加熱乾燥來製造B型結晶的方法。
    以下，就各個方法進行詳細地說明。 (方法3)
    方法3係在將(2S)-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸執行使用對-甲苯磺酸之去保護反應後，在不分離的情況下，製造(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的溶劑合物，在減壓下藉由加熱乾燥來製造B型結晶。
    (2S)-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸之去保護係在丙酮、或丙酮與水的混合溶劑中，在0.5~10當量、宜為0.5~3當量、較宜為0.5~1.5當量之對-甲苯磺酸或其1水合物的存在下，在0~60℃之溫度下進行。
    其後，在不進行分離操作的情況下，將以0~60℃之溫度進行漿液攪拌所獲得之溶劑合物在減壓下以30~100℃、宜為30~70℃之溫度進行加熱乾燥來製造B型結晶。
    再者，方法3中所使用的溶劑，係以丙酮為佳。 (方法4)
    方法4係將在以前述方法1或方法2製造出A型結晶後，在有機溶劑(丙酮等)中或其等與水的混合溶劑中，藉由再結晶、或者藉由漿液攪拌所獲得之溶劑合物，在減壓下利用加熱乾燥來製造B型結晶的方法。
    將藉由方法1或方法2所製造出的(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之A型結晶懸浮於丙酮或丙酮與水的混合溶劑中，在0~60℃下進行漿液攪拌所獲得之溶劑合物在減壓下以25~100℃、宜為25~70℃進行加熱乾燥可製造B型結晶。
    再者，方法4中所使用之溶劑係以丙酮為佳。
    又，(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的粗體係可藉由以下記載的方法、以該等為準的方法，或實施例所記載的方法來製造。
    較具體而言，係可將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽使用無機鹼基、有機鹼基或有機環氧化物執行下述方法5~7的反應來製造：(方法5)將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽以無機鹼基脫鹽的方法；(方法6)將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽以有機鹼基脫鹽的方法；(方法7)將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽以有機環氧化物來進行脫鹽的方法；或者，將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽使用無機鹼基、有機鹼基或有機環氧化物執行下述方法8~9的反應來製造：(方法8)將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽以無機鹼基來進行脫鹽的方法；(方法9)將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽以有機鹼基來進行脫鹽的方法。
    以下，針對各種方法進行詳細的說明。 (方法5)
    方法5係將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽以無機鹼基來進行脫鹽的方法。胺基酸鹽酸鹽利用無機鹼基的脫鹽反應係公知，例如可藉由下述方式來進行：在溶劑(乙腈、醋酸乙酯、四氫呋喃、二氧陸圜、甲醇、乙醇、水或該等之2者以上的混合溶劑等)中，使用無機鹼基(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等)或其水溶液0.5~10當量，宜為0.5~3當量，較宜為0.5~1.5當量，在0℃~所使用溶劑之沸點，宜為0~40℃來進行反應。 (方法6)
    方法6係將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽以有機鹼基來進行脫鹽的方法。胺基酸鹽酸鹽之利用有機鹼基的脫鹽反應係公知，例如可藉由下述方式來進行：在溶劑(乙腈、醋酸乙酯、四氫呋喃、二氧陸圜、甲醇、乙醇、水或該等之2者以上的混合溶劑等)中，使用有機鹼基(三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基哌啶等)0.5~10當量，宜為0.5~3當量，較宜為0.5~1.5當量，在0℃~所使用溶劑之沸點，較宜為0~40℃下進行反應。 (方法7)
    方法7係將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽以有機環氧化物來進行脫鹽的方法。胺基酸鹽酸鹽之利用有機環氧化物的脫鹽反應係公知，例如可藉由下述方式來進行：溶劑(乙腈、醋酸乙酯、四氫呋喃、二氧陸圜、甲醇、乙醇、水或該等之2者以上的混合溶劑等)中，使用有機環氧化物(表氯醇、環氧乙烷、氧化苯乙烯等)0.5~10當量，在0℃~所使用溶劑之沸點，宜為0~60℃下進行反應。 (方法8)
    方法8係將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽以無機鹼基來進行脫鹽的方法。在此，作為原料的(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽可為結晶，又，亦可為非結晶。或者，亦可為結晶與非結晶之任意比例的混合物。胺基酸之苯磺酸鹽利用無機鹼基的脫鹽反應係公知，例如可藉由下述方式來進行：在溶劑(乙腈、醋酸乙酯、四氫呋喃、二氧陸圜、甲醇、乙醇、水或該等之2者以上的混合溶劑等)中，使用無機鹼基(氫氧化鈉、水環化鉀、氫氧化鋇等)或其水溶液0.5~10當量，宜為0.5~3當量，較宜為0.5~1.5當量，在0℃~所使用溶劑之沸點，宜為0~40℃下進行反應。 (方法9)
    方法9係將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽以有機鹼基來進行脫鹽的方法。在此，作為原料之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽係可為結晶，又，亦可為非結晶。或者，亦可為結晶與非結晶之任意比例的混合物。胺基酸甲苯磺酸鹽之利用有機鹼基的脫鹽反應係公知，例如可藉由下述方式來進行：在溶劑(乙腈、醋酸乙酯、四氫呋喃、二氧陸圜、甲醇、乙醇、水或該等之2者以上的混合溶劑等)中，使用有機鹼基(三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基哌啶等)0.5~10當量，宜為0.5~3當量，較宜為0.5~1.5當量，在0℃~所使用溶劑之沸點，宜為0~40℃下進行反應。
    且，(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶係可藉由以下所記載之方法、以該等為準之方法或實施例所記載之方法來製造。
    較具體而言，(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之A型結晶係可藉由以下方法10~11之反應來製造：(方法10)將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的粗體以前述方法5~9來製造後，在不將粗體在分離的情況下來製造A型結晶的方法；(方法11)將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的粗體利用前述方法5~9製造出來後，將粗體分離出來，並變換成A型結晶的方法。以下，針對各方法進行詳細的說明。 (方法10)
    方法10係將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的粗體藉由前述方法5~9來製造後，在不將粗體分離的情況下來製造A型結晶的方法。
    將以前述的方法5~9，宜為方法7或方法9所製造之粗體在用於脫鹽反應之溶劑(乙腈等)中，在0~80℃，宜為0~50℃，較宜為0~30℃下進行漿液攪拌後，藉由在減壓下，以25~100℃，宜為25~70℃進行加熱乾燥可製造A型結晶。
    再者，方法10中所使用的溶劑係以乙腈為佳。 (方法11)
    方法11係將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的粗體以前述方法5~9製造出來後，將粗體分離並變換為A型結晶的方法。
    將以前述方法5~9所製造的粗體分離後懸浮於有機溶劑(乙腈等)，在0~80℃，宜為0~50℃，較宜為0~30℃下進行漿液攪拌後，在減壓下以25~100℃，宜為25~70℃進行加熱乾燥可製造A型結晶。
    再者，方法11中所使用的溶劑係以乙腈為佳。
    另一方面(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之B型結晶係可藉由以下方法12~13的反應來製造：(方法12)將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的粗體以前述方法5~9製造出來後，在不將粗體分離的情況下，製造B型結晶的方法；(方法13)將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的粗體以前述方法5~9製造出來後，將粗體分離並變換成B型結晶的方法。
    以下，針對各方法進行詳細的說明。 (方法12)
    方法12係將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之粗體利用前述方法5~9製造出來後，在不將粗體分離的情況下製造B型結晶的方法。
    將以前述方法5~9之方法所製造的粗體在用於脫鹽反應之溶劑(乙腈等)與水之100：1~100：50、宜為100：1~100：10、較宜為100：5~100：10之混合溶劑中，在0~80℃、宜為0~60℃下攪拌後，藉由有機溶劑(乙腈等)的加入來進行再結晶，將所獲得的結晶在減壓下，以25~100℃、宜為25~70℃進行加熱乾燥，可藉以製造B型結晶。
    再者，方法12中所使用之溶劑係以乙腈為佳。 (方法13)
    方法13係將(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之粗體利用前述方法5~9製造出來後，將粗體分離並變換成B型結晶。
    將以前述方法5~9所製造之粗體分離後，溶解於有機溶劑與水之100：1~100：50、宜為100：1~100：10、較宜為100：5~100：10之混合溶劑中，在0~80℃、宜為0~60℃下攪拌後，藉由有機溶劑(乙腈等)的加入進行再結晶，將所獲得之結晶在減壓下藉由以25~100℃、宜為25~70℃進行加熱乾燥可製造B型結晶。
    再者，方法13中所使用之溶劑係以乙腈為佳。
    (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之A型結晶與B型結晶亦可彼此互相變換。亦即，A型結晶經過前述之法12或方法13的反應可獲得B型結晶。又，B型結晶經過前述方法10或方法11之反應可獲得A型結晶。
    本發明化合物除了上述方法之外，亦可以公知的方法，例如記載於Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations、2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)之方法，或將公知的方法改變一部分後的方法組合使用來製造。
    在本說明書中之各反應中，作為原料使用的化和物本身係公知，或可藉由公知的方法容易地製造。
    本說明書中的各反應中伴隨加熱的反應係如在本發明技術領域中具有一般知識者所熟知者，可使用水浴、油浴、砂浴或微波來進行。
    本說明書中的各反應中，視情況亦可適當使用由高分子聚合物(例如，聚苯乙烯、聚丙烯醯胺、聚丙烯、聚乙二醇等)所支持之固態支持試劑(solid supported reagent)。
    本說明書中的各反應中，反應生成物可以一般的精製方法來精製，例如可藉由在常壓下或減壓下之使用蒸餾、矽凝膠或矽酸鎂的高速液體層析、薄層層析、離子交換樹脂、清除樹脂(Scavenger resins)或者管柱層析或藉由洗淨、再結晶等的方法來精製。精製係可每次進行，亦可在幾個反應結束後進行。 [毒性]
    由於本發明化合物的毒性低，故可安全地使用作為藥品。特別是本發明化合物因不具有致突變性，故即便是如巴金森病及/或巴金森症候群這種，實際上必需服藥長達數年或數十年期間的情況，患者也能安心地持續服用。 [對藥品之應用]
    本發明化合物係對巴金森病及/或巴金森症候群之預防及/或治療有用。在此，就巴金森病及/或巴金森症候群之預防及/或治療而言，除了如巴金森病或巴金森症候群之預防或治療等字面上的意思之外，也包含下述症狀的預防及/或治療，例如：運動失能症的發病預防、運動失能症的重症度減輕、巴金森病或巴金森症候群的病情惡化抑制(多巴胺神經保護作用)、巴金森病或巴金森症候群之非運動症狀(例如，睡眠障害(例：入眠障害、頻繁夜醒、快速動眼睡眠行為障礙、睡眠時呼吸障害、覺醒障礙、睡眠相位後移症候群、夜驚症、夜間頻尿、睡眠麻痺、夜間飲食失調症等)、精神症狀(例：憂鬱症狀、不安、淡漠、快感缺乏、幻覺、妄想、衝動控制障礙、多巴胺調節障礙等)、自律神經症狀(例：噁心、便秘、垂涎等消化器官症狀，及起立性低血壓、食後性低血壓、冒汗、脂顏、排尿困難、勃起不全等)、認知機能障礙、疲勞、性機能障礙、麻痺、疼痛等)。且，由於本發明化合物係左旋多巴之前驅藥物體之故，對於將左旋多巴作為治療藥使用，或者期待其有效性之其他疾病之預防及/或治療亦有用，例如：路易氏體型失智症、憂鬱症、注意力缺乏症、精神分裂症、躁鬱精神病、認知機能障礙、腿部不安症候群(不寧腿症候群)、周期性四肢運動障礙、遲發性運動障礙、亨丁頓氏症、妥瑞症、高血壓症、成癮障害、鬱血性心衰竭、糖尿病性神經障害所伴隨的疼痛、帶狀疱疹後神經痛、肌纖維痛症、自閉症、藥物依賴症、嗜睡症或白天過度嗜睡等的病症；多巴反應性緊張不全、植物人、佩里症候群(Perry syndrome)、瀨川氏病、抗精神病藥物惡性症候群、射精障礙、胃輕癱、萊-尼二氏症(Lesch-Nyhan disease)、弱視、肺高血壓症、大腦皮質基底核退化症、苯酮尿症、恐慌發作、性慾減退、吞嚥反射障礙、多系統萎縮症等。
    前述路易氏體型失智症只要是在病理學上觀察到路易氏體之疾病即可，例如，包含路易氏體型癡呆等。
    又，本發明化合物在上述疾病之外，對於期待可藉多巴胺刺激改善之疾病，或因正腎上腺素之減少而導致的疾病之預防或治療亦有用。
    在此，就期待可藉多巴胺刺激改善之疾病而言，可舉例如：小兒過動症、妊娠毒血症、惡性高血壓、癲癇等。
    又，因正腎上腺素之減少所導致的疾病係可舉例如：起立性低血壓、蛛網膜下出血、腦栓塞、哮喘或百日咳等所伴生之氣管痙攣、因胰島素投藥所造成之低血糖症狀、虹膜睫狀體炎之虹膜黏連等。
    本發明化合物係可用於例如巴金森病及/或巴金森症候群之預防及/或治療中，用於例如：(1)其預防、治療及/或症狀改善效果的增補及/或增強；(2)其動態/吸收之改善、投藥量的減低；及/或(3)其副作用之減輕；且亦可與其他物質組合使用，例如：左旋多巴或其類似物、芳香族L-胺基酸去羧酶抑制劑、鄰苯二酚-O-甲基基轉移酶抑制劑、將該等組合而成之用於多巴胺替代療法的複方藥、多巴胺受體促效劑、多巴胺釋放劑、單胺氧化酶(MAO)抑制劑、多巴胺吸收抑制劑、抗膽鹼藥物、菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑、正腎上腺素受體促效劑、α2受體拮抗劑、血清素受體促效劑、5-HT1A選擇性促效/D2受體拮抗劑、腺苷受體(A2A)拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、大麻受體(CB1)促效劑、AMPA受體拮抗劑、麩胺酸遊離抑制劑、抗組織胺藥、抗癲癇藥、抗憂鬱藥、刺激劑、混合譜系激酶(mixed lineage kinase)抑制劑、雌激素類似藥、抗精神病藥、神經營養因子、神經保護藥、免疫親和素配體、基因治療、細胞療法、肉毒桿菌毒素等。
    在此，左旋多巴或其類似物係可舉例如左旋多巴(levodopa)、甲基左旋多巴(melevodopa)、乙基左旋多巴(etilevodopa)等。
    芳香族L-胺基酸去羧酶抑制劑係可舉例如：芐絲肼(benserazide)、鹽酸芐絲肼(benserazide hydrochloride)、碳度巴(carbidopa)、碳度巴水合物(carbidopa hydrate)等。
    鄰苯二酚-O-甲基基轉移酶抑制劑係可舉例如：恩他卡朋(entacapone)、托卡朋(tolcapone)、尼泰卡朋(nitecapone)、BIA-3-202、CGP-28014等。
    將該等組合而成之用於多巴胺替代療法的複方藥係可舉例如：左旋多巴/芐絲肼複方藥(levodopa/benserazide combination preparation)、左旋多巴/碳度巴複方藥(levodopa/carbidopa combination preparation)、左旋多巴/碳度巴/恩他卡朋複方藥(levodopa/carbidopa/entacapone combination preparation)、甲基左旋多巴/碳度巴複方藥(melevodopa/carbidopa combination preparation)等。
    多巴胺受體促效劑係可舉例如：過乳降錠(cabergoline)、培高萊(pergolide)、甲磺酸培高萊(pergolide mesylate)、溴隱亭(bromocryptine)、甲磺酸溴隱亭(bromocryptine mesylate)、樂伯克錠(pramipexole)、鹽酸樂伯克錠水合物(pramipexole hydrochloride hydrate)、力必平(ropinirole)、鹽酸力必平(ropinirole hydrochloride)、他利克索(talipexole)、α-雙氫麥角隱亭(alpha-dihydroergocryptine)、阿朴嗎啡(apomorphine)、鹽酸阿朴嗎啡(apomorphine hydrochloride)、蘇瑪尼洛(sumanirole)、特麥角脲(terguride)、比菲普魯諾斯(bifeprunox)、吡貝地爾(piribedil)、利速萊得(lisuride)、縮蘋酸利速萊得(lisuride maleate)、羅替戈汀(rotigotine)、DAR-0100、SLV-308等。
    多巴胺釋放劑係可舉例如：阿曼他丁(amantadine)、鹽酸阿曼他丁(amantadine hydrochloride)、布地品(budipine)等。
    單胺氧化酶(MAO)抑制劑係可舉例如：希利治林(selegiline)、沙芬醯胺(safinamide)、沙夫肼(safrazine)、德普蘭諾(deprenil)、莫非吉蘭(mofegiline)、雷沙吉蘭(rasagiline)、甲磺酸雷沙吉蘭(rasagiline mesylate)、拉札貝胺(lazabemide)、鹽酸拉札貝胺(lazabemide hydrochloride)等。
    多巴胺吸收抑制劑係可舉例如：莫達非尼(modafinil)、NS-2330等。
    抗膽鹼藥物係可舉例如：三己苯尼迪(trihexyphenidyl)、鹽酸三己苯尼迪(trihexyphenidyl hydrochloride)、比培力汀(biperiden)、普羅吩胺(profenamine)、美噻吨(metixene)、鹽酸美噻吨(metixene hydrochloride)、吡咯庚汀(piroheptine)、鹽酸吡咯庚汀(piroheptine hydrochloride)、馬扎替可(mazaticol)、鹽酸馬扎替可(mazaticol hydrochloride)等。
    菸鹼性乙醯膽鹼受體促效劑係可舉例如：阿替克林(altinicline)、縮蘋酸阿替克林(altinicline maleate)等。
    正腎上腺素受體促效劑係可舉例如：屈西多巴(droxidopa)等。
    α2受體拮抗劑係可舉例如：菲帕美佐(fipamezole)等。
    血清素受體促效劑係可舉例如：ACP-103等。
    5-HT1A選擇性促效/D2受體拮抗劑係可舉例如：沙立佐坦(sarizotan)、鹽酸沙立佐坦(sarizotan hydrochloride)等。
    腺苷受體(A2A)拮抗劑係可舉例如：伊卓底菲林(istradefylline)、Sch-63390、VR-2006等。
    NMDA受體拮抗劑係可舉例如：瑞馬西胺(remacemide)、鹽酸瑞馬西胺(remacemide hydrochloride)等。
    大麻受體(CB1)促效劑係可舉例如：AVE-1625等。
    AMPA受體拮抗劑係可舉例如：他倫帕奈(talampanel)、E-2007等。
    麩胺酸遊離抑制劑係可舉例如：利魯唑(riluzole)等。
    抗組織胺藥係可舉例如：普美苯噻肼(promethazine)等。
    抗癲癇藥係可舉例如：唑尼沙胺(zonisamide)等。
    抗憂鬱藥係可舉例如：去甲替林(nortriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、阿密曲替林(amitriptyline)、氯丙咪嗪(clomipramine)、脫甲丙咪嗪(desipramine)、嗎普替林(maprotiline)、米賽林(mianserin)、司普替林(setiptiline)、氟希定(fluoxetine)、氟伍洒胺(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、吡咯希定(paroxetine)、米達紗賓(mirtazapine)、杜洛希酊(duloxetine)等。
    刺激劑係可舉例如：哌甲酯(methylphenidate)等。
    混合譜系激酶(mixed lineage kinase)抑制劑係可舉例如：CEP-1347等。
    雌激素類似藥係可舉例如：MITO-4509等。
    抗精神病藥係可舉例如：氯氮平(clozapine)、喹硫平(quetiapine)、反丁烯二酸喹硫平(quetiapine fumarate)、奧氮平(olanzapine)、理思培酮(risperidone)、硫必利(tiapride)、阿立唑(aripiprazole)等。
    神經營養因子係可舉例如：GDNF、PYM-50028、SR-57667、來普立寧鉀(leteprinim potassium)等。
    神經保護藥係可舉例如：TCH-346等。
    免疫親和素配體係可舉例如：GPI-1485等。
    基因治療係可舉例如：CERE-120、NLX-XI、P63等。
    細胞療法係可舉例如：史菲拉明(spheramine)等。
    特別是，在將本發明化合物投藥時，藉由將屬於芳香族L-胺基酸去羧酶抑制劑之碳度巴、碳度巴水合物、芐絲肼、鹽酸芐絲肼、及/或屬鄰苯二酚-O-甲基基轉移酶抑制劑之恩他卡朋、托卡朋、尼泰卡朋、BIA-3-202、CGP-28014組合投藥，可更加延長本發明化合物所造成之左旋多巴的持續性血中濃度推移，而以1天3次、宜為1天2次之投藥，可將以左旋多巴之血中濃度計為0.1-1.5μg/mL、宜為0.2-1.4μg/mL、較宜為0.3-1.2μg/mL之範圍，特別是以左旋多巴之有效血中濃度計為0.4-1μg/mL之範圍維持約12小時以上，宜為14小時以上，特宜為16小時。
    本發明化合物與該等其他藥劑之併用劑，係可於一製劑中調配有兩成分之複方藥的型態來投藥，亦可採集製成各別製劑來投藥之形態。在製成各別製劑來投藥的情況中，包含同時投藥及利用時間差之投藥。又，利用時間差之投藥係可先投藥本發明之化合物再投藥其他藥劑，亦可先投藥其他藥劑再投藥本發明化合物，各別的投藥方法係可相同亦可不同。
    前述其他藥劑的投藥量係可以臨床上所使用之用量為基準來適宜選擇。又，本發明化合物與其他藥劑的調配比例係可依據投藥對象之年齡及體重、投藥方法、投藥時間、目標疾病、症狀、組合等來適當選擇。例如，相對於本發明化合物1質量分，其他藥劑可使用0.01乃至100質量部。其他藥劑係亦可將任意的2種以上以適當的比例組合來投藥。又，就前述其他藥劑而言，不僅係包含迄今所發現者，亦包含今後所發現者。
    將本發明化合物或本發明化合物與其他藥劑之併用劑用在上述目的時，通常係全身性或局部性地，以經口或非經口的形式來投藥。
    本發明化合物的投藥量雖因年齡、體重、症狀、治療效果、投藥方法、處理時間等而異，但通常是每一成人每一次，在100mg至3g的範圍內從一天一次到數次經口投藥；或每一成人每一次，在10mg至1g的範圍內一天一次到數次非經口投藥；或一天在1小時至24小時的範圍內以靜脈內的方式持續投藥。
    當然，如前所述，由於投藥量係依據各種的條件而變動，故亦有以不到上述投藥量之量便已足夠的情況，另也有必須超過該範圍來投藥的情況。
    在投藥本發明化合物或本發明化合物與其他藥劑之併用劑時，係可以下列形式來使用：用於經口投藥之內服用固形劑或內服用液劑、經口投藥之緩釋性製劑或用於非經口投藥之注射劑、外用劑、吸入劑或栓劑等。
    就用於經口投藥之內服用固形劑而言，係包含例如錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑及顆粒劑等。就膠囊劑而言係包含硬膠囊及軟膠囊。
    在該種內服用固形劑中，可將一種或其以上之活性物質直接，或與賦形劑(例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微晶纖維素、澱粉等)、結合劑(例如，羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、鋁偏矽酸鎂等)、崩解劑(例如，纖維素乙二醇酸鈣等)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂等)、安定劑、助溶劑(例如，麩胺酸、天門冬醯胺酸等)等混合並依常法製劑化來使用。又，視需要亦可以塗佈劑(例如，白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等)被覆，又亦可被覆2層以上。進一步而言，也包含如明膠等可被吸收之物質的膠囊。
    用於經口投藥的內服用液劑係包含藥學上可容許的水溶液劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑及酏劑等。該等液劑中，一種或其以上之活性物質係於一般所使用之稀釋劑(例如，純化水、乙醇或其等之混合液等)中溶解、懸浮或乳化。進一步，該液劑亦可含有潤濕劑、懸濁化劑、乳化劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、保藏劑或緩衝劑等。
    又，經口投藥之緩釋性製劑亦為有效。用於該等緩釋性製劑之膠體形成物質係指，含有溶劑而膨潤，其膠粒互相連接，構成立體網狀結構而能形成失去了流動性之果凍狀物體的物質。製劑上係主要作為結合劑、增黏劑及緩釋性基劑來使用。例如，可使用阿拉伯凝膠、洋菜膠、聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、羧乙烯聚合物、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、古亞膠、明膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、甲基纖維素或羥乙基甲基纖維素。
    用於非經口投藥之注射劑係包含溶液、懸浮液、乳濁液及用時溶解或懸浮於溶劑來使用之固態的注射劑。注射劑係使一種或其以上之活性物質溶解、懸浮或乳化於溶劑中來使用。溶劑係可使用例如注射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等醇類及其等之組合。進一步，該注射劑亦可包含安定劑、助溶劑(例如，麩胺酸、天門冬醯胺酸、Polysorbate80(註冊商標)等)、懸濁化劑、乳化劑、舒緩劑、緩衝劑或保藏劑等。該等係於最後步驟中滅菌，或利用無菌操作法來製造。又，亦可以無菌之固形劑(例如，製造冷凍乾燥製品，在其使用前將其溶解於無菌化或無菌之注射用蒸餾水或其他溶劑中。)之形式來使用。
    在用於非經口投藥之外用劑的劑型中係可包含例如推進劑、吸入劑、噴霧劑、氣溶膠劑、軟膏劑、凝膠劑、膠乳劑、敷布劑、貼片劑、搽劑及鼻滴劑等。該等係可包含一種或以上之活性物質，藉由公知的方法或一般所使用的處分來調製。
    推進劑、吸入劑及噴霧劑係亦可含有稀釋劑以外之亞硫酸氫鈉等的安定劑與可賦予等張性的緩衝劑，例如氯化鈉、檸檬酸鈉或者檸檬酸這樣的等張劑。噴霧劑之製造方法係詳細地記載於美國專利第2868691號及同第3095355號中。
    用於非經口投藥之吸入劑亦可為下述形態：包含氣溶膠劑、吸入用粉末劑或吸入用液劑，該吸入用液劑係在使用時令其溶解或懸浮於水或其他適當的媒介中來使用。
    該等吸入劑係可依照公知的方法來製造。
    例如，在吸入用液劑的情形，可將防腐劑(例如，氯化芐二甲烴銨、對羥苯甲酸酯等)、着色劑、緩衝化劑(例如，磷酸鈉、醋酸鈉等)、等張化劑(例如，氯化鈉、濃甘油等)、增黏劑(例如，羧乙烯聚合物等)、吸收促進劑等視需要適宜地選擇之來進行調製。
    吸入用粉末劑的情形中，係可將潤滑劑(例如，硬脂酸及其鹽等)、結合劑(例如，澱粉、糊精等)、賦形劑(例如，乳糖、纖維素等)、着色劑、防腐劑(例如，氯化芐二甲烴銨、對羥苯甲酸酯等)或吸收促進劑等視需要適宜地選擇來進行調製。
    在投藥吸入用液劑時，係使用一般噴霧器(例如，霧化器(atomizer)、噴霧器(nebulizer)等)，在投藥吸入用粉末劑時，係使用一般粉末藥劑用吸入投藥器。
    軟膏劑係可依公知或通常所使用的處方來製造。例如，使一種或其以上之活性物質混合或溶融於基劑中來調製。軟膏基劑係可從公知或通常使用者來選擇。例如將選自下述者單獨或混合2種以上來使用：高級脂肪酸或高級脂肪酸酯(例如，己二酸、十四酸、十六酸、硬脂酸、十八烯酸、己二酸酯、十四酸酯、十六酸酯、硬脂酸酯、十八烯酸酯等)、蠟類(例如，蜜蠟、鯨蠟、地蠟等)、界面活性劑(例如，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高級醇(例如，鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇等)、聚矽氧油(例如，二甲基聚矽氧烷等)、碳氫化合物類(例如，親水石蠟脂、白色石蠟脂、純化羊毛脂、流動石蠟等)、二醇類(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯二醇(macrogol)等)、植物油(例如，蓖麻油、橄欖油、芝麻油、松節油等)、動物油(例如，貂油、卵黄油、鯊烷、鯊烯等)、水、吸收促進劑或發疹抑制劑。亦可進一步含有保濕劑、保藏劑、安定化劑、抗氧化劑或調味劑等。
    凝膠劑係可按照公知或通常所使用的處方來製造。例如可使一種或其以上之活性物質溶融於基劑中來調製。凝膠基劑係可選自公知或通常所使用者。例如，可將選自下述者單獨或混合2種以上來使用：低級醇(例如，乙醇、異丙醇等)凝膠化劑(例如，羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素等)、中和劑(例如，三乙醇胺、二異丙醇胺等)、界面活性劑(例如，聚乙二醇單硬脂酸酯等)、膠類、水、吸收促進劑及發疹抑制劑。亦可進一步含有保藏劑、抗氧化劑或調味劑等。
    膠乳劑係可依公知或通常所使用之處方來製造。例如，可使一種或其以上之活性物質溶融或乳化於基劑中來製造製造。膠乳基劑係可選自公知或者通常所使用者。例如，可將選自於下列者單獨或混合2種以上來使用：高級脂肪酸酯、低級醇、碳氫化合物類、多價醇(例如，丙二醇、1,3-丁二醇等)、高級醇(例如，2-己基癸醇、鯨蠟醇等)、乳化劑(例如，聚氧乙烯烷基醚類、脂肪酸酯類等)、水、吸收促進劑及發疹抑制劑。亦可進一步含有保藏劑、抗氧化劑或調味劑等。
    敷布劑係可依公知或通常所使用之處方來製造。例如，使一種或其以上之活性物質溶融於基劑中，作為捏合物而於支持體上延展塗布來製造。敷布基劑係可選自公知或者通常所使用者。例如，增黏劑(例如，聚丙烯酸、聚乙烯吡咯啶酮、阿拉伯凝膠、澱粉、明膠、甲基纖維素等)、潤濕劑(例如，尿素、甘油、丙二醇等)、充填劑(例如，高嶺土、氧化鋅、滑石、鈣、鎂等)、水、助溶劑、賦黏劑及發疹抑制劑。亦可進一步含有保藏劑、抗氧化劑或調味劑等。
    貼片劑係可依公知或通常所使用之處方來製造。例如，使一種或其以上之活性物質溶融於基劑中，並於支持體上延展塗布來製造。貼片劑用基劑係可選自公知或者通常所使用者。例如，將選自高分子基劑、油脂、高級脂肪酸、賦黏劑及發疹抑制劑者單獨或混合2種以上來使用。亦可進一步含有保藏劑、抗氧化劑或調味劑等。
    搽劑係可依公知或通常所使用之處方來製造。例如，使一種或以上之活性物溶解、懸浮或乳化於選自下列之單獨或2種以上來進行調製：水、醇(例如，乙醇、聚乙二醇等)、高級脂肪酸、甘油、肥皂、乳化劑及懸濁化劑等。亦可進一步含有保藏劑、抗氧化劑或調味劑等。
    用於非經口投藥之組成物係可含有一種或其以上之活性物質，包含依一般方法所處方之用於直腸內投藥的栓劑及用於陰道內投藥之子宮托等。
    本說明書中所明示地引用之所有專利文獻及非專利文獻或參考文獻之內容，在此係可全部引用作為本說明書的一部分。 實施例
    以下雖藉由實施例及生物學上的實施例來詳述本發明，但本發明並非受該等所限定者。本發明化合物的名稱及實施例所示之化合物的名稱係依據ACD/Name(Version 6.00、Advanced Chemistry Development Inc.公司製)或者Chemdraw Ultra(Version 12.0、Cambridge Soft公司製)所命名。
    利用層析法所分離的位置及TLC所試括弧內的溶劑係表示所使用之溶出溶劑或展開溶劑，比例係表示體積比。NMR位置所示數值係使用所記載之測定溶劑時的1H-NMR測定值。 實施例1： 2-(苄醯氧基)-2-甲基丙酸
    將2-羥異丁酸(50g)溶解於乙腈(480mL)中。於該溶液中加入吡啶(78mL)，接著再加入苯甲醯氯(56mL)。將此溶液在室溫下攪拌40分鐘。於反應液中加入2N-鹽酸(300mL)，使該液成為酸性後，以醋酸乙酯(400×2mL)萃取之。將有機層合併利用硫酸鎂來乾燥。將硫酸鎂過濾掉後，將溶劑在減壓下濃縮。將殘渣利用第三丁基甲基醚/正庚烷再結晶，或得具有以下物性值之目標化合物(82g、82%)。
    TLC(Rf值)：0.37(醋酸乙酯)；NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.20-9.40(br,1H),8.01-8.06(m,2H),7.53-7.59(m,1H),7.40-7.46(m,2H),1.73(s,6H)。 實施例2： 2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,4-二羥苯基)丙酸-(2S)-苄酯
    【化29】
    在(S)-3,4-二羥苯丙胺酸(L-DOPA、10.0g)中，在氬氣體環境下，加入純化水(30mL)製成懸浮液。於該溶液中加入三乙基胺(14.2mL)，接著在室溫下加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O、13.3g)的四氫呋喃(30mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌14小時。在冰浴中於反應溶液中加入2N-鹽酸(61mL)使溶液呈酸性後，利用醋酸乙酯(200mL×2)來萃取。合併有機層以飽和食鹽水(200mL)來洗淨，利用硫酸鎂來乾燥。將硫酸鎂濾掉後，在減壓下將溶劑濃縮。在不將殘渣純化的情況下使用於下個步驟中。
    TLC(Rf值)：0.37(二氯甲烷：甲醇：醋酸=17：3：1)。
    將前個步驟所獲得之粗生成物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(51mL)中。在氬氣體環境下於該溶液中加入碳酸氫鉀(7.6g)，接著加入溴甲苯(7.3mL)。將該溶液在室溫下攪拌7小時。在冰浴中將2N-鹽酸(92mL)加到反應溶液中使其呈酸性後，利用正庚烷：醋酸乙酯=1：1溶液(150mL×2)來萃取。合併有機層並以水(75mL×2)、飽和食鹽水(75mL)來洗淨，再利用硫酸鎂來乾燥。將硫酸鎂濾掉後，在減壓下將溶劑濃縮。將殘渣再結晶(醋酸乙酯/正庚烷)，獲得具有以下物性值之目標化合物(16.2g、2製程良率82%)。
    TLC(Rf值)：0.64(正庚烷：醋酸乙酯：醋酸=50：50：1)；NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.31-7.40(m,5H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),6.44(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.40(d,J=1.8Hz,1H),5.26-5.64(br,2H),5.05-5.23(m,2H),5.00(d,J=8.1Hz,1H),4.50-4.58(m,1H),2.94(d,J=5.7Hz,2H),1.41(s,9H)。 實施例3： (2S)-((4-(3-(苄氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氧代丙基)-1,2-伸苯基)雙(氧基))雙(2-甲基-1-側氧丙-2,1-二基)二苯甲酸酯
    在實施例1所製造之化合物(90.7g)中加入甲苯(227mL)形成懸浮液。在該溶液中，於氬氣體環境下，加入N,N-二甲基甲醯胺(0.8mL)，接著加入亞硫醯氯(38.2mL)。將反應液在70℃下攪拌1小時。將反應溶液冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。在殘渣中加入甲苯(170mL)，於減壓下濃縮。重複進行該操作2次，得到醯氯。
    將實施例2所製造之化合物(76.7g)在氬氣體環境下溶解於乙腈(100mL)中。在冰浴中將三乙基胺(83mL)加到該溶液中，接著花15分鐘將前一反應所製造的醯氯加入。將該溶液在冰浴中攪拌1小時。在反應溶液中加入10%碳酸氫鈉水溶液(800mL)後，利用醋酸乙酯(800mL×2)來萃取。合併有機層，以飽和食鹽水(800mL)洗淨後，利用硫酸鈉來乾燥。過濾掉硫酸鈉後，在減壓下濃縮。將殘渣利用矽凝膠層析(Teledyne Isco公司製中壓等分液體層析Redisep(管柱：主管柱1.5kg；正庚烷：醋酸乙酯=8：2-7：3(分層時間15分鐘)，等分模式)來純化，獲得具有以下物性值之目標化合物(118g、95%)。
    TLC(Rf值)：0.44(正庚烷：醋酸乙酯=3：1)；NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.01-8.07(m,4H),7.52-7.60(m,2H),7.38-7.49(m,4H),7.25-7.32(m,5H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),7.05(s,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),5.12(s,2H),5.02(d,J=7.8Hz,1H),4.55-4.63(m,1H),3.09(d,J=5.4Hz,2H),1.81-1.85(m,12H),1.39(s,9H)。 實施例4： (2S)-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸
    【化31】
    將在實施例3所製造之化合物(134.4g)溶解於乙醇(400mL)中。在該溶液中，於氬氣體環境下加入10%鈀-碳(50%含水、14.6g)。將該溶液於氫氣體環境中、室溫下攪拌2小時。於反應液中加入醋酸乙酯(400mL)，利用Celite(商品名)來過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽凝膠層析(山善公司製中壓等分液體層析W-prep2XY(管柱：主管柱5L、注射管柱3L；正庚烷：醋酸乙酯=3：7-0：1(分層時間20分鐘)、等分模式GR)來純化，得到具有以下物性值之目標化合物(110g、86%)。
    TLC(Rf值)：0.38(正庚烷：醋酸乙酯：醋酸=100：100：1)；NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.02-8.07(m,4H),7.59-7.66(m,2H),7.46-7.52(m,4H),7.13-7.21(m,3H),4.33(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),3.18(dd,J=13.5,5.1Hz,1H),2.93(dd,J=13.5,9.0Hz,1H),1.82(s,12H),1.33(s,9H)。 實施例5： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    在實施例4所製造之化合物(110g)中加入4N-氯化氫-二氧陸圜溶液(500mL)。將該溶液在室溫下攪拌1小時。將反應液在減壓下濃縮藉以獲得具有以下物性值之目標化合物(93.2g、94%)。再者，所獲得之目標化合物為非結晶，且熔點為約112.0~117.0℃(以日本藥局方所記載之毛細管法所測定)。
    TLC(Rf值)：0.64(醋酸乙酯：醋酸：水=5：5：1)；NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.02-8.06(m,4H),7.60-7.67(m,2H),7.46-7.52(m,4H),7.25-7.30(m,3H),4.24(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.37(dd,J=15.0,5.1Hz,1H),3.13(dd,J=15.0,8.4Hz,1H),1.83(s,6H),1.82(s,6H)。
    分別將如此所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽之非結晶的X射線粉末繞射光譜圖表示於第16圖，將差示掃描熱量測定圖表示於第17圖，將紅外線吸收光譜圖表示於第18圖。 (1)X射線粉末繞射光譜法 [測定條件]
    裝置：BRUKER DISCOVER with GADDS(C2)
    金屬靶：Cu
    濾鏡：無
    電壓：40kV
    電流：40mA
    曝光時間：180sec [結果]
    在使用Cu-Kα射線的X射線粉末繞射光譜中，沒有辨識出類晶體的波峰。 (2)差示掃描熱量測定法 [測定條件]
    裝置：SEIKO INSTRUMENT DSC6200
    試樣量：3.73mg
    試樣槽：Aluminium Standard 40μL(有具針孔的蓋子)
    氮流量：40mL/min
    昇溫速度：10℃/min
    昇溫開始溫度：25℃ [結果]
    其結果，發現在82.83℃附近有吸熱波峰。 (3)紅外線吸收光譜法 [測定條件]
    裝置：日本分光FTIR-660plus/SENSIR DURASCOPE
    解析度：4cm-1
    掃描次數：32 [結果]
    IR(Attenuated total reflectance法(以下簡稱為ATR法))：3409、2992、2944、2865、2629、1970、1774、1718、1655、1601、1585、1508、1470、1452、1428、1388、1369、1317、1290、1258、1204、1168、1125、1093、1070、1026、1003、958、866、806、741、714、687、617、530、496、467、447、419cm-1。 參考例1： 3-羥-2,2-二甲基丙酸苄酯
    將2,2-二甲基-3-羥丙酸(10.0g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中。在該溶液中加入碳酸氫鉀(10.2g)，接著加入溴甲苯(10.7mL)。將該溶液在室溫下攪拌16小時。於反應溶液中加入水(300mL)，利用正庚烷：醋酸乙酯=1：4溶液(200×2mL)來萃取。將有機層合併，以飽和食鹽水(200mL)洗淨，利用硫酸鎂來乾燥。將硫酸鎂濾掉後，在減壓下將溶劑濃縮。將殘渣以矽凝膠層析(山善公司製中壓等分液體層析W-prep2XY(管柱：主管柱4L、注射管柱3L；正庚烷：醋酸乙酯=1：0-1：1(分層時間15分鐘)、等分模式GR)來精製，得到具有以下物性值之目標化合物(17.6g、100%)。
    TLC(Rf值)：0.39(正庚烷：醋酸乙酯=3：1)；NMR(CDCl3)：δ 7.29-7.41(m,5H),5.15(s,2H),3.57(d,J=6.3Hz,2H),1.22(s,6H)。 參考例2： 3-(苄氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基噻吩-2-羧酸酯
    將參考例1所製造之化合物(2.0g)溶解於二氯甲烷(30mL)。在該溶液中加入三乙基胺(2.7mL)，接著將2-噻吩羧醯氯(1.5mL)在冰浴中加入。將該溶液在冰浴中攪拌2小時。於反應溶液中加入飽和碳酸鈉水溶液(30mL)，利用醋酸乙酯(100×2mL)來萃取。將有機層合併，以飽和食鹽水(30mL)來洗淨，利用硫酸鎂來乾燥。將硫酸鎂濾掉後，在減壓下將溶劑濃縮。將殘渣以矽凝膠層析(山善公司製中壓等分液體層析W-prep2XY(管柱：主管柱2L、注射管柱L；正庚烷：醋酸乙酯=1：0-8：2(分層時間15分鐘)、等分模式GR)來純化，得到具有以下物性值之目標化合物(3.0g、100%)。
    TLC(Rf值)：0.65(正庚烷：醋酸乙酯=3：1)；NMR(CDCl3)：δ 7.67-7.69(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.26-7.34(m,5H),7.05-7.08(m,1H),5.16(s,2H),4.34(s,2H),1.28(s,6H)。 參考例3： 2,2-二甲基-3-((噻吩-2-羰基)氧基)丙酸
    將參考例2所製造之化合物(3.0g)溶解於乙醇(20mL)中。於該溶液中，在氬氣體環境下加入10%鈀-碳(50%含水、500mg)。將該溶液在氫氣體環境中、室溫下攪拌1小時。於反應溶液中加入醋酸乙酯(20mL)，利用Celite(商品名)來過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽凝膠層析(山善公司製中壓等分液體層析W-prep2XY(管柱：主管柱2L、注射管柱L；正庚烷：醋酸乙酯=8：2-0：1(分層時間15分鐘)、等分模式GR)來純化，得到具有以下物性值之目標化合物(719mg、33%)。
    TLC(Rf值)：0.60(醋酸乙酯)；NMR(CDCl3)：δ 7.77-7.79(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.06-7.10(m,1H),4.34(s,2H),1.33(s,6H)。 參考例4：
    (2S)-((4-(3-(苄氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氧代丙基)-1,2-伸苯基)雙(氧基))雙(2,2-二甲基-3-側氧丙-3,1-二基)雙(噻吩-2-羧酸酯)
    【化36】
    代替實施例2所製造之化合物(735mg)與實施例1所製造之化合物，使用參考例3所製造之化合物(1.3g)，進行與實施例3相同的操作，得到具有以下物性值之目標化合物(1.5g,99%)。
    TLC(Rf值)：0.60(正庚烷：醋酸乙酯=1：1)；NMR(CDCl3)：δ 7.79-7.82(m,2H),7.53-7.58(m,2H),7.26-7.31(m,5H),7.06-7.11(m,2H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.87-6.94(m,2H),5.10(s,2H),4.96-5.04(m,1H),4.52-4.59(m,1H),4.43(s,2H),4.42(s,2H),2.99-3.06(m,2H),1.34-1.35(m,21H)。 參考例5： (2S)-3-(3,4-雙((2,2-二甲基-3-((噻吩-2-羰基)氧基)丙醯基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸
    【化37】
    代替實施例3所製造之化合物，使用參考例4所製造之化合物(1.5g)，進行與實施例4相同的操作，藉以獲得具有以下物性值之目標化合物(588mg、44%)。
    TLC(Rf值)：0.12(醋酸乙酯)；NMR(CDCl3)：δ 7.74-7.85(m,2H),7.03-7.18(m,4H),6.99-7.12(m,3H),4.43(s,2H),4.42(s,2H),4.05-4.22(m,1H),3.06-3.14(m,1H),2.83-2.91(m,1H),1.36-1.48(m,21H)。 參考例6： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2,2-二甲基-3-((噻吩-2-羰基)氧基)丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    取代實施例4所製造之化合物，使用參考例5所製造之化合物(580mg)，進行與實施例5相同的操作，藉以獲得具有以下物性值之目標化合物(528mg、100%)。
    TLC(Rf值)：0.74(醋酸乙酯：醋酸：水=3：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.75-7.84(m,4H),7.14-7.23(m,5H),4.45(s,2H),4.44(s,2H),4.17-4.23(m,1H),3.35-3.38(m,1H),3.09(dd,J=14.4,8.4Hz,1H),1.41-1.44(m,12H)。 參考例7： 3-(苄氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基噻吩-3-羧酸酯
    取代參考例1所製造之化合物(2.0g)與2-噻吩羧醯氯而使用3-噻吩羧醯氯(2.1g)，進行與參考例2相同的操作，藉以獲得具有以下物性值之目標化合物(3.1g、100%)。
    TLC(Rf值)：0.50(正庚烷：醋酸乙酯=5：1)；NMR(CDCl3)：δ 7.89-7.91(m,1H),7.39-7.42(m,1H),7.24-7.38(m,6H),5.16(s,2H),4.31(s,2H),1.32(s,6H)。 參考例8： 2,2-二甲基-3-((噻吩-3-羰基)氧基)丙酸
    取代參考例2所製造之化合物，使用參考例7所製造之化合物(3.1g)進行與參考例3相同的操作，藉以獲得具有以下物性值之目標化合物(354mg、16%)。
    TLC(Rf值)：0.12(醋酸乙酯)；NMR(CDCl3)：δ 8.08-8.10(m,1H),7.48-7.51(m,1H),7.27-7.31(m,1H),4.32(s,2H),1.33(s,6H)。 參考例9： (2S)-((4-(3-(苄氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氧代丙基)-1,2-伸苯基)雙(氧基))雙(2,2-二甲基-3-側氧丙-3,1-二基)雙(噻吩-3-羧酸酯)
    取代實施例2所製造之化合物(533mg)與實施例1所製造之化合物，使用參考例8所製造之化合物(785mg)，進行與實施例3相同的操作，藉以獲得具有以下物性值之目標化合物(1.1g、100%)。
    TLC(Rf值)：0.47(正庚烷：醋酸乙酯=2：1)；NMR(CDCl3)：δ 8.10-8.12(m,2H),7.49-7.52(m,2H),7.23-7.33(m,7H),6.85-6.97(m,3H),5.10(s,2H),4.98(d,J=8.7Hz,1H),4.52-4.58(m,1H),4.40(s,2H),4.41(s,2H),2.96-3.08(m,2H),1.32-1.36(m,21H)。 參考例10： (2S)-3-(3,4-雙((2,2-二甲基-3-((噻吩-3-羰基)氧基)丙醯基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸
    取代實施例3所製造之化合物，使用參考例9所製造之化合物(1.1g)，進行與實施例4相同的操作，藉以獲得具有以下物性值之目標化合物(324mg、33%)。
    TLC(Rf值)：0.12(醋酸乙酯)；NMR(CDCl3)：δ 8.20-8.24(m,2H),7.45-7.52(m,4H),6.99-7.12(m,3H),4.41(s,2H),4.40(s,2H),4.19-4.26(m,1H),3.06-3.14(m,1H),2.84-2.90(m,1H),1.24-1.34(m,21H)。 參考例11： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2,2-二甲基-3-((噻吩-3-羰基)氧基)丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    【化43】
    取代實施例4所製造之化合物，使用參考例10所製造之化合物(323mg)，進行與實施例5相同的操作，藉以獲得具有以下物性值之目標化合物(294mg、100%)。
    TLC(Rf值)：0.57(醋酸乙酯：醋酸：水=3：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 8.20-8.24(m,2H),7.46-7.51(m,4H),7.12-7.21(m,3H),4.42(s,2H),4.41(s,2H),4.14-4.21(m,1H),3.31-3.35(m,1H),3.05-3.10(m,1H),1.41-1.43(m,12H)。 參考例12： 3-(苄氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基2-甲氧基苯甲酸酯
    代替參考例1所製造之化合物(1.5g)與2-噻吩羧醯氯，使用2-甲氧基苯甲醯氯(1.6mL)，進行與參考例2相同的操作，藉以獲得具有以下物性值之目標化合物(1.8g、72%)。
    TLC(Rf值)：0.66(正庚烷：醋酸乙酯=2：1)；NMR(CDCl3)：δ 7.68(dd,J=7.5,2.1Hz,1H),7.43-7.49(m,1H),7.25-7.32(m,5H),6.89-6.96(m,2H),5.15(s,2H),4.35(s,2H),3.84(s,3H),1.33(s,6H)。 參考例13： 3-((2-甲氧基苄醯基)氧基)-2,2-二甲基丙酸
    代替參考例2所製造之化合物，使用參考例12所製造之化合物(1.8g)進行與參考例3相同的操作，藉以獲得具有以下物性值之目標化合物(1.3g、91%)。
    TLC(Rf值)：0.12(正庚烷：醋酸乙酯=3：1)；NMR(CDCl3)：δ 7.78-7.82(m,1H),7.43-7.47(m,1H),6.93-6.99(m,2H),4.34(s,2H),3.86(s,3H),1.34(s,6H)。 參考例14： (2S)-((4-(3-(苄氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氧代丙基)-1,2-伸苯基)雙(氧基))雙(2,2-二甲基-3-側氧丙-3,1-二基)雙(2-甲氧基苯甲酸酯)
    【化46】
    代替實施例2所製造之化合物(410mg)與實施例1所製造之化合物，使用參考例13所製造之化合物(800mg)，進行與實施例3相同的操作，藉以獲得具有以下物性值之目標化合物(592mg、65%)。
    TLC(Rf值)：0.74(正庚烷：醋酸乙酯=1：1)；NMR(CDCl3)：δ 7.76-7.81(m,2H),7.41-7.50(m,2H),7.25-7.31(m,5H),6.82-6.99(m,7H),5.07(s,2H),4.94(d,J=7.8Hz,1H),4.48-4.55(m,1H),4.41(s,4H),3.84(s,6H),2.94-3.03(m,2H),1.28-1.39(m,21H)。 參考例15： (2S)-3-(3,4-雙((3-((2-甲氧基苄醯基)氧基)-2,2-二甲基丙醯基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸
    代替實施例3所製造之化合物，使用參考例14所製造之化合物(590mg)，進行與實施例4相同的操作，藉以獲得具有以下物性值之目標化合物(406mg、77%)。
    TLC(Rf值)：0.12(正庚烷：醋酸乙酯=1：1)；NMR(CDCl3)：δ 7.77-7.86(m,2H),7.44-7.51(m,2H),6.93-7.05(m,7H),4.94-5.01(m,1H),4.32-4.59(m,5H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.07(d,J=5.4Hz,2H),1.34-1.41(m,21H)。 參考例16： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((3-((2-甲氧基苄醯基)氧基)-2,2-二甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    代替實施例4所製造之化合物，使用參考例15所製造之化合物(400mg)，進行與實施例5相同的化合物，藉以獲得具有以下物性值之目標化合物(360mg、98%)。
    TLC(Rf值)：0.45(醋酸乙酯：醋酸：水=5：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.70-7.75(m,2H),7.49-7.53(m,2H),7.02-7.21(m,5H),6.95-7.02(m,2H),4.40(s,2H),4.38(s,2H),4.14(dd,J=8.7,5.1Hz,1H),3.82-3.83(m,6H),3.25-3.30(m,1H),3.04(dd,J=14.7,8.7Hz,1H),1.37-1.46(m,12H)。 參考例17： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2,2-二乙基丁醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用2,2-二乙基丁酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作，藉以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.78(醋酸乙酯：醋酸：水=3：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.23(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.13(d,J=1.8Hz,1H),4.25(dd,J=8.1,5.4Hz,1H),3.35(dd,J=14.7,5.4Hz,1H),3.14(dd,J=14.7,8.1Hz,1H),1.70-1.79(m,12H),0.87-0.96(m,18H)。 參考例18： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-乙基-2-甲基丁醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用2-乙基2-甲基丁酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作，藉以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.75(醋酸乙酯：醋酸：水=3：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.23(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.13(d,J=2.1Hz,1H),4.25(dd,J=8.1,5.1Hz,1H),3.36(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.14(dd,J=14.7,8.1Hz,1H),1.59-1.86(m,8H),1.25(s,3H),1.24(s,3H),0.93-1.03(m,12H)。 參考例19： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((4,4-二甲基戊醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    【化51】
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用2,2-二乙基丁酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作，藉以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.63(醋酸乙酯：醋酸：水=6：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.18-7.24(m,3H),4.23(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.38(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.12(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),2.52-2.58(m,4H),1.61-1.67(m,4H),0.89-1.17(m,18H)。 參考例20： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((3,3-二甲基戊-4-烯醯)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用3,3-二甲基戊烯酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.45(醋酸乙酯：醋酸：水=6：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.13-7.25(m,3H),5.99(dd,J=17.4,10.5Hz,1H),5.01-5.10(m,2H),4.23(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.37(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.11(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),2.57(s,2H),2.56(s,2H),1.21-1.22(m,12H)。 參考例21： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((3-乙基-3-甲基戊醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用3-乙基-3-甲基戊酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.51(醋酸乙酯：醋酸：水=5：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.15-7.26(m,3H),4.23(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.38(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.17(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),2.45(s,2H),2.44(s,2H),1.42-1.50(m,8H),1.04(s,3H),1.03(s,3H),0.87-0.92(m,12H)。 參考例22： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((3-異丙基-4-甲基戊醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用3-異丙基-4-甲基戊酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.67(醋酸乙酯：醋酸=3：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.15-7.26(m,3H),4.13(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.20-3.30(m,1H),3.05-3.13(m,1H),2.47(d,J=5.7Hz,2H),2.46(d,J=5.7Hz,2H),1.79-1.90(m,4H),1.65-1.72(m,2H),0.89-0.99(m,24H)。 參考例23： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-甲基苄醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    【化55】
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用2-甲基安息香酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.79(醋酸乙酯：醋酸：水=3：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.93-7.97(m,2H),7.34-7.47(m,5H),7.15-7.35(m,4H),4.30-4.36(m,1H),3.47(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.25(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),2.49(s,3H),2.48(s,3H)。 參考例24： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((4-羥苄醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用4-羥安息香酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.62(醋酸乙酯：醋酸：水=3：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.82-7.88(m,4H),7.30-7.40(m,3H),6.73-6.78(m,4H),4.23(dd,J=8.7,4.8Hz,1H),3.44(dd,J=14.7,4.8Hz,1H),3.16(dd,J=14.7,8.7Hz,1H)。 參考例25： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(三氟甲基)苄醯基)氧基)苯基)丙酸
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用2-三氟甲基安息香酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.80(醋酸乙酯：醋酸：水=3：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.84-7.91(m,4H),7.65-7.79(m,4H),7.39-7.49(m,3H),4.35(dd,J=7.8,5.1Hz,1H),3.43(dd,J=14.4,5.1Hz,1H),3.20-3.27(m,1H)。 參考例26： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((環丙甲醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用環丙烷甲酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.49(醋酸乙酯：醋酸：水=3：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.17-7.23(m,3H),4.27(dd,J=8.7,5.1Hz,1H),3.37(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.12(dd,J=14.7,8.7Hz,1H),1.84-1.90(m,2H),1.08-1.13(m,8H)。 參考例27： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((1-甲基環丙甲醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用1-甲基環丙烷甲酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.23(醋酸乙酯：醋酸：水=6：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.15-7.25(m,3H),4.26(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),3.35(dd,J=14.7,4.8Hz,1H),3.12(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),1.33-1.46(m,10H),0.93-0.97(m,4H)。 參考例28： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙(2-環戊基乙醯氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用2-環丙羧酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.28(醋酸乙酯：醋酸：水=6：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.17-7.27(m,3H),4.27(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.28(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.13(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),2.56-2.60(m,4H),2.24-2.35(m,2H),1.86-1.96(m,4H),1.54-1.75(m,8H),1.20-1.32(m,4H)。 參考例29： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙(2-環己基乙醯氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用2-環己基醋酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.30(醋酸乙酯：醋酸：水=6：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.16-7.56(m,3H),4.23(dd,J=8.7,5.1Hz,1H),3.37(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.11(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),2.44(d,J=6.6Hz,2H),2.43(d,J=6.6Hz,2H),1.61-1.88(m,12H),1.01-1.40(m,10H)。 參考例30： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙(2-(1-甲基環己基)乙醯氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    【化62】
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用2-環己基醋酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.43(醋酸乙酯：醋酸=3：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.21-7.31(m,3H),4.28(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),3.30-3.46(m,1H),3.17(dd,J=14.4,8.4Hz,1H),2.56(s,2H),2.55(s,2H),1.49-1.70(m,20H),1.18(s,3H),1.17(s,3H)。 參考例31： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙(2-(1-甲基環戊基)乙醯氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用2-(1-甲基環戊基)醋酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.29(醋酸乙酯：醋酸=3：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.16-7.26(m,3H),4.16(dd,J=8.7,4.8Hz,1H),3.22-3.40(m,1H),3.05-3.13(m,1H),2.56(s,2H),2.57(s,2H),1.50-1.73(m,16H),1.16(s,3H),1.15(s,3H)。 參考例32： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-乙醯氧基-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用2-(乙醯氧基)-2-甲基丙酸，進行實施例3→實施例4實施例5之操作以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.70(醋酸乙酯：醋酸：水=3：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.18-7.27(m,3H),4.25(dd,J=8.4,5.4Hz,1H),3.37(dd,J=14.7,5.4Hz,1H),3.13(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),2.09(s,3H),2.07(s,3H),1.66-1.68(m,12H)。 參考例33： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-乙基丁醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用2-(苄氧基)-2-乙基丁酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.51(醋酸乙酯：醋酸：水=5：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 8.01-8.06(m,4H),7.61-7.64(m,2H),7.49-7.52(m,4H),7.25-7.47(m,3H),4.22(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.32-3.35(m,1H),3.05-3.16(m,1H),2.20-2.37(m,8H),0.97-1.03(m,12H)。 參考例34： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙(((S)-2-(苄醯氧基)丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    【化66】
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用(2S)-2-(苄氧基)丙酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.38(醋酸乙酯：醋酸：水=10：2：1)；NMR(CD3OD)：δ 8.06-8.09(m,4H),7.61-7.66(m,2H),7.46-7.52(m,4H),7.26-7.29(m,3H),5.61-5.68(m,2H),4.21(dd,J=8.4,5.4Hz,1H),3.30-3.40(m,1H),3.13(dd,J=14.7,8.1Hz,1H),1.81(d,J=7.2Hz,3H),1.80(d,J=7.2Hz,3H)。 參考例35： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙(((R)-2-(苄醯氧基)丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    代替實施例2所製造之化合物與實施例1所製造之化合物，使用(2R)-2-(苄氧基)丙酸，進行實施例3→實施例4→實施例5之操作以獲得具有以下物性值之目標化合物。
    TLC(Rf值)：0.38(醋酸乙酯：醋酸：水=10：2：1)；NMR(CD3OD)：δ 8.06-8.09(m,4H),7.61-7.66(m,2H),7.46-7.52(m,4H),7.26-7.29(m,3H),5.61-5.68(m,2H),4.21(dd,J=8.4,5.4Hz,1H),3.30-3.40(m,1H),3.13(dd,J=14.7,8.1Hz,1H),1.81(d,J=7.2Hz,3H),1.80(d,J=7.2Hz,3H)。 參考例36： 3-(苄氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基苯甲酸酯
    將參考例1所製造之化合物(8g)溶解於二氯甲烷(40mL)。於該溶液中，加入三乙基胺(8mL)，接著再將苯甲醯氯(5.4mL)在冰浴中加入。將該溶液在室溫下攪拌4小時。於反應液中加入飽和碳酸鈉水溶液(30mL)，利用二氯甲烷(100×2mL)來萃取。將有機層合併，以飽和食鹽水(30mL)來洗淨，利用硫酸鈉來乾燥。過濾掉硫酸鈉後，在減壓下將溶劑濃縮。將殘渣以矽凝膠層析(山善公司製中壓等分液體層析W-prep2XY(管柱：主管柱2L、注射管柱L；正庚烷：醋酸乙酯=1：0-9：1(分層時間10分鐘)、等分模式GR)來純化，得到具有以下物性值之目標化合物(12g、100%)。
    TLC(Rf值)：0.70(正庚烷：醋酸乙酯=2：1)；NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.89-7.93(m,2H),7.50-7.57(m,1H),7.36-7.42(m,2H),7.23-7.33(m,5H),5.16(s,2H),4.37(s,2H),1.34(s,6H)。 參考例37： 3-(苄醯氧基)-2,2-二甲基丙酸
    代替參考例2所製造之化合物，使用參考例36所製造之化合物(12g)，進行與參考例3相同的操作，以獲得具有以下物性值之目標化合物(5.7g、67%)。
    TLC(Rf值)：0.22(正庚烷：醋酸乙酯=3：1)；NMR(CDCl3)：δ 7.99-8.03(m,2H),7.48-7.61(m,1H),7.38-7.46(m,2H),4.37(s,2H),1.35(s,6H)。 參考例38： (S)-((4-(3-(苄氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氧代丙基)-1,2-伸苯基)雙(氧基))雙(2,2-二甲基-3-側氧丙-3,1-二基)二苯甲酸酯
    【化70】
    代替實施例2所製造之化合物(4.0g)與實施例1所製造之化合物，使用參考例37所製造之化合物(5.7g)，進行與實施例3相同的操作，藉以獲得具有以下物性值之目標化合物(7.4g、90%)。
    TLC(Rf值)：0.51(正庚烷：醋酸乙酯=2：1)；NMR(CDCl3)：δ 8.00-8.05(m,4H),7.50-7.59(m,2H),7.39-7.46(m,4H),7.23-7.34(m,5H),6.83-6.97(m,3H),5.09(s,2H),4.97(d,J=8.4Hz,1H),4.50-4.57(m,1H),4.45(s,4H),2.94-3.03(m,2H),1.39-1.43(m,21H)。 參考例39： (S)-3-(3,4-雙((3-(苄醯氧基)-2,2-二甲基丙醯基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸
    【化71】
    代替實施例3所製造之化合物，使用參考例38所製造之化合物(7.4g)，進行與實施例4相同的操作，得到具有以下物性值之目標化合物(5.2g、79%)。
    TLC(Rf值)：0.12(正庚烷：醋酸乙酯=2：1)；NMR(CDCl3)：δ 8.00-8.04(m,4H),7.54-7.61(m,2H),7.41-7.48(m,4H),6.97-7.05(m,2H),6.91(d,J=1.8Hz,1H),4.99(d,J=7.5Hz,1H),4.42-4.50(m,5H),2.98-3.11(m,2H),1.40-1.42(m,21H)。 參考例40： (S)-2-胺基-3-(3,4-雙((3-(苄醯氧基)-2,2-二甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽
    代替實施例4所製造之化合物，使用參考例39所製造之化合物(5.2g)，進行與實施例5相同的操作，得到具有以下物性值之目標化合物(4.3g、88%)。
    TLC(Rf值)：0.34(醋酸乙酯：醋酸：水=6：1：1)；NMR(CD3OD)：δ 7.97-8.02(m,4H),7.57-7.63(m,2H),7.43-7.51(m,4H),7.12-7.18(m,3H),4.54-4.66(m,4H),4.09(dd,J=8.7,4.8Hz,1H),3.06-3.25(m,1H),2.99-3.07(m,1H),1.43-1.44(m,12H) 實施例6： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的結晶(A型結晶)
    在對-甲苯磺酸一水合物(2.82g)之乙腈(4.2mL)及水(1.13mL)的懸浮液中，加入實施例4所製造之化合物(8.32g)的乙腈(37.8mL)溶液。將該溶液在70℃下攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫後，加入第三丁基甲基醚(254mL)。將該溶液在室溫下攪拌整夜。進一步，在冰浴中攪拌1小時後，濾取結晶，在減壓下，以50℃乾燥16小時，藉以獲得(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之溶劑合物的結晶(7.43g、79%)。將其全量全量懸浮於醋酸乙酯(74mL)中，直接以懸浮狀態，在60℃下攪拌14小時。放冷至室溫後，濾取結晶，減壓下藉由65℃下1小時、50℃下16小時之乾燥，以白色結晶之形式獲得具有下述物性值之目標化合物的A型結晶(6.87g、92%)。該結晶的熔點為約132.0~136.0℃(以日本藥局方記載的毛細管法所測定)。
    TLC(Rf值)：0.56(醋酸乙酯：醋酸：水=10：1：1)；NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.06-8.03(m,4H),7.71-7.62(m,4H),7.52-7.48(m,4H),7.31-7.20(m,5H),4.27(dd,J=8.4,5.1Hz,1H),3.37(dd,J=14.7,5.1Hz,1H),3.13(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),2.36(s,3H),1.83(s,12H)。
    各別將如此所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之A型結晶的X射線粉末繞射光譜圖表示於第10圖，將差示掃描熱量測定圖表示於第11圖，將紅外線吸收光譜圖表示於第12圖。 (1)X射線粉末繞射光譜法 [測定條件]
    裝置：BRUKER DISCOVER with GADDS(C2)
    金屬靶：Cu
    濾鏡：無
    電壓：40kV
    電流：40mA
    曝光時間：180sec [結果]
    將以使用Cu-Kα射線之X射線粉末繞射光譜法所獲得之繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果表示於表1。再者，相對強度係以最高波峰的高度(Lin(Counts))為100%所算出之各波峰的高度。
    (2)差示掃描熱量測定法 [測定條件]
    裝置：SEIKO INSTRUMENT DSC6200
    試樣量：4.22mg
    試樣槽：Aluminium Standard 40μL(有具針孔的蓋子)
    氬氣流量：40mL/min
    昇溫速度：5℃/min
    昇溫開始溫度：25℃ [結果]
    其結果，發現在135.95℃附近有吸熱波峰。 (3)紅外線吸收光譜法 [測定條件]
    裝置：日本分光FTIR-660plus/SENSIR DURASCOPE
    解析度：4cm-1
    掃描次數：32 [結果]
    IR(ATR法)：1780、1712、1599、1508、1452、1388、1316、1289、1217、1166、1120、1090、1071、1036、1026、1010、957、900、864、817、742、713、680、622、567、550、472、440cm-1。 實施例7： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之結晶(B型結晶)
    將實施例6所製造之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之A型結晶(8.0g)懸浮於丙酮(80mL)中。將該懸浮液在50℃下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫後，在攪拌30分鐘之後，於冰浴中攪拌1小時。將經析出之結晶過濾後，藉由在60℃下減壓乾燥16小時，以白色結晶的形式獲得目標化合物之B型結晶(7.1g、89%)。該結晶的熔點為約132.3~135.3℃(以日本藥局方所記載之毛細管法所測定)。
    分別將如此所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之B型結晶的X射線粉末繞射光譜圖表示於第13圖，將差示掃描熱量測定圖表示於第14圖，將紅外線吸收光譜圖表示於第15圖。 (1)X射線粉末繞射光譜法 [測定條件]
    裝置：BRUKER DISCOVER with GADDS(C2)
    金屬靶：Cu
    濾鏡：無
    電壓：40kV
    電流：40mA
    曝光時間：180sec [結果]
    將以使用Cu-Kα射線之X射線粉末繞射光譜法所獲得之繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果表示於表2。再者，相對強度係以最高波峰的高度(Lin(Counts))為100%所算出之各波峰的高度。
    (2)差示掃描熱量測定法 [測定條件]
    裝置：SEIKO INSTRUMENT DSC6200
    試樣量：3.08mg
    試樣槽：Aluminium Standard 40μL(有具針孔的蓋子)
    氬氣流量：40mL/min
    昇溫速度：5℃/min
    昇溫開始溫度：25℃ [結果]
    其結果，發現在134.54℃附近具有吸熱波峰。 (3)紅外線吸收光譜法 [測定條件]
    裝置：日本分光FTIR-660plus/SENSIR DURASCOPE
    解析度：4cm-1
    掃描次數：32 [結果]
    IR(ATR法)：1781、1711、1600、1507、1315、1287、1220、1203、1166、1119、1088、1070、1036、1027、1010、944、898、863、816、713、681、617、567、531、517、507、484、470、452、437、421、413cm-1。 實施例8： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的粗體
    【化75】
    在實施例7所製造之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的A型結晶或實施例7所製造之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的B型結晶(167g)之乙腈(2080mL)及水(42mL)的溶液中，於室溫下將三乙基胺(21.4g)之乙腈(420mL)溶液滴下。將反應溶液攪拌16小時後，濾取析出之固體，以乙腈(500mL)來洗淨。藉由將固體在50℃下乾燥16小時，以形式獲得目標化合物的粗體(106g、81%)。 實施例9： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶(A型結晶)
    將實施例8所製造之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的粗體(31g)在氬氣體環境下懸浮於乙腈(470mL)中，在室溫(內溫23~24℃)下攪拌24小時。濾取結晶後後，以乙腈(94mL)來洗淨。藉由將結晶在60℃下減壓乾燥24小時，以白色結經形式獲得目標化合物的A型結晶(31g、99%)。該結晶的熔點為約177.0~181.9℃(以日本藥局方所記載之毛細管法所測定)。
    分別將如此所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之A型結晶的X射線粉末繞射光譜圖表示於第4圖，將差示掃描熱量測定圖表示於第5圖，將紅外線吸收光譜圖表示於第6圖。 (1)X射線粉末繞射光譜法 [測定條件]
    裝置：BRUKER DISCOVER with GADDS(C2)
    金屬靶：Cu
    濾鏡：無
    電壓：40kV
    電流：40mA
    曝光時間：180sec [結果]
    將以使用Cu-Kα射線之X射線粉末繞射光譜法所獲得之繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)之結果表示於表3。再者，相對強度係以最高波峰的高度(Lin(Counts))為100%所算出之各波峰的高度。
    (2)差示掃描熱量測定法 [測定條件]
    裝置：SEIKO INSTRUMENT DSC6200
    試樣量：6.07mg
    試樣槽：Aluminium Standard 40μL(有具針孔的蓋子)
    氬氣流量：40mL/min
    昇溫速度：10℃/min
    昇溫開始溫度：25℃ [結果]
    其結果，發現在148.7℃附近有發熱波峰，而在184.7、194.7及200.3℃附近有吸熱波峰 (3)紅外線吸收光譜法 [測定條件]
    裝置：日本分光FTIR-660plus/SENSIR DURASCOPE
    解析度：4cm-1
    掃描次數：32 [結果]
    IR(ATR法)：1771、1720、1632、1602、1543、1506、1469、1451、1387、1359、1316、1287、1203、1165、1093、1069、1026、957、937、898、863、802、742、710、687、615、557、526、490、482、452、424、416、408cm-1。 實施例10： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶(B型結晶)
    將實施例8所製造之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的粗體(104g)在氬氣體環境下，於乙腈(520mL)與水(104mL)中加熱溶解。其後，加入乙腈(1560mL)，確認結晶析出之後，將反應液攪拌16小時。濾取經析出之結晶後，以乙腈(312mL)來洗淨。藉由將結晶在60℃下減壓乾燥24小時，以白色結晶之形式獲得目標化合物的B型結晶(87g、84%)。該結晶的熔點為約174.7~179.0℃(以日本藥局方所記載之毛細管法所測定)。
    分別將如此所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之B型結晶的X射線粉末繞射光譜圖表示於第7圖，將差示掃描熱量測定圖表示於第8圖，將紅外線吸收光譜圖表示於第9圖。 (1)X射線粉末繞射光譜法 [測定條件]
    裝置：BRUKER DISCOVER with GADDS(C2)
    金屬靶：Cu
    濾鏡：無
    電壓：40kV
    電流：40mA
    曝光時間：180sec [結果]
    將以使用Cu-Kα射線之X射線粉末繞射光譜法所獲得之繞射角(2θ)(度)及相對強度(%)的結果表示於表4。再者，相對強度係以最高波峰的高度(Lin(Counts))為100%所算出之各波峰的高度。
    (2)差示掃描熱量測定法 [測定條件]
    裝置：SEIKO INSTRUMENT DSC6200
    試樣量：5.68mg
    試樣槽：Aluminium Standard 40μL(有具針孔的蓋子)
    氬氣流量：40mL/min
    昇溫速度：10℃/min
    昇溫開始溫度：25℃ [結果]
    其結果，發現在183.3℃附近有發熱波峰，而在192.2及200.8℃附近有吸熱波峰。 (3)紅外線吸收光譜法 [測定條件]
    裝置：日本分光FTIR-660plus/SENSIR DURASCOPE
    解析度：4cm-1
    掃描次數：32 [結果]
    IR(ATR法)：1771、1715、1608、1505、1469、1452、1411、1386、1368、1352、1315、1288、1256、1201、1166、1092、1070、1026、955、895、865、803、744、711、675、617、605、472、444、432、414cm-1。 實施例11： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶(A型結晶)
    代替(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的粗體，使用實施例10所製造之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之B型結晶來進行與實施例9相同的操作，變換成(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之A型結晶。 實施例12： (2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶(B型結晶)
    【化79】
    代替(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的粗體，使用實施例9所製造之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之A型結晶來進行與實施例10相同的操作，變換為(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的B型結晶。 生物學上的實施例1： (1)狗動態試驗
    服用左旋多巴患者之左旋多巴血中濃度與副作用的關係係如下述所一一闡明者。例如，一般認為運動失能症係由於超出有效血中濃度之左旋多巴的頻繁暴露所造成，而藥效漸退(wearing off)係由於未滿足有效血中濃度之左旋多巴所造成。在左旋多巴服用患者中，為了減少左旋多巴的服用次數，並避免運動失能症及藥效漸退(wearing off)等副作用，必須使左旋多巴的血中濃度在治療域的濃度範圍內盡可能地長時間推移。本發明者等為了達成闡明本發明化合物係表現該種平順血中濃度推移之左旋多巴前驅藥物體之目的，各針對實施例5所製造之本發明化合物、左旋多巴與用於比較之化合物群(參考例6、11、16、18、19、21-23、25-35、40所製造之化合物，以及國際公開第2009/022098號手冊所記載之3,3-二甲基-丁酸4-((S)-2-胺基-2-甲氧羰基-乙基)-2-(3,3-二甲基-丁醯基氧基)-苯酯(以下，表記為化合物X。)實施了動態實驗。
    該等左旋多巴之前驅藥物體由於係含有酯鍵的前驅藥物體，故一般認為在投藥至生物體後接受代謝而生成左旋多巴的過程中，即便在許多酵素中羧酸酯酶係擔任了最重要的任務。在此，實施動態實驗的動物種係選擇羧酸酯酶之器官分布與人類最近似的狗作為評價對象。 [投藥藥液的調製]
    本發明化合物(實施例5)、左旋多巴、用於比較之化合物群(各針對參考例6、11、16、18、19、21-23、25-35及40所製造之化合物，以及化合物X，在秤量後使用媒介，以左旋多巴換算為1mg/mL進行溶解，調製精口投藥用的藥液。 [血漿試樣的採集]
    對預先從前一天就開始絕食的狗(米格魯犬/雄)使用餵食針強制地將該藥液投藥至胃內。在藥液投藥後15、30分鐘、1、2、4、6及8小時後，使用肝素化注射器從頭靜脈採集1mL血液。經採集之血液係立即以桌上型離心機以14500rpm離心45秒，相對於1單位容量血漿添加2單位容量的0.1125%含甲酸乙腈並攪拌後，保存於-20℃下直到要測定時。 [分析試樣的調製以及分析]
    在測定日經解凍的試樣係在攪拌後以13000rpm進行3分鐘(4℃)，將上清液經過濾器過濾後，以LC/MS/MS進行分析。
    利用LC/MS/MS之分析係以下述條件來進行。 [LC/MS/MS條件]
    測定裝置：API-5000(Applied Biosystems公司製)；分析管柱：CAPCELL PAK CR(1：4)(4.6mm I.D.×250mm、5μm)；分析管柱溫度：40℃；流速：1mL/分鐘；移動相：A：5mM甲酸銨(pH3.9)、B：乙腈(A/B=17/3)；掃描方式：MRM；Polarity：Negative；檢測(左旋多巴)：m/z(precursor)：196.19；m/z(product)：134.99；DP(Declustering Potential)：-60；CE(Collision Energy)：-25；CXP(Collision Cell Exit Potential)：-17。 [結果]
    將狗動態試驗之結果表示於表5。
    在上述表1中，就動態試驗的結果而言，記載有作為左旋多巴曝露指標之「血中濃度-時間曲線下面積(AUC：area under the curve)」；及作為左旋多巴之平順的血中濃度推移指標的「經口投藥後6小時之血漿中濃度與最高血漿中濃度(Cmax)的比率(Cmax/C6hr)」。再者，左旋多巴換算之管柱所記載的數字係表示以左旋多巴量之形式的投藥量。由於投藥左旋多巴時的AUC值為0.96，故AUC的值越靠近這個數字，受驗化合物以左旋多巴形式暴露的比例就越高。又，Cmax/C6hr之值比1大，且越靠近1，則表示左旋多巴之血漿中濃度係平順推移。
    本發明化合物(實施例5)與參考例6、11、16、18、19、21-23及25-35所製造之化合物，以及化合物X相較之下，可確認其係AUC及Cmax/C6hr皆良好，變換成左旋多巴後暴露的比例亦高，且能提供平順的左元多巴血漿中濃度推移之化合物。
    用於比較之化合物，例如參考例6、11、19、23、27-29、32及35所製造之化合物雖在AUC係顯示0.5以上之值，但Cmax/C6hr之值就算最小也有15左右，並非能提供平順的左旋多巴血漿中濃度推移者。
    另一方面，參考例40所製造之化合物之AUC及Cmax/C6hr係與本發明化合物相同程度的良好。
    由上述結果可知，在同系統的化合物群中，只有本發明化合物與參考例40所製造之化合物，在投藥後可高比例地變換為左旋多巴，且能提供經過長時間仍相對高的左旋多巴血中濃度之化合物。 (2)狗動態試驗(鹽、結晶形態對血中動態之影響)
    一般而言，鹽或結晶形態若不同，則各溶解性之不同等將會對血中動態造成影響，視情況亦可能對藥效帶來強弱差異。
    前項(1)中確認了實施例5所記載之本發明化合物(鹽酸鹽、非結晶)係藉由經口投藥被吸收，而其以外之本發明化合物則係確認了是否為在經口投藥下具有吸收性者。 [投藥藥液之調製]
    各針對在實施例6所製造之本發明化合物((2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽之A型結晶)、實施例9所製造之本發明化合物((2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之A型結晶)、及實施例10所製造之本發明化合物((2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之B型結晶)，秤量後使用0.5w/v%甲基纖維素400，懸浮於以左旋多巴換算計為6mg/3mL來調製經口投藥用的藥液。 [血漿試樣之採集]
    按照前項(1)來實施。但投藥量設為6mg/3mL/kg。 [分析試樣之調製以及分析]
    依循前項(1)來實施。 [結果]
    將狗動態試驗之結果表示於表6。
    在上述表6中，記載了將實施例6所製造之本發明化合物、實施例9所製造之本發明化合物及實施例10所製造之本發明化合物對狗經口投藥時，在血漿中所觀察到之左旋多巴濃度(μg/mL)的經時變化。標上±表示於括弧內的數字係表示標準偏差。
    與前項(1)所示之實施例5所記載之本發明化合物(鹽酸鹽、非結晶)相同，實施例6所製造之本發明化合物、實施例9所製造之本發明化合物及實施例10所製造之本發明化合物任一者皆為可藉經口投藥來吸收者，即便是在投藥後所觀察到之血漿中的左旋多巴濃度中，也沒有觀察到超出變異範圍之特別的差異。從上述結果看來，可知本發明化合物不論是其鹽或結晶形態，任一者皆可經口投藥，且具有表現藥效所必要之吸收性，一樣可使用作為藥品。
    本發明化合物由於係左旋多巴之前驅藥物體之故，若能確認其投藥至生物體後生成左旋多巴，則確實表示其顯示與左旋多巴相同的有效性。可以說能將確認投藥本發明化合物而生成左旋多巴的動態實驗，視為與評價有效性之藥理實驗具有同等地位。
    從上述結果看來，可知本發明化合物投藥至生物體後會生成左旋多巴，因此本發明化合物視需要而增減投藥量來投藥，可藉以在左旋多巴顯示有效性的藥理試驗中，獲得作為目標之有效性。 (3)狗動態試驗(多巴去羧酶抑制劑(DCI)併用)
    藉由使用碳度巴作為DCI來研究探討，由上述(1)之結果所顯示之藉投藥本發明化合物所提供之左旋多巴之平順的血中濃度推移，在臨床上廣泛使用之DCI的併用下將如何變化。 [血漿試樣之採集]
    各針對實施例5所製造之本發明化合物與左旋多巴，秤量後使用媒介以左旋多巴換算為1mg/mL的方式溶解，來調製經口投藥用的藥液。
    對預先從前日開始絕食並經投藥有效量(60mg/kg)碳度巴(AK SCIENTIFIC Inc，70566)的狗(米格魯犬/雄)，使用餵食針將該藥液強制地投藥至胃內。投藥量係左旋多巴3mg/kg，本發明化合物(實施例5)18.6mg/kg(以左旋多巴換算計為6mg/kg)。在藥液投藥後15、30分鐘、1、2、4、6及8小時後使用肝素化注射器從頭靜脈採集血液1mL。經採集之血液係立即以桌上型離心機以14500rpm離心45秒，相對於1單位容量血漿添加2單位容量之0.1125%含甲酸乙腈並攪拌後，保存於20℃下直到測定時 [分析試樣的調製以及分析]
    分析試樣之調製以及分析係依循生物學上的實施例1(1)之同項所記載的方法來進行。 [結果]
    將對狗投藥本發明化合物時之左旋多巴的血漿中濃度推移表示於第1圖。
    在臨床上所泛用之屬DCI之碳度巴併用下，比較投藥左旋多巴的情況與投藥本發明化合物的情況之左旋多巴血中濃度推移，投藥左旋多巴的情況之血漿中左旋多巴濃度係在投藥後15分鐘到達最高血漿中濃度(Cmax)2.1μg/mL後迅速下降，但代替左旋多巴而投藥本發明化合物的情況之血漿中左旋多巴濃度，係在投藥後4小時逐漸抵達1.0μg/mL之Cmax後緩緩下降。
    在人體中，不會表現前述運動失能症或藥效漸退(wearing off)等副作用之左旋多巴的有效血漿中濃度，從論文報告(藥物監測治療(Therapeutic Drug Monitoring)，2001年，第23卷，621-629頁：Manuela Contin等；臨床藥理治療學(Clinical Pharmacology&Therapeutics)，2001年，第70卷，33-41頁：Dietz等)看來，一般認為約在0.4-1μg/mL之範圍內。
    以實施例所獲得之結果，若算出血漿中的左旋多巴濃度在0.4-1μg/mL之範圍內的時間(持續時間)，在投藥左旋多巴的情況為0.6小時，但在投藥本發明化合物時為4.3小時。
    從以上的結果看來，可知本發明化合物即便是在臨床上泛用之碳度巴併用之情況下，也會在經口投藥後持續地提供左旋多巴的血漿中濃度，相較於投藥左旋多巴的情況，約能將有效血中濃度的持續時間延長7倍。如前所述，由於狗跟人羧酸酯酶的器官分布類似之故，從該利用狗所作動態試驗的結果看來，認為本發明化合物係在人體中亦可提供持續的左旋多巴之血漿中濃度者。 (4)以狗動態試驗之結果為基礎之人體血中動態模擬
    為了證實在狗動態試驗所觀察到之本發明化合物經過長時間之左旋多巴的釋放作用在人體是否亦能觀察到，實施以前述(3)之狗動態試驗的為基礎之人體血中動態模擬。 [人體血中動態模擬]
    使用前述(3)所獲得之狗的血中動態試驗的值，建構模擬人體血中動態的預測模型。
    具體而言，將在狗動態試驗中所獲得之左旋多巴及本發明化合物的血中濃度推移，輸入動態解析軟體之Phoenix WinNonLin版本6.1(Pharsight公司)來擬合左旋多巴血漿中濃度，藉以建構模擬左旋多巴血中動態的預測模型。
    在該預測模型中，輸入對人投藥左旋多巴製劑時之血中動態的文獻值(British Journal of Clinical Pharmacology(Br.J.Clin.Pharm.)，1989年，第28卷，61-69頁：D.R.C.ROBERTSON等)，實施本發明化合物的人體血中動態模擬。 [結果]
    將本發明化合物之人體血中動態模擬的結果，以及關於服用市售的左旋多巴/碳度巴複方藥(心寧美：SINEMET[註冊商標])之100mg錠(含有100mg的左旋多巴)時之左旋多巴血中動態的文獻值(European Journal of Clinical Pharmacology(Eur.J.Clin.Pharmacol.)，1993年，第45卷，419-423頁：V.V.Myllyla)表示於第2圖。
    左旋多巴一般知道其血漿中濃度過度提高時會產生運動失能症，過度低下時會產生藥效漸退(wearing off)之副作用。因此，若能持續維持不會表現該等副作用之中間的血漿中濃度，便能成為有益於巴金森病及/或巴金森症候群的治療方法。
    以下的解析係與前述相同，以從論文報告所導出之不會表現人體副作用的左旋多巴之血漿中濃度(0.4-1μg/mL)的範圍作為治療域來進行者。
    在服用市售的左旋多巴/碳度巴複方藥(心寧美：SINEMET[註冊商標])之100mg錠(含有100mg的左旋多巴)的情況下，血漿中左旋多巴濃度係在一服用後便急速上升，在到達超過治療域上限之最高血漿中濃度(Cmax)後便快速下降。在投藥同左旋多巴製劑時，算出血漿中左旋多巴濃度在治療域中的時間，係2.3小時。
    另一方面，服用本發明化合物600mg(以左旋多巴量計為200mg)時，算出血漿中左旋多巴濃度在治療域中的時間，為7.8小時。
    因此，可知本發明化合物係提供在人體中既存之左旋多巴製劑持續約3.4倍長時間之在治療域的左旋多巴，特別是在DCI併用下，以1天2次的投藥，可提供長達約16小時之治療域的左旋多巴。 生物學上的實施例2： 致突變性試驗
    在巴金森病及/或巴金森症候群之治療時，左旋多巴的前驅藥物體可能要在長達數年乃至數十年之長期間持續服用。那麼，針對本發明化合物之致突變性的有無，藉由使用哺乳動物細胞之致突變性試驗法來進行評價。 [方法]
    使用哺乳動物細胞之致突變性試驗法係以對日清食品股份有限公司之委託試驗的方式來實施。亦稱為NESMAGET法的本方法係以螢光酵素活性來觀察屬DNA修復基因之p53R2的表現者，具体的實驗方法係記載於特開2005-000024號公報、專利第4243716號公報者。在該試驗結果之陽性判定時，p53R2的螢光酵素活性係將對照溶劑(0.3%二甲亞碸)設為100%，若超過200%就判定為陽性。 [結果]
    關於本發明化合物(實施例5)、參考例6所製造之化合物、參考例11所製造之化合物、參考例16所製造之化合物及參考例40所製造之化合物，將致突變性試驗的結果表示於表7。
    由於參考例6所製造之化合物、參考例11所製造之化合物、參考例16所製造之化合物及在狗動態試驗中表現出與本發明化合物相同程度之良好動態剖面的參考例40所製造之化合物，係各自在2.4、1.4、84及16μg/mL之濃度時p53R2的螢光酵素活性超過200%之故，將致突變性判定為陽性。另一方面，本發明化合物即便在200μg/mL之濃度時，也不被認為有致突變性。
    從該結果看來，就可長時間提供左旋多巴之血漿中濃度的左旋多巴前驅藥物體而言，在使用哺乳動物細胞之致突變性試驗法中，判明有不少被認為具有致突變性物質存在。然而，由於本發明化合物即便在200μg/mL之濃度下也不表現致突變性，可知在例如像巴金森病及/或巴金森症候群之治療這樣，要在長達數年乃至數十年之長期間持續服用的情況下，仍可持續而安全地服用。 生物學上的實施例3： 6-羥多巴胺內側前腦束注入模型
    為了確認本發明化合物在經口投藥後被代謝成左旋多巴，而對巴金森病顯示出有效性，評價了在使用動物之實驗性巴金森病模型之6-羥多巴胺內側前腦束注入模型中本發明化合物的有效性。 [使用動物]
    在實驗中，使用了在5週大時購入之雄性Crl：CD(SD)IGS大鼠(日本Charles River股份有限公司)。大鼠到用於實驗為止，在飼育籠()中每1籠收容4隻以下，使其自由攝取固體飼料CRF-1(ORIENTAL酵母股份有限公司)及自來水(給水瓶)來飼育之。 [6-OHDA內側前腦束注入模型的製作]
    將購入後完成馴化之6週大的Crl：CD(SD)IGS大鼠以戊巴比妥鈉鹽(Somunopentyl(註冊商標)注射液，35mg/kg，腹腔內投藥)來麻醉。接著，為了防止6-羥多巴胺(6-OHDA)所造成之正腎上腺素神經神經的傷害，將脫甲丙咪嗪(25mg/kg)腹腔內投藥，以腦固定裝置來限制大鼠。
    以手搖鑽在目標部位打開小骨窗，使用將針尖以45°切割之30G套管(Brain Science．Idea)，依照Paxinos與Watson的腦圖，將6-OHDA注入至內側前腦束(注入部位係從囪門A=-4.5mm、L=+1.2mm、V=-7.8mm；注入量：各8μg/4μL/8min/site)。注入後，為了防止液體逆流，將注入針留置2分鐘以上。其後，用瞬間接着劑把洞塞住、縫合、進行碘酊消毒。 [臨床症狀誘發的確認]
    從注入6-OHDA注入起2週後，進行臨床症狀經誘發之個體的選擇。具體而言，使用下述Rotation Test，將屬多巴胺受體促效劑之阿朴嗎啡(0.05mg/kg)皮下投藥作為受驗物質時，僅選擇投藥15-20分鐘後之旋轉數為5分鐘20次以上之個體作為臨床症狀經誘發之大鼠。 [旋轉試驗]
    在旋轉試驗中，使用在口徑35cm、底徑17cm之塗黑的碗中，立置有一直徑30cm、高度35cm的黑色塑膠圓筒之裝置(從碗底部至圓筒下端的曲面高度設為7cm)。將大鼠1隻放入1台裝置進行30分鐘的馴化。其後，投藥受驗物質，再放回同一個裝置內，以攝影機來拍攝。解析所拍攝之視訊影像，測定每5分鐘或每10分鐘內的旋轉數。旋轉數係以朝同一方向之360°旋轉為1旋轉。旋轉途中方向(身體面向、進行方向)有變化時，將該旋轉視為無效。 [本發明化合物之效果的探討]
    從臨床症狀誘發之確認起間隔1週以上，將實施例5所製造之本發明化合物(以左旋多巴量計為100mg/kg)經口投藥時的旋轉運動進行評價至投藥6小時後為止(N=11)。又，針對將左旋多巴(30mg/kg)經口投藥時的旋轉運動回旋運動也同樣地評價至投藥6小時後為止(N=11，交叉(crossover))。再者，在任一情況中均同時投藥屬多巴去羧酶抑制之芐絲肼(benserazide)(8mg/kg)。 [結果]
    將左旋多巴(30mg/kg)投藥群以及實施例5所製造之本發明化合物(以左旋多巴量計為100mg/kg)投藥群之至投藥後6小時(360分鐘)為止，大鼠每10分鐘的旋轉數(次)表示於第1圖。再者，在圖中係將左旋多巴(30mg/kg)投藥群之值表記為L-dopa(30mg/kg)，將實施例5所製造之本發明化合物(以左旋多巴量計為100mg/kg)投藥群之值表記為Compound of Ex.5(100mg/kg)。又，各個值係使用各群各11隻大鼠所獲得之值的平均值與其標準誤差。
    在左旋多巴投藥群之大鼠中，旋轉數係在投藥後迅速增加，且在投藥後20分鐘內達到最大值(旋轉數約100次)。相對於此，實施例5所製造之本發明化合物投藥群之大鼠，其旋轉數係在投藥後經過60分鐘以上後才開始緩慢增加，在投藥後140分鐘達到最大值(旋轉數90次以上)。又，即便代替實施例5所製造之本發明化合物而使用實施例9所製造之本發明化合物，也會獲得相同的結果。
    從該結果看來，可知本發明化合物在經口投藥後經過一定程度的時間，其後，會表現出與投藥左旋多巴時相同的活性。此係不與本發明化合物之特徵相矛盾的結果：本發明化合物其本身並不顯示類左旋多巴的活性，要受到代謝成為左旋多巴才會顯示活性。 製劑例1： 含有(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸5mg之錠
    將以下各成分以按照常法混合後打錠，得到在一錠中含有5mg活性成分的錠劑1萬錠。
    ．(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸：50g
    ．羧甲基纖維素鈣(崩解劑)：20g
    ．硬脂酸鎂(潤滑劑)：10g
    ．微晶纖維素：920g 製劑例2：
    含有(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸20mg之注射劑
    將以下各成分按照常法混合後後，依常法將溶液滅菌，將每5mL填充於安瓿，依常法凍結乾燥，得到每1安瓿中含有20mg活性成分之安瓿1萬支。
    ．(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸：200g
    ．甘露糖醇：20g
    ．蒸餾水：50L 產業上之可利用性
    本發明化合物係左旋多巴前驅藥物，可用作為下述疾患之預防及/或治療使用：巴金森病及/或巴金森症候群等，將左旋多巴作為治療藥使用，或者期待其有效性之疾患，或期待藉多巴胺刺激而獲得改善之疾患，或者因正腎上腺素之減少而導致之疾患。
    第1圖係表示對狗在DCI(碳度巴)併用下經投藥左旋多巴或本發明化合物時血漿中左旋多巴濃度的推移。
    第2圖係表示使用了狗在(碳度巴)併用下左旋多巴或本發明化合物之動態資料所獲得之人血漿中左旋多巴濃度推移的模擬。
    第3圖係表示在6-羥多巴胺內側前腦束注入大鼠模型中，在併用DCI(芐絲肼)情況下將左旋多巴或本發明化合物投藥時之旋轉運動的變化。
    第4圖係表示在實施例9所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶(A型結晶)之X射線粉末繞射光譜圖。
    第5圖係表示在實施例9所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶(A型結晶)之差示掃描熱量測定圖。
    第6圖係表示在實施例9所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶(A型結晶)之紅外線吸收光譜圖。
    第7圖係表示在實施例10所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶(B型結晶)之X射線粉末繞射光譜圖。
    第8圖係表示在實施例10所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶(B型結晶)之差示掃描熱量測定圖。
    第9圖係表示實施例10所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸的結晶(B型結晶)之紅外線吸收光譜圖。
    第10圖係表示在實施例6所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的結晶(A型結晶)之X射線粉末繞射光譜圖。
    第11圖係表示在實施例6所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的結晶(A型結晶)之差示掃描熱量測定圖。
    第12圖係表示在實施例6所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的結晶(A型結晶)之紅外線吸收光譜圖。
    第13圖係表示在實施例7所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的結晶(B型結晶)之X射線粉末繞射光譜圖。
    第14圖係表示在實施例7所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的結晶(B型結晶)之差示掃描熱量測定圖。
    第15圖係表示在實施例7所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的結晶(B型結晶)之紅外線吸收光譜圖。
    第16圖係表示在實施例5所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽的非結晶之X射線粉末繞射光譜圖。
    第17圖係表示在實施例5所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽的非結晶之差示掃描熱量測定圖。
    第18圖係表示實施例5所獲得之(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽的非結晶之紅外線吸收光譜圖。
    权利要求:
    Claims (39)
    [1] 一種化合物，其係(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物。
    [2] 如申請專利範圍第1項之化合物，其係(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽或(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽。
    [3] 如申請專利範圍第2項之化合物，其係(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸之結晶。
    [4] 如申請專利範圍第3項之化合物，其熔點係約177.0℃至約181.9℃。
    [5] 如申請專利範圍第3項之化合物，其在X射線粉末繞射光譜中，至少在約4.03、7.21、9.98、10.72、17.93及19.20度(2θ)處具有波峰。
    [6] 如申請專利範圍第5項之化合物，其在X射線粉末繞射光譜中，在約4.03、7.21、9.98、10.72、11.93、12.90、13.48、14.65、15.23、15.99、16.56、17.23、17.93、19.20、20.88、21.66、22.36、22.50及24.58度(2θ)處具有波峰。
    [7] 如申請專利範圍第6項之化合物，其具有如第4圖所示之X射線粉末繞射光譜圖。
    [8] 如申請專利範圍第3項之化合物，其在差示掃描熱量測定中，具有約148.7℃之發熱波峰，並具有約184.7℃、約194.7℃及約200.3℃的吸熱波峰。
    [9] 如申請專利範圍第8項之化合物，其具有如第5圖所示之差示掃描熱量測定圖。
    [10] 如申請專利範圍第3項之化合物，其熔點為約174.7℃至約179.0℃。
    [11] 如申請專利範圍第3項之化合物，其在X射線粉末繞射光譜中，至少在約4.62度(2θ)處具有波峰。
    [12] 如申請專利範圍第11項之化合物，其在X射線粉末繞射光譜中，在約4.62、8.40、9.54、12.08、15.38及18.16度(2θ)處具有波峰。
    [13] 如申請專利範圍第12項之化合物，其具有如第7圖所示之X射線粉末繞射光譜圖。
    [14] 如申請專利範圍第3項之化合物，其在差示掃描熱量測定中，具有約183.3℃之發熱波峰，且具有約192.2℃及約200.8℃之吸熱波峰。
    [15] 如申請專利範圍第14項之化合物，其具有如第8圖所示之差示掃描熱量測定圖。
    [16] 如申請專利範圍第2項之化合物，其係(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸甲苯磺酸鹽的結晶。
    [17] 如申請專利範圍第16項之化合物，其熔點為約132.0℃至約136.0℃。
    [18] 如申請專利範圍第16項之化合物，其在X射線粉末繞射光譜中，至少在約10.97、11.58、14.83、16.36、16.70、19.42、20.58及21.69度(2θ)處具有波峰。
    [19] 如申請專利範圍第18項之化合物，其在X射線粉末繞射光譜中，在約5.15、6.97、7.46、10.97、11.58、13.74、14.83、15.20、16.10、16.36、16.70、17.35、18.30、18.83、19.42、19.95、20.58、21.69、22.63、22.84及24.00度(2θ)處具有波峰。
    [20] 申請專利範圍第19項之化合物，其具有如第10圖所示之X射線粉末繞射光譜圖。
    [21] 如申請專利範圍第16項之化合物，其在差示掃描熱量測定中，具有約135.95℃之吸熱波峰。
    [22] 如申請專利範圍第21項之化合物，其具有如第11圖所示之差示掃描熱量測定圖。
    [23] 如申請專利範圍第16項之化合物，其熔點為約132.3℃至約135.3℃。
    [24] 如申請專利範圍第16項之化合物，其在X射線粉末繞射光譜中，至少在約10.01、11.88、13.87、15.01、15.87、16.07、17.81、18.65、19.17及22.11度(2θ)處具有波峰。
    [25] 如申請專利範圍第24項之化合物，其在X射線粉末繞射光譜中，在約4.04、5.04、5.54、6.11、6.60、7.96、8.62、10.01、10.32、11.88、12.88、13.87、15.01、15.87、16.07、16.74、17.17、17.81、18.65、19.17、19.72、20.27、20.93、21.67、22.11、22.56、23.11、23.47及24.21度(2θ)處具有波峰。
    [26] 如申請專利範圍第25項之化合物，其具有如第13圖所示之X射線粉末繞射光譜圖。
    [27] 如申請專利範圍第16項之化合物，其在差示掃描熱量測定中，在約134.54℃處具有吸熱波峰。
    [28] 如申請專利範圍第27項之化合物，其具有如14圖所示之差示掃描熱量測定圖。
    [29] 如申請專利範圍第2項之化合物，其係(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸鹽酸鹽之非結晶。
    [30] 如申請專利範圍第29項之化合物，其熔點為約112.0℃至約117.0℃。
    [31] 如申請專利範圍第29項之化合物，其具有如第16圖所示之X射線粉末繞射光譜圖。
    [32] 如申請專利範圍第29項之化合物，其在差示掃描熱量測定中，在約82.83℃處具有吸熱波峰。
    [33] 如申請專利範圍第32項之化合物，其具有如第17圖所示之差示掃描熱量測定圖。
    [34] 一種醫藥組成物，其係含有(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物而構成者。
    [35] 如申請專利範圍第34項之醫藥組成物，其係巴金森病及/或巴金森症候群之預防及/或治療劑。
    [36] 一種藥品，其係將下述者加以組合而成者：(2S)-2-胺基-3-(3,4-雙((2-(苄醯氧基)-2-甲基丙醯基)氧基)苯基)丙酸、其鹽或其溶劑合物；以及芳香族L-胺基酸去羧酶抑制劑及/或鄰苯二酚-O-甲基轉移酶抑制劑。
    [37] 如申請專利範圍第36項之藥品，其中芳香族L-胺基酸去羧酶抑制劑係碳度巴水合物或鹽酸芐絲肼。
    [38] 如申請專利範圍第36項之藥品，其中鄰苯二酚-O-甲基基轉移酶抑制劑係恩他卡朋、托卡朋、尼泰卡朋、BIA-3-202或CGP-28014。
    [39] 如申請專利範圍第36至38項中任一項之藥品，其係複方藥。
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    RU2570900C2|2015-12-20|
    JPWO2012074069A1|2014-05-19|
    AU2011337596A1|2013-07-18|
    HK1184779A1|2014-01-30|
    MX342798B|2016-10-13|
    ES2529129T3|2015-02-17|
    TWI534125B|2016-05-21|
    CA2818161A1|2012-06-07|
    DK2647619T3|2015-03-02|
    IL226672A|2016-04-21|
    AU2011337596B2|2016-07-07|
    MX2013006128A|2013-07-03|
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    BR112013013551A2|2016-10-11|
    US20130245074A1|2013-09-19|
    KR20130121902A|2013-11-06|
    NZ612636A|2015-01-30|
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    US8748485B2|2014-06-10|
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    PL2647619T3|2015-08-31|
    CN103228618B|2016-02-17|
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    PT2647619E|2015-02-20|
    CN103228618A|2013-07-31|
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    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    BE555319A|1956-03-21|1900-01-01|||
    US3095355A|1961-10-12|1963-06-25|Revlon|Aerosol composition|
    CH562199A5|1970-10-30|1975-05-30|Hoffmann La Roche||
    BE793426A|1971-12-28|1973-06-28|Lannacher Heilmittel G M B H|Derives de phenylalanine|
    ZA733990B|1972-06-17|1974-05-29|Whitefin Holding Sa|Beta-l-alanines|
    ZA734698B|1972-08-02|1974-06-26|Whitefin Holding Sa|Esters of beta--l-alanines|
    US4065566A|1975-04-17|1977-12-27|Interx Research Corporation|N-Nicotinoyl-3,4-dinicotinoyloxy-L-phenylalanine and derivatives pharmaceutical compositions and methods containing same|
    US3998799A|1973-11-02|1976-12-21|Interx Research Corporation|Novel, transient pro-drug forms of l-dopa|
    FR2277575B1|1974-07-10|1978-07-21|Synthelabo||
    MX9705247A|1995-01-13|1997-10-31|Novartis Ag|Derivados de 4-aril- y 4-heteroaril-5-oxo-pirazolina que tienen propiedades plaguicidas.|
    JP3485375B2|1995-02-17|2004-01-13|株式会社資生堂|皮膚外用剤|
    JP4243716B2|2003-06-10|2009-03-25|日清食品ホールディングス株式会社|哺乳動物細胞を用いた変異原性試験法|
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    ES2390126T3|2004-06-04|2012-11-06|Xenoport, Inc.|Derivados de levodopa, y composicones y usos de la misma|
    WO2005121070A1|2004-06-04|2005-12-22|Xenoport, Inc.|Levodopa prodrugs, and compositions and uses thereof|
    DE102005022276A1|2005-05-13|2006-11-16|Ellneuroxx Ltd.|Derivate von Dihydroxyphenylalanin|
    JP4961135B2|2005-11-24|2012-06-27|国立大学法人東京農工大学|立体画像記録体|
    CN101365439B|2005-12-05|2012-12-26|克塞诺波特公司|左旋多巴前体药物甲磺酸盐、其组合物及其用途|
    GB0605295D0|2006-03-16|2006-04-26|Proximagen Ltd|Amino and derivatives|
    AU2007231488A1|2006-03-24|2007-10-04|National Research Council Of Canada|Anti-diabetic cataract compounds and their uses|
    US7829592B2|2006-12-21|2010-11-09|Xenoport, Inc.|Catechol protected levodopa diester prodrugs, compositions, and methods of use|
    TW200843732A|2006-12-21|2008-11-16|Xenoport Inc|Levodopa dimethyl-substituted diester prodrugs, compositions, and methods of use|
    GB0715712D0|2007-08-11|2007-09-19|Proximagen Ltd|Amino acid derivatives|
    CA2707632A1|2007-12-14|2009-06-25|E. I. Dupont De Nemours And Company|Organic solvent free pigment dispersant for waterborne electrocoating|
    US8207369B2|2008-02-11|2012-06-26|Ramot At Tel-Aviv University Ltd.|Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders|
    US8045264B2|2009-03-20|2011-10-25|Skyline Displays, Inc.|Projection backwall apparatus and system|AR102389A1|2014-10-21|2017-02-22|Abbvie Inc|Profármacos de carbidopa y l-dopa y métodos de uso de los mismos, kit|
    WO2019097120A1|2017-11-16|2019-05-23|Orion Corporation|New use and pharmaceutical dosage forms|
    RU2678977C1|2018-04-12|2019-02-05|Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" |Способ коррекции тремора в эксперименте|
    CN109820862A|2019-02-21|2019-05-31|山东大学|D-甘露糖在制备抵抗多巴胺减少和/或提升多巴胺水平产品中的应用|
    法律状态:
    2019-02-21| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2010269046||2010-12-02||
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