１−アルキル−３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を位置選択的に合成する方法

专利摘要:
本発明は、２，３−二置換アクリル酸誘導体をカルボニル化合物の存在下でヒドラジン類を用いて環化させることによる、１−アルキル−３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の位置選択的な合成方法に関する。
公开号:JP2011513446A
申请号:JP2010550058
申请日:2009-02-26
公开日:2011-04-28
发明作者:ネーフ，アルント；パゼノク，セルギー；ルイ，ノルベルト
申请人:バイエル・クロップサイエンス・アーゲーＢａｙｅｒ Ｃｒｏｐｓｃｉｅｎｃｅ Ａｇ；
IPC主号:C07D231-14

专利说明:

[0001] 本発明は、２，３−二置換アクリル酸誘導体をカルボニル化合物の存在下でヒドラジン類を用いて環化させることによる、１−アルキル−３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の位置選択的な合成方法に関する。]
背景技術

[0002] 式（ＩＩ）（Ｙ＝ＣＯＯＡｌｋ、Ｚ＝Ｏ）で表される２−ジハロアシル−３−ジアルキルアミノアクリル酸エステルは、殺菌活性化合物の前駆物質として使用可能なジハロメチル置換ピラゾリルカルボン酸誘導体を調製するための有用な中間体である（ｃｆ． ＷＯ ０３／０７０７０５）。]
[0003] ピラゾールカルボン酸誘導体は、通常、２つの脱離基（Ｚ及びＡ）を有しているアクリル酸誘導体をヒドラジン類と反応させることによって調製する。]
[0004] モノアルキルヒドラジン類との反応によって、主に、１−アルキルピラゾール類が得られる。しかしながら、その環化は、多くの場合、位置選択的ではない。結果として、基体と反応条件に応じて、望ましくない５−アルキルピラゾール類が、１０〜８０％の量で形成される（スキーム１を参照されたい）。]
[0005] ]
[0006] １位が置換されていないピラゾール誘導体をアルキル化することによる１−アルキルピラゾールカルボン酸誘導体の合成も、多くの場合、両方の位置異性体の形成を伴って進行する（スキーム２を参照されたい）。]
[0007] ]
[0008] フルオロハロアルキルピラゾールカルボン酸類を調製するための代替的な経路は、アルキルヒドラジン類による、例えば、４，４−ジクロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３−オキソブタノエートの環化と、それに続く、ハロゲン交換である。]
[0009] ＷＯ ２００５／０４２４６８には、酸ハロゲン化物をジアルキルアミノアクリル酸エステル類と反応させた後、アルキルヒドラジン類を用いてそれらを環化させることによる、２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステル類の調製方法が開示されている。]
[0010] 欧州特許出願第０７１１７２３２．４号（まだ、公表されていない）には、酸フッ化物をジアルキルアミノアクリル酸誘導体と反応させることによるＨＣｌ非含有２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステル類の調製方法が記載されている。その調製方法は、塩基の非存在下において実施することが可能であり、その結果として、ハロゲン化物塩を除去する必要がない。]
[0011] ＷＯ ２００８／０２２７７７には、α，α−フルオロアミン類をルイス酸の存在下でアクリル酸誘導体と反応させた後、それらをアルキルヒドラジン類と反応させることによる、３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の調製方法が記載されている。]
[0012] ＷＯ ２００６／０９０７７８には、水及び塩基の存在下でメチルヒドラジンを用いて２−アルコキシメチレンフルオロアシルアセテートを環化させることによる、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾールカルボン酸エステル類の調製方法が開示されている。該反応は、ＮａＯＨ又はＫＯＨの存在下で実施されたが、それらの強アルカリ条件下において、当該ピラゾール環のＣＯＯＥｔ基も部分的に加水分解される。]
[0013] しかしながら、上記調製方法は、全て、当該環化が低温であっても不充分な位置選択性でしか進行しないという不利点を有している。]
先行技術

[0014] 国際公開第０３／０７０７０５号
国際公開第２００５／０４２４６８号
欧州特許出願公開第０７１１７２３２．４号明細書
国際公開第２００８／０２２７７７号
国際公開第２００６／０９０７７８号]
発明が解決しようとする課題

[0015] 上記従来技術に鑑みて、本発明の目的は、上記不利点を有さない調製方法、要するに、１−アルキル−３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体に位置選択的に到達する調製方法を提供することである。]
課題を解決するための手段

[0016] 上記目的は、式（Ｉ）]
[0017] 〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル基［ここで、該アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群から選択される１個、２個若しくは３個のハロゲン原子で置換されていてもよいか、又は、ＣＦ３基で置換されていてもよい］から選択され；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＣＮ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２−アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され、又は、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員又は６員の環を形成することもできる〕
で表される１−アルキル−３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を調製する方法であって、式（ＩＩ）]
[0018] 〔式中、
Ｚ１及びＺ２は、互いに独立して、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択される〕
で表される２−アシル化アクリル酸誘導体を、式（ＩＩＩ）]
[0019] で表されるＮ−アルキルヒドラジンと、式（ＩＶ）]
[0020] 〔式中、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２−アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され；及び、
Ｍは、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＨ、ＮＲ’及びＯＲ’からなる群から選択され、その際、Ｒ’は、上記意味を有する〕
で表される化合物の存在下で反応させることを含む、前記方法によって達成された。]
[0021] 驚くべきことに、本発明による条件下において、式（Ｉ）で表される１−アルキル−３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を、良好な収率で、良好な位置選択性で、且つ、高い純度で、調製することが可能である。かくして、スキーム３に示されている本発明の調製方法は、従来技術において記述された調製方法の上記不利点を克服する。]
[0022] ]
[0023] 一般的な定義
本発明に関連して、用語「ハロゲン」（Ｘ）は、特に別途定義されていない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される元素を包含する。ここで、フッ素、塩素及び臭素を使用するのが好ましく、フッ素及び塩素を使用するのが特に好ましい。]
[0024] 場合により置換されていてもよい基は、一置換されていても又は多置換されていてもよく、多置換の場合、その置換基は同一であっても又は異なっていてもよい。]
[0025] １個以上のハロゲン原子（−Ｘ）で置換されているアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＦ３ＣＨ２、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＣｌ２からなる群から選択される。]
[0026] 本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アルキル基は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を場合により有していてもよい直鎖又は分枝鎖の炭化水素基である。さらに、本発明によるアルキル基は、−Ｒ’基、ハロゲン（−Ｘ）基、アルコキシ（−ＯＲ’）基、チオエーテル又はメルカプト（−ＳＲ’）基、アミノ（−ＮＲ’２）基、シリル（−ＳｉＲ’３）基、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）基及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基からなる群から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有していてもよいＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８アルキル基である。]
[0027] 本発明に関連して、シクロアルキル基は、特に別途定義されていない限り、３〜８個の炭素環員を有する単環式飽和炭化水素基であり、ここで、該基は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい。さらに、本発明によるシクロアルキル基は、−Ｒ’基、ハロゲン（−Ｘ）基、アルコキシ（−ＯＲ’）基、チオエーテル又はメルカプト（−ＳＲ’）基、アミノ（−ＮＲ’２）基、シリル（−ＳｉＲ’３）基、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）基及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基からなる群から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８アルキル基である。]
[0028] 特に、この定義は、例えば、意味としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどを包含する。]
[0029] Ｃ１−１２−アルキルの定義は、アルキル基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。特に、この定義は、例えば、意味としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルなどを包含する。]
[0030] 本発明に関連して、アルケニル基は、特に別途定義されていない限り、少なくとも１の単一不飽和（二重結合）を含んでいて、１若しくは２以上の単一若しくは二重の不飽和又はＯ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個若しくは２個以上のヘテロ原子を場合により有していてもよい、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基である。さらに、本発明によるアルケニル基は、−Ｒ’基、ハロゲン（−Ｘ）基、アルコキシ（−ＯＲ’）基、チオエーテル又はメルカプト（−ＳＲ’）基、アミノ（−ＮＲ’２）基、シリル（−ＳｉＲ’３）基、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）基及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基からなる群から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８アルキル基である。]
[0031] Ｃ２−１２−アルケニルの定義は、アルケニル基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。特に、この定義は、例えば、意味として以下のものを包含する：ビニル；アリル（２−プロペニル）、イソプロペニル（１−メチルエテニル）；ブト−１−エニル（クロチル）、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル；ヘキス−１−エニル、ヘキス−２−エニル、ヘキス−３−エニル、ヘキス−４−エニル、ヘキス−５−エニル；ヘプト−１−エニル、ヘプト−２−エニル、ヘプト−３−エニル、ヘプト−４−エニル、ヘプト−５−エニル、ヘプト−６−エニル；オクト−１−エニル、オクト−２−エニル、オクト−３−エニル、オクト−４−エニル、オクト−５−エニル、オクト−６−エニル、オクト−７−エニル；ノン−１−エニル、ノン−２−エニル、ノン−３−エニル、ノン−４−エニル、ノン−５−エニル、ノン−６−エニル、ノン−７−エニル、ノン−８−エニル；デク−１−エニル、デク−２−エニル、デク−３−エニル、デク−４−エニル、デク−５−エニル、デク−６−エニル、デク−７−エニル、デク−８−エニル、デク−９−エニル；ウンデク−１−エニル、ウンデク−２−エニル、ウンデク−３−エニル、ウンデク−４−エニル、ウンデク−５−エニル、ウンデク−６−エニル、ウンデク−７−エニル、ウンデク−８−エニル、ウンデク−９−エニル、ウンデク−１０−エニル；ドデク−１−エニル、ドデク−２−エニル、ドデク−３−エニル、ドデク−４−エニル、ドデク−５−エニル、ドデク−６−エニル、ドデク−７−エニル、ドデク−８−エニル、ドデク−９−エニル、ドデク−１０−エニル、ドデク−１１−エニル；ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル。]
[0032] 本発明に関連して、シクロアルケニル基は、特に別途定義されていない限り、３〜８個の炭素環員及び少なくとも１の二重結合を有する単環式非芳香族炭化水素基であり、ここで、該基は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい。さらに、本発明によるシクロアルケニル基は、−Ｒ’基、ハロゲン（−Ｘ）基、アルコキシ（−ＯＲ’）基、チオエーテル又はメルカプト（−ＳＲ’）基、アミノ（−ＮＲ’２）基、シリル（−ＳｉＲ’３）基、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）基及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基からなる群から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８アルキル基である。]
[0033] 特に、この定義は、例えば、意味としてシクロペンテン−１−イル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘプタ−１，３−ジエン−１−イルなどを包含する。]
[0034] 本発明に関連して、アルキニル基は、特に別途定義されていない限り、少なくとも１の二重不飽和（三重結合）を含んでいて、１若しくは２以上の単一若しくは二重の不飽和又はＯ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個若しくは２個以上のヘテロ原子を場合により有していてもよい、直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基である。さらに、本発明によるアルキニル基は、−Ｒ’基、ハロゲン（−Ｘ）基、アルコキシ（−ＯＲ’）基、チオエーテル又はメルカプト（−ＳＲ’）基、アミノ（−ＮＲ’２）基、シリル（−ＳｉＲ’３）基、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）基及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基からなる群から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい直鎖、分枝鎖若しくは環状のＣ１−１２−アルキル基である。]
[0035] Ｃ２−１２−アルキニルの定義は、アルキニル基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。特に、この定義は、例えば、意味として以下のものを包含する：エチニル（アセチレニル）；プロプ−１−イニル、及び、プロプ−２−イニル。]
[0036] 本発明に関連して、アリール基は、特に別途定義されていない限り、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい芳香族炭化水素基であり、ここで、該芳香族炭化水素基は、−Ｒ’基、ハロゲン（−Ｘ）基、アルコキシ（−ＯＲ’）基、チオエーテル又はメルカプト（−ＳＲ’）基、アミノ（−ＮＲ’２）基、シリル（−ＳｉＲ’３）基、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）基及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基からなる群から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８−アルキル基である。]
[0037] Ｃ５−１８−アリールの定義は、５〜１８個の骨格原子［ここで、炭素原子はヘテロ原子で置き換えられていてもよい］を有するアリール基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。特に、この定義は、例えば、意味として以下のものを包含する：シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチル、及び、アントラセニル；２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、及び、１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イル、及び、１，２，４−トリアジン−３−イル。]
[0038] 本発明に関連して、アリールアルキル基（アラルキル基）は、特に別途定義されていない限り、アリール基で置換されているアルキル基であり、ここで、それは、Ｃ１−８−アルキレン鎖を有することができ、並びに、該アリール骨格又は該アルキレン鎖において、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、また、−Ｒ’基、ハロゲン（−Ｘ）基、アルコキシ（−ＯＲ’）基、チオエーテル又はメルカプト（−ＳＲ’）基、アミノ（−ＮＲ’２）基、シリル（−ＳｉＲ’３）基、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）基及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基からなる群から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８−アルキル基である。]
[0039] Ｃ７−１９−アラルキル基の定義は、該骨格及び該アルキレン鎖において合計で７〜１９個の原子を有するアリールアルキル基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。特に、この定義は、例えば、意味としてベンジル及びフェニルエチルを包含する。]
[0040] 本発明に関連して、アルキルアリール基（アルカリール基）は、特に別途定義されていない限り、アルキル基で置換されているアリール基であり、ここで、それは、Ｃ１−８−アルキレン鎖を有することができ、並びに、該アリール骨格又は該アルキレン鎖において、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、また、−Ｒ’基、ハロゲン（−Ｘ）基、アルコキシ（−ＯＲ’）基、チオエーテル又はメルカプト（−ＳＲ’）基、アミノ（−ＮＲ’２）基、シリル（−ＳｉＲ’３）基、カルボキシル（−ＣＯＯＲ’）基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）基及びアミド（−ＣＯＮＲ’２）基からなる群から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８−アルキル基である。]
[0041] Ｃ７−１９−アルキルアリール基の定義は、該骨格及び該アルキレン鎖において合計で７〜１９個の原子を有するアルキルアリール基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。特に、この定義は、例えば、意味としてトリル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル又は３，５−ジメチルフェニルを包含する。]
[0042] 上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルカリール基及びアラルキル基は、（特に別途定義されていない限り）Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される、１個以上のヘテロ原子をさらに含み得る。ここで、該ヘテロ原子は、示されている炭素原子に取って代わる。]
[0043] 適切な場合には、本発明による化合物は、種々の可能な異性体形態の混合物として、特に、立体異性体（例えば、Ｅ及びＺ、トレオ及びエリトロ）の混合物として存在することができ、また、光学異性体の混合物としても存在することができ、適切な場合には、互変異性体の混合物としても存在することができる。開示され、特許請求されているのは、Ｅ異性体とＺ異性体の両方、さらに、トレオ異性体とエリトロ異性体の両方、及び、光学異性体、それら異性体の任意の混合物、及び、さらに、可能な互変異性体形態である。]
[0044] 本発明の調製方法によって得ることができる１−アルキル−３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体は、式（Ｉ）]
[0045] で表される化合物である。]
[0046] 本発明によれば、式（Ｉ）中のラジカルは、下記意味を有する：
Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル基［ここで、該アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群から選択される１個、２個若しくは３個のハロゲン原子で置換されていてもよいか、又は、ＣＦ３基で置換されていてもよい］から選択され；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＣＮ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２−アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され、又は、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員又は６員の環を形成することもできる。]
[0047] 本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）中のラジカルは、下記意味を有する：
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルからなる群から選択され；
Ｒ２は、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イル及び１，２，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から選択され；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＣＮ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される。]
[0048] 本発明の特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）中のラジカルは、下記意味を有する：
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３からなる群から選択され、ここで、Ｒ３は、メチル又はエチルである。]
[0049] 本発明による調製方法は、好ましくは、−２０℃〜＋１５０℃の温度範囲内で、特に好ましくは、−１０℃〜＋７０℃の温度で実施する。]
[0050] 本発明による調製方法は、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、代替的に、高揮発性ジアルキルアミン類を除去するために減圧下で実施することも可能である。]
[0051] 反応時間は決定的ではなく、バッチサイズ及び温度に応じて、数分間から数時間までの間の範囲から選択することができる。]
[0052] 本発明による調製方法を実施する場合、１ｍｏｌの式（ＩＩ）で表されるアクリル酸誘導体を、０．５ｍｏｌ〜３ｍｏｌ、好ましくは、０．５ｍｏｌ〜１．５ｍｏｌ、特に好ましくは、等モル量の式（ＩＩＩ）で表されるヒドラジン、及び、０．５ｍｏｌ〜５０ｍｏｌ、好ましくは、０．５ｍｏｌ〜２０ｍｏｌ、特に好ましくは、１〜２ｍｏｌの式（ＩＶ）で表される化合物と反応させる。]
[0053] 好ましくは、溶媒に溶解させた式（ＩＩＩ）で表されるヒドラジンを式（ＩＶ）で表される化合物と一緒に最初に入れ、式（ＩＩ）で表されるアクリル酸誘導体を添加する。しかしながら、その順番を逆にすることも可能である。理想的には、該反応は、過剰量の式（ＩＶ）で表される化合物の中で、例えば、アセトン又はピナコロンの中で、直接的に実施する。生成物を単離する前に、その反応混合物に酸を添加する。適切な酸は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＣＨ３ＣＯＯＨからなる群から選択され；ＨＣｌ及びＨ２ＳＯ４が特に好ましい。]
[0054] 本発明に関連して、好ましくは、（２−エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロメチルアセト酢酸エチル、（２−エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロメチルアセト酢酸エチル、エチル−（２−エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロメチルアセトニトリルからなる群から選択される式（ＩＩ）で表される２−アシル化アクリル酸誘導体を使用する。]
[0055] 本発明に関連して、式（ＩＩＩ）で表されるモノアルキルヒドラジンは、好ましくは、モノメチルヒドラジン、モノエチルヒドラジン、モノプロピルヒドラジン及びフェニルヒドラジンからなる群から選択される。]
[0056] 本発明に関連して、式（ＩＶ）で表される化合物は、好ましくは、カルボニル化合物であり、特に好ましくは、それらは、アセトン、ピナコロン、ベンズアルデヒド、ベンゾフェノン、シクロヘキサノン、メチルエチルケトンからなる群から選択され、アセトン、ピナコロン及びベンズアルデヒドが極めて特に好ましい。]
[0057] 本発明による調製方法のさらなる有利点は、式（Ｉ）で表されるピラゾールを調製するために、水性メチルヒドラジン溶液を使用することが可能であって、ロケット燃料としても使用される爆発性濃メチルヒドラジンを必ずしも必要としないという事実である。]
[0058] 該反応は、溶媒の非存在下で実施することができるか、又は、溶媒中で実施することができる。該反応は、好ましくは、溶媒中で実施する。適切な溶媒は、例えば、以下のものからなる群から選択される：脂肪族及び芳香族の炭化水素、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノール）、ｎ−ヘキサン、ベンゼン若しくはトルエン、該脂肪族及び芳香族の炭化水素はフッ素原子及び塩素原子で置換されていてもよい、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン若しくはジクロロベンゼン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）若しくはＴＨＦ；ニトリル類、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリル若しくはフェニルニトリル；アミド類、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）若しくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；又は、それら溶媒の混合物。アセトニトリル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、水及びエタノールが特に好ましい。]
[0059] 該反応が完了した後、例えば、溶媒を除去し、生成物を濾過により単離するか、又は、最初に水で抽出し、有機相を分離し、溶媒を蒸留によって除去する。]
[0060] 本発明による調製方法について、下記実施例によってさらに詳細に説明する。しかしながら、それら実施例は、限定的なものであると解釈されるべきではない。]
[0061] 調製実施例
実施例１： ３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル]
[0062] ]
[0063] １００ｍＬのアセトンと１２ｇのメチルヒドラジンを１０℃で混合させ、その混合物をＲＴで１時間撹拌した。]
[0064] ５．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２−（エトキシメチリデン）−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチルを添加し、その混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで、１ｍＬの１０％濃度のＨＣｌを添加した。ＧＣは、１種類のみの異性体を示した。その混合物を濃縮し、生成物を冷水で洗浄した。収量：４８．３ｇ（９４％）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−１１７．２（ｄ）ｐｐｍ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３５（ｔ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．３１（ｋｗ，２Ｈ）；７．１０（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。]
[0065] 実施例２： ３−（クロロフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル]
[0066] ]
実施例

[0067] 実施例１から逸脱して、２−（エトキシメチリデン）−４−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエートを使用した。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝−１３３．８（ｄ，Ｊ＝４７．５）ｐｐｍ。]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され；Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル基［ここで、該アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群から選択される１個、２個若しくは３個のハロゲン原子で置換されていてもよいか、又は、ＣＦ３基で置換されていてもよい］から選択され；Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＣＮ及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２−アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され、又は、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員又は６員の環を形成することもできる〕で表される１−アルキル−３−ハロアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を調製する方法であって、式（ＩＩ）〔式中、Ｚ１及びＺ２は、互いに独立して、Ｏ及びＳからなる群から選択され；Ｒ６は、Ｃ１−１２−アルキル基、Ｃ３−８−シクロアルキル基、Ｃ２−１２−アルケニル基、Ｃ２−１２アルキニル基、Ｃ６−８−アリール基、Ｃ７−１９−アリールアルキル基及びＣ７−１９−アルキルアリール基［ここで、これらは、それぞれ、−Ｒ’、−Ｘ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＳｉＲ’３、−ＣＯＯＲ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＮ及び−ＣＯＮＲ’２からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよく、その際、Ｒ’は、水素又はＣ１−１２−アルキル基である］からなる群から選択され；Ｒ２及びＹは、上記意味を有する〕で表される２−アシル化アクリル酸誘導体を、式（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１は、上記意味を有する〕で表されるＮ−アルキルヒドラジンと、式（ＩＶ）〔式中、Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキルラジカル、Ｃ３−８−シクロアルキルラジカル、Ｃ６−８−アリールラジカル、Ｃ７−１９−アリールアルキルラジカル又はＣ７−１９−アルキルアリールラジカルからなる群から選択され；及び、Ｍは、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＨ、ＮＲ’及びＯＲ’からなる群から選択され、その際、Ｒ’は、上記意味を有する〕で表される化合物の存在下で反応させることを含む、前記方法。
請求項2
式（ＩＩ）で表される２−アシル化アクリル酸誘導体が、（２−エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロメチルアセト酢酸エチル、（２−エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロメチルアセト酢酸エチル、エチル−（２−エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロメチルアセトニトリルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
請求項3
式（ＩＩＩ）で表されるＮ−アルキルヒドラジンが、モノメチルヒドラジン、モノエチルヒドラジン、フェニルヒドラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
請求項4
式（ＩＶ）で表される化合物が、アセトン、ピナコロン、ベンズアルデヒド、ベンゾフェノンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
請求項5
使用する式（ＩＩ）で表されるアクリル酸誘導体が（２−エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロメチルアセト酢酸エチルであり、使用する式（ＩＩＩ）で表されるヒドラジンがメチルヒドラジンであり、且つ、使用する式（ＩＶ）で表される化合物がアセトンであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。