レベチラセタムを含む医薬組成物

专利摘要:
本発明は、有効成分として、レベチラセタム、ブリバラセタム又はセレトラセタムを含む医薬組成物に関する。本発明は、特にドライシロップ製剤に関する。
公开号:JP2011513372A
申请号:JP2010549160
申请日:2009-07-02
公开日:2011-04-28
发明作者:シルト，ヨハン；ファナラ，ドメニコ
申请人:ユセベ ファーマ，ソシエテ アノニム；
IPC主号:A61K31-4015

专利说明:

[0001] 本発明は、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）、ブリバラセタム（ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）又はセレトラセタム（ｓｅｌｅｔｒａｃｅｔａｍ）を有効成分として含む医薬組成物に関する。]
背景技術

[0002] レベチラセタム、即ち（Ｓ）−（−）−アルファ−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド、左旋性の化合物は、欧州特許第ＥＰ０１６２０３６Ｂにおいて、中枢神経系の低酸素型及び虚血性型侵襲の治療及び予防のための保護剤として開示され、下式を有する。]
[0003] ]
[0004] この化合物はまた、てんかんの治療に効果的であり、その右旋性鏡像体である（Ｒ）−（＋）−アルファ−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは完全に活性を欠如していることが示された（Ａ．Ｊ．Ｇｏｗｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２２，１９９２，１９３−２０３）ことに対する治療指標である。]
[0005] 公開番号ＷＯ０１／６２７２６である国際特許出願は、２−オキソ−１−ピロリジン及びその製造方法を開示している。特に、国際的に特定されていない名称であるブリバラセタムとして知られている化合物の（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル］ブタンアミドを開示している。]
[0006] ]
[0007] 公開番号ＷＯ２００５／１２１０８２である国際特許出願は、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の製造方法を記載し、特に、国際的に特定されていない名称であるセレトラセタムとして知られている（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ブタンアミドの製造方法を開示している。]
[0008] ]
[0009] したがって、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体は、製薬産業において特に有用である。]
[0010] ブリバラセタムは、てんかんの治療に効果的である。フェーズＩＩの臨床試験は、続発性全身てんかんの有無に関わらず、難治性部分発症発作を有する成人患者（１６〜６５歳）の補助療法において、ブリバラセタム（５、２０及び５０ｍｇ／日）の有効性及び安全性を評価した。ブリバラセタムはまた、疱疹後神経痛である患者（＞１８歳）の治療において効果的である。]
[0011] セレトラセタムは、てんかんの治療に効果的である。２つのフェーズＩＩａの服用量調査試験は、てんかんにおいてセレトラセタムを用いて行なわれ、最大３個の同時の抗てんかん薬を現在服用している非常に難治性の成人患者における部分発症発作の補助治療においてセレトラセタムの有効性及び安全性が評価された。]
発明が解決しようとする課題

[0012] 経口的に投与することができる医薬組成物の開発において、現在求められている目的の１つは、水に分散されたか又は直接飲み込まれた場合、有効成分の味がしない組成物を有するようにすることである。]
課題を解決するための手段

[0013] 本発明は、有効成分を含む経口投与可能な顆粒、特に、水に分散させた場合に、有効成分の味が実質的にしない、レベチラセタム、ブリバラセタム又はセレトラセタムの経口的に口当たりの良い微粒子形態に関する。]
[0014] 錠剤、粉末、顆粒、カプセルなどの医薬製剤の多種のタイプがある。その中でも、ドライシロップ製剤は、日本の薬局方における製造の一般的な規則に従えば、「使用前に溶解させるか又は懸濁させる製剤」を意味する。これは、特に、薬が嫌いなる子供又は嚥下が困難である老齢者のような患者のための製剤であって、このような子供及び／又は老齢者でもそれを容易に摂取することができる。多くの成人及び多くの子供は、丸薬若しくは錠剤を飲み込むことが困難であるか、又はそれらを飲み込めないので、それによって、レベチラセタム、ブリバラセタム又はセレトラセタムから恩恵を受けられない。さらに、この製剤は取扱い易く、非常に簡単に分注し、服用することができる。]
[0015] 一局面によれば、本発明は、ドライシロップの形態である経口投与可能な医薬組成物に関し、該医薬組成物は、有効成分としてレベチラセタム、ブリバラセタム又はセレトラセタム、賦形剤として、該組成物の全重量に対して、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールの中から選択され、平均粒子径が７５〜５２０μｍである、少なくとも１０〜９０重量％の顆粒希釈剤を含む。]
[0016] 別の局面によれば、本発明は、ドライシロップの形態である経口投与可能な医薬組成物に関し、該医薬組成物は、有効成分としてレベチラセタム、賦形剤として、該組成物の全重量に対して、平均粒子径が７５〜５２０μｍである、希釈剤として少なくとも１０〜９０重量％の顆粒マンニトールを含む。]
[0017] 別の態様によれば、本発明は、てんかん、パーキンソン病、運動障害及び他の神経障害からなる群から選択される疾患を治療するためのドライシロップの形態である経口投与可能な医薬組成物に関し、該医薬組成物は、有効成分としてレベチラセタム、ブリバラセタム又はセレトラセタム、賦形剤として、該組成物の全重量に対して、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールの中から選択され、平均粒子径が７５〜５２０μｍである、少なくとも１０〜９０重量％の顆粒希釈剤を含む。]
[0018] 用語「有効成分」とは、本明細書中で使用するとき、治療効果を有する物質として定義される。]
[0019] 本発明の医薬組成物に存在する有効成分の量は、該組成物が投与される哺乳動物、及び治療されるべき疾患に依存して変更することができる。]
[0020] 全てのパーセントは、他に特記される場合を除いて、錠剤コアの全重量に対する重量当たりとして与えられる。]
[0021] 用語「ドライシロップ」は、本明細書中で使用するとき、顆粒形態を有する製剤として定義される。本発明の医薬組成物は、投与前には水に分散することができ；好ましくは、次に、透明な溶液が得られる。本発明の医薬組成物はまた、直接的にも、即ち、水を用いないで飲み込むことができる。]
[0022] 本発明の医薬組成物は、ボトル、サシェ又はカプセルなどのいずれかのタイプの適切なパッケージングに包装することができる。好ましくは、組成物は、包装されたユニットの各々が、１回服用量の有効成分を含むように単位剤形に予め包装されている。単位服用量は、直接舌の上に、又は水若しくは食物中に注ぐことができる。]
[0023] 希釈剤の例は、マンニトール、ソルビトール及びキシリトールである。より好ましい希釈剤は、マンニトールである。]
[0024] 通常、本発明に係る医薬組成物は、該組成物の全重量に対して、２０〜８０重量％の希釈剤を含む。]
[0025] 好ましくは、本発明に係る医薬組成物は、２５〜７５重量％の希釈剤を含む。]
[0026] 好ましくは、本発明に係る医薬組成物は、該組成物の全重量に対して、３０〜７０重量％の希釈剤、より好ましくは３５〜６５重量の希釈剤、最も好ましくは４０〜６０重量％の希釈剤を含む。]
[0027] 通常、本発明に係る医薬組成物は、平均粒子径が７５〜４５０μｍである希釈剤を含む。]
[0028] 好ましくは、本発明に係る医薬組成物は、平均粒子径が１００〜３００μｍであり；より好ましくは、平均粒子径が１２０〜２５０μｍであり；最も好ましくは、平均粒子径が１５０〜２００μｍである希釈剤を含む。]
[0029] さらに、顆粒希釈剤に加えて、追加の賦形剤を医薬組成物に添加することができる。通常、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの追加の賦形剤を含む。好ましくは、追加の賦形剤は、室温で水溶性である。]
[0030] したがって、本発明の医薬組成物はまた、賦形剤として結合剤を含むことができる。]
[0031] 用語「結合剤」とは、本明細書中で使用するとき、圧縮力だけでは結合することができない粒子を結合することができる試薬として定義される。結合剤は、単一の化合物の形態であるか又は化合物の混合物の形態で存在してもよい。]
[0032] 結合剤の例は、スターチ、架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウムとも呼ばれるクロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、及びポリビニルピロリドンである。本発明に係る好ましい結合剤は、ポリビニルピロリドン、スターチグリコール酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムである。より好ましい結合剤は、ポリビニルピロリドンである。]
[0033] 本発明に係る医薬組成物は、該組成物の全重量に対して、０．５〜５．０重量％の結合剤を含む。好ましくは、医薬組成物は、該組成物の全重量に対して、１．０〜４．０重量％の結合剤を含む。より好ましくは、本発明に係る医薬組成物は、該組成物の全重量に対して、１．５〜２．５重量％の結合剤を含む。]
[0034] 本発明の医薬組成物はまた、賦形剤として、甘味剤を含んでもよい。本発明に従って使用することができる甘味剤の例は、アスパルテーム、カリウムのアセサルフェーム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ）、シクラメート（人工甘味料）、サッカリンである。好ましくは、組成物は、人工甘味剤を含む。より好ましい甘味剤は、アスパルテームである。]
[0035] 本発明に係る医薬組成物は、該組成物の全重量に対して、１．０〜３０重量％の甘味剤を含む。好ましくは、医薬組成物は、２．０〜１５重量％の甘味剤を含む。より好ましくは、本発明に係る医薬組成物は、該組成物の全重量に対して、１．０〜７．５重量％の甘味剤を含む。]
[0036] 本発明の医薬組成物はまた、賦形剤として、香味剤を含むことができる。
香味剤の例は、チェリーフレーバー、グレープフルーツフレーバー、テトラロームオレンジ及びハッカ油（ｏｌｅｕｍ ａｕｒａｎｔｉｉ）である。好ましくは、液体の香味剤が用いられる。好ましい香味剤は、テトラロームオレンジである。]
[0037] 通常、本発明に係る医薬組成物は、０．０１〜２．００重量％の香味剤を含む。好ましくは、本発明に係る医薬組成物は、０．０２〜１．５０重量％の香味剤、より好ましくは０．０４〜１．００重量％の香味剤、最も好ましくは０．０８％〜１．２重量％の香味剤を含む。]
[0038] 通常、本発明は、有効成分としてレベチラセタム、該組成物の全重量に対して、１０〜９０重量％の希釈剤、０．５〜５．０重量％の結合剤、１．０〜３０重量％の甘味剤、及び０．０１〜２．００重量％の香味剤を含む医薬組成物に関する。]
[0039] 特に、本発明は、有効成分としてレベチラセタム、該組成物の全重量に対して、２０〜８０重量％の希釈剤、０．５〜５．０重量％の結合剤、１．０〜３０重量％の甘味剤、及び０．０１〜２．００重量％の香味剤を含む医薬組成物に関する。]
[0040] 好ましくは、本発明は、有効成分としてレベチラセタム、該組成物の全重量に対して、３０〜７０重量％の希釈剤、１．０〜４．０重量％の結合剤、２．０〜１５重量％の甘味剤、及び０．０２〜１．５０重量％の香味剤を含む医薬組成物に関する。]
[0041] より好ましくは、本発明は、有効成分としてレベチラセタム、該組成物の全重量に対して、４０〜６０重量％の希釈剤、１．５〜２．５重量％の結合剤、１．０〜７．５重量％の甘味剤、及び０．０８〜１．２重量％の香味剤を含む医薬組成物に関する。]
[0042] 通常、本発明は、有効成分としてレベチラセタム、該組成物の全重量に対して、１０〜９０重量％のマンニトール、０．５〜５．０重量％のポリビニルピロリドン、１．０〜３０重量％のアスパルテーム、及び０．０１〜２．００重量％のテトラロームオレンジを含む医薬組成物に関する。]
[0043] 特に、本発明は、有効成分としてレベチラセタム、該組成物の全重量に対して、２０〜８０重量％のマンニトール、０．５〜５．０重量％のポリビニルピロリドン、１．０〜３０重量％のアスパルテーム、及び０．０１〜２．００重量％のテトラロームオレンジを含む医薬組成物に関する。]
[0044] 好ましくは、本発明は、有効成分としてレベチラセタム、該組成物の全重量に対して、３０〜７０重量％のマンニトール、１．０〜４．０重量％のポリビニルピロリドン、２．０〜１５重量％のアスパルテーム、及び０．０２〜１．５０重量％のテトラロームオレンジを含む医薬組成物に関する。]
[0045] より好ましくは、本発明は、有効成分としてレベチラセタム、該組成物の全重量に対して、４０〜６０重量％のマンニトール、１．５〜２．５重量％のポリビニルピロリドン、１．０〜７．５重量％のアスパルテーム、及び０．０８〜１．２０重量％のテトラロームオレンジを含む医薬組成物に関する。]
[0046] 更に特定の態様では、本発明は、該組成物の全重量に対して、３０．０〜８５．０重量％のレベチラセタム、ブリバラセタム又はセレトラセタムを含む医薬組成物に関する。]
[0047] 通常、この更なる特定の態様では、本発明は、該組成物の全重量に対して、３５．０〜８３．０重量％のレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。]
[0048] 特に、この更なる特定の態様では、本発明は、該組成物の全重量に対して、３６．０〜８０．０重量％のレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。]
[0049] 好ましくは、この更なる特定の態様では、本発明は、該組成物の全重量に対して、３８．０〜７８．０重量％のレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。]
[0050] より好ましくは、この更なる特定の態様では、本発明は、該組成物の全重量に対して、４５．０〜７５．０重量％のレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。]
[0051] 本発明の一態様では、有効成分としてレベチラセタムを含む医薬組成物に存在する甘味剤、香味剤、及び結合剤の全量は、該組成物の全重量に対して、９０．０重量％以下、好ましくは８０．０重量％以下、より好ましくは３０．０重量％以下である。]
[0052] 本発明に係る医薬組成物は、好ましくは、サシェ中の顆粒の形態、及びボトル中の顆粒の形態である。組成物はまた、チューワブルな錠剤に圧縮されてもよい。]
[0053] 場合により、本発明に係る医薬組成物は、味マスキング剤を含んでもよい。
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている慣用的な方法に従って、いずれかのプロセスによって製造することができる。プロセスの例は、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒である。好ましくは、医薬組成物は、湿式造粒によって製造される。]
[0054] 有効成分、マンニトール及び結合剤は、湿式造粒プロセスによって粒状にされる。次に、乾燥した顆粒上に香味剤を添加する。次いで、甘味剤を添加する。最終混合を行う。]
[0055] 具体的な製剤は下記の通りである：
・５００ｍｇのレベチラセタム、平均粒子径が１８０μｍの４５１ｍｇの顆粒マンニトール（パーリトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ）（登録商標）ＳＤ２００）、１９ｍｇのポリビニルピロリドン（ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ３０）、３０ｍｇのアスパルテーム、及び１ｍｇのテトラロームオレンジを含むドライシロップ組成物。]
[0056] ・５００ｍｇのレベチラセタム、平均粒子径が１８０μｍの４５１ｍｇの顆粒マンニトール（パーリトール（登録商標）ＳＤ２００）、１９ｍｇのポリビニルピロリドン（ポビドンＫ３０）、３０ｍｇのアスパルテーム、及び１ｍｇのハッカ油を含むドライシロップ組成物。]
[0057] 別の態様では、本発明は、疾患の治療又は予防に有用なレベチラセタムを含む医薬組成物に関する。]
[0058] 用語「疾患」に関して、本出願人は、てんかん発生、発作性障害、けいれん、パーキンソン病、ドーパミン代償療法によって誘導される運動障害、神経弛緩剤の投与によって誘導される遅発性運動障害、ハンチントン舞踏病、他の神経障害、例えば双極性障害、マニア、うつ病、不安症、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、片頭痛、三叉神経痛及び他の神経痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張症、コカイン中毒、脳梗塞、ミオクローヌス、振戦、本態性振戦、単純及び複雑チック、トゥレット・シンドローム、下肢静止不能症候群及び他の運動障害、新生脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙縮及び変性疾患、気管支喘息、喘息重積状態及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過敏性及び気管支症候群、並びにアレルギー性及び血管運動神経性鼻炎及び鼻結膜炎からなる群から選択される疾患を了解する。]
[0059] 用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書中で使用するとき、治療的（ｃｕｒａｔｉｖｅ）処置及び予防的処置が含まれる。]
[0060] 「治療的（ｃｕｒａｔｉｖｅ）」とは、障害又は状態の現在の症候出現の処置に有効であることを意味する。]
[0061] 「予防的」とは、障害又は状態の発生又は再発予防を意味する。
本発明はまた、医薬組成物の使用によるヒト患者の治療方法に関する。]
[0062] 本発明はまた、前記疾患を治療するための薬剤として使用するための医薬組成物に関する。]
[0063] 本発明はまた、前記疾患における治療用途のための薬剤を製造するための医薬組成物の使用に関する。]
[0064] 好ましくは、前記疾患は、てんかん、パーキンソン病、運動障害、片頭痛、振戦、本態性振戦、双極性障害、慢性疼痛、神経因性疼痛、又は気管支、喘息若しくはアレルギー状態から本質的になる群から選択される。より好ましくは、前記疾患はてんかんである。]
[0065] 本発明はまた、本発明に係る医薬組成物が使用されることによって特徴付けられる、前記疾患における治療用途に意図された薬剤を製造する方法に関する。]
[0066] 本発明はまた、医薬組成物の投与による疾患を軽減するためにヒトを治療する方法に指向される。]
[0067] 本発明の医薬組成物は、均質な、フリーフローな、磨耗耐性な、均一サイズの顆粒の形態である。]
[0068] 本発明の１つの利点は、香味剤が顆粒表面で十分に分散しているという特徴である。
本発明の別の利点は、医薬組成物が味をマスクした製剤であるということである。組成物は、可溶化したレベチラセタムの味が実質的になく、口当たりの良く、薬剤の味がしない。]
[0069] 本発明の別の利点は、顆粒のより容易な流動性、同時に、良好であり迅速な水への溶解を可能にする少量の結合剤である。]
[0070] 本発明の組成物は、食物又は水溶液に分散させ、苦味なく飲み込むことができる。
本発明の別の利点は、医薬組成物が、一度、舌の上に置かれると、ザラザラした感じ又は他の目立った残留物なしに、ほとんど即座に分散することである。]
[0071] さらに、本発明の医薬組成物は、賦形剤として、潤滑剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、スクロース、糖を含むことを要しない。外部被覆を必要としない。そのため、製造が容易である。分散剤が必要でない。]
[0072] 下記の実施例は、例示のみを目的として提供され、いかなる方法においても本発明を限定するように構築することは意図しておらず、そのように構築されていない。当業者は、下記の実施例の日常的な変更及び修飾が本発明の精神又は範囲を超えることなしに実施され得ることを承認する。]
[0073] 実施例１．
ドライシロップＡは、本発明に係る湿式造粒プロセスによって製造され、下記の組成を有する（表１）。]
[0074] ]
[0075] マンニトール（パーリトールＳＤ２００）は、平均粒子径が約１８０μｍの顆粒マンニトールである。]
[0076] ポビドンＫ３０は、結合剤として用いられるポリビニルピロリドンであるが、脱苦味剤しても作用し、第二に粘性の構築に手助けすることができる。]
[0077] 結合剤のポビドンは、顆粒液（８ｇのエタノール）に溶解され、混合マンニトール及び有効成分に添加される。]
[0078] 湿式顆粒物は乾燥される。乾燥の終わりに、温度が室温に下がったら、液体の香味剤であるテトラロームオレンジをアルコールと混合し、全ての顆粒表面に均質に噴霧される。顆粒は、甘味剤であるアスパルテームの添加前に篩いに掛けられる。最終の混和物が混合される。]
[0079] 粒度分布試験を行う。結果は下記の通りである：
＜１０％の顆粒フラクションは、７５μｍを下回る。
＞９０％の顆粒フラクションは、７５μｍを上回り、５００μｍを下回る。
０％の顆粒フラクションは、５００μｍを上回る。
粒度分布の結果は、その１つが本明細書に記載されるように、製剤に関して理想的である。]
[0080] 有効成分中の服用量が行われ、アッセイ結果は、９５％を上回る割合である。得られた結果は、９５．０％〜１０５．５％の共通の規格内にある。]
[0081] 組成物は、フリーフローであり、乾燥形態ではヒトの舌に置かれた場合、又は水に分散され、その分散の約５分以内に摂取される場合、可溶化したレベチラセタムの味が実質的にない。]
[0082] 実施例２．
ドライシロップＢは、本発明に係る湿式造粒プロセスによって製造され、下記の組成を有する（表２）。]
[0083] ]
[0084] この組成物は、満足のいく味を示す。]
[0085] 実施例３（比較例）
ドライシロップＣは、湿式造粒プロセスによって製造され、下記の組成を有する（表３）。]
[0086] ]
[0087] この組成物は、苦味があり、したがって、患者による薬物摂取の良好なコンプライアンスは承認されない。]
[0088] 実施例４（比較例）
ドライシロップＤは、湿式造粒プロセスによって製造され、下記の組成を有する（表４）。]
[0089] ]
[0090] 湿式造粒後に得られた顆粒は、フリーフローではなく、均質なサイズでない。]
[0091] 実施例５（比較例）
ドライシロップＥは、湿式造粒プロセスによって製造され、下記の組成を有する（表５）。]
[0092] ]
[0093] 湿式造粒後に得られた顆粒は、フリーフローではなく、均質なサイズでない。]
[0094] 実施例６：薬理学的データ
レベチラセタムは、１回の５４ｍｇ／ｋｇ服用後に、試験した全ての種（マウス、ラット、ウサギ及びイヌ）において十分に吸収され、概して、完全に生体に利用可能である。レベチラセタムは、一般に、服用に比例している血漿レベル及び曝露と共に、これらの種において直線的な動力学を示すが、イヌでは、血漿レベル及び曝露の両方は、嘔吐によりいくつかの試験においてより高い服用量で比例以下であった。マウス及びラットでは、血漿レベル及び曝露は、強制飼養と比較して、飼料投与によって与えられた場合により低かったので、食物は吸収を減少させるようであった。毒性学試験で用いた服用量での繰り返し投与後、血漿レベルは、マウスにおいて安定を維持し、ラットでは増加する傾向にあった。マウス、ラット及びイヌでは、より高い服用量での酵素誘導の兆候がいくつかあった。しかしながら、これは、繰り返し投与後のレベチラセタムの感知できるほどの低い曝露に帰着しなかった。]
[0095] レベチラセタムは、マウス、ラット、ウサギ及びイヌに投与後、組織に均質に分布し、主な例外は、腎臓（高濃度）、及び脂肪組織（非常に低濃度）であった。血漿と中枢神経系との間の交換の速度は、ほとんど他の組織に対するものよりも遅かった。]
[0096] レベチラセタムは、胎盤関門を通過するが、羊水に蓄積されない。
組織分布試験からの見解と一致して、レベチラセタムは、細胞内及び細胞外の水の体積に対応して０．５〜０．７Ｌ／ｋｇの分布体積を有する。レベチラセタムは、血漿タンパク質に結合せず、血液と血漿との間に等しく分布する。]
[0097] 全ての種において、レベチラセタム及びその代謝物は、他の重要な排泄経路を伴わないで、尿中に大部分が排出される。生体では、レベチラセタムの保持及び蓄積はなく、１％未満の放射線活性が、マウス及びラットへの［14Ｃ］−レベチラセタムの投与後に死体に残存していた。]
[0098] 実施例７：全ての実験は、地方の動物実験に関する倫理委員会のガイドラインに従って行った。]
[0099] 海馬スライスにおけるてんかん応答：レベチラセタムは、還流液中の高いＫ+／低いＣａ2+濃度によるラットの海馬スライスにおいて誘導され、ビククリンによって誘導されるてんかん応答を減少させる。高いＫ+／低いＣａ2+濃度によるか又はビククリンによって誘導されるてんかん応答に対するブリバラセタムの効果は、従来報告された標準的な手法に従って、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙから調製した横位海馬スライスにおいて試験された。てんかん応答は、人工的な脳脊髄液（ＡＣＳＦ）（Ｋ+３ｍＭ；Ｃａ2+２．４ｍＭ）の通常の還流から、高いＫ+／低いＣａ2+液（ＨＫＬＣＦ）（Ｋ+７．５ｍＭ；Ｃａ2+０．５ｍＭ）に又は５Ｍビククリンメチオダイド（ＢＭＩ）含有ＡＣＳＦに通過させることによって誘導した。]
[0100] 細胞外のフィールド電位（ＦＰ）は、２ＭのＮａＣｌを満たしたガラス微小電極を用いて、スライスのＣＡ３領域において記録された。誘発されたＦＰは、スライスがＡＣＳＦにある場合に最大振幅の５０〜７５％の１つのポピュレーションスパイク（ＰＳ）を発揮する定電流方形パルスを用いて、線毛刺激に応答して、１０分の間隔で記録した。ＨＫＬＣＦモデルでは、２分の自発的な活動も、誘発された応答の記録間の各１０分の間隔の中間で記録された。]
[0101] ブリバラセタム又はレベチラセタムのいずれかは、ＡＣＳＦからＨＫＬＣＦ又は５Ｍ ＢＭＩ含有ＡＣＳＦに移す２０分前に、スライスの浴液に添加し、実験を通じて、還流液に維持された。]
[0102] マウスにおける聴原発作：音刺激に対して野生的なランニング、間代性及び緊張性けいれんを伴って反応する遺伝的に音に感受性の雄性マウス（１６〜２８ｇ；ｎ＝１０匹／群）を用いた。聴原発作は、３０秒間与えられた音刺激（９０ｄＢ、１０〜２０ｋＨｚ）によって誘導した。マウスは、生理食塩水、ブリバラセタム（ｉ．ｐ．，３０分）又はレベチラセタム（ｉ．ｐ．，６０分）のいずれかで用意され、慢性けいれんに対して保護されたマウスの割合は、抗けいれん作用を評価するために端点として用いた。]
[0103] マウスにおける化学的に誘導した発作：ペンチレンテトラゾール、８３ｍｇ ｋｇ-1ｓ．ｃ．を用いて、ブリバラセタムの抗けいれん的特性を評価した。服用量は、動物の９７％において４本全ての肢の慢性けいれんを誘導するけいれん服用量として、生理食塩水で処理した動物における服用量−効果曲線に基づいて選択した。化学的けいれん誘発剤の投与直後、マウスは、小さなプラスチック製の籠（２５ １３ ８ｃｍ）に分けて入れられ、６０分間、４本全ての肢に間代性けいれんの存在を観察した。緊張性けいれん（後肢の伸長）の発生及び死亡率もこの間隔中に記録した。間代性けいれんに対して保護されたマウスの比率を計算し、抗けいれん作用についての端点として用いた。]
[0104] 結果
海馬スライスにおけるてんかん応答：ラットの海馬スライスの還流を通常のＡＣＳＦからＨＫＬＣＦに変更することにより、定電流線毛刺激に応答して、ＣＡ３領域において、てんかんＦＰを増加的に生じた。ＨＫＬＣＦ単独に晒された対照スライスでは、ＰＳ１振幅は、次第に増加し、２０分以内に水平値（４．２５０．７７ｍＶ）に到達し、ＡＣＳＦ還流下で記録されたもののほぼ２倍高かった（２．１８０．１５ｍＶ；ｎ＝１０スライスの平均ｓ．ｄ．）。また、反復的なＰＳ（即ち、ＰＳ２、ＰＳ３等）の定電流の１回刺激によって誘発したバーストは、統計で顕著に増加し、ＨＫＬＣＦ還流の最初の３０分で、誘発されたバースト当たり１回のＰＳ１から平均７．６２．３ＰＳに増加し、記録の終了まで徐々に増加し続け、ＨＫＬＣＦの８０分の還流後には、誘発されたバースト当たり平均８．８１．６ＰＳに到達した。ブリバラセタム及びレベチラセタムの両方は、これらのてんかん応答を減少させた。ＨＫＬＣＦの１５分の還流により、自然なフィールドバーストが、ＨＫＬＣＦ単独に晒された１０個の対照スライスのうち４個において発生し、ＨＫＬＣＦ中の２５分から記録の終結まで、全ての対照スライスは、規則的なフィールドバーストを示した。レベチラセタム（３２μＭ）ではなく、ブリバラセタム（３．２Ｍ）は、この自然なバーストの速度を減少させた。]
[0105] インビボ試験：完全に扁桃体燃え上がりラットでは、ブリバラセタムは、２１．２ｍｇ ｋｇ-1の服用量から運動発作強度において有意な抑制を誘導し、レベチラセタムは、１７０ｍｇ ｋｇ-1の服用量から同様の効果を誘導した。ブリバラセタムはまた、試験した最も高い服用量（２１２．３ｍｇ ｋｇ-1）で放出後の持続期間を有意に減少させ、レベチラセタムは、最大１７００ｍｇ ｋｇ-1までこのパラメータに不活性であった。]
[0106] 聴原発作感受性マウスは、ブリバラセタム及びレベチラセタムによる間代性けいれんの発祥に対して保護した；ＥＤ50値は、表２に示されている。マウスにおいて発作誘導の３０分前にｉ．ｐ．投与したブリバラセタムはまた、より高いＥＤ50値ではあるが、ペンチレンテトラゾールによって誘導された間代性けいれんに対して、並びにマウスにおける最大の電気ショックによって誘導された緊張性の後肢の伸長に対して保護した。]
[0107] ブリバラセタムは、試験した最大の服用量（６７．９ｍｇ ｋｇ-1）で出現する完全な阻害を伴って、２．１ｍｇ ｋｇ-1の服用量からＧＡＥＲＳラットにおいて自然なＳＷＤを有意に抑制した。一方、レベチラセタムは、５．４ｍｇ ｋｇ-1の服用量からのＳＷＤの有意な抑制を誘導した。]
[0108] マウスの角膜燃え上がり中のブリバラセタムによる前処理は、全身性運動発作の発生における有意な減少をもたらし、類似の発生減少は、より高い服用量でのレベチラセタムを用いて観察された。連続的な角膜刺激と続く処置の終了は、最大の服用量のブリバラセタムを用いて予め処理した群における全身性運動発作の発生における持続的低下を示した。]
[0109] 実施例８：レベチラセタムドライシロップ５０％（５００ｍｇサシェ、１０００ｍｇサシェ及び５００ｍｇ／ｇボトル）
顆粒の組成を以下の通りである（表６）。]
[0110] ]
[0111] 粒子分布は以下の通りである：１０％以内＜７５μｍ；５％＞５００μｍ；０％＞８５０μｍ。]
[0112] この組成物は、満足のいく味を示す。]

权利要求:

請求項1
ドライシロップの形態である経口投与可能な医薬組成物であって、有効成分としてレベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）、ブリバラセタム（ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）又はセレトラセタム（ｓｅｌｅｔｒａｃｅｔａｍ）、賦形剤として、該組成物の全重量に対して、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールの中から選択され、平均粒子径が７５〜５２０μｍである、少なくとも１０〜９０重量％の顆粒希釈剤を含む前記医薬組成物。
請求項2
前記有効成分がレベチラセタムである、請求項１に記載の医薬組成物。
請求項3
てんかん、パーキンソン病、運動障害及び他の神経障害からなる群から選択される疾患を治療するためのドライシロップの形態である経口投与可能な医薬組成物であって、有効成分としてレベチラセタム、ブリバラセタム又はセレトラセタム、賦形剤として、該組成物の全重量に対して、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールの中から選択され、平均粒子径が７５〜５２０μｍである、少なくとも１０〜９０重量％の顆粒希釈剤を含む前記医薬組成物。
請求項4
前記希釈剤がマンニトールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
請求項5
組成物の全重量に対して、２０〜８０重量％の希釈剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
請求項6
組成物の全重量に対して、４０〜６０重量％の希釈剤を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
請求項7
平均粒子径が７５〜４５０μｍである希釈剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
請求項8
平均粒子径が１５０〜２００μｍである希釈剤を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
請求項9
室温で水溶性の少なくとも１つの追加の賦形剤を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
請求項10
結合剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
請求項11
前記結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
請求項12
組成物の全重量に対して、０．５〜５．０重量％の結合剤を含む、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
請求項13
組成物の全重量に対して、１．５〜２．５重量％の結合剤を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
請求項14
甘味剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
請求項15
前記甘味剤がアルパルテームである、請求項１４に記載の医薬組成物。
請求項16
組成物の全重量に対して、１．０〜３０重量％の甘味剤を含む、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
請求項17
香味剤を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
請求項18
前記香味剤がテトラロームオレンジ（ＴｅｔｒａｒｏｍｅＯｒａｎｇｅ）である、請求項１７に記載の医薬組成物。
請求項19
０．０１〜２．００重量％の香味剤を含む、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
請求項20
有効成分としてレベチラセタムを含み、組成物の全重量に対して、４０〜６０重量％のマンニトール、１．５〜２．５重量％のポリビニルピロリドン、１．０〜７．５重量％のアスパルテーム、及び０．０８〜１．２重量％のテトラロームオレンジを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
請求項21
レベチラセタム５００ｍｇ、平均粒子径が１８０μｍである顆粒マンニトール（パーリトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ）（登録商標）ＳＤ２００）４５１ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ３０）１９ｍｇ、アスパルテーム３０ｍｇ、及びテトラロームオレンジ１ｍｇを含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。