いぼ、肬贅および乾癬性プラークの治療のための、サンギナリン、ケレリトリンまたはケリドニンを有する製剤

专利摘要:
本発明は、サンギナリン、ケレリトリンもしくはケリドニンまたはそれらの塩またはそれらを含有する抽出物を、適した媒体および／または添加剤と混合して含有する、尋常性皮膚いぼおよび肬贅、肛門および外陰いぼならびに乾癬性プラークの治療のための製剤を提供する。
公开号:JP2011513449A
申请号:JP2010550076
申请日:2009-03-09
公开日:2011-04-28
发明作者:ガブリエル フォンタナ、；エツィオ ボンバルデッリ、；パオロ モラッツォーニ、；アントネーラ リヴァ、；マッシモ レンチ、
申请人:インデナ エッセ ピ ア；
IPC主号:A61K31-4355

专利说明:

[0001] 概要
本発明は、尋常性皮膚いぼおよび肬贅、肛門および外陰いぼならびに乾癬性プラークの治療に有用な医薬製剤に関する。]
[0002] 本発明の製剤は、治療されるべき領域に応じて、遊離のまたは塩化のベンゾフェナントリジンアルカロイドおよび適した媒体を含有する。前記アルカロイドは、それらをいぼ、肬贅および乾癬の治療に有用にする強力な抗増殖、抗菌、抗真菌、鎮痛、抗脈管形成および抗炎症性の作用を所有する。]
[0003] ポリ不飽和酸が豊富な植物油は、アルカロイドの吸収を促進するための媒体として使用される。]
背景技術

[0004] いぼおよび肬贅は、皮膚および粘膜の上皮の、ヒトパピローマウイルスおよびサイトメガロウイルスによる感染症の結果であり、新生物と見なされ得る。これらの感染症は、幅広い種類の良性および悪性の腫瘍と関連する可能性があるため、適した治療を必要とする。いぼは、感染しているウイルスのタイプによって、通常は体のすべての部分、手および顔の表面、および特に肛門性器部に存在する。肛門性器のいぼは、通常、皮膚および近位粘膜に浸潤する。割礼後の男性および男性同性愛者では、陰茎亀頭および尿道口も含まれる。女性では、これらのいぼは、線維上皮腫および種々の良性または悪性の粘膜皮膚腫瘍に変性する可能性がある。多くの場合、いぼの合併症には、重症の痒み、時折の出血ならびに頻繁な細菌感染症および真菌感染症が含まれる。いぼの別の広く知られた形は、高齢者を冒し、これらのいぼは、顔、頚部および胸部に位置し、見苦しい外見および機能障害を引き起こす。]
[0005] いぼおよび肬贅に罹患している患者は、不安およびうつをしばしば発症する。この障害のための現行の治療は、必ずしも完全に有効であるとは限らず、５−フルオロウラシルなどのウイルスの代謝拮抗剤またはポドフィロトキシンおよびインターフェロンなどの製品の使用を含み、局所および全身に適用されるが、良くも悪くもない結果である。口への局所適用を必要とするいぼおよび肬贅の治療のための茶抽出物が、最近、アメリカ合衆国で承認された。外部のいぼおよび肬贅のための第一線の治療は、今でも外科的であり、除去可能な腫瘤を切除することおよび徹底的な根絶を確実にするために治療を数回繰り返すことを含む。数カ月というのは、その疾患がいかに接触感染性であるかということを心に留めておきながら、それを根絶するには容認できないほど長い時間である。]
[0006] 乾癬性プラークのための第一線の治療は、一般に、角質溶解性および皮膚軟化性の作用を有する製品を使用することからなるが、これでは問題を治癒しない。コルチコステロイドの使用は、それらの副作用が知られているため、一般的には推奨されていない。]
[0007] 最も幅広く研究されている植物の１つは、サンギナリアカナデンシス（Ｓａｎｇｕｉｎａｒｉａ ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）であり、これはアメリカ先住民によって、腫瘍および皮膚の痛みを治療するために既に使用されている。他のケシ科（Ｐａｐａｖｅｒａｃｅａｅ）にも共通に存在する、サンギナリン、ケレリトリン、ケリドニンおよび他の少量のアルカロイドなどの多数のアルカロイドが、この植物、特にその根から単離されている。]
[0008] これらのすべての植物は、民間療法における薬用植物としてのそれらの使用を考慮して、今世紀の初め以来研究されてきた。ケリドニウムマジュス（Ｃｈｅｌｉｄｏｎｉｕｍ ｍａｊｕｓ）の黄色ラテックスが、過去に、いぼ、肬贅および良性皮膚腫瘍を治療するのに使用された。しかし、その使用は、重大な忍容性の問題のために長い間中止されている。これらのアルカロイド、特にケリドニンの最も広く知られた使用は、結核などの感染性疾患またはリーシュマニア症およびマラリアなどの原虫症を治療することであった。しかし、それらの全身毒性によって、それらの長期使用ができなかった。]
[0009] 腫瘍の治療用の医薬品を調製するための、ベンゾフェナントリジンアルカロイドまたはその塩の使用は、同出願人によって、２００８年２月２０日に出願されたイタリア特許出願第ＭＩ２００８Ａ２８４号（特許文献１）に開示されている。サンギナリン、ケレリトリンまたはケリドニンから選択されるベンゾフェナントリジンアルカロイドの使用が、具体的に開示されている。]
[0010] 同出願人によって、２００８年１月１１日に出願されたイタリア特許出願第ＭＩ２００８Ａ３８号（特許文献２）は、サンギナリンもしくはケレリトリンもしくはそれらの塩またはそれらを含有する抽出物を含有する、粘膜炎、特に化学療法、放射線療法または免疫抑制治療によって誘導される粘膜炎の治療および予防のための製剤を記載している。]
先行技術

[0011] イタリア特許出願第ＭＩ２００８Ａ２８４
イタリア特許出願第ＭＩ２００８Ａ３８]
[0012] 発明の説明
さて、驚いたことに、ベンゾフェナントリジンアルカロイドであるサンギナリン、ケレリトリンおよびケリドニンは、遊離形または塩化形で、尋常性皮膚いぼおよび肬贅（高齢者に特有のものを含む）、肛門および外陰いぼならびに乾癬性プラークを治療するのに有利に使用することができることが見出された。]
[0013] したがって、本発明は、サンギナリン（ｓａｎｇｕｉｎａｒｉｎｅ）、ケレリトリン（ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ）もしくはケリドニン（ｃｈｅｌｉｄｏｎｉｎｅ）もしくはそれらの塩またはそれらを含有する抽出物を、適した媒体および／または添加剤と混合して含有する、尋常性皮膚いぼおよび肬贅、肛門および外陰いぼならびに乾癬性プラークの治療のための製剤を提供する。]
[0014] サンギナリン、ケレリトリンおよびケリドニンは、実質的に純粋な形であるいはサンギナリアカナデンシス、マクレアヤコルダータ（Ｍａｃｌｅａｙａ ｃｏｒｄａｔａ）もしくはマクレアヤマクロカルパ（Ｍａｃｌｅａｙａ ｍａｃｒｏｃａｒｐａ）またはケリドニウムマジュスの抽出物の形で存在し得る。]
[0015] 本発明はまた、尋常性皮膚いぼおよび肬贅、肛門および外陰いぼならびに乾癬性プラークの治療用の医薬品を調製するための、サンギナリン、ケレリトリンもしくはケリドニンまたはそれらを含有する塩もしくは抽出物の使用に関する。]
[0016] 本発明による製剤は、局所領域の適用によって投与され、周辺組織に刺激を与えることなく、いぼ、肬贅および乾癬性プラークを急速に消失させる。この治療は、治療の中止を必要とする副作用を引き起こすことなく、１カ月未満で疾患を治癒させる。]
[0017] これらのアルカロイドとルテイン酸との塩が、本発明の目的のためには特に有効であることも見出された。前記塩は、アルカロイドの硫酸塩または塩酸塩とルテイン酸のナトリウム塩またはカリウム塩との反応およびそれに続く結晶化によって調製される。]
[0018] 本発明の製剤はまた、抗ウイルス活性を高めるために、プロシアニジンをこれ自体でまたはそれらを含有する抽出物の形で含有することができる。]
[0019] したがって、好ましい態様によると、本発明の製剤は、プロシアニジン化合物、具体的には、ヴィティスヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ）の抽出物ならびにプロシアニジンＡ２、Ｂ２およびＢ６を含有し得る。特に好ましい態様によると、本発明の製剤は、プロアントシアニジンＡ２と組み合わせられる。]
[0020] その上、例えばいぼ、肬贅および乾癬が痒みを引き起こすことが多い点については、本発明によるアルカロイドは、カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体に結合するそれらの能力によって周辺の疼痛および痒みを低減する、ポリ不飽和酸のイソブチルアミドまたはそれらを含有する抽出物と組み合わせることができる。アルカロイドとイソブチルアミドとの組合せは、いぼおよび肬贅、ウイルスによって冒されている領域の炎症ならびにある場合には社会生活を困難にする痒みを消失させることによって相乗的に作用する。]
[0021] それ故に、さらに好ましい態様によると、本発明の製剤は、カホクザンショウ（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｂｕｎｇｅａｎｕｍ）もしくはエキナセアアングスティフォリア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）の親油性抽出物またはペリトリンなどの個々のイソブチルアミドも含有し得る。]
[0022] 好ましい態様によると、本発明の製剤は、サンギナリン、ケレリトリンまたはケリドニンを、遊離形または塩化形で、ヒト皮膚の１平方センチメートル当たり０．１ｍｇと１ｍｇとの間の範囲の量で含有することが好ましい。]
[0023] 好ましい態様によると、本発明の製剤は、０．０１ｍｇと０．１ｍｇとの間の前記イソブチルアミドを、これ自体でまたはそれらを含有する抽出物の形で含有することが好ましい。]
[0024] 好ましい態様によると、本発明の製剤は、水／油型エマルジョンにまたは有効成分の組織透過および細胞透過を増大させるポリ不飽和脂肪酸、特にω−３が豊富な油剤、例えばエノテラビエンニス（Ｅｎｏｔｈｅｒａ ｂｉｅｎｎｉｓ）、亜麻（Ｌｉｎｕｍ ｕｓａｔｉｓｓｉｍｕｍ）、クロスグリ（Ｒｉｂｅｓ ｎｉｇｒｕｍ）などの油剤に調剤することができる。]
[0025] 本発明の製剤は、「Remington's Pharmaceutical Handbook」、Mack Publishing Co., N.Y., USAに記載されているものなどの、よく知られている従来の方法に従って、適した添加剤と一緒に調製することができる。本発明による製剤の例には、クリーム、軟膏、散剤、ローションなどが含まれる。]
[0026] 内部のいぼに関しては、本発明による化合物は、膣ペッサリーもしくは膣坐剤または体内温度で溶解するカプセル剤を含む、膣もしくは肛門の治療のための相当する製剤として調剤され得る。]
[0027] 角質化したプラークを有する乾癬の治療に関しては、製剤は、冒されている領域の潤いを保つ添加剤をベースとしている。]
[0028] 以下に述べられている例は、本発明を説明するものである。]
[0029] 例１：膣道に挿入されるように設計された軟ゼラチンカプセル剤のための油性懸濁液
マクレアヤコルダータ親油性抽出物（７５％） １５ｍｇ
プロシアニジンＡ２ ２０ｍｇ
エキナセアアングスティフォリアイソブチルアミド０．５ｍｇ
大豆レシチン５０ｍｇ
蜜ろう５０ｍｇ
植物油適量 ８００ｍｇにする。]
[0030] 例２：クリーム（水中油型エマルジョン）
ケリドニンルテイン酸塩 ２００．００ｍｇ
プロシアニジンＡ２ ４００．００ｍｇ
カホクザンショウ親油性抽出物２００．００ｍｇ
プロピレングリコール１０．００ｇ
ミリスチン酸イソプロピル５．００ｇ
セチルアルコール５．００ｇ
ポリソルベート３．００ｇ
カルボマー０．４０ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１０ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５ｇ
精製水適量 １００ｇにする。]
[0031] 例３：膣ペッサリー
マクレアヤアルカロイド画分 ３．０ｍｇ
プロアントシアニジンＡ２ ２０．０ｍｇ
エキナセアアングスティフォリアイソブチルアミド０．５ｍｇ
脂肪酸のグリセリド適量 ２．０ｇにする。]
実施例

[0032] 例４：乾癬軟膏
マクレアヤアルカロイド画分 ３００．００ｍｇ
ヴィティスヴィニフェラ総プロシアニジン３００．００ｍｇ
プロピレングリコール１０．００ｇ
ミリスチン酸イソプロピル３．００ｇ
エノテラビエンニス油 ２．００ｇ
セチルアルコール５．００ｇ
ポリソルベート３．００ｇ
カルボマー０．４０ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１０ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５ｇ
精製水適量 １００．００ｇにする。]

权利要求:

請求項1
サンギナリン、ケレリトリンもしくはケリドニンまたはそれらの塩またはそれらを含有する抽出物を、適した媒体および／または添加剤と混合して含有する、尋常性皮膚いぼおよび肬贅、肛門および外陰いぼならびに乾癬性プラークの治療のための製剤。
請求項2
サンギナリンを含有する請求項１に記載の製剤。
請求項3
ケレリトリンを含有する請求項１に記載の製剤。
請求項4
ケリドニンを含有する請求項１に記載の製剤。
請求項5
サンギナリアカナデンシス（Ｓａｎｇｕｉｎａｒｉａｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）、マクレアヤコルダータ（Ｍａｃｌｅａｙａｃｏｒｄａｔａ）もしくはマクレアヤマクロカルパ（Ｍａｃｌｅａｙａｍａｃｒｏｃａｒｐａ）またはケリドニウムマジュス（Ｃｈｅｌｉｄｏｎｉｕｍｍａｊｕｓ）の抽出物を含有する、請求項１に記載の製剤。
請求項6
サンギナリン、ケレリトリンまたはケリドニンが、ルテイン酸との塩の形である、請求項１に記載の製剤。
請求項7
ヴィティスヴィニフェラ（Ｖｉｔｉｓｖｉｎｉｆｅｒａ）の抽出物、プロシアニジンＡ２、Ｂ２およびＢ６ならびにプロアントシアニジンＡ２から選択されるプロシアニジン化合物も含有する、請求項１から６のいずれかに記載の製剤。
請求項8
プロアントシアニジンＡ２を含有する請求項７に記載の製剤。
請求項9
天然または合成のイソブチルアミドも含有する、請求項１から８のいずれかに記載の製剤。
請求項10
イソブチルアミドが、カホクザンショウ（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｂｕｎｇｅａｎｕｍ）またはエキナセアアングスティフォリア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）の親油性抽出物中に含有される、請求項９に記載の製剤。
請求項11
イソブチルアミドがペリトリンからなる請求項９に記載の製剤。
請求項12
クリーム、軟膏、散剤、ローション、膣ペッサリーもしくは膣坐剤、体内温度で溶解するカプセル剤または相当する製剤の形である、請求項１から１０のいずれかに記載の製剤。
請求項13
尋常性皮膚いぼおよび肬贅、肛門および外陰いぼならびに乾癬性プラークの治療用の医薬品を調製するための、サンギナリン、ケレリトリンもしくはケリドニンもしくはそれらの塩またはそれらを含有する抽出物の使用。
請求項14
サンギナリン、ケレリトリンまたはケリドニンがルテイン酸で塩化されている、請求項１３に記載の使用。
請求項15
ヴィティスヴィニフェラの抽出物、プロシアニジンＡ２、Ｂ２およびＢ６ならびにプロアントシアニジンＡ２から選択されるプロシアニジン化合物と組み合わされる、請求項１３および１４の一項または二項に記載の使用。
請求項16
天然または合成のイソブチルアミドと組み合わされる、請求項１３から１５の一項または複数項に記載の使用。