同位体で置換されたリジンを用いたがん治療

专利摘要:
がんを治療するための治療法および物質は、天然に存在しないレベルで同位体修飾されたリジンを利用するまたは生成させうる。
公开号:JP2011514361A
申请号:JP2010550906
申请日:2009-03-13
公开日:2011-05-06
发明作者:ミハイル；エス． シチュピノヴ、
申请人:レトロトップ、 インコーポレイテッドＲｅｔｒｏｔｏｐｅ， Ｉｎｃ．；
IPC主号:C07C229-26

专利说明:

[0001] 関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願番号第６１／０３６，８４１号（Ａｔｔｙ Ｄｏｃｋｅｔ Ｎｏ．ＲＥＴＯＰ．００２ＰＲ）の優先権を主張し、これを参照により本明細書に援用する。]
背景技術

[0002] リジル酸化酵素（ＬＯＸ、ＬＯＸＬ、ＬＯＸＬ２等；アミン酸化酵素ファミリー）は、銅依存性酵素で、リジンを酸化してアリシン（α−アミノアジピン酸−δ−セミアルデヒド）にする［Ｋａｇａｎ ＨＭら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００３年；第８８巻：６６０ページ］。ＬＯＸは、間質コラーゲンおよびエラスチンにおける架橋形成に関わっている。ＬＯＸは、低酸素腫瘍中で上昇し、細胞運動、腫瘍成長、および転移の進行に影響を及ぼす［Ｋｉｒｓｃｈｍａｎｎ ＤＡら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００２年；第６２巻：４４７８ページ］。この上昇は、乳がんの転移や浸潤にとって、並びに結腸や食道を含むその他のがんにおいても、機構的に重要であり［ＦｏｎｇＳＦら、ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ、２００７年、第６巻：６４４ページ］、またシッフ塩基結合（アルデヒド＋アミン）またはアルドール縮合生成物（アルデヒド＋アルデヒド）の形成に基づき、がん細胞が別の細胞／組織に付着するのを可能にしている。転移の進行にＬＯＸが関係する、例えば、骨髄由来細胞の動員など、いわゆる前転移性ニッチ形成（ｐｒｅｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｎｉｃｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）と呼ばれるその他の機構が存在する［Ｅｒｌｅｒ ＪＴら、Ｎａｔｕｒｅ、２００６年；第４４０巻：１２２２〜１２２６ページ；Ｅｒｌｅｒ ＪＴら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００６年；第６６巻：１０２３８ページ；Ｅｒｌｅｒ ＪＴら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２００９年；第１５巻：３５〜４４ページ］。]
[0003] ＬＯＸは、コラーゲン、エラスチン、およびその他のタンパク質のリジンを酸化してアリシン、および／または]
[0004] ]
[0005] ５−ヒドロキシリジンにする。次に、これらは、例えば下記：]
[0006] ]
[0007] に示すように、転移発現で重要な反応である、架橋を形成することができる。従って、がん中のリジル酸化酵素の活性を低減させることが望ましい。いかなるがん治療とも同様に、この低減は、生理学のその他の側面に対する副作用を最小限に抑えるように、酵素活性を完全にブロックしないことも好ましい。]
[0008] 従って、がん中の細胞外ＬＯＸの活性を低減させることが望ましい。現在のアプローチとして、ＬＯＸ阻害剤（例えば、β−アミノプロピオニトリル［ＪａｃｋｓｏｎＬＥ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１年；第１７９巻：９３９ページ］）、銅の封鎖、および抗体の使用［Ｅｒｌｅｒ ＪＴら、Ｎａｔｕｒｅ ２００６年；第４４０巻：１２２２ページ］等、いくつか挙げられる。但し、あらゆるがん治療の場合と同様に、この低減は、生理学のその他の側面への副作用を最小限に抑えるように、酵素活性を完全にブロックしないことが、やはり好ましい。例えば、ＬＯＸの阻害は、血管等の弾性増大の原因となり、動脈瘤を引き起すことが知られている。その上、このような方法は、免疫原性である可能性がある他、毒性などの更なる合併症をもたらすおそれがある。]
[0009] 化学結合を切断または形成するいくつかの反応の速度は、結合に関与する原子の同位体の性質により影響を受ける。一般的に、端部に重同位体を有する結合は、端部により軽同位体を有する結合よりも開裂しにくい。特筆すべきは、水素原子とその他の原子との間の結合は、水素が1Ｈのときよりも2Ｈのときの方が断裂しにくいということである。同様の効果が、炭素原子と別の原子との間の結合開裂速度を比較したときに認められ、13Ｃを有する結合は、12Ｃを有する結合よりも開裂しにくい。これは速度論的同位体効果（Kinetic Isotope Effect）として知られており、十分に説明されている。Ｉｓｏｔｏｐｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．（Ｃ．Ｊ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｎ．Ｓ．Ｂｏｗｍａｎ編、１９７０年）に記載されているように、多くの同位体がこの効果を示すことが知られている。また、Ｉｓｏｔｏｐｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｅｎｚｙｍｅ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｃｌｅｌａｎｄ、Ｗ．Ｗ．，Ｍ．Ｈ．Ｏ‘Ｌｅａｒｙ、およびＤ．Ｂ．Ｎｏｒｔｈｒｏｐ編、１９７６年）に記載されているように、このような効果は、酵素触媒反応でも認められることが知られている。]
[0010] 概要
ＫＩＥは、リジル酸化酵素の活性をブロックせずに低減させるのに利用可能である。本発明の実施形態は、２，６−ジアミノ−６，６−ジジューテロヘキサン酸；２，６−ジアミノ−５，５，６，６−テトラジューテロヘキサン酸、またはそれらのエステル、またはアミドを提供し、またリジル酸化酵素が重要である疾患治療における、そのような化合物の利用を提供する。]
[0011] 本発明の実施形態は、安定化リジンについて記載した下記の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩに基づき、天然存在の場合よりも多くの同位体量を含むあらゆる化合物による補給食品の投与も提供し、このような投与により、体内のリジン含有部分に、天然存在の場合よりも多くの重同位体が取り込まれ、これによる速度論的同位体効果によってリジンの安定化がもたらされる。]
[0012] 一つの態様では、化合物は式（Ｉ）の構造を有する]
[0013] ]
[0014] 式中、Ｄ1もしくはＤ2、またはＤ1およびＤ2の両方が重水素（2Ｈ）であり、Ｒ1はＨまたはブロッキング基（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）であり、Ｒ2はアミノ酸、ペプチド、タンパク質、もしくはタンパク質の一部、または脂肪族の、芳香族の、置換脂肪族の、もしくは置換芳香族のアシル基である。]
[0015] この組成物は、リジンまたはリジン誘導体等の天然組成物ではなく、成分混合物を含み、重同位体と軽同位体とを含む。この組成物中の重同位体の保有率は、天然存在のものよりも多く、例えば、天然存在重同位体よりも２０％を超えて高く濃縮されている。重同位体の濃縮は、１箇所または複数箇所での濃縮でありうる。]
[0016] 用語「ブロッキング基」とは、アミノ基またはカルボキシ基に結合可能で、ｉｎ ｖｉｖｏで酵素的または化学的に開裂してフリーのアミン、またはカルボン酸をそれぞれ生成する傾向があり、またはｉｎ ｖｉｖｏで置換されて、天然のアミノ酸代謝物を生成することが可能なあらゆる基であることを、当業者は理解するであろう。このような基には、アミノ酸、ペプチド、タンパク質またはタンパク質の一部、エステル（例えば、Ｒ2がアルコールまたはフェノールに結合したもの）、アミド（例えば、Ｒ2がアミンに、またはＲ1がカルボキシ基に結合したもの）、またはＢＯＣ、Ｆｍｏｃ、もしくはその他の良く知られた基等のその他のより複雑な基が含まれうる。]
[0017] いくつかの実施形態中で用いられる用語「重水素」とは、調製物中の分子の大部分が分子の関連する位置に2Ｈを有し、但し、その位置に1Ｈを有する少量の分子が当該調製物中に存在する場合を意味することを、当業者は理解するであろう。]
[0018] 更なる実施形態では、本発明は、重水素で保護された別の炭素原子を有する、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物も提供する。]
[0019] ]
[0020] ＫＩＥを更に増強するために、炭素−１２の代わりに炭素−１３を、例えばリジン炭素原子の６位で、または１、２、３、４、５または６位について用いることも望ましい場合もある。]
[0021] 更なる実施形態では、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物または化合物の混合物が、食品中で使用可能であり、また、がんの発症遅延、またはリジン分解酵素の活性増大、もしくはリジンそのものの分解生成物に関連した他の疾患の発症遅延に有用である。]
[0022] 更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物または化合物の混合物の使用は、疾患治療用の栄養補助食品中で利用可能である。そのような補助食品は、実質的に式（Ｉ）の化合物からなりうるが、また式（Ｉ）の化合物が、補助食品中で重量としてリジンの大部分を占める場合には、そのような化合物を微量成分として含みうる。]
[0023] 更なる実施形態では、本発明は、疾患治療に有用な式（Ｉ）の化合物を含む薬剤を提供する。この薬剤は、医薬として許容される塩の状態にある、式（Ｉ）の化合物、または化合物の混合物からなりうる。また、この薬剤は、増量剤または充填剤、賦形剤、式（Ｉ）の化合物の溶解補助剤または溶解抑制剤、味覚修正剤またはマスク剤、錠剤またはカプセルの製造における補助剤、胃腸内移動中の化合物のための保護剤、および製剤の技術分野において通常の技量を備える者に既知のその他の材料も含みうる。この薬剤は、粉末剤、錠剤、カプセル、注射に適した液体または注射剤、スプレー、クリーム、軟膏、エアロゾル、坐薬の形態、または当業者に周知のその他の形態でありうる。]
[0024] 更なる実施形態では、本発明には、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩからなる安定化した組成物がもたらされるように、自然には生じないレベルの重同位体を、対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与または投薬する方法が含まれる。対象には、ヒト、家畜、および実験動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、サル等の哺乳動物、またはその他下等動物が含まれうる。]
[0025] 例えば、公知の抗がん治療、または抗線維症治療と共に行われる併用療法も検討される。]
[0026] いくつかの実施形態では、天然存在組成物からなる食事由来のリジンと競合し、またはこれを上回るように、対象には、例えば、リジンの平均食物含有量の約１０％、２０％、５０％、２００％または１０００％が投与されうる。食物からの通常の摂取レベルは、約２〜３ｇ／日であり、もちろん食事によって変化する。例えば、対象には、本明細書に記載するリジンまたはリジン誘導体、約０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８または０．９ｇ／日の触媒量が、重同位体天然存在量よりも多く；本明細書に記載するリジンまたはリジン誘導体、約１、２、３または４ｇ／日の競合量が、重同位体天然存在量よりも多く；または本明細書に記載するリジンまたはリジン誘導体、約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｇ／日の過剰量が、重同位体天然存在量よりも多く投与されうる。]
[0027] 本発明の更なる態様は、本明細書に記載する化合物または組成物の医薬組成物を提供する。]
[0028] 活性成分を含む医薬組成物は、経口用途に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁剤、水中油型乳剤、可分散型粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤の形態を取りうる。そのような組成物は、増量剤、可溶化剤、味覚マスキング剤、安定化剤、着色剤、防腐剤、および製剤の技術分野における当業者に公知のその他薬剤を含みうる。]
[0029] 活性成分を含む医薬組成物は、薬剤を直腸投与するために坐薬の形態で投与することも可能である。このような組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であり、従って、直腸内で融解して薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と共に薬剤を混合することにより調製されうる。そのような材料として、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。]
[0030] 医薬組成物は、鼻、喉または肺での吸入による送達にも適しうる。そのような組成物は、その他の材料と共に、本発明の化合物を吸入に適する粒子に予成形することにより、またはエアロゾルを形成するのに適した材料に、本発明の化合物を溶解することにより調製されうる。]
[0031] 医薬組成物は、スプレー、クリーム、軟膏、ローションとして、またはパッチ、救急絆、または創傷被覆材の成分、もしくは添加剤として、局所適用による送達にも適しうる。更に、この化合物は、機械的手段により疾患部位に送達可能であり、あるいはリポソーム（罹患組織に対する親和性をリポソームに付与する化学修飾を含む／含まない）、抗体、アプタマー、レクチン等の全身標的技法（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の利用、または正常組織にはあまり豊富でない、もしくは存在しない罹患組織の特質に親和性を有する化学配位子の利用を通じて、疾患部位を標的とすることができる。]
[0032] また、本発明の医薬組成物は、注射による投与に適した形態でもありうる。そのような組成物は、溶液、懸濁液または乳剤の形態でありうる。そのような組成物は、安定化剤、抗菌剤または薬剤の機能を改善するその他の材料を含みうる。本発明は、本発明の化合物のドライ形態、乾燥または凍結乾燥形態も含み、これらは、簡単に、注射による投与、または経口もしくは局所用途に適した溶液、懸濁液または乳剤に形成可能であり、あるいはそのように再溶解可能である。]
[0033] 重水素化リジンは、以下に示す通り、Ｌ−リジンから合成された。]
[0034] ]
[0035] 例１ （Ｓ）−６−トリフルオロアセチルアミノ−２−アミノへキサン酸（２）
ナトリウム（４．６ｇ；０．２モル）を、２００ｍｌのエタノール（無水）に溶解した。この溶液に、１８．２５ｇ（０．１モル）のリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）塩酸を、攪拌しながら徐々に添加した。この混合物を１時間攪拌し、析出物をろ過して取り除いた。氷冷した残りの溶液に、２１．３ｇ（０．１５モル）のトリフルオロ酢酸エチルを、激しく攪拌しながら徐々に添加した。この溶液を室温に戻し、更に２時間攪拌した。６ｇ（０．１モル）のＡｃＯＨを添加し、生成した析出物をＥｔＯＨおよびアセトンで洗浄した。収量：１５ｇ（６２％）。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、ポジティブモード：２４２．４５５（ＭＩ＋１；６７％）。]
[0036] 例２ （Ｓ）−６−トリフルオロアセチルアミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ヘキサン酸（３）
４０ｍｌのＤＭＦＡに懸濁した化合物（２）（３．６３ｇ；０．０１５モル）に、３．０３ｇ（０．０３モル）のＴＥＡおよび３．６ｇ（０．０１６５モル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートを添加し、この反応混合物を室温で３時間攪拌した。次に、この混合物を、水で３倍に希釈し、ＨＣｌでｐＨ２になるまで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を減圧除去し、４．７ｇ（９２％）の表記化合物を得た。（３）の分析データは、文献で報告されたものと同一であった。]
[0037] 例３ （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−シアノペンタン酸（４）
４０ｍｌの水に溶かした０．５６ｇ（０．０１４モル）のＮａＯＨの溶液に、２．３９ｇ（０．００７モル）の化合物（３）、０．２ｇのＮｉＳＯ4×７Ｈ2Ｏ、および３．３３ｇ（０．０１４モル）の過硫酸ナトリウムを添加した。３時間かけて、この溶液に、１．１２ｇ（０．０２８モル）のＮａＯＨを、攪拌しながら少量ずつ添加した。得られた混合物を一晩攪拌した。過剰の酸化剤を、亜硫酸ナトリウムで中和した。この混合物を、ＨＣｌでｐＨ２になるまで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。この化合物をシリカゲル上でのＣＣ（溶離液：クロロホルム）により精製した。収量：１．４２ｇ（８２％）を得た。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、ポジティブモード：２６２．９７８（ＭＩ＋Ｎａ；４３％）。]
[0038] 例４ （Ｓ）−６−アミノ−６，６−ジジューテロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ヘキサン酸（５）
方法１．２ｍｌのＡｃＯＤ（同位体純度９８％）に、１００ｍｇ（０．４１モル）のニトリル（４）を溶解した溶液に、１５ｍｇ（１５重量％）のＰｔＯ2を添加した。この混合物を、Ｄ2（同位体純度９８％）雰囲気内で、室温において３時間攪拌、ろ過し、および減圧下でエバポレーションした。残渣物を精製した（ＣＣ、シリカ；溶離液：クロロホルム−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ）。収量：油状６５ｍｇ（６３％）。同位体純度は、ＮＭＲシグナル比（２．７ｍｄおよび３．６ｍｄ；リジンに関して、比は２：１であるが、Ｄ2−Ｌｙｓは、２．７ｍｄにおいてシグナルを有さないはずである）により判断し、約９０％と決定された。]
[0039] 方法２．３０ｍｌのＡｃＯＤ（同位体純度９７％）にニトリル（４）（１．５ｇ、６．２モル）を溶解した溶液に、２４２ｍｇ（１５重量％）のＰｔＯ2を添加した。反応混合物を、Ｄ2（同位体純度９７％）雰囲気内で、室温において２０時間攪拌、ろ過し、および減圧下でエバポレーションした。残渣物を精製した（ＣＣ、シリカ；溶離液：クロロホルム−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ）。収量：油状１．２ｇ（７９％）。同位体純度は、ＮＭＲシグナル比により判断し、＞８５％であると決定された（方法１を参照）。]
[0040] 例５ （Ｓ）−２，６−ジアミノ−６，６−ジジューテロヘキサン酸（６）
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）に１．２ｇ（４．８８モル）の重水素化Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（５）を溶解した溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃まで加温し、３０分間攪拌し、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣物を２０ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、沸騰させ、０．５ｇ（６．３ミリモル）のＰｙを滴下添加した。この混合物を冷却し、＋４℃で一晩放置した。収量：白色結晶状の生成物０．３３ｇ（３７％；乾燥後）。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、ポジティブモード：１４９．２８６（ＭＩ＋Ｈ；７３％）。]
[0041] 例６リコンビナントＬＯＸの発現、精製、およびフォールディング
処理済の酵素（アミノ酸コーディネート１６３〜４１１）に対応するマウスＬＯＸｃＤＮＡを、マウス心臓全ＲＮＡ、およびプルーフリーディングＤＮＡポリメラーゼを用いて、ＲＴ−ＰＣＲにより増幅した。ＰＣＲ産物を、ＢａｍＨ Ｉ部位で、ｐＱＥ３０発現（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）ベクターにクローニングした。対数期Ｅ．Ｃｏｌｉ細胞に１ｍＭＩＰＴＧを添加し、３７℃で４時間インキュベーションすることで発現を誘発した。細胞を、６Ｍ尿素バッファー中で溶解し、遠心分離により清透化し、ＮＴＡ−Ｎｉ2+−アガロース（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）と共にインキュベーションした。アガロースを６Ｍ尿素で徹底洗浄し、結合タンパク質を６Ｍ尿素中のイミダゾールで溶出した。リフォールディングでは、［Ｊｕｎｇ ＳＴら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｅｒ Ｐｕｒｉｆ．２００３年；第３１巻：２４０〜２４６ページ］に記載されている透析プロトコールを使用したが、正しいフォールディングを支援するために、Ｎ−ラウロイルサルコシンの出発濃度は高く設定され、グルタチオンによる追加の透析ステップが加わった。]
実施例

[0042] 例７ ＬＯＸ酵素活性の機能的、非放射性分析
ビオチン化試薬との反応を用いて、固体支持体上の酸化されたリジン残基の検出、および酵素分析を可能にする、非放射性架橋分析法を開発した。冷水魚から得られたコラーゲンをＥＩＡプレート（Ｃｏｓｔａｒ）上に固定化し、ヒドロキシルアミンと短時間インキュベーションし、徹底洗浄し、酸素源である空気と自由に接するようにして、リン酸バッファー中のリコンビナントＬＯＸとインキュベーションした。これには、洗浄、ビオチンヒドラジド、ＥｘｔｒＡｖｉｄｉｎ−ペルオキシダーゼとの反応、およびオルトフェニルエチレンジアミンによる現像が続いた。必要な場合は常に、γ−アミノプロピオニトリルが、ＬＯＸの阻害剤として使用された。]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）の化合物式中、Ｄ1もしくはＤ2、またはＤ1およびＤ2の両方が重水素（2Ｈ）であり、Ｒ1はＨもしくはブロッキング基であり、Ｒ2はアミノ酸、ペプチド、タンパク質、もしくはタンパク質の一部、または脂肪族の、芳香族の、置換脂肪族の、もしくは置換芳香族のアシル基である化合物、または、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物であって、式中、Ｄは重水素である化合物を含む組成物であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）における炭素が任意選択的に炭素−１３であり、前記炭素−１３、重水素または両方が、前記化合物中の同じ位置における天然存在炭素−１３、重水素、または両方と比較して、個別または集合的に少なくとも２０％を超えて濃縮されている組成物。
請求項2
少なくとも１つの炭素が炭素−１３である、請求項１に記載の組成物。
請求項3
前記炭素−１３、重水素または両方が、前記化合物中の同じ位置（複数可）における天然存在炭素−１３、重水素または両方よりも５０％を超えて濃縮されている、請求項１または２に記載の組成物。
請求項4
前記炭素−１３、重水素または両方が、前記化合物中の同じ位置（複数可）における炭素−１３、重水素、または両方の天然存在保有率の２倍を超えて濃縮されている、請求項１または２に記載の組成物。
請求項5
前記炭素−１３、重水素または両方が、前記化合物中の同じ位置（複数可）における炭素−１３、重水素、または両方の天然存在保有率の１０倍を超えて濃縮されている、請求項１または２に記載の組成物。
請求項6
前記炭素−１３、重水素または両方が、前記化合物中の同じ位置（複数可）における炭素−１３、重水素または両方の天然存在保有率の１００倍を超えて濃縮されている、請求項１または２に記載の組成物。
請求項7
請求項１〜６のいずれかに記載の組成物を、該組成物を必要とする対象に投与することを含む、ｉｎｖｉｖｏでリジン含有部分の分解に関連する病態を治療する方法。
請求項8
請求項１〜６のいずれかに記載の組成物を、該組成物を必要とする対象に投与することを含む、リジンに対するいかなるＬＯＸ酵素の影響も阻害する方法。
請求項9
請求項１〜６のいずれかに記載の組成物、および医薬として許容される担体を含む医薬製剤。
請求項10
ｉｎｖｉｖｏにおけるリジン含有部分の分解に関連する病態を治療するための、請求項９に記載の医薬製剤の使用。
請求項11
分解に対してリジンを安定化させることにより、ｉｎｖｉｖｏにおけるリジン含有部分の酸化型に関連する病態について、対象を治療する、請求項７または８に記載する方法。
請求項12
天然存在重同位体レベルよりも２０％を超えて多い非天然存在重同位体プレバレンスを含有する食物、補助食品または医薬製剤を対象に投与するステップを含み、重同位体がｉｎｖｉｖｏで組み込まれて、請求項１または２に記載の組成物を生成する方法。
請求項13
前記非天然存在重同位体保有率が、前記天然存在重同位体レベルよりも５０％を超えて多い、請求項１２に記載の方法。
請求項14
前記非天然存在重同位体保有率が、前記天然存在重同位体レベルの２倍を超える、請求項１２に記載の方法。
請求項15
前記非天然存在重同位体保有率が、前記天然存在重同位体レベルの５倍を超える、請求項１２に記載の方法。
請求項16
前記非天然存在重同位体保有率が、前記天然存在重同位体レベルの１０倍を超える、請求項１２に記載の方法。
請求項17
前記非天然存在重同位体保有率が、前記天然存在重同位体レベルの１００倍を超える、請求項１２に記載の方法。
請求項18
非天然存在レベルの重同位体によるリジン含有部分の安定化が、対象における腫瘍の増殖を抑制する、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
請求項19
非天然存在レベルの重同位体によるリジン含有部分の安定化が、対象における血管形成を抑制する、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
請求項20
非天然存在レベルの重同位体によるリジン含有部分の安定化が、対象における線維症を抑制する、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
請求項21
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、対象における腫瘍の増殖を抑制する方法。
請求項22
前記腫瘍が原発腫瘍または転移腫瘍である、請求項２０または２１に記載の方法。
請求項23
前記腫瘍が、肺がん（肺腺がん、扁平上皮細胞がん、大細胞がん、細気管支肺胞がん、非小細胞がん、小細胞がん、中皮腫を含む）；乳がん（腺管がん、小葉がん、炎症性乳がん、明細胞がん、粘液がんを含む）；結腸直腸がん（結腸がん、直腸がん）；肛門がん；膵臓がん（膵臓腺がん、島細胞がん、神経内分泌腫瘍を含む）；前立腺がん；卵巣がん（卵巣上皮がん、または漿液性腫瘍を含む表層上皮−間質腫瘍、子宮内膜性腫瘍、およびムチン性嚢胞腺がん、性索間質腫瘍）；肝がんおよび胆管がん（肝細胞がん、胆管がん、血管腫を含む）；食道がん（食道腺がん、および扁平上皮がんを含む）；膀胱がん；子宮がん（子宮内膜腺がん、子宮体部漿液性腺がん、子宮明細胞がん、子宮肉腫、および平滑筋肉腫、ミュラー管混合腫瘍を含む）、神経膠腫、グリア芽腫、髄芽腫（ｍｅｄｕｌｌａｂｌａｓｔｏｍａ）、および脳のその他の腫瘍；腎臓がん（腎細胞がん、明細胞がん、ウィルムス腫瘍を含む）；頭部および頸部のがん（扁平上皮がんを含む）；胃がん（胃腺がん、消化管間質腫瘍）；多発性骨髄腫；睾丸がん；胚細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸がん；消化管、乳房、およびその他臓器のカルチノイド；印環細胞がん；肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管外皮腫、偽血管腫様間質過形成、筋線維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、脂肪腫、血管脂肪腫（ａｎｇｉｏｉｉｐｏｍａ）、顆粒細胞腫、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、および非ホジキンリンパ腫を含む間葉腫瘍の中から選択される、請求項２０または２１に記載の方法。
請求項24
対象内の腫瘍が、治療前の対象内の腫瘍と比較して、少なくとも１０％、２５％、５０％、７０％、９０％、９５％、またはこれを超えて抑制される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
請求項25
腫瘍を有する対象の生存率が、前記組成物を投与されない対象と比較して、少なくとも１０日、１カ月、３カ月、６カ月、１年、２年、５年、１０年、またはこれを超えて増加する、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
請求項26
対象の転移腫瘍量が安定化する、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の方法。
請求項27
前記転移腫瘍量が、少なくとも１０日、１カ月、３カ月、６カ月、１年、２年、５年、１０年、またはこれを超えて安定化する、請求項２６に記載する方法。
請求項28
請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与することを含む、対象における血管形成を阻害する方法。
請求項29
請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与することにより対象における線維症を阻害する方法。
請求項30
前記線維症が、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心臓線維症、または強皮症である、請求項２９に記載の方法。
請求項31
前記腎線維症が、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性ネフロパシー、膀胱尿管逆流現象、尿細管間質性腎線維症、または糸球体腎炎である、請求項３０に記載の方法。
請求項32
請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物と、試料または細胞組織を接触させることにより、細胞外マトリックスの形成を抑制する方法。
請求項33
前記投与または接触が、非経口投与による、請求項７〜３２に記載するいずれかの１つの方法または使用。
請求項34
前記投与または接触が、補助食品、食物、または経口医薬組成物を摂取することによる、請求項７〜３２のいずれか一項に記載の方法または使用。
請求項35
別の抗がん治療または抗線維症治療と併用した、請求項７〜３４のいずれか一項に記載の方法または使用。