• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    本發明係提供一種副作用極低且僅一次的投予即得到長時間持續性之改善疼痛效果，在臨床上發揮高治療效果與安全性之椎間盤突出治療劑。本發明係關於以軟骨素酶ABC作為有效成分之椎間盤突出治療劑，其係將該成分以每一椎間盤1至8個單位投予至人類椎間盤內而使用。
    公开号:TW201306860A
    申请号:TW100145915
    申请日:2011-12-13
    公开日:2013-02-16
    发明作者:白銀泰一；村山隆夫；矢口理史
    申请人:生化學工業股份有限公司；
    IPC主号:A61K38-00
    专利说明:
    椎間盤突出治療劑
    本發明係關於一種以軟骨素酶ABC作為有效成分之椎間盤突出治療劑。
    椎間盤突出係存在於椎間盤內之「髓核」穿破存在於其周圍的纖維環，椎間盤組織突出至椎管內並壓迫脊髓等神經，而產生下肢痛/腰痛等症狀之疾病。其治療的原則為保守療法，已報告有約90%的病例係藉保守療法而治癒。就保守療法而言，已施行有安靜、臥床、藥物治療(非類固醇抗炎藥(NSAIDs)、腎上腺皮質類固醇、肌肉鬆弛劑)、脊椎矯具(整姿內衣)、牽引療法、溫熱療法、硬膜外阻斷、神經根阻斷、運動療法等多種治療法。在使用該等保守療法但未見改善時則選擇手術療法，所有腰椎椎間盤突出患者中有10至30%適用手術。近年，為了減少手術療法所致之侵入/負擔，而研發化學髓核溶解術(chemonucleolysis)。
    化學髓核溶解術係注入酵素至椎間盤內，溶解髓核而減少椎間盤的內壓，減輕對脊髓神經根的壓迫之方法。
    至今已報告有使用木瓜凝乳酶(chymopapain)作為注入椎間盤內之酵素之方法，已在1964年報告其有效性(非專利文獻1)。然而，已發現木瓜凝乳酶不僅作用於髓核，並且作用於包含脊髓等椎間盤周圍組織，而有嚴重的神經併發症(截癱、橫貫性脊髓炎、腦出血、蜘蛛膜下出血、四肢麻痺等)，現在已中止作為醫藥之販賣(非專利文獻2)。
    因此，現在並未市售化學髓核溶解術用之醫藥，而期盼可安全地施行化學髓核溶解術之醫藥的開發。
    認為軟骨素酶(chondroitinase)ABC分解存在於髓核之蛋白多醣的醣胺聚多糖(glycosaminoglycan)鏈(軟骨素硫酸鏈、玻尿酸鏈等)，使蛋白多醣的高保水性減弱而減少椎間盤的內壓，結果，減輕對脊髓神經根的壓迫。又，與木瓜凝乳酶不同，幾乎沒有對椎間盤周圍的神經組織等的傷害，而期待其成為安全的醫藥，已在1985年報告有使用軟骨素酶ABC作為注入椎間盤內之酵素之嘗試(專利文獻1、非專利文獻3、非專利文獻4)。
    然而，椎間盤原本具有作為支撐施加在脊椎的體重的緩衝墊之任務，因此若過度去除髓核，會損害該椎間盤原本應具有之作為緩衝墊的功能。實際上顯示，藉由手術療法而椎間盤高度減少30%以上之患者有殘留腰痛之可能性(非專利文獻5)。因此，即使係藉由投予軟骨素酶ABC之化學髓核溶解術，若髓核過度溶解，會損害該椎間盤原本應具有之作為緩衝墊的功能而有引發副作用之可能性。
    再加上，軟骨素酶ABC係不存在於人體之異種蛋白，從防止過敏性休克等觀點來看，並非以複數次的投予，而必須以僅1次的投予使治療成功。以僅1次的投予來完成治療係指因為無法進行複數次的投予直到痊癒為止，因而必須導出以僅1次的投予顯示顯著的治療效果且副作用少之最佳劑量。
    又，在動物模式中雖然進行許多關於椎間盤病變之研究，但是動物物種之間的椎間盤相異，因此將動物模式的結果應用在人類椎間盤病變之研究，需要更加注意與努力研究(非專利文獻6)。
    如上之1次投予的特殊性及將動物模式適用至人類的困難度，使軟骨素酶ABC之化學髓核溶解術困難，確實從前述1985年經過25年後的現在仍未達到實用化。
    專利文獻1雖然揭示將軟骨素酶ABC投予至椎間盤內並溶解髓核以治療椎間盤突出之主旨，以及將軟骨素酶ABC以每一椎間盤100個單位投予至人類椎間盤內，而得到椎間盤突出之治療效果之主旨，但是其效果不夠充分且並未針對副作用進行研究，因此並未達到可決定有用投予量。又，非專利文獻3揭示將軟骨素酶ABC以每一椎間盤0.5個單位投予至人類椎間盤內，而得到椎間盤突出之治療效果之主旨。非專利文獻4雖然揭示將軟骨素酶ABC以每一椎間盤0.5至1個單位、2.5至5個單位及5至10個單位投予至狗的椎間盤內，但是人類的髓核約為狗的70倍，將其投予量換算成人類則約為35個單位。然而並未進行軟骨素酶ABC投予後的詳細的副作用研究。
    因此，並未揭示或暗示關於顯示最大治療效果且副作用最小之軟骨素酶ABC的最佳劑量。 [先前技術文獻] [專利文獻]
    專利文獻1：美國專利第4696816號說明書 [非專利文獻]
    非專利文獻1：Smith L. Enzyme dissolution of the nucleus pulposus in humans. JAMA 1964(2)；187：137-40
    非專利文獻2：US Federal Register. Monday Jan 27，2003；68(17)：3886-7.
    非專利文獻3：臨床整形外科，第42卷，第3卷，223至228頁，2007年3月
    非專利文獻4：SPINE，1991；16(7)：816-19
    非專利文獻5：SPINE，1996；21(13)：1556-64
    非專利文獻6：Eur Spine J，2008；17：2-19
    如上，雖已有報告軟骨素酶ABC作為化學髓核溶解術用之醫藥的有效成分之有用性，但亦擔心過度的髓核溶解造成的嚴重副作用，並且未知道僅1次的投予而可表現確實的治療效果且無副作用之投予量是否存在，而未達到實用化。
    本發明之課題係提供一種副作用極低且僅一次的投予即得到長時間持續性之改善疼痛效果，在臨床上發揮高治療效果與安全性之椎間盤突出治療劑。
    本發明者們在不斷深入研究藉由軟骨素酶ABC的治療之結果，意外的發現藉由投予特定量的軟骨素酶ABC可減低副作用，且長時間持續性之改善疼痛效果/在臨床上發揮高治療效果，而完成本發明。
    亦即，發現在人類椎間盤內每一椎間盤用1至8個單位的軟骨素酶ABC之投予量，不僅可期待治療效果且可減低副作用的表現，發現可提供使用軟骨素酶ABC之實用且優異之椎間盤突出治療劑。
    本發明係關於含有以每一椎間盤1至8個單位投予至人類椎間盤內之軟骨素酶ABC作為有效成分所構成之椎間盤突出治療劑。
    又，本發明係關於為了將軟骨素酶ABC以每一椎間盤1至8個單位來投予至人類椎間盤內之治療椎間盤突出用之投予製劑。
    再者，本發明係關於將含有1至8個單位軟骨素酶ABC作為有效投予量製成之製劑，投予給椎間盤突出的患者而成之椎間盤突出的治療方法。
    更詳細而言，本發明如下所示。
    (1)　一種椎間盤突出治療劑，其係以軟骨素酶ABC作為有效成分，將該成分以每一椎間盤1至8個單位投予至人類椎間盤內而使用。
    (2)　前述(1)所述之治療劑，其中，椎間盤突出係腰椎椎間盤突出。
    (3)　前述(1)或(2)所述之治療劑，其中，軟骨素酶ABC係源自普通變形桿菌(Proteus vulgaris)者。
    (4)　一種製劑，其係含有為了將軟骨素酶ABC以每一椎間盤1至8個單位來投予至人類椎間盤內之治療椎間盤突出用的軟骨素酶ABC而製成者。
    (5)　前述(4)所述之製劑，其中，製劑係單次投予製劑。
    (6)　前述(4)或(5)所述之製劑，其中，製劑係注射劑。
    (7)　前述(4)至(6)中任一項所述之製劑，其中，椎間盤突出係腰椎椎間盤突出。
    (8)　一種椎間盤突出之治療方法，其係對椎間盤突出的患者作為有效投予量將軟骨素酶ABC以每一椎間盤1至8個單位投予至人類椎間盤內而成者。
    (9)　一種用於作為椎間盤突出治療劑而使用之軟骨素酶ABC，係將軟骨素酶ABC以每一椎間盤1至8個單位投予至人類椎間盤內而使用。
    根據本發明可提供一種副作用少，可以1次的投予完成椎間盤突出的治療，安全且治療效果高並且臨床上有用性高而實用的椎間盤突出治療劑。
    本發明係在藉由軟骨素酶ABC之化學髓核溶解術中，初次得知存在有安全且治療效果高並且臨床上具有有用性之投予量者，然後，初次得知該投予量係1至8個單位，較佳係1至5個單位之限定範圍，對於藉由投予軟骨素酶ABC之化學髓核溶解術的實用化有很大的貢獻。
    以下，說明關於本發明的實施形態。 (1)　本發明之治療劑的有效成分
    作為本發明之治療劑的有效成分所使用之軟骨素酶ABC，只要係具有軟骨素酶ABC的作用之酵素即無特別限定。雖然其來源亦無特別限定，但較佳係源自微生物者，更佳係源自普通變形桿菌(Proteus vulgaris)者。
    該軟骨素酶ABC的製造方法等無特別限定，例如可培養普通變形桿菌等微生物而生產，可藉使用編碼有軟骨素酶ABC之DNA等以基因工程的手法生產。
    將該軟骨素酶ABC精製成可作為醫藥使用的程度，較佳係不含有作為醫藥不容許混入之物質者。
    作為這種軟骨素酶ABC，更具體而言，較佳係具有270單位/mg蛋白以上之酵素活性且內毒素、核酸、蛋白酶含量皆為偵測極限以下者。這種軟骨素酶ABC，例如可藉由日本特開平6-153947號公報所記載的方法而得到。
    又，本發明中軟骨素酶ABC的「1單位」意指使軟骨素硫酸C作為基質使酵素作用時，在pH8.0，37℃的條件下，1分鐘內使不飽和二糖游離1微莫耳(μM)之酵素量。
    藉由使用酵素活性為270單位/mg蛋白以上之軟骨素酶ABC，作為注射用醫藥品投予至活體內時未對周圍組織造成影響，可適當地分解目的部位的蛋白多醣，可作為安全性與有效性高之醫藥。 (2)　疾病對象
    本發明之治療劑的疾病對象只要係椎間盤突出即無限定，較佳係腰椎椎間盤突出，其中，特佳係在第4腰椎與第5腰椎之間的椎間盤或者第5腰椎與第1薦骨之間的椎間盤產生的腰椎椎間盤突出。 (3)　投予部位/方法/次數
    本發明之治療劑係藉由注入至存在於產生椎間盤突出之椎間盤內的髓核中而使用。注入次數為1次。
    藉此，椎間盤的髓核中的軟骨素硫酸鏈和玻尿酸鏈被分解，蛋白多醣所具有的高保水性減弱，椎間盤內壓降低，結果椎間盤突出所致之脊髓神經根的壓迫減輕，改善椎間盤突出。 (4)　投予量
    本發明之治療劑係每一椎間盤投予1至8單位作為本發明之治療劑的有效成分之軟骨素酶ABC的量者。其中，較佳係投予1至6單位者，更佳係投予1至5單位者，更佳係投予1至3單位者，再更佳係投予1至2.5單位或1.25至3單位者，特佳係投予1.25至2.5單位者，最佳係投予1.25單位或2.5單位者。
    尤其在1.25單位至5單位之投予量中，治療效果幾乎相等(參考第1圖)，從副作用的表現率(%)在2.5單位之投予量呈極小(參考第2圖)來看，為了確保1次投予所致之有效的治療效果與安全性，為1至5單位，較佳係1至3單位。 (5)　劑型等
    本發明之治療劑可以注射劑之一般採用的劑型提供。例如溶液狀、凍結狀或凍結乾燥狀任一者皆可。將其填充/密封於安瓿、小瓶(vial)、注射用注射器等適當容器中作為注射劑。
    又，將本發明治療劑填充或密封於安瓿、小瓶、注射用注射器等適當容器中時，為了防止本發明之治療劑的化學反應，尤其係氧化，可與氮氣或稀有氣體等惰性氣體一起填充或密封。
    可填充或密封本發明之治療劑之安瓿、小瓶、注射用注射器等容器的材質只要係不對本發明治療劑造成影響且製劑學上允許的材質即無特別限定。
    本發明之治療劑的製劑化可用公知方法。又，製劑化只要對軟骨素酶ABC本身的活性沒有造成不良影響，且對軟骨素酶ABC的作用沒有造成不良影響，可使用其他醫藥活性成分或慣用之賦形劑、安定化劑、結合劑、乳化劑、滲透壓調整劑、緩衝劑、pH調整劑、等滲劑(isotonizing agent)、保存劑、無痛化劑、著色劑等一般醫藥所用之成分。 (實施例)
    以下，藉由實施例更具體地說明本發明，該等係本發明之例示，本發明之範圍並不受限於該等。 實施例1
    本發明之治療劑的製造 (1)　軟骨素酶ABC的製造
    軟骨素酶ABC係藉由用日本特開平6-153947號公報所記載的方法培養普通變形桿菌，從其培養上清液精製而製造。
    製造出的軟骨素酶ABC的酵素活性任一者皆於270至480單位/mg蛋白之範圍內。又，任一者之內毒素、核酸、蛋白酶含量皆為偵測極限以下。 (2)　製劑化
    依照一般方法製造以下(A)至(C)的3種凍結乾燥注射劑，其含有以下各單位的前述軟骨素酶ABC與以下製劑成分。
    (A)　5單位的前述軟骨素酶ABC
    (B)　10單位的前述軟骨素酶ABC
    (C)　20單位的前述軟骨素酶ABC
    製劑成分：
    磷酸氫鈉水合物　1.125mg
    磷酸二氫鈉　0.3mg
    精製蔗糖　5mg
    聚乙二醇3350　10mg
    (注釋：聚乙二醇3350係符合日本藥局方之Macrogol 4000者)
    又，安慰劑係使用將僅前述製劑成分(不含軟骨素酶ABC)用同樣方式製成凍結乾燥注射劑者。 (3)　投予前的溶解
    在使用前，於前述(A)至(C)之各試劑(含安慰劑)中添加以下組成使用時溶解液4mL，溶解後分別調製1.25單位/mL投予用製劑、2.5單位/mL投予用製劑及5單位/mL投予用製劑。安慰劑亦以同樣方式調製。
    使用時溶解液：
    磷酸氫鈉水合物　3.375mg
    磷酸二氫鈉　0.9mg
    精製蔗糖　15mg
    聚乙二醇3350(符合日本藥局方之Macrogol 4000)30mg
    氯化鈉　36mg
    注射用水　4mL 實施例2
    對椎間盤突出患者之試驗 1.受驗者
    以20歲以上70歲以下之日本人，以下的椎間盤突出患者(共計194例)作為受驗者；用MRI確認第4腰椎與第5腰椎之間的椎間盤或者第5腰椎與第1薦骨之間的椎間盤中任一者有腰椎椎間盤突出，受到損害的神經根的位置與臨床症狀一致，膨隆型或後縱韌帶下脫出型(未穿破後縱韌帶)之腰椎椎間盤突出。
    看到有第6腰椎時，第5腰椎神經根或第1薦骨神經根受到損害，臨床症狀一致的患者。
    將受驗者分成投予安慰劑(47名)、投予1.25單位(49名)、投予2.5單位(49名)及投予5單位(49名)之各群，各自投予對應的前述投予用製劑。 2.本發明之治療劑的投予方法
    實施例1所記載的各投予用製劑(4mL)中1mL用於投予。因此，投予的酵素量，1.25單位投予用製劑為1.25單位/mL，2.5單位投予用製劑為2.5單位/mL，5單位投予用製劑為5單位/mL。使用投予用製劑如下，單次注射各1mL於椎間盤髓核內 3.評價 (1)　藥效評價 甲、受驗者之疼痛評價(Visual Analog Scale：VAS)
    在前述投予用製劑之投予後第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第13週、第26週、第39週及第52週之各時間點，實施對於受驗者自己所評價的「過去24小時的最糟時的下肢痛(VAS評價)」的測定(VAS值測定)。
    受驗者之VAS疼痛評價在就寢前施行。有100mm的直線並且於該直線的左端記載「無痛」，右端記載「目前為之止感覺最大的疼痛」之「疼痛評價表單」上的直線上，受驗者自己將其疼痛程度用點標示。
    測定從同一直線的左端到受驗者所標示的點為止的距離(mm)，評價疼痛程度。對於此評價結果施行以安慰劑群作為對照之杜納(Dunnett)型多重比較。
    再者，評價疼痛變化率(VAS變化率)。VAS變化率係藉由從前述投予製劑投予前的VAS值減去前述投予製劑投予後第13週之VAS值作為VAS變化量，接著將該VAS變化量除以前述投予製劑投予前的VAS值而求得。對於該VAS變化率施行以安慰劑群作為對照之共變數分析(p＜0.05)。 乙、神經檢查
    為了調查椎間盤突出所致之神經刺激症狀，在前述投予用製劑投予後第13週實施直抬腿試驗(SLR試驗(Straight Leg Raising Test))。
    SLR試驗係腰椎椎間盤突出的神經檢查之一，將伸展的下肢抬高，坐骨神經痛所致之抬起角度為70°以下時判斷為陽性，超過70°時為陰性。本試驗之投予前全員皆為陽性。
    對於SLR試驗之陽性/陰性依群組施行頻率總計，藉由用安慰劑群作為對照之Steel型多重比較檢討SLR試驗的陰性的比例。
    又，藥效評價係將受驗者193例作為對象而施行。 (2)　安全性評價
    安全性評價係將194例的受驗者作為對象而施行。
    求副作用的表現數及表現率。施行評價直到前述投予用製劑投予後第13週。惟，副作用中，以下關於(甲)及(乙)之項目，施行評價直到投予後第52週；與前述投予用製劑投予前的值比較，相同投予後的(甲)椎間盤高度的減少率成30%以上者以及(乙)椎體後方打開角度成5°以上者。
    又，(乙)椎體後方打開角度為5°以上之安全性評價係美國食品醫藥品局(FDA所訂定，關於椎間盤的不安定性之指標)。
    求出前述投予用製劑投予後第13週之各單位投予群的椎間盤高度的平均減少率。 4.結果 (1)　藥效評價 甲、VAS
    前述投予用製劑投予後之最糟時下肢痛(VAS)的推移表示於第1圖。第1圖的橫軸表示投予後的時間(週)，縱軸表示VAS的值(mm)。圖中的菱形標記(◆)表示安慰劑群的結果，圓形標記(●)表示1.25單位投予群的結果，四方形標記(■)表示2.5單位投予群的結果，三角形標記(▲)表示5單位投予群的結果。
    前述投予用製劑的任一個投予群中，從第1週開始觀察到疼痛抑制效果。尤其在前述投予用製劑之1.25單位投予群及5單位投予群中，從第1週開始比起安慰劑顯示顯著的疼痛抑制效果(p＜0.05)。又，投予後第39週、第52週，全部的投予群比起安慰劑顯示顯著的疼痛抑制效果(p＜0.01或p＜0.001)。其疼痛抑制效果在1.25單位投予群、2.5單位投予群、5單位投予群中幾乎相等，經過1年(52週)顯示有效。由此顯示出前述投予用製劑以1次的投予顯示顯著的疼痛抑制效果。
    又，投予後第13週之VAS變化率，1.25單位投予群為66%，2.5單位投予群為61%，5單位投予群為69%，可確認任一單位投予群皆比起安慰劑群的VAS變化率(45%)顯著減少。 乙、神經檢查(SLR試驗)
    安慰劑群的陰性化率為50%左右，但是投予群皆為60%以上。尤其1.25單位投予群到達80%以上。
    任一投予群中陰性的比例皆增加。尤其1.25單位投予群比起安慰劑，陰性的比例顯著(p＜0.01)增加。 (2)　安全性評價
    副作用的表現率表示於第2圖。第2圖的橫軸表示各投予群，縱軸表示副作用的表現率(%)。5單位投予群之表現率為61.2%，2.5單位投予群之表現率為44.9%，1.25單位投予群之表現率為46.9%。由此顯示副作用的表現率之極小值在每一椎間盤2.5單位投予群附近，得知可使副作用為極小之投予量的存在。
    接著，檢討關於有關椎間盤不安定性的副作用之(甲)椎體後方打開角度成5。以上者以及(乙)椎間盤高度的減少率成30%以上者。結果表示於下表1。
    其結果得知5單位投予群之椎體後方打開角度成5°以上者有1例(表現率2%)。另一方面，1.25單位投予群及2.5單位投予群中，皆沒有椎體後方打開角度成5°以上者。又，作為比較例所例舉的10單位投予群有2例(表現率33.3%)，有關椎間盤不安定性的副作用以高機率發生，顯示沒有實用性。
    椎間盤高度的減少率成30%以上者在5單位投予群有7例(表現率14.3%)，但是1.25單位投予群及2.5單位投予群中分別為4例(表現率8.2%)，得知副作用的表現急劇減少。
    接著，各單位投予群之椎間盤高度的平均減少率表示於第3圖。第3圖的橫軸表示各投予群，縱軸表示椎間盤高度的減少率(%)。
    結果得知椎間盤高度的平均減少率在5單位投予群、2.5單位投予群及1.25單位投予群皆未達30%。該等投予群之任一者比起安慰劑群皆有大幅的減少率，顯示有治療效果。又，比較例之10單位投予群中減少率成為30%以上。
    又，2.5單位投予群有1例，5單位投予群有1例，看到有副作用之對軟骨素酶ABC的IgG抗體力價的上昇。在1.25單位投予群並未看到此抗體力價的上昇。 (比較例)　10單位投予之安全性評價
    對腰椎椎間盤突出患者(6名)以與前述相同方法投予每一椎間盤10單位之軟骨素酶ABC。作為安全性評價，求出(甲)投予後第12週之椎間盤高度的減少率以及(乙)椎體後方打開角度成5°以上者之表現數及表現率。
    投予後第12週之椎間盤高度的減少率表示於第3圖。其結果，椎間盤高度的平均減少率為45.4%，大幅超過安全性上有發生問題的可能性之數值(30%)。
    又，椎體後方打開角度成5°以上之結果並列表示於表1。如表1所示，可見到10單位投予群中，後方打開角度成5°以上者有33.3%。由此結果來看，認為10單位投予關於脊髓不安定性的風險高。
    為了從非專利文獻4所記載之對狗的軟骨素酶ABC的投予量來推定對人有效的軟骨素酶ABC的投予量，用MRI測定人及狗的髓核體積。 (參考例)　用MRI之髓核體積的比較
    對9名健康自願者(男性6名，女性3名)及狗的分離標本(6例)，第4腰椎與第5腰椎之間的椎間盤以MRI之T2權重影像成像，測定髓核冠狀截面影像的短徑、長徑、面積以及矢狀截面影像的短徑。髓核體積係由MRI影像的計測值計算出(冠狀截面面積×矢狀截面面積)。結果表示於下表2。
    5.總結
    發現椎體後方打開角度成5°以上者，相對於10單位投予為33.3%，藉由使投予量成為一半的5單位，可顯著減輕表現率至2%。
    又，相對於10單位投予之椎間盤高度的平均減少率到達45.4%，藉由使投予量從10單位成為一半的5單位，顯示可顯著地抑制椎間盤高度的減少。
    非專利文獻3中雖然有記載，從將軟骨素酶ABC以每一椎間盤0.5個單位投予至人類椎間盤內時沒有發生迅速改善下肢痛來看投予量少之主旨，但是並未進行關於副作用的詳細的檢討，臨床上有效的投予量不明。
    依據本發明，發現以每一椎間盤1至8個單位，較佳係1至5個單位的範圍投予，以僅1次的投予發揮顯著的改善疼痛效果的同時，可減低副作用，復選擇1至3個單位的範圍之投予，發揮與更高用量(5U)相等的改善疼痛效果的同時，可復減低副作用。
    另一方面，非專利文獻4中有記載，從即使以每一椎間盤0.5至1個單位投予至狗的椎間盤內時沒有發生迅速的髓核縮小來看投予量過少之主旨。又，非專利文獻6中有記載，因為椎間盤的舉動依存於椎間盤的大小，動物模式的實驗結果的分析需要擴大縮小尺度的設定(尺度化：scaling)之主旨。然後，由上述參考例可確認人類髓核體積比狗大70倍。有鑑於該等非專利文獻4及非專利文獻6之記載，以及人類髓核體積遠比狗的髓核體積還要大，即使對人類投予0.5至1單位的70倍之35至70單位時，推定投予量不足。
    如此，從非專利文獻4中記載之狗的實驗結果所推定的對人類的投予量與本發明發現的投予量完全相異，非常難以預測對人類有效的投予量。
    依據上述，發現藉由將軟骨素酶ABC以每一椎間盤1至8個單位投予至人類椎間盤內，可副作用少且以1次的投予治療椎間盤突出。 (產業上之可利用性)
    本發明可提供一種副作用少且僅一次的投予即得到長時間持續性之改善疼痛效果，在臨床上發揮高治療效果與安全性之椎間盤突出治療劑。
    第1圖係表示投予治療劑後之最糟時下肢痛(VAS)的推移之圖。
    第2圖係表示每一投予單位群之副作用的表現率之圖。
    第3圖係表示每一投予單位群之椎間盤高度的平均減少率之圖。
    由於本案的圖為實驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。
    权利要求:
    Claims (9)
    [1] 一種椎間盤突出治療劑，其係以軟骨素酶ABC作為有效成分，將該成分以每一椎間盤1至8個單位投予至人類椎間盤內而使用。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述之治療劑，其中，該椎間盤突出係腰椎椎間盤突出。
    [3] 如申請專利範圍第1項或第2項所述之治療劑，其中，該軟骨素酶ABC係源自普通變形桿菌(Proteus vulgaris)者。
    [4] 一種製劑，其係含有為了將軟骨素酶ABC以每一椎間盤1至8個單位來投予至人類椎間盤內之治療椎間盤突出用的軟骨素酶ABC而製成者。
    [5] 如申請專利範圍第4項所述之製劑，其中，該製劑係單次投予製劑。
    [6] 如申請專利範圍第4項或第5項所述之製劑，其中，該製劑係注射劑。
    [7] 如申請專利範圍第4項至第6項中任一項所述之製劑，其中，該椎間盤突出係腰椎椎間盤突出。
    [8] 一種椎間盤突出之治療方法，其係對椎間盤突出的患者將軟骨素酶ABC以每一椎間盤1至8個單位投予至人類椎間盤內以作為有效投予量而成者。
    [9] 一種用於作為椎間盤突出治療劑而使用之軟骨素酶ABC，其係將軟骨素酶ABC以每一椎間盤1至8個單位投予至人類椎間盤內而使用。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    US20190224289A1|2019-07-25|Therapeutic agent for disc herniation
    JP2020158521A|2020-10-01|Ｅｆｐの治療または低減方法
    EP2977058A1|2016-01-27|Methods for treating adhesive capsulitis
    Chun-jing et al.2012|The application of percutaneous lysis of epidural adhesions in patients with failed back surgery syndrome
    JP2021175760A|2021-11-04|Ｔｐｐ１配合物及びｃｌｎ２疾患を治療するための方法
    Fujiwara et al.2018|Transforaminal vs interlaminar epidural steroid injection for acute-phase shingles: a randomized, prospective trial
    Zheng et al.2021|Controlled release of baricitinib from a thermos-responsive hydrogel system inhibits inflammation by suppressing JAK2/STAT3 pathway in acute spinal cord injury
    Halepas et al.2020|Vascular compromise after soft tissue facial fillers: case report and review of current treatment protocols
    Ceylan et al.2019|Percutaneous navigable intradiscal decompression in treatment of lumbar disc herniation: a single-center experience
    O’Gara et al.2020|Dorsal root ganglion pulsed radiofrequency treatment for chronic cervical radicular pain: a retrospective review of outcomes in fifty-nine cases
    CN112274644B|2021-12-07|一种用于治疗脊柱与骨关节病变并减轻其疼痛的药物
    KR20210044805A|2021-04-23|사마귀의 치료
    Cáceres-Sánchez et al.2018|The use of an intraarticular catheter on fast-track primary knee arthroplasty, is it a step forward?
    Rodríguez-López et al.2003|Multicenter clinical trial of epidural orgotein versus placebo in patients with chronic intractable spinal pain
    Ingle et al.2018|A Comparative study to evaluate the effectiveness of lumbar epidural local anaesthetic injection with or without corticosteroid in managing chronic low back pain
    Nair et al.2021|Retrospective study of effectiveness in transforminal nerve root block in lumbar disc disease
    Pavelka et al.2019|Efficacy and Tolerability of Injectable Collagen-Containing Products in Comparison to Trimecaine in Patients With Acute Lumbar Spine Pain |.
    El Molla2016|Transforaminal versus endoscopic epiduroplasty in post-lumbar laminectomy syndrome: a prospective, controlled, randomized study
    Heavner et al.2015|Percutaneous Epidural Neuroplasty
    Pickett2012|Advances in non-surgical facial aesthetics
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    BR112013014584A2|2016-09-20|
    US10286046B2|2019-05-14|
    EP2653168A4|2014-06-25|
    US20130266555A1|2013-10-10|
    CN103260636A|2013-08-21|
    JPWO2012081227A1|2014-05-22|
    US20150071896A1|2015-03-12|
    ES2536982T3|2015-06-01|
    WO2012081227A1|2012-06-21|
    RU2690185C2|2019-05-31|
    CN106975077A|2017-07-25|
    PL2653168T3|2015-07-31|
    RU2019116210A|2020-11-27|
    CA2821244A1|2012-06-21|
    CN111420040A|2020-07-17|
    BR112013014584B1|2020-12-01|
    KR20130139284A|2013-12-20|
    HK1190073A1|2014-06-27|
    KR20170004032A|2017-01-10|
    CN110101852A|2019-08-09|
    US20190224289A1|2019-07-25|
    EP2653168B1|2015-03-04|
    PT2653168E|2015-04-01|
    RU2015135843A|2018-12-25|
    DK2653168T3|2015-04-20|
    RU2015135843A3|2019-03-26|
    US20170000863A1|2017-01-05|
    CA2821244C|2016-08-09|
    CN111265472A|2020-06-12|
    TWI488641B|2015-06-21|
    EP2653168A1|2013-10-23|
    RU2013132566A|2015-01-20|
    JP5465791B2|2014-04-09|
    US9463225B2|2016-10-11|
    RU2564001C2|2015-09-27|
    KR101692517B1|2017-01-03|
    ZA201304924B|2014-09-25|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    US4696816A|1985-11-07|1987-09-29|Brown Mark D|Method for treating intervertebral disc displacement with enzymes|
    US5496718A|1992-06-26|1996-03-05|Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha |Chondroitinase ABC isolated from proteus vulgaris ATCC 6896|
    JP3980657B2|1992-06-26|2007-09-26|生化学工業株式会社|コンドロイチナーゼａｂｃ、その製造法及び医薬組成物|
    DE69829605T2|1997-05-02|2006-02-09|Seikagaku Corp.|Chondroitinase enthaltende Zusammensetzungen|
    US6063378A|1997-08-22|2000-05-16|Seikagaku Corporation|Therapeutic agent for herniated intervertebral disc|
    JPH11193245A|1997-12-26|1999-07-21|Seikagaku Kogyo Co Ltd|コンドロイチナーゼａｂｃ組成物|
    DE69927512T2|1998-10-06|2006-07-06|Stryker Corp., Kalamazoo|Verwendung von op-1 zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur reparatur von nicht-gelenksknorpeldefekten eines säugers|
    JP3865364B2|2000-10-10|2007-01-10|生化学工業株式会社|コンドロイチナーゼ画分|
    CA2489206C|2002-06-24|2012-08-07|Tanabe Seiyaku Co., Ltd.|Method for producing neural cell|
    DE10308885A1|2003-02-28|2004-09-23|Syha, Klaus, Dr.|Verwendung glycosidasehaltiger Lösungen zur Behandlung von neuronalen Zellen|
    TW200817015A|2006-10-06|2008-04-16|Hen-Rich Cheng|A method for promoting axonal re-growth and behavior recovery in spinal cord injury|
    TWI603736B|2007-08-06|2017-11-01|安吉歐公司|活體內產生、修補及／或維持結締組織的方法|
    CN101406695A|2007-10-08|2009-04-15|郑宏志|促进脊髓损伤中轴突再生和行为功能恢复的药物组合物|
    WO2009128446A1|2008-04-14|2009-10-22|国立大学法人名古屋大学|神経因性疼痛の改善剤|DE3150730C2|1981-12-22|1990-08-02|Roehm Gmbh, 6100 Darmstadt, De||
    CA3019751A1|2016-04-04|2017-10-12|Gu Ventures Ab|Methods and compositions for the treatment of intervertebral disc herniation|
    US9796970B1|2017-04-24|2017-10-24|Advantek Serum Laboratories Ltd.|Production of high purity chondroitinase ABC|
    AU2019228925A1|2018-02-28|2020-08-13|Seikagaku Corporation|Package and method for manufacturing same|
    BR112020016631A2|2018-02-28|2020-12-15|Seikagaku Corporation|Composição farmacêutica, embalagem, e, método para produção de uma embalagem.|
    KR102270354B1|2018-10-08|2021-06-30|한국과학기술연구원|단결정 이종 2차원 물질의 애피택셜 성장 방법 및 적층 구조체|
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2010277490||2010-12-13||
    [返回顶部]