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    本發明揭示一種治療糖尿病及新陳代謝疾病的查耳酮化合物，尤其當查耳酮化合物含有A環2-鹵素時，在體外抗糖尿病實驗中能顯著地降低血糖濃度。在體內的動物實驗中，本發明之先導查耳酮化合物可預防糖尿病症的惡化、控制血糖值，且體重無明顯增加。經七周給藥後未發現有肝、腎毒性反應。
    公开号:TW201306830A
    申请号:TW100128615
    申请日:2011-08-10
    公开日:2013-02-16
    发明作者:Yang-Chang Wu；Fang-Rong Chang；Tusty-Jiuan Hsieh；Ying-Chi Du；Yi-Hong Tsai；Chi-Ting Hsieh
    申请人:Univ Kaohsiung Medical；
    IPC主号:C07C49-00
    专利说明:
    用於治療糖尿病及新陳代謝疾病的組合物及其製備方法
    本案係關於一種查耳酮化合物，尤其，本案係關於一種治療糖尿病及新陳代謝疾病的查耳酮化合物及其製備方法。
    查耳酮，屬於黃酮類化合物的一種。在天然物中，查耳酮化合物多存在於菊科、樟科、百合科等植物中。
    查耳酮的基礎結構如下所示。
    查耳酮及其衍生物已被發現具有殺菌、抗真菌、抗癌、抗發炎等特性，並且具有甜味及藥物之性質。例如，鄰位-羥基(2’-羥基或6’-羥基)為抑菌活性所需之官能基；具有2’,4’-二羥基和3,4-二羥基以及2’,4’-二羥基和4-羥基之查耳酮衍生物則具有抑制醛糖還原酶之活性，可作為降低或延緩糖尿病併發症之藥物(Severi et al.,1998)；由Fissistigma lanuginosum分離出的具有2,4,5-甲氧基和3’,6’-二羥基之查耳酮衍生物可抑制微管蛋白聚合成微管(Alias et al.,1995)；具有2’,3,4-三羥基和5’-甲基以及2’,3,4-三甲基和5’-異丙基之查耳酮衍生物則具有局部抗發炎反應(Sogawa et al.,1993)。
    目前降血糖藥物包括磺醯尿素類之胰島素分泌劑、非磺醯尿素類之胰島素分泌劑、雙胍類、α-葡萄糖水解酶抑制劑、胰島素增敏劑及第四型二肽基肽酶抑制劑，然而其具有嚴重程度不一的副作用。例如，雙胍類中的邁胰妥(Metformin)產生包括腹瀉、厭食、噁心及最嚴重的致命性乳酸中毒之副作用；α-葡萄糖水解酶抑制劑這一類的醣祿錠(Acarbose)會產生腸胃道的副作用。
    胰島素增敏劑包括區格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、吡咯列酮(pioglitazone)等，此類藥物可提高周邊組織對胰島素的敏感性，並不會刺激胰島素分泌，透過與伽瑪型過氧化體增殖劑活化受器而介入調節細胞的基因轉錄功能，使細胞的葡萄糖運送器的合成增加，使細胞處理葡萄糖的能力增加，而降低血液中的葡萄糖。然而此類藥物的不良藥物反應包括水腫、體重增加、鬱血性心衰竭以及最嚴重的肝毒性。因此，尋求新穎且沒有前述副作用的降血糖藥物成為新藥開發上的新課題。
    本案申請人鑑於習知技術中的不足，經過悉心試驗與研究，並一本鍥而不捨之精神，終構思出本案，能夠克服先前技術的不足，以下為本案之簡要說明。
    為了開發新穎且沒有如同市售降血糖藥物之副作用的新藥，本發明合成出新穎的查耳酮化合物，可有效促進細胞吸收葡萄糖、抑制血糖上升、治療糖尿病、並用於治療新陳代謝疾病，具有高潛力之新藥市場價值。
    本發明所稱之化合物或衍生物係指在一化合物上進行原子基團或官能基之修飾、取代而成為較複雜的產物。
    本發明提供一種用於治療糖尿病及/或新陳代謝疾病的組合物，包括如式I的查耳酮化合物：
    其中X係為鹵素，R1至R4係分別選自由氫、羥基、鹵素所組成的群組其中之一，R5至R9係分別選自氫、羥基、C1-C20烷氧基、苄氧基所組成的群組其中之一。
    較佳地，該組合物可調節並穩定細胞或動物體內之血糖值，此外，該組合物用以抑制動物體之不良葡萄糖耐受性或體重增加。或者，該組合物還用以抑制或延緩動物體之代謝症候疾病的發生。
    本發明另提供一種用於抑制動物體之體重上升的組合物，包括如上述式I的查耳酮化合物，式I的官能基亦如上所述。該動物體可為高脂飼糧所誘導的肥胖且具有葡萄糖不耐症之小鼠。
    本案所提出之發明將可由以下的實施例說明而得到充分瞭解，使得熟習本技藝之人士可以據以完成之，然而本案之實施並非可由下列實施例而被限制其實施型態，熟習本技藝之人士仍可依據除既揭露之實施例的精神推演出其他實施例，該等實施例皆當屬於本發明之範圍。 實施例 實驗1、查耳酮化合物之製備
    查耳酮化合物具有A環及B環，為說明方便，A環及B環上之碳原子編號如上所示。
    本發明的查耳酮化合物係以Claisen-Schmidt縮合反應所完成。以查耳酮化合物1為例，其係將2-羥基乙醯苯(273.6 mg,2.01 mmol)、4-甲氧基苯甲醛(279.1 mg,2.05 mmol)、氫氧化鉀(50% w/v,2 ml)及乙醇(100% v/v,20 ml)於室溫攪拌24小時。反應混合物在減壓下濃縮，再以乙酸乙酯及水進行分配萃取。將有機層的溶媒揮發，使用管柱層析法純化殘留物(矽膠：70-230,Merck；正己烷-乙酸乙酯,15:1,比移值Rf=0.2)，以獲得2-羥基-4’-甲氧基查耳酮(查耳酮化合物1,273.6 mg,產率53.6%)，以高效能液相層析儀確認純度高於95%。
    根據前述製備方法所製備的本發明查耳酮化合物1～29如下所述，然而查耳酮化合物並不限於化合物1～29的範例，其他以此製備方法及其精神所製備的查耳酮化合物均屬本發明之範例及保護範圍。

    實驗2、查耳酮化合物促進脂肪細胞葡萄糖吸收效果
    請參閱第1圖，為本發明各種查耳酮化合物促進脂肪細胞吸收葡萄糖之能力示意圖。前驅脂肪細胞3T3-L1經誘發為成熟脂肪細胞後，加入葡萄糖濃度為300 mg/dl之細胞培養液以及藥物，24小時後測量細胞培養液內之剩餘葡萄糖濃度。控制組為僅加入葡萄糖而未加入任何藥物之組別，正對照組為投與胰島素(3.2×10-7M)或羅格列酮(30 μg/ml)之組別，與實驗1中所製備之29種查耳酮化合物(30 μg/ml)進行比較。結果顯示化合物12及26具有最佳的降血糖能力，相同給藥濃度下與羅格列酮的降血糖效果相近，而且並未造成脂肪細胞死亡。化合物2、3、5及6會造成脂肪細胞死亡。
    請繼續參閱第1圖，化合物9及胰島素之促進脂肪細胞吸收葡萄糖的活性相當接近。由於化合物9為查耳酮化合物最基本的結構，其在A環及B環均未鍵結任何官能基，可知查耳酮化合物之基本骨架具有促進葡萄糖吸收之活性。比較化合物9與化合物1、2、3、4、5及6(A環具有羥基取代，B環具有甲氧基、苄氧基取代)，雖然化合物1~6具有不等的促進葡萄糖吸收之活性，但活性並未顯著優於化合物9。化合物2、3、5及6在此藥物濃度下對於脂肪細胞具有毒性(結果未顯示)，化合物1、4及9則無，推測4-羥基為影響查耳酮化合物毒性的因子之一。
    接著，比較化合物7、8及9，三者差異在於化合物7及8在B環分別具有4’-甲氧基及3’-甲氧基，而化合物9的B環並未具有甲氧基取代。活性結果顯示B環上的4’-甲氧基或3’-甲氧基並未對查耳酮化合物之促進細胞吸收葡萄糖的活性造成顯著影響。比較化合物10(A環具有2-羥基)及化合物9，化合物10並未具有較強之促進細胞吸收葡萄糖的活性，表示2-羥基並未對查耳酮化合物之促進細胞吸收葡萄糖的活性造成顯著影響。比較化合物1(B環具有4’-甲氧基)及化合物10，化合物1並未具有較強之促進細胞吸收葡萄糖的活性，表示4’-甲氧基並未對查耳酮化合物之促進細胞吸收葡萄糖的活性造成顯著影響。比較化合物11(B環具有3’-苄氧基)、化合物25(B環具有4’-苄氧基)及化合物10，活性結果顯示B環上的3’-苄氧基或4’-苄氧基能增強查耳酮化合物之促進細胞吸收葡萄糖的活性。
    比較化合物12、13、14、16、17及18(A環具有溴基取代，B環具有甲氧基取代)，化合物12之活性最佳。比較化合物15(A環具有3-氯基)及化合物16(A環具有3-溴基)，兩者的活性無顯著差異，表示在A環具有2-溴基及在B環具有4’-甲氧基的查耳酮化合物能與羅格列酮的降血糖效果相近。進一步比較化合物19、2 0、21、22及23(在A環具有2-羥基及5-溴基)與化合物12，化合物12之活性仍優於化合物19～23，表示無論B環之取代基及位置變化，A環必須具有溴基接於2號碳位置才具有較佳之活性。
    最後，再比較在A環2號碳位置具有不同取代基及在B環具有4’-甲氧基之化合物1、7、12、26、27及28之活性，結果顯示A環2號碳位置取代基對於活性高低之影響依序為：碘基>溴基>氯基>羥基=氫>氟基。可知在A環2號碳位置具有鹵基的查耳酮化合物經篩選確認能促進細胞吸收葡萄糖的活性，具有調節、穩定動物體內血液中的葡萄糖濃度之潛力。 實驗3、查耳酮化合物抑制高脂飼糧肥胖小鼠體重上升之效果分析
    請參閱第2圖，將C57BL/6小鼠分為4組。(a)控制組：給予正常飼料作為正常健康動物對照組；(b)高脂飼糧組：長期給予含40%高比例脂肪飼料，用以誘導肥胖及具代謝症候群現象之不健康負對照組；(c)高脂飼糧+吡咯列酮組：長期給予含40%高比例脂肪飼料誘導肥胖及代謝症候群現象+同時給予臨床抗糖尿病噻唑烷二酮類藥物吡咯列酮作為臨床給藥對照組(口服管餵劑量：6.75 mg/kg/day)；(d)高脂飼糧+化合物12組：長期給予含40%高比例脂肪飼料誘導肥胖及代謝症候群現象+同時給予實驗2中篩選出之最有效查耳酮類衍生化合物12(口服管餵劑量：6.75 mg/kg/day，與臨床抗糖尿病噻唑烷二酮類藥物吡咯列酮劑量相同，以茲比較)。各實驗組別之小鼠隻數分別為5、5、6及13。
    高脂飼糧組(b)小鼠之體重第2週起已較其他三組顯著增加。高脂飼糧+化合物12組(d)與高脂飼糧組(b)相較，投予化合物12可顯著地抑制小鼠體重增加。高脂飼糧+化合物12組(d)與高脂飼糧+吡咯列酮組(c)之小鼠體重並未有顯著差異，表示化合物12與吡咯列酮均可抑制高脂飼糧小鼠之體重增加趨勢。 實驗4、查耳酮化合物調節高脂飼糧肥胖小鼠血糖及抗葡萄糖不耐症效果分析
    實驗4之小鼠數量及分組與實驗3相同，共分為四組：控制組、高脂飼糧組、高脂飼糧+吡咯列酮組、高脂飼糧+化合物12組。請參閱第3圖，高脂飼糧組之小鼠在第7週之空腹血糖值已經增加至175 mg/dl，並且發生葡萄糖耐受性不良之現象。請參閱第3圖(a)，高脂飼糧+化合物12組與高脂飼糧組相較，化合物12可顯著抑制小鼠血糖上升，且效果與投予臨床抗糖尿病藥物吡咯列酮組相近，且無危險之血糖過低現象。請參閱第3圖(b)，在葡萄糖之耐受性測驗(oral glucose tolerance test,OGTT)中，化合物12可顯著抑制高脂飼糧肥胖小鼠之葡萄糖不耐症發生。
    總結上述實驗1-4體外、體內的活性測試結果：含鹵素的查耳酮化合物能夠調節並穩定細胞或動物體內之血糖值，並能藉由抑制長期暴露於高脂飼糧的動物體之葡萄糖耐受性不良及其體重峻升現象，達到抑制及延緩動物體代謝症候疾病的發生。同時，在至少七周之長期給藥的實驗時程中並未發現毒性反應，其肝腎評估指數(GPT，Glutamic Pyruvic Transaminase麩氨基酸焦葡萄轉氨基酵素、Creatinine，血清肌酸酐)亦均正常。
    因此，本發明之含鹵素的查耳酮化合物可取代具有嚴重副作用之市售藥，發展成為新穎的治療、控制糖尿病、體重與新陳代謝疾病之有效藥物。本發明實屬難能的創新發明，深具產業價值，援依法提出申請。此外，本發明可以由本領域技術人員做任何修改，但不脫離如所附申請專利範圍所要保護的範圍。
    第1圖為本發明各種查耳酮化合物促進脂肪細胞3T3-L1吸收葡萄糖之能力示意圖。
    第2圖為本發明查耳酮化合物12抑制高脂飼糧組小鼠之體重與時間關係圖。第2圖中之a及b分別表示(d)組(高脂飼糧+化合物12)與其他三組比較之統計學意義(a,p<0.01及b,p<0.001)。
    第3圖(a)為投予查耳酮化合物12七週後抑制高脂飼糧糖尿病小鼠之血糖示意圖。第3圖(a)之a及b分別表示統計學意義(a,p<0.05及b,p<0.001)。
    第3圖(b)為本發明查耳酮化合物12抑制七週高脂飼糧之糖尿病小鼠產生葡萄糖不耐症發生之示意圖。第3圖(b)中的a表示高脂飼糧+化合物12組與其他三組相較之統計學意義(a,p<0.001)。
    权利要求:
    Claims (6)
    [1] 一種用於治療糖尿病及新陳代謝疾病其中之一的組合物，包括如式I的查耳酮化合物： 其中X係為鹵素，R1至R4係分別選自由氫、羥基、鹵素所組成的群組其中之一，R5至R9係分別選自氫、羥基、C1-C20烷氧基、苄氧基所組成的群組其中之一。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該組合物用以調節並穩定細胞或一動物體內之血糖值。
    [3] 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該組合物用以抑制一動物體之不良葡萄糖耐受性或體重增加。
    [4] 如申請專利範圍第1項所述的組合物，還用以抑制或延緩一動物體之代謝症候疾病的發生。
    [5] 一種用於抑制一動物體之體重上升的組合物，包括如式I的查耳酮化合物： 其中X係為鹵素，R1至R4係分別選自由氫、羥基、鹵素所組成的群組其中之一，R5至R9係分別選自氫、羥基、C1-C20烷氧基、苄氧基所組成的群組其中之一。
    [6] 如申請專利範圍第5項所述之組合物，其中該動物體為高脂飼糧所誘導的肥胖且具有葡萄糖不耐症之小鼠。
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