新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体及びそのＭＣＰ−１，ＣＸ３ＣＲ１及びｐ４０の発現に基づく疾病の治療への使用

专利摘要:
本発明は，請求項に記載の式（Ｉ）に係る新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体及びそれを薬学的に許容し得る賦形剤と一緒に含む医薬品組成物に関する。加えて，本発明は，ＭＣＰ−１，ＣＸ３ＣＲ１及びＰ４０の発現に基づく疾病の治療に有効な医薬品組成物を製造するための１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体の使用及びＭＣＰ−１，ＣＸ３ＣＲ１及びＰ４０の発現に基づく疾病の治療又は予防方法での使用に関する。
公开号:JP2011513366A
申请号:JP2010549145
申请日:2009-03-05
公开日:2011-04-28
发明作者:ググリエルモッティ アンジェロ；フルロッティ グイド；マンガーノ ジョルジーナ；カッツォーラ ニコラ
申请人:アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニＡｚｉｅｎｄｅ Ｃｈｉｍｉｃｈｅ Ｒｉｕｎｉｔｅ Ａｎｇｅｌｉｎｉ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ Ａ．Ｃ．Ｒ．Ａ．Ｆ．Ｓｏｃｉｅｔａ Ｐｅｒ Ａｚｉｏｎｉ；
IPC主号:C07D231-56

专利说明:

[0001] 本発明は，１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体，それを含む医薬品組成物及びそのＭＣＰ−１，ＣＸ３ＣＲ１及びp４０の発現に基づく疾病の治療への使用に関する。]
[0002] 特に，本発明は，下記式（Ｉ）による新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体及びそれらを薬学的に許容し得る賦形剤と一緒に含む医薬品組成物に関する。加えて，本発明は，ＭＣＰ−１，ＣＸ３ＣＲ１及びp４０の発現に基づく疾病の治療に有効な医薬品組成物を製造するための１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体の使用及びＭＣＰ−１，ＣＸ３ＣＲ１及びp４０の発現に基づく疾病の治療及び予防方法への使用に関する。]
背景技術

[0003] 既知のとおり，ＭＣＰ−１(単球走化性タンパク質−１)は，ケモカインのβサブファミリーに属するたんぱく質である。ＭＣＰ−１は，単球に対し強力な走化性作用を有し，該作用をＴリンパ球，肥満細胞及び好塩基球に対しても発揮する(Rollins B.J. ，「ケモカイン」，Blood 1997; 90: 909-928; M. Baggiolini，「ケモカイン及び白血球移動」Nature 1998; 392: 565-568)。]
[0004] βサブファミリーに属する他のケモカインは，例えば，ＭＣＰ−２(単球走化性タンパク質−２)，ＭＣＰ−３，ＭＣＰ−４，ＭＩＰ−１α及びＭＩＰ−１β，ランテスである。]
[0005] βサブファミリーとαサブファミリーとは，第一と第二のシステインがβサブファミリーでは隣接しているのに対し，これらがαサブファミリーでは介在するアミノ酸によって分離されている点において構造が相違する。]
[0006] ＭＣＰ−１は、いろいろなタイプの細胞(白血球，血小板，線維芽細胞，内皮細胞及び平滑筋細胞)により産生される。]
[0007] 全ての既知のケモカイン中，ＭＣＰ−１は，単球及びマクロファージに対し最も高い特異性を示し，それらに対し走化性因子だけでなく活性化刺激をも構成し，その結果多数の炎症性因子(スーパーオキシド，アラキドン酸及び誘導体，サイトカイン／ケモカイン)を産生し，食細胞活性を増幅するプロセスを誘発する。]
[0008] 一般にケモカイン，特にＭＣＰ−１の分泌は，通常種々の炎症誘発性因子、例えばインターロイキン１（ＩＬ−１），インターロイキン２（ＩＬ−２），ＴＮＦα（腫瘍壊死因子α），インターフェロン−γ及び細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）によって誘発される。]
[0009] ケモカイン／ケモカイン受容体システムの遮断による炎症反応の防止は，薬理学的介入の主要標的のひとつを示す(Gerard C. and Rollins B. J.，「ケモカインと疾病」Nature Immunol. 2001 ; 2:108-115)。]
[0010] ＭＣＰ−１が炎症処理中重要な役割を果たし、種々の病状において新しく有効な標的として示されたことを示唆する多数の証拠がある。]
[0011] ＭＣＰ−１の相当な病態生理学的寄与の証拠は，関節及び腎臓の炎症疾患(関節リウマチ，ループス腎炎，糖尿病性腎症及び移植後の拒絶反応)を持つ患者の症例で得られてきた。]
[0012] しかしながら，つい最近，ＭＣＰ−１は，ＣＮＳ(多発性硬化症，アルツハイマー病，ＨＩＶ関連認知症)の炎症性病状と、明白な炎症性成分の有無によらずアトピー性皮膚炎，大腸炎，間質性肺病態，再狭窄，アテローム性動脈硬化，外科的介入(例えば，血管形成術，動脈切除術，移植，臓器及び／又は組織置換術，プロテーゼ移植)後の合併症，ガン(腺腫，癌腫及び腫瘍転移)及びさらにインスリン抵抗性及び肥満症などの代謝性疾病を含む他の病態及び疾患に含まれる因子のひとつであると指摘されている。]
[0013] 加えて，ケモカインシステムがウイルス感染の抑制及び克服に含まれるという事実にもかかわらず，ある種のケモカイン，特にＭＣＰ−１の反応が宿主病原体相互作用の場合に有害な役割を有しうることが最近の研究で立証されている。特に，ＭＣＰ−１は，関節及び筋肉内の単球／マクロファージ浸潤により特徴付けられたアルファウイルスが媒介する病態における臓器及び組織損傷に寄与するケモカインのひとつであると指摘されている(Mahalingam S.ら「ケモカインと細菌：友人か敵か？」Trendsin Microbiology 2003; 11 : 383-391 ; RuIIi N.ら「ロスリバーウイルス：病原の分子的及び細胞的側面」 2005; 107: 329-342)。]
[0014] 単球はマクロファージ及び樹状細胞の主な前駆体であり，炎症プロセスのメディエーターとして決定的な役割を果たす。ＣＸ３ＣＲ１は，そのリガンドＣＸ３ＣＬ１(フラクタルカイン)と共に，単球の遊走及び付着性を調整する重要な要因を示す。ＣＸ３ＣＲ１は単球内で発現し，一方ＣＸ３ＣＬ１は内皮細胞内のトランスメンブランケモカインである。ヒト及び動物モデルでの遺伝学的研究は、ＣＸ３ＣＲ１及びＣＸ３ＣＬ１の炎症性疾病の病態生理学における重要な役割を示した。実際，関節，腎臓，胃腸管及び血管の炎症性疾病(例えば，関節リウマチ，ループス腎炎，糖尿病性腎症，クローン病，潰瘍性大腸炎，再狭窄及びアテローム性動脈硬化)の病因及び進展におけるＣＸ３ＣＲ１とそのリガンドの重要な寄与を示唆する多数の証拠がある。]
[0015] ＣＸ３ＣＲ１の発現は、関節リウマチを患う患者の滑膜内に蓄積すると信じられるＴ細胞において過剰に規制化される。加えて，ＣＸ３ＣＬ１の発現は、かかる患者の滑膜内に存在する内皮細胞及び線維芽細胞において過剰に規制化される。その結果，ＣＸ３ＣＲ１/ＣＸ３ＣＬ１システムは，細胞のタイプ及び滑膜の浸潤のモードを抑制するのに重要な役割を果たし，関節リウマチの病因に対して寄与する(Nanki T.ら，「タイプ１サイトカイン及び細胞毒性分子を産生するＣＸ３ＣＲ１陽性Ｔ細胞の関節リウマチを患う患者の滑膜内への遊走」，Arthritis & Rheumatism (2002)，vol. 46，No. 11，pp. 2878-2883)。]
[0016] 腎臓の損傷を患う患者において，腎臓に浸潤する炎症性白血球の大多数がＣＸ３ＣＲ１を発現し，特に最も普通の炎症性腎臓の病態及び腎臓移植拒絶反応，Ｔ細胞及び単球に含まれる主要な細胞の二つのタイプが発現される(Segerer S.ら「ヒト腎臓疾病におけるフラクタルカイン受容体(ＣＸ３ＣＲ１)の発現」，Kidney International (2002) 62，pp. 488-495)。]
[0017] また，ＣＸ３ＣＲ１/ＣＸ３ＣＬ１システムの関与が炎症性腸疾病（ＩＢＤ)において示唆されている。実際，ＩＢＤ(例えば，クローン病，潰瘍性大腸炎)を患う患者の場合，腸毛細血管系によるＣＸ３ＣＬ１の産生の有意な増加及びＣＸ３ＣＲ１陽性細胞の有意な増加が循環レベルでかつ粘膜内の両方で示された(Sans M.ら「炎症性腸疾病における粘膜内皮細胞由来フラクタルカインによるＣＸ３ＣＲ１＋Ｔ細胞の亢進された漸増」，Gastroenterology 2007，vol. 132，No. 1，pp. 139-153)。]
[0018] さらに興味深いことに，ＣＸ３ＣＲ１/ＣＸ３ＣＬ１システムが，血管性損傷及び特に病的疾患，例えばアテローム性動脈硬化及び再狭窄下で重要な役割を示す。ＣＸ３ＣＲ１は，血管壁における単球の浸潤及び蓄積のプロセスでの重要な因子として指摘され，ヒトにおけるＣＸ３ＣＲ１多型性がアテローム性動脈硬化，冠状動脈疾患及び再狭窄の罹患率低減に関連する(Liu P.ら「Ｓｍａｄ，ＭＡＰＫ及びインテグリン情報伝達経路間のクロストークがトランスフォーミング成長因子−１により活性化されＧａｘにより抑制された外膜の線維芽細胞の機能を強化する」 Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008; McDermott D. H.ら「ケモカイン受容体変異ＣＸ３ＣＲ１−Ｍ２８０は付着性機能を損ない，ヒトの心臓血管性疾病の予防に相関する」，J. Clin. Invest. 2003; Niessner A.ら，Thrombosis and Haemostasis 2005)。]
[0019] ＩＬ−１２及びＩＬ−２３は炎症性ヘテロ二量体サイトカインの小ファミリーの一員である。両サイトカインは共通のサブユニットｐ４０を共有し，これがｐ３５サブユニットに共有結合してＩＬ−１２の成熟型を産生するか又はｐ１９サブユニットに共有結合してＩＬ−２３の成熟型を産生する。ＩＬ−１２に対する受容体はサブユニットＩＬ−１２Ｒβ１及びＩＬ−１２Ｒβ２によって構成され，一方ＩＬ−２３に対する受容体はサブユニットＩＬ−１２Ｒβ１及びＩＬ−２３Ｒによって構成される。]
[0020] ＩＬ−１２及びＩＬ−２３は、主として活性化樹状細胞及び食細胞によって発現される。かかる二つのサイトカインに対する受容体はＴ及びＮＫ細胞，及びＮＫＴ細胞上で発現されるが，ＩＬ−２３に対する受容体の低レベルの複合体も単球，マクロファージ及び樹状細胞内に存在する。]
[0021] これら類似にかかわらず，ＩＬ−１２及びＩＬ−２３が異なる免疫経路を抑制することを示唆する多数の証拠がある。実際、ＩＬ−１２はガンマ−インターフェロン(ＩＦＮ−γ)を産生できるＴｈ１細胞の発達を抑制し，細胞障害反応，抗菌性反応及び抗腫瘍性反応を増大する一方，ＩＬ−２３はＩＬ−１７を産生できるＣＤ４+細胞の生成に繋がる回路を調節する。ＩＬ−２３依存プロセスの誘発は多種類の炎症性細胞，例えばＴH−１７の可動化につながり，免疫応答によって媒介される多数の炎症性病態の病因論に不可欠であるとして示されてきた。]
[0022] ｐ４０の発現に伴う病態の典型例は，関節器官の慢性炎症性疾病(例えば，関節リウマチ)，皮膚科の器官の慢性炎症性疾病(例えば，乾癬)及び胃腸管性器官の慢性炎症性疾病(例えば，クローン病)である。しかしながら，ＩＬ−２３は腫瘍発生及び成長を促進する役割も発揮する。実際，ＩＬ−２３は腫瘍の微小環境内の一連の回路，刺激的な血管形成及び炎症メディエーターの産生を調節する。]
[0023] 乾癬は、世界の人口の３％に影響を及ぼす慢性の炎症性皮膚病である(Koo J. Dermatol. Clin. 1996; 14:485-96; Schon M. P.ら N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1899-912)。タイプ１の異常免疫応答は乾癬の病因論と相関し，この応答を誘発するＩＬ−１２及びＩＬ−２３のようなサイトカインは適切な治療対象を示しうる。サブユニットｐ４０を共有するＩＬ−１２及びＩＬ−２３の発現が、乾癬プラーク内で著しく増大し，前臨床研究は乾癬の病因論におけるこれらサイトカインの役割を示した。最近，乾癬を患う患者の抗ＩＬ−１２及びＩＬ−２３モノクローナル抗体の治療が，病気の進行及び重篤度の徴候を改善するのに有効であることが判明し、乾癬の病態生理学におけるＩＬ−１２及びＩＬ−２３の役割を引き続き強化する。]
[0024] クローン病は消化器官の慢性炎症性病態であり，あらゆる領域、すなわち口から肛門までに影響を及ぼすことができる。これは、通常回腸の末端路及び大腸の特定の領域を罹患する。クローン病は、しばしば口腔内潰瘍やリウマチ性関節炎のような系統的な自己免疫疾患を伴う。クローン病は，欧州で500,000人，米国で600,000人を超える発症がある。]
[0025] クローン病は、サイトカインのＴｈ１細胞媒介過剰活性を伴う病態である。ＩＬ−１２は、Ｔｈ１細胞により媒介された炎症反応の開始における重要なサイトカインである。クローン病は，腸組織における抗原を呈する細胞により増大したＩＬ−１２産生及びリンパ球及び腸マクロファージにより増大したガンマ−インターフェロン(ＩＦＮ−γ)及びＴＮＦα産生によって特徴付けられる。これらサイトカインは，病態の特徴的な徴候である腸壁の炎症プロセス及び肥厚化を誘発、支持する。前臨床及び臨床での証拠は，ＩＬ−１２の抑制が腸炎症のモデル及び／又はクローン病罹患患者において炎症反応を抑制するのに有効であることを示す。]
[0026] ガンと炎症との関連性は現在既成の事実である。多くの形の腫瘍が炎症の部位から起こり，炎症メディエーターがしばしば腫瘍内で産生される。]
[0027] ＩＬ−２３は、ガンを伴うサイトカインとして同定され，特にＩＬ−２３の発現が正常な隣接組織と比較した際にヒト癌腫の試料において著しく高い。加えて，正常な隣接組織におけるＩＬ−２３の顕著な発現の欠如は，腫瘍形成における役割を補強する腫瘍中のＩＬ−２３の過剰規制を示唆する。]
[0028] 欧州特許第EP-B-0 382 276号には、鎮痛活性に恵まれた多数の１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体が開示されている。他方，欧州特許第EP-B-O 510 748号には，自己免疫疾病の治療に活性な医薬品組成物を調製するための前記誘導体の使用が開示されている。最後に，欧州特許第EP-B-1 005 332号には、ＭＣＰ−１の産生に由来する疾病の治療に活性な医薬品組成物を調製するためのこれら誘導体の使用が開示されている。２−メチル−２−｛［１−(フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メトキシ｝プロパン酸は，用量依存的態様で，ＬＰＳ及びカンジダアルビカンスの単球に体外で誘発されたＭＣＰ−１及びＴＮＦαの産生を用量依存様式で抑制可能であると考えられる一方、同一化合物がサイトカインＩＬ−１及びＩＬ−６，ケモカインＩＬ−８，ＭＩＰ−１α及びランテスの産生には何の効果も示さない(Sironi M.ら「ＣＣケモカイン単球走化性タンパク質−１の産生を好適に抑制可能な合成小分子」，European Cytokine Network. Vol. 10，No. 3，437-41，September 1999)。]
[0029] 欧州特許出願公開EP-A-1 185 528は，ＩＬ−１２の産生を抑制するためのトリアジン誘導体の使用に関する。欧州特許出願公開 EP-A-1 188 438及びEP-A-1 199 074は，ＩＬ−１２の過剰産生に伴う疾病の治療及び予防における酵素ＰＤＥ４の阻害剤，例えば，ロリプラム，アリフロ及びジアゼピン−インドール誘導体の使用に関する。欧州特許出願公開EP-A-1 369 119は，ＩＬ−１２の発現を制御、抑制するための600,000〜3,000,000ダルトンの分子量を有するヒアルロナンの使用に関する。欧州特許出願公開EP-A-1 458 687は，ＩＬ−１２の過剰産生に関連した疾病の治療のためのピリミジン誘導体の使用に関する。欧州特許出願公開EP-A-1 819 341は，ＩＬ−１２(又はＩＬ−１２の産生を刺激するＩＬ−２３及びＩＬ−２７のような他のサイトカイン)の産生を抑制するための窒素含有複素環化合物，例えばピリジン，ピリミジン及びトリアジン誘導体の使用に関する。欧州特許出願公開EP-A- 1 827 447は，ＩＬ−１２，ＩＬ−２３及びＩＬ−２７の過剰産生に関連した疾病を治療するためのピリミジン誘導体の使用に関する。]
[0030] 欧州特許出願公開EP-A-1 869 055，EP-A-1 869 056及びEP-A- 1 675 862には，ＣＸ３ＣＲ１受容体拮抗薬として作用可能な１，３−チアゾロ−４，５−ピリミジン誘導体が開示されている。]
[0031] 化合物［１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノールの調製は，米国特許出願公開US2007/0015771及びUS2007/0043057(化合物５８)に記載されている。化合物５８は、アルデヒド誘導体の合成用中間体として使用され，いかなる薬理学的活性も伴わない。]
[0032] 化合物(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メタノールの調製は，Henke B. R.等著「潜在的な，経口活性なＣＣＫ−Ａ作用薬としての３−(１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−１，５−ベンゾジアゼピンの最適化」Journal of Medicinal Chemistry (1997)，40(17)，2706-2725 (化合物５９)に記載されている。化合物５９は，ベンゾジアゼピンの合成用中間体として使用され，いかなる薬理学的活性も伴わない。]
[0033] 化合物［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノールの調製は，Corsi G，Palazzo G.著「１−ハロベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸新種の抗精子形成薬」 Journal of Medicinal Chemistry (1976)，19(6)，778-783 (化合物４６)に記載されている。化合物４６は，カルボン酸誘導体の合成用中間体として使用され，いかなる薬理学的活性も伴わない。]
発明が解決しようとする課題

[0034] ここまで開発された取り組みにもかかわらず，ＭＣＰ−１，ＣＸ３ＣＲ１及びp４０の発現に基づく疾病の治療に有効である新規な医薬品組成物及び化合物への要望がいまだにあると思われる。]
課題を解決するための手段

[0035] 本出願人は，驚くべきことに，薬理学的活性を有する新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体を見出した。]
[0036] 本出願人は，驚くべきことに，本発明の式（Ｉ）による１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体が，ケモカインＭＣＰ−１の産生を低減できることを見出した。]
[0037] より驚くべきことに，本出願人は，本発明の式（Ｉ）による１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体が，ケモカインＭＣＰ−１の発現を低減できることを見出した。]
[0038] 更により驚くべきことに，本出願人は，本発明の式（Ｉ）による１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体が，サイトカインＩＬ−１２及びＩＬ−２３の産生に含まれるサブユニットｐ４０の発現及び受容体ＣＸ３ＣＲ１の発現を低減できることを見出した。]
[0039] すなわち，第一の態様において，本発明は式（Ｉ）の化合物からなる。



［式中、
Ａはσ結合，−Ｘ1−又は−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−とすることができ，ここでＸ1及びＸ2は相互に同一又は異なってもよく，任意に１〜５個の炭素原子を有する一つ以上のアルキル基又は１〜３個の炭素原子を有する一つ以上のアルコキシ基で置換される１〜５個の炭素原子を有するアルキル基とすることができ，
Ｙは，Ａがσ結合の場合Ｈであるか，又はＹは，Ａが−Ｘ1−又は−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−の場合Ｈ，−ＯＨ又は−Ｎ(Ｒ11)(Ｒ12）とすることができ，ここでＲ11は水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく，又はＲ11がＲ12と共に４〜７員の複素環を形成し，Ｒ12は水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく，又はＲ12がＲ11と共に４〜７員の複素環を形成し，
Ｒ1及びＲ2は相互に同一又は異なってもよく，水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基とすることができ，
Ｒ3，Ｒ4及びＲ8は相互に同一又は異なってもよく，水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基，１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基，ハロゲン原子，−ＯＨ，−Ｎ(Ｒ')(Ｒ")，−Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ"，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ'Ｒ"，−ＳＯ2ＮＲ'Ｒ"，−ＳＯ2Ｒ'，ニトロ及びトリフルオロメチルとすることができ，ここでＲ'及びＲ"は相互に同一又は異なってもよく，水素及び１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で表わされ，
Ｒ5は水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基，１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基，ハロゲン原子，−ＯＨ，−Ｎ(Ｒ')(Ｒ")，−Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ"，ニトロ及びトリフルオロメチルとすることができるか，又はＲ5がＲ6及びＲ7の一つと共に５又は６個の炭素原子を有する環を形成し，ここでＲ'及びＲ"は相互に同一又は異なってもよく，水素及び１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で表わされ，
Ｒ6及びＲ7は相互に同一又は異なってもよく，水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく，又は共にＣ＝Ｏ基を形成することができるか，又はＲ6及びＲ7の一つがＲ5と共に５又は６個の炭素原子を有する環を形成し，
但し、Ａがσ結合，Ｙ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ6及びＲ7が水素原子である場合で，
・Ｒ8が水素原子であると，インダゾール環の１位の窒素原子に連結する基はベンジル基，４−クロロベンジル基又は２−４−ジクロロベンジル基と異なり，
・Ｒ8がインダゾール環の５位のフッ素原子であると，インダゾール環の１位の窒素原子に連結する基は５−クロロ−２−メトキシベンジル基と異なり，
・Ｒ8がインダゾール環の６位のトリフロロメチル基であると，インダゾール環の１位の窒素原子に連結する基は２−４−ジクロロベンジル基と異なる。］]
[0040] 第二の態様において，本発明は，前記式（Ｉ）の新規な１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体又はその薬学的に許容し得る塩を少なくとも一つの薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む医薬品組成物に関する。]
[0041] 上述したＭＣＰ−１，ＣＸ３ＣＲ１と、ＩＬ−１２及び／又はＩＬ−２３の発現／産生を結果としてもたらすｐ４０の発現の過剰規制及び／又は増加は，病態及び／又は疾病の進展を招き、当業界において「過剰発現」という用語でしばしば呼ばれる。本発明のためには，発現という用語が当業界で既知の過剰発現を包含することを目的とする。]
[0042] 驚くべきことに，本出願人は，本発明の式(Ｉ)に従う１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体をケモカインＭＣＰ−１の発現，サブユニットｐ４０，従ってサイトカインＩＬ−１２及びＩＬ−２３の発現，並びに受容体ＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾病の治療に活性な医薬品組成物の調製に使用しうることを見出した。]
[0043] そこで，第三の態様において，本発明は、次式（Ｉ）



［式中，
Ａはσ結合，−Ｘ1−又は−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−とすることができ，ここでＸ1及びＸ2は相互に同一又は異なってもよく，任意に１〜５個の炭素原子を有する一つ以上のアルキル基又は１〜３個の炭素原子を有する一つ以上のアルコキシ基で置換される１〜５個の炭素原子を有するアルキル基とすることができ，
Ｙは，Ａがσ結合の場合Ｈであるか，又はＹは，Ａが−Ｘ1−又は−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−の場合Ｈ，−ＯＨ又は−Ｎ(Ｒ11)(Ｒ12）とすることができ，ここでＲ11は水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく，又はＲ11がＲ12と共に４〜７員の複素環を形成し，Ｒ12は水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく，又はＲ12がＲ11と共に４〜７員の複素環を形成し，
Ｒ1及びＲ2は相互に同一又は異なってもよく，水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基とすることができ，
Ｒ3，Ｒ4及びＲ8は相互に同一又は異なってもよく，水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基，１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基，ハロゲン原子，−ＯＨ，−Ｎ(Ｒ')(Ｒ")，−Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ"，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ'Ｒ"，−ＳＯ2ＮＲ'Ｒ"，−ＳＯ2Ｒ'，ニトロ及びトリフルオロメチルとすることができ，ここでＲ'及びＲ"は相互に同一又は異なってもよく，水素及び１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で表わされ，
Ｒ5は水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基，１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基，ハロゲン原子，−ＯＨ，−Ｎ(Ｒ')(Ｒ")，−Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ"，ニトロ及びトリフルオロメチルとすることができるか，又はＲ5がＲ6及びＲ7の一つと共に５又は６個の炭素原子を有する環を形成し，ここでＲ'及びＲ"は相互に同一又は異なってもよく，水素及び１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で表わされ，
Ｒ6及びＲ7は相互に同一又は異なってもよく，水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく，又は共にＣ＝Ｏ基を形成することができるか，又はＲ6及びＲ7の一つがＲ5と共に５又は６個の炭素原子を有する環を形成する］の化合物のＭＣＰ−１，ＣＸ３ＣＲ１及びＰ４０の発現に基づく疾病の治療用の医薬品組成物の製造への使用に関する。]
[0044] 加えて，第四の態様において，本発明は、前述した式（Ｉ）の化合物の有効量を必要とする人へ投与することを特徴とするＭＣＰ−１，ＣＸ３ＣＲ１及びp４０の発現に基づく疾病の治療及び予防方法に関する。]
実施例

[0045] 前述した式（Ｉ）において，残基Ａはσ結合，−Ｘ1−基又は−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−基で表わされる。]
[0046] 前述した式（Ｉ）におけるＸ1及びＸ2は、互いに独立して１〜３個の炭素原子を有する一つ以上のアルキル基又は１又は２個の炭素原子を有する一つ以上のアルコキシ基で任意に置換される１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であるのが好ましい。]
[0047] より好適には，Ｘ1がＣＨ2基，ＣＨ2ＣＨ2基，Ｃ(ＣＨ3)2基又はＣ(ＣＨ3)2ＣＨ2基であり，Ｘ2がＣＨ2基，ＣＨ2ＣＨ2基又はＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2基である。]
[0048] 前述した式（Ｉ）における残基Ａがσ結合，ＣＨ2ＣＨ2基，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2基，Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2基，ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2基，ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2基，Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＣＨ2基及びＣ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2基で表わされるのが有利である。]
[0049] 前述した式（Ｉ）において，Ａがσ結合の場合，Ｙは水素原子であり，一方Ａが−Ｘ1−又は−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−の場合，Ｙは水素原子，−ＯＨ又は−Ｎ(Ｒ11)(Ｒ12）とすることができる。]
[0050] Ｒ11が水素，１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で表わされるか，又はＲ11がＲ12と共に５又は６員の複素環を形成するのが有利である。]
[0051] Ｒ12が水素，１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で表わされるか，又はＲ12がＲ11と共に５又は６員の複素環を形成するのが有利である。]
[0052] Ｒ1及びＲ2は，相互に同一又は異なってもよく，水素，１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で表わされるのが好ましい。]
[0053] Ｒ3，Ｒ4及びＲ8は，相互に同一又は異なってもよく，水素原子，１〜３の炭素原子を有するアルキル基，１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ基，Ｂｒ，ＣｌもしくはＦ原子，ＯＨ基，ニトロ基，トリフロロメチル基，又は−Ｎ(Ｒ')(Ｒ")基，−Ｎ(Ｒ’）ＣＯＲ"基，−ＣＮ基，−ＣＯＮＲ'Ｒ"基，−ＳＯ2ＮＲ'Ｒ"基，−ＳＯ2Ｒ'基で表わされるのが好ましく，ここでＲ’及びＲ”が相互に同一又は異なってもよく，水素原子及び１〜３の炭素原子を有するアルキル基で表わされる。]
[0054] Ｒ5は水素原子，１〜３の炭素原子を有するアルキル基，１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基，ハロゲン原子，ＯＨ基で表わされるか，又はＲ5がＲ6及びＲ7の一つと共に５もしくは６個の炭素原子を有する環を形成するのが有利である。]
[0055] Ｒ6及びＲ7は，相互に同一又は異なってもよく，水素原子，１〜３の炭素原子を有するアルキル基で表わされるか，若しくは一緒にＣ＝Ｏ基を形成するか，又はＲ6及びＲ7の一つがＲ5と共に５もしくは６個の炭素原子を有する環を形成するのが好ましい。]
[0056] 特定の置換基の場合，本発明に係る式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子であってもよく，そして立体異性体及び鏡像異性体の形であってもよい。]
[0057] 置換基の性質に応じて，式（Ｉ）の化合物は生理学的に許容し得る有機又は無機の酸又は塩基との付加塩を形成することができる。]
[0058] 適切な生理学的に許容し得る無機酸の典型例としては，塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸及び硝酸がある。]
[0059] 適切な生理学的に許容し得る有機酸の典型例としては，酢酸，アスコルビン酸，安息香酸，クエン酸，フマル酸，乳酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，シュウ酸，パラトルエンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，コハク酸，タンニン酸及び酒石酸がある。]
[0060] 適切な生理学的に許容し得る無機塩基の典型例としては，アンモニウム，カルシウム，マグネシウム，ナトリウム及びカリウムの水酸化物，炭酸塩及び炭酸水素塩、例えば水酸化アンモニウム，水酸化カルシウム，炭酸マグネシウム，炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムがある。]
[0061] 適切な生理学的に許容し得る有機塩基の典型例としては，アルギニン，ベタイン，カフェイン，コリン，Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン，ジエチルアミン，２−ジエチルアミノエタノール，２−ジメチルアミノエタノール，エタノールアミン，エチレンジアミン，Ｎ−エチルモルフォリン，Ｎ−エチルピペリジン，Ｎ−メチルグルカミン，グルカミン，グルコサミン，ヒスチジン，Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン，Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン，イソプロピルアミン，リシン，メチルグルカミン，モルフォリン，ピペラジン，ピペリジン，テオブロミン，トリエチルアミン，トリメチルアミン，トリプロピルアミン及びトロメタミンがある。]
[0062] 置換基の性質に応じて，式（Ｉ）の化合物は生理学的に許容し得る有機酸とエステルを形成することができる。適切な生理学的に許容し得る有機酸の典型例としては，酢酸，アスコルビン酸，安息香酸，クエン酸，フマル酸，乳酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，シュウ酸，パラトルエンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，コハク酸，タンニン酸及び酒石酸がある。]
[0063] 本発明の化合物はまた，請求項に記載された式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ，立体異性体，鏡像異性体及び薬学的に許容し得る塩又はエステルを含む。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとは，生体に投与した際に式（Ｉ）の化合物へ代謝される実質的に不活性な形態の物質である。]
[0064] 「薬学的に許容し得る」及び「生理学的に許容し得る」という用語は，特別な限定なしに生体に投与すべき医薬品組成物を調製するのに適したあらゆる物質を定義することを意図する。]
[0065] 本発明の式（Ｉ）による化合物は，ケモカインＭＣＰ−１，サイトカインｐ４０，サブユニットｐ４０(サイトカインＩＬ−１２及びＩＬ−２３の産生に含まれる)及び受容体ＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾病(又は病態)の治療に活性な医薬品組成物の製造に使用することができる。]
[0066] 好適には，ＭＣＰ−１及びＣＸ３ＣＲ１の発現に関連した病態としては，関節性疾患，腎臓疾患，心臓血管性疾患，メタボリックシンドローム，肥満症，糖尿病，インスリン抵抗性及びガンがある。]
[0067] 特に，ＭＣＰ−１の発現に関連した病態としては，関節リウマチ，ウイルス感染によって誘発される関節炎，乾癬性関節炎，関節症，ループス腎炎，糖尿病性腎症，糸球体腎炎，腎多嚢胞症，間質性肺疾患，線維症，多発性硬化症，アルツハイマー病，ＨＩＶ関連痴呆，アトピー性皮膚炎，乾癬，血管炎，再狭窄，アテローム性動脈硬化，心筋梗塞，扁桃炎，急性冠動脈疾患，腺腫，癌腫及び転移部，代謝性疾病及び例えば，血管形成術，動脈切除術，循環回復術，移植，臓器置換術，組織置換術及びプロテーゼインプラントのような外科的介入後の合併症がある。]
[0068] 特に，ＣＸ３ＣＲ１の発現に関連した病態としては，関節リウマチ，ループス腎炎，糖尿病性腎症，クローン病，潰瘍性大腸炎，冠動脈疾患，再狭窄，アテローム性動脈硬化，心筋梗塞，扁桃炎及び例えば，血管形成術，動脈切除術及び循環回復術のような外科的介入後の合併症である。]
[0069] 好適には，ｐ４０の発現，従ってＩＬ−１２及びＩＬ−２３の発現に関連した病態としては，慢性退行性炎症疾患のような自己免疫疾病及びガンがある。]
[0070] 特に，ｐ４０の発現に関連した病態としては，関節リウマチ，乾癬，糸球体腎炎，糖尿病，紅斑性狼瘡，糖尿病，クローン病、及び例えば，結腸癌腫，乳癌腫，肺癌腫及び前立腺癌腫のような腫瘍，並びに皮膚及びＣＮＳ腫瘍形成がある。]
[0071] 本発明の医薬品組成物は，式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容し得る塩，エステルもしくはプロドラッグの有効量と，少なくとも一つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む適当な投薬形態で調製されるのが好ましい。]
[0072] 当業界で既知の薬学的に許容し得る賦形剤の例としては，例えば，滑剤，結合剤，崩壊剤，充填剤，希釈剤，香味剤，着色剤，流動化剤，潤滑剤，保存剤，保湿剤，吸収剤及び甘味料がある。]
[0073] 薬学的に許容し得る賦形剤の有用な例としては，乳糖，ぶとう糖又は蔗糖のような糖類，コーンスターチ及びジャガイモデンプンのようなデンプン類，例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム，エチルセルロース及び酢酸セルロースであるセルロース及びその誘導体，トラガカントゴム，麦芽，ゼラチン，タルク，カカオ脂，ワックス類，落花生油，綿実油，紅花油，ゴマ油，オリーブ油，トウモロコシ油及び大豆油のような油類，プロピレングリコールのようなグリコール類，グリセロール，ソルビトール，マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール類，オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル類，寒天などである。]
[0074] 適当な投薬形態の例としては，経口投与用の錠剤，カプセル，被覆錠剤，顆粒，液剤及びシロップ，経皮投与用の薬用絆創膏，液剤，ペースト，クリーム及び軟膏，直腸投与用の座薬，注射及び噴霧投与用の滅菌液剤がある。]
[0075] 他の適当な投薬形態としては，経口又は注射経路のいずれかのための持続放出製剤及びリポソーム系製剤がある。]
[0076] かかる投薬形態はまた，保存剤，安定化剤，界面活性剤，緩衝材，浸透圧調整剤，乳化剤，甘味料，着色剤，香味料等のような他の従来の成分を含んでもよい。]
[0077] 特定の治療に要求される場合，本発明の医薬品組成物は，同時投与が有用な他の薬理学的に活性な成分を含んでもよい。]
[0078] 本発明の医薬品組成物における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩，エステルもしくはプロドラッグの量は，既知の要因、例えば治療すべき病態のタイプ，疾病の重篤度，患者の体重，投薬形態、選択された投与経路，日投与回数及び選択された式（Ｉ）の化合物の抗力の関数として広い範囲内で変えることができる。しかしながら，最適量を当業者によって簡単かつ日常的に決めることができる。]
[0079] 一般に，本発明の医薬品組成物における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩，エステルもしくはプロドラッグの量は，０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルを確実にするようなものである。該投与レベルは，好適には０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日，より好適には０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。]
[0080] 本発明の医薬品組成物の投薬形態は，混合，顆粒化，圧縮，溶解，滅菌などを含む薬剤師に周知の技術によって調製することができる。]
[0081] ＭＣＰ−１及びＣＸ３ＣＲ１に対する本発明の化合物の活性は，「リアルタイム」ＲＴ−ＰＣＲでの遺伝子発現分析の技術により、また免疫酵素試験を通したタンパク質産生分析によってヒト単球において生体外で示された。当業者に既知のとおり，上述した実験モデルは，ＭＣＰ−１の発現及び産生ならびにＣＸ３ＣＲ１の発現に関して化合物の活性を確認するのに有用だと考えられる。その結果，上述した実験モデルは，ＭＣＰ−１の発現及び産生，ＣＸ３ＣＲ１の発現並びに単球及びマクロファージに富む浸潤物の存在での炎症疾病によって特徴付けられた病態の治療に対するヒトの活性を予測するものとして考慮することができる。]
[0082] ｐ４０に対する本発明の化合物の活性は，「リアルタイム」ＲＴ−ＰＣＲでの遺伝子発現分析の技術によりヒト単球において生体外で示された。当業者に既知のとおり，上述した実験モデルは，ｐ４０の発現に関して化合物の活性を確認するのに有用であり，ｐ４０の発現によって特徴付けられた病態の治療に対するヒトの活性を予測するものとして考慮することができる。]
[0083] 一般式（Ｉ）の化合物の調製は，下記手順の一つに従って行うことができる。方法（Ａ）は，式（Ｉ）の置換基Ａがσ結合である場合に適用する。方法（Ｂ），（Ｃ）及び（Ｄ）は，式（Ｉ）の置換基Ａがσ結合と相違する場合に適用する。]
[0084] 方法（Ａ）：]
[0085] 方法（Ａ）において，Ａｌｋが１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を示す一般式（ＩＩ）のインダゾールカルボン酸のエステルを一般式（ＩＩＩ）のそれぞれのアルコールに還元する。置換基Ｒ1〜Ｒ8は，式（Ｉ）の化合物について予め述べた意味を有する。]
[0086] 方法（Ａ）は従来の方法に従って行うことができる。]
[0087] 例えば，式（ＩＩ）のカルボン酸エステルの還元は，水素化アルミニウムリチウム，ホウ水素化ナトリウムのような還元剤又はグリニヤール試薬のような有機金属剤の用いて行うことができる。一般に，かかる反応を，例えばテトラヒドロフラン，ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのような適当な非プロトン性溶剤中で行う。]
[0088] 当該反応を一般に約０℃から溶剤の還流温度までの温度で行う一方，１から２時間〜２４時間持続することができる。]
[0089] 方法（Ｂ）：]
[0090] 方法（Ｂ）において，Ｑがハロゲン，ＣＨ3ＳＯ3−及びｐ−ＣＨ3ＰｈＳＯ3−からなる群から選択した離脱基を示す一般式（ＩＶ）の生成物を一般式（Ｖ）のアルコールと反応させる。置換基Ｒ1〜Ｒ8，Ａ及びＹは，式（Ｉ）の化合物について予め述べた意味を有する。]
[0091] 方法（Ｂ）は従来の方法に従って行うことができる。]
[0092] 例えば，式（Ｖ）のアルコールを式（ＩＶ）の誘導体と反応させる。Ｑは塩素原子，臭素原子及びメタンスルホニル基からなる群から選択した離脱基であるのが好ましい。]
[0093] 当該反応を適当な塩基の存在下適当な溶剤中で行う。使用し得る塩基はＮａＨ，ブチルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミドであり，一方この種の反応に適した溶剤は，例えばテトラヒドロフラン，ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのような一般に極性の非プロトン性溶剤である。一般に，かかる反応を室温から使用溶剤の還流温度までの温度で行う。この種の反応を数時間〜数日間持続することができる。]
[0094] 方法（Ｃ）：]
[0095] 方法（Ｃ）において，Ｑがハロゲン，ＣＨ3ＳＯ3−及びｐ−ＣＨ3ＰｈＳＯ3−からなる群から選択した離脱基を示す一般式（Ｖｌ）の生成物を一般式（ＶＩＩ）のアルコール及びアミンと反応させる。置換基Ｒ1〜Ｒ8，Ａ及びＹは，式（Ｉ）の化合物について予め述べた意味を有する。]
[0096] 方法（Ｃ）は従来の方法に従って行うことができる。]
[0097] 例えば，一般式（ＶＩＩ）のアミンを式（ＶＩ）の誘導体と適当な塩基の存在下適当な溶剤中で反応させる。Ｑは塩素原子，臭素原子及びメタンスルホニル基をからなる群から選択した離脱基であるのが好ましい。好適に用いる塩基は，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，及びトリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン又は同じ反応性アミン（ＶＩＩ）のような脂肪族アミン類である。使用する溶剤は，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン及びジクロロメタンのような極性の非プロトン性溶剤であるのが好ましい。一般に，当該反応を室温から使用溶剤の還流温度までの温度で行う。この種の反応を数時間〜数日間持続することができる。]
[0098] 式（ＶＩＩ）の化合物がアルコールである場合，標準的な反応技術はＮａＨ，ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドのような強塩基と、テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル又は１，４−ジオキサンのような適当な極性の非プロトン性溶剤を使用することができる。一般に，当該反応を室温から使用溶剤の還流温度までの温度で行う。この種の反応を数時間〜数日間持続することができる。]
[0099] 方法（Ｄ）：]
[0100] 方法（Ｄ）において，一般式（ＶＩＩＩ）のエステル又はアミドをそれぞれ一般式（Ｉ）のアルコール又はアミンに還元する。置換基Ｒ1〜Ｒ8，Ａ及びＹは，式（Ｉ）の化合物について予め述べた意味を有し，ここでＢ−ＣＨ2基はＡと同じ意味を有する。]
[0101] 方法（Ｄ）は標準的な方法に従って行うことができる。]
[0102] 例えば，式（ＶＩＩＩ）のカルボニル化合物の還元を，水素化アルミニウムリチウム，ホウ水素化ナトリウムのような還元剤もしくはグリニヤール試薬のような有機金属剤を用いて行うことができる。一般に，当該反応を適当な非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン，ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサン中で行う。]
[0103] 上記反応を一般に約０℃から溶剤の還流温度までの温度で行う一方，反応時間を１から２時間〜２４時間とすることができる。]
[0104] 以下の例は、なんら限定することなく本発明を説明することを意図するものである。]
[0105] 調製例
下記表Ａに挙げた式（Ｉ）の化合物を前述の調製方法を用いて調製した。]
[0106] ]
[0107] 化合物１〜１８の調製の詳細を以下に示す。化合物１９〜３９は適当な出発生成物及び試薬を用いて同様な技術で調製した。]
[0108] 化合物１の調製
１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール
生成物１の調製は欧州特許出願公開第EP 0382 276 A2の実施例１ａに記載した通りに行った。]
[0109] 化合物２の調製
［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール
６０％ＮａＨ(２．７ｇ；０．０７モル)のトルエン(２００ｍｌ)の懸濁液に，１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール(１０ｇ；０．０７モル)を添加した。混合物を沸点まで持って行き，還流下１時間撹拌を続けた。次いで、４−メトキシベンジルクロリド(１４ｇ；０．０９モル)を添加した。その後，混合物を還流下４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）を添加することにより反応を完了した。有機相を分離し，２ＮのＨＣＩ（５０ｍｌ）及び水（５×５０ｍｌ）でそれぞれ洗浄した。溶剤を減圧下留去した。このようにして得た粗残留物を，溶離剤として３／２のヘキサン／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を５／１のヘキサン／酢酸エチル混合物から晶出させて９５〜９７℃の融点を有する５．１ｇの［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノールを得た。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm): 3.43 (t，J = 6.9Hz，1H)，3.67 (s，3H)，4.98 (d，J = 6.9Hz，2H)，5.36 (s，2H)，6.5-6.8 (m，2H)，6.9-7.4 (m，7H)，7.80 (d，J = 7.86Hz，1H).]
[0110] 化合物３の調製
［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール
生成物は，化合物２の調製用に記載した方法を用いるが、試薬として４−メトキシベンジルクロリドの代わりに４−メチルベンジルクロリド(０．０９モル)を用いて得られた。
得られた生成物を５／１のヘキサン／酢酸エチル混合物から晶出して精製した。
ｍ．ｐ．＝９０〜９２℃
1H-NMR(CDCl3，δ ppm): 2.24 (s，3H)，3.4 (bs，1H)，5.0 (s，2H)，5.36 (s，2H)，6.9-7.4 (m，7H)，7.79 (d，J = 7.84Hz，1H).]
[0111] 化合物４の調製
［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール
生成物は，化合物２の調製用に記載した方法を用いるが、試薬として４−メトキシベンジルクロリドの代わりに４−クロロベンジルクロリド(０．０９モル)を用いて得られた。
得られた生成物を５／１のヘキサン／酢酸エチル混合物から晶出して精製した。
ｍ．ｐ．＝１０２〜１０４℃
1H-NMR(CDCl3，δ ppm): 3.5 (bs，1H)，5.01 (s，2H)，5.37 (s，2H)，6.8-7.5 (m，7H)，7.81 (d，J = 7.82Hz，1H).]
[0112] 化合物５の調製
［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール
生成物は，化合物２の調製用に記載した方法を用いるが、試薬として４−メトキシベンジルクロリドの代わりに３，４−ジクロロベンジルクロリド(０．０９モル)を用いて得られた。
得られた生成物を１／１のヘキサン／酢酸エチル混合物から晶出して精製した。
ｍ．ｐ．＝１１８〜１２０℃
1H-NMR(CDCl3，δ ppm): 3.１−3.3 (m，1H)，4.9-5.2 (m，2H)，5.38 (s，2H)，6.89 (dd，J = 8.27; 2.05Hz，1H)，7.１−7.5 (m，5H)，7.82 (dt，J = 8.01 ; 0.93，1H).]
[0113] 化合物６の調製
［１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール
生成物は，化合物２の調製用に記載した方法を用いるが、試薬として４−メトキシベンジルクロリドの代わりに２，４−ジクロロベンジルクロリド(０．０９モル)を用いて得られた。
得られた生成物を７／３のエタノール／水混合物から晶出して精製した。
ｍ．ｐ．＝１０５〜１０６℃
1H-NMR(CDCl3，δ ppm): 3.0 (bs，1H)，5.04 (s，2H)，5.52 (s，2H)，6.58 (d，J = 8.36Hz，1H)，6.96 (dd，J = 8.34; 2.07Hz，1H)，7.１−7.5 (m，4H)，7.84 (dt，J = 9.79; 1.12Hz，1H).]
[0114] 化合物７の調製
［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール
生成物は，化合物２の調製用に記載した方法を用いるが、試薬として４−メトキシベンジルクロリドの代わりに４−フルオロベンジルクロリド(０．０９モル)を用いて得られた。
得られた生成物をヘキサンから晶出して精製した。
ｍ．ｐ．＝８０〜８１℃
1H-NMR(CDCl3，δ ppm): 3.4 (bs，1H)，5.02 (s，2H)，5.38 (s，2H)，6.7-7.5 (m，7H)，7.83 (d，J = 8.01Hz，1H).]
[0115] 化合物８の調製
［１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール
生成物は，化合物２の調製用に記載した方法を用いるが、試薬として４−メトキシベンジルクロリドの代わりに４−クロロ−２−メチルベンジルクロリド(０．０９モル)を用いて得られた。
得られた生成物を無水エタノールから晶出して精製した。
ｍ．ｐ．＝１０９〜１１０℃
1H-NMR(DMSO-d6，δ ppm): 2.34 (s，3H)，4.78 (d，J = 5.70Hz，2H)，5.26 (td，J = 5.77; 0.88Hz，1H)，5.58 (s，2H)，6.74 (d，J = 8.18Hz，1H)，7.09-7.18 (m，2H)，7.29 (d，J = 2.05Hz，1H)，7.37 (ddd，J = 8.33; 7.02; 1.02Hz，1H)，7.59 (d，J = 8.48Hz，1H)，7.88 (d，J = 8.04Hz，1H).]
[0116] 化合物９の調製
(１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メタノール
９ａ) ベンジル１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２１．５ｇ；０．１１モル）及び６０％ＮａＨ（１０．５ｇ；０．４４モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍｌ）懸濁液を７０℃で１時間撹拌した。その後、ベンジルクロリド（３２．９ｇ；０．２６モル）を緩徐に添加し，混合物を７０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し，該混合物を氷水中に注入することにより反応を完了させた。生成物を酢酸エチル(３×２５０ｍｌ)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下濃縮した。このようにして得た粗残留物を９５°のエタノールから連続的に晶出することにより精製して，１０７〜１０９℃の融点を有する１８ｇのベンジル１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートを得た。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm): 3.78 (s，3H)，5.51 (s，2H)，6.9-7.6 (m，13H).]
[0117] ９ｂ） (１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メタノール
室温で撹拌したベンジル１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１７．７ｇ；０．０５モル），ジエチルエーテル（１００ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１７０ｍｌ）の溶液に，ＬｉＡＩＨ4（３．８ｇ；０．１モル）を緩徐に添加した。添加を完了すると，懸濁液を還流下２４時間撹拌した。反応は，水（４０ｍｌ）及び５ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）の添加により過剰なＬｉＡＩＨ4を破壊することによって完了させた。有機相を分離し，溶剤を減圧下留去した。得られた粗残留物を９５°のエタノールから晶出することにより精製して，９７〜９８℃の融点を有する１４ｇの（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノールを得た。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm): 3.3 (bs，1H)，3.80 (s，3H)，4.92 (s，2H)，5.47 (s，2H)，6.9-7.5 (m，8H).]
[0118] 化合物１０の調製
２−［１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパン−２−オール
１０ａ）エチル１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
J. Med. Chem. (1976) 19，778-783に記載されたように調製し，室温で撹拌した１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１２０ｇ；０．４モル)の無水エタノール(８５０ｍｌ)懸濁液に濃Ｈ2ＳＯ4(１５ｍｌ)を注意深く添加した。その後，混合物を９時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却することにより反応を完了させた。このようにして形成した固体を冷条件（１０℃）下でろ別し，ろ過器上で十分に水洗した。このようにして１２６ｇのエチル１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートを得，更なる精製なしに以下の反応に使用した。
ｍ．ｐ．＝１２０〜１２２℃
1H-NMR(CDCl3，δ ppm): 1.49 (t，J = 7.21Hz，3H)，2.33 (s，3H)，4.53 (q，J = 7.21Hz，2H)，5.85 (s，2H)，6.67 (d，J = 8.20Hz，1H)，7.0-7.4 (m，5H)，8.１− 8.3 (m，1H).]
[0119] １０ｂ） ２−［１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパン−２−オール
マグネシウム削り屑(２．４ｇ；０．１モル)及びヨウ化メチル(６．１ｍｌ；０．１モル)のジエチルエーテル(１００ｍｌ)から形成し、約５℃で撹拌した溶液にエチル1−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(１３．２ｇ；０．０４モル)を添加した。混合物を冷条件下２４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(５０ｍｌ)を添加することにより反応を完了させ，分離した有機相を水で洗浄した(２×５０ｍｌ)。次いで，有機相を減圧下濃縮し，粗残留物を４０〜６０℃の石油エーテルから晶出させて精製した。
このようにして，６ｇの２−［１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパン−２−オールを得た。
ｍ．ｐ．＝７２〜７４℃
1H-NMR(DMSO-d6，δ ppm): 1.60 (s，6H)，2.38 (s，3H)，5.24 (s，1H)，5.56(s，2H)，6.66 (d，J = 8.18Hz，1H)，7.04-7.16 (m，2H)，7.25-7.36 (m，2H)，7.52 (d，J = 8.48Hz，1H)，8.05 (d，J = 8.33Hz，1H).]
[0120] 化合物１１の調製
２−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパン−２−オール
１１ａ）エチル１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
生成物は，化合物１０ａの調製用に記載した方法を用いるが、試薬として１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりにJ. Med. Chem. (1976) 19，778-783に記載されたように調製した１−(２,４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(０．４モル)を用いて得られた。
この生成物を溶離剤として７／３のヘキサン／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm): 1.47 (t，J = 7.24Hz，3H)，5.42 (q，J = 7.24Hz，2H)，5.75 (s，2H)，6.68 (d，J = 8.75Hz，1H)，6.9-7.5 (m，5H)，8.１−8.4 (m，1H).]
[0121] １１ｂ） ２−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパン−２−オール
生成物は，化合物１０ｂの調製用に記載した方法を用いるが、出発物質として化合物１０ａの代わりに化合物１１ａ（０．４ｍｏｌ）を用いて得られた。
この生成物をヘキサンから二回晶出させて精製した。
ｍ．ｐ．＝７６〜７８℃
1H-NMR(DMSO-d6，δ ppm): 1.60 (s，6H)，5.26 (s，1H)，5.65 (s，2H)，6.72 (d，J = 8.33Hz，1H)，7.1 1 (t，J = 7.45Hz，1H)，7.27-7.40 (m，2H)，7.54 (d，J = 8.48Hz，1H)，7.66 (d，J = 2.19Hz，1H)，8.07 (d，J = 8.18Hz，1H).]
[0122] 化合物１２の調製
１−［１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］エタノール
１２ａ) １−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアルデヒド
１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(２５０ｇ；０．８３モル)及びチオニルクロリド(４５０ｍｌ)から形成した混合物を，出発物質の溶解が完了する(３０分間)まで５０℃で撹拌し，次いで８０℃で５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、溶剤を減圧蒸留により除去することにより反応を完了させた。その後，残留物をヘキサン(３００ｍｌ)で処理し，生成した固体をろ別し，真空乾燥して中間体アシルクロリド２４０ｇを得，該生成物をトルエン（２．５Ｌ)に懸濁させ，これにＮ−メチルアニリン（８８ｇ；０．８２モル)を室温で添加した。次いで，混合物を８０℃で６時間撹拌した。その後，トルエン（１．５Ｌ)を混合物に添加し、中性になるまで溶液を水洗することにより反応を完了させた。有機相を減圧下５０％まで濃縮した。その後，溶液を０℃に冷却し，得られた固体をろ別して約２３０ｇのアニリンを得，該生成物をジエチルエーテル(２．７Ｌ)及びＴＨＦ(４００ｍｌ)中に溶解した。得られた溶液を０℃で撹拌した。ＬｉＡＩＨ4（１０．８ｇ；０．２９モル)を当該溶液に緩徐に添加した。添加を完了すると，懸濁液を室温で２４時間撹拌した。混合物に水(２０ｍｌ)，２ＮのＮａＯＨ(２０ｍｌ)、再度水(３５ｍｌ)を注意深く添加することにより反応を完了させた。その後，混合物をろ過し，溶剤を減圧下濃縮した。残留物をメタノール(３．５Ｌ)中に溶解し，５０℃で撹拌した。この溶液に，ＮａＨＳＯ3(２２８ｇ；２．１９モル)の水溶液(６５０ｍｌ)を添加した。混合物を３０分間撹拌し，次いで０℃に冷却し，生成した固体をろ別し，その後室温で撹拌した１０％のＮａ2ＣＯ3水溶液(３Ｌ)に添加した。３時間後，混合物をろ過し，固体を最初に１／１のエタノール／酢酸エチル混合物，次いで９５°エタノールから晶出させて精製した。
このようにして９８ｇの１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサルデヒドを得た。
ｍ．ｐ．＝１０７〜１０９℃
1H-NMR(DMSO-d6，δ ppm): 2.35 (s，3H)，5.84 (s，2H)，6.91 (d，J = 8.73Hz，1H)，7.１−8.3 (m，6H)，10.18 (s，1H).]
[0123] １２ｂ） １−[１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］エタノール
生成物は，化合物１０ｂの調製用に記載した方法を用いるが、出発物質として化合物１０ａの代わりに化合物１２ａ（０．４ｍｏｌ）を用いて得られた。
この生成物をヘキサンから晶出させて精製した。
ｍ．ｐ．＝８２〜８４℃
1H-NMR(DMSO-d6，δ ppm): 1.54 (d，J = 6.58Hz，3H)，2.36 (s，3H)，5.10(dq，J = 6.53; 4.82Hz，1H)，5.34 (d，J = 4.82Hz，1H)，5.56 (s，2H)，6.70 (d，J= 8.18Hz，1H)，7.06-7.17 (m，2H)，7.29 (d，J = 1.90Hz，1H)，7.34 (ddd，J = 8.33; 7.02; 1.02Hz，1H)，7.56 (d，J = 8.48Hz，1H)，7.95 (d，J = 8.18Hz，1H).]
[0124] 化合物１３の調製
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メトキシ]エタノール
室温で撹拌したＮａＯＨ(２．８ｇ；０．０７モル)のエチレングリコール（１５０ｍｌ)溶液に欧州特許第EP 382 276号の実施例２ａに記載された通りに調製した１−ベンジル−３−クロロメチルインダゾール(１７．６ｇ；０．０７モル)を添加した。この溶液を１３０℃で４時間加熱し，その後室温まで冷却し，溶剤を減圧下留去した。残留物を水(１００ｍｌ)に溶解し，生成物を酢酸エチル(３×１００ｍｌ)で抽出した。有機相を一緒にし、減圧下濃縮し，得られた粗残留物をおよそ１／１のヘキサン／酢酸エチル混合物から晶出させて精製した。
このようにして１３．８ｇの２−［(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メトキシ］エタノールを得た。
ｍ．ｐ．＝６７〜６９℃
1H-NMR(CDCl3，δ ppm): 2.15 (bs，1H)，3.6１−3.82 (m，4H)，4.97 (s，2H)，5.57 (s，2H)，7.11−7.38 (m，8H)，7.81 (dt，J = 8.15; 0.97Hz，1H).]
[0125] 化合物１４の調製
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メトキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩
室温で撹拌した(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メタノール（２０ｇ；０．０８４モル)のトルエン(２００ｍｌ)溶液に５５％のＮａＨ(３．６ｇ；０．０８２モル)を添加した。添加終了後３０分で，２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン(９．２ｇ；０．０８２モル)のトルエン(２００ｍｌ)溶液を添加した。この混合物を還流下７時間撹拌した。水(２００ｍｌ)を添加することにより反応を完了させた。有機相を水(３×１００ｍｌ)で洗浄し，次いで希Ｈ2ＳＯ4(３×１００ｍｌ)で抽出した。一緒にした酸性相をトルエン(３×５０ｍｌ)で洗浄し，その後１０ＮのＮａＯＨで塩基性ｐＨにした。次いで，生成物を酢酸エチル(３×２００ｍｌ)で抽出し，一緒にした有機相を中性になるまで水洗した。その後、溶剤を減圧下濃縮し，得られた粗残留物を０．４ｍｍＨｇの圧力下１８２〜１８５℃で蒸留することで精製した。
このようにして１６ｇの２−[(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メトキシ]−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（油）を得た。]
[0126] この生成物の一部(１３．１ｇ；０．０４２モル)をイソブタノール（１５０ｍｌ)に溶解し，濃ＨＣＩ(３．５ｍｌ；０．０４５ｍｏｌ)を用いて室温で１時間処理した。処理後，溶剤を減圧下留去した。このようにして得た固体生成物をイソプロパノールから晶出させて精製した。
このようにして１０ｇの２−[(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メトキシ]−Ｎ，Ｎ−ジメチル-エタンアミン塩酸塩を得た。
ｍ．ｐ．＝１３８〜１４０℃
1H-NMR(DMSO-d6，δ ppm): 2.72 (s，6H)，3.28 (t，J = 5.10Hz，2H)，3.85 (t，J = 5.10Hz，2H)，4.88 (s，2H)，5.65 (s，2H)，7.17 (ddd，J = 7.97; 7.06; 0.66Hz，1H)，7.2１−7.35 (m，5H)，7.41 (ddd，J = 8.38; 6.98; 0.99Hz，1H)，7.72 (d，J = 8.42Hz，1H)，7.88 (d，J = 8.09Hz，1H)，10.68 (bs，1H).]
[0127] 化合物１５の調製
３−[(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メトキシ]−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩
生成物は，化合物１４の調製用に記載した方法を用いるが、試薬として２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンの代わりに３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（０．０８モル）を用いて得られた。
この生成物をイソプロパノールから二回晶出させて精製した。
ｍ．ｐ．＝１１９〜１２１℃
1H-NMR(DMSO-d6，δ ppm): 1.86-2.02 (m，2H)，2.68 (s，6H)，2.99-3.09 (m，2H)，3.55 (t，J = 6.03Hz，2H)，4.81 (s，2H)，5.63 (s，2H)，7.16 (ddd，J = 7.97; 6.98; 0.74Hz，1H)，7.20-7.34 (m，5H)，7.39 (ddd，J = 8.34; 7.02; 0.99Hz，1H)，7.69 (d，J = 8.59Hz，1H)，7.83 (dt，J = 8.13; 0.89Hz，1H)，10.75 (bs，1H).]
[0128] 化合物１６の調製
３−[(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メトキシ]プロパン−１−オール
生成物は，化合物１３の調製用に記載した方法を用いるが、試薬としてエチレングリコールの代わりに１，３−プロパンジオール(１５０ｍｌ)を用いて得られた。
この生成物を，溶離剤として１／１のヘキサン／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H-NMR(CDCl3，δ ppm): 1.85 (q，J = 5.83Hz，2H)，2.75 (bs，1H)，3.71 (t，J = 7.74Hz，4H)，4.91 (s，2H)，5.55 (s，2H)，7.0-7.4 (m，8H)，7.80 (d，J = 7.77Hz，1H).]
[0129] 化合物１７の調製
２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メトキシ]−２−メチルプロパン−１−オール
室温で撹拌したＬｉＡＩＨ4(４．４８ｇ；０．１１８モル)のジエチルエーテル(１００ｍｌ)懸濁液に欧州特許第EP 0 382 276号に記載された方法に従い調製したメチル−２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メトキシ]−２−メチルプロパノアート(２０ｇ；０．０６モル)のジエチルエーテル(２００ｍｌ)及びＴＨＦ(５０ｍｌ)溶液を緩徐に添加した。添加が完了すると，混合物を室温で３０分間撹拌し，次いで１０ＮのＮａＯＨ(２０ｍｌ)及び水(４０ｍｌ)を添加することにより反応を完了させた。溶剤を減圧下留去し，油状残留物を０．０１ｍｍＨｇ下１９０℃で蒸留することにより精製した。このようにして得た固体生成物をイソプロパノールから晶出した。
このようにして１１ｇの２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メトキシ]−２−メチルプロパン−１−オールを得た。
ｍ．ｐ．＝５２〜５３℃
1H-NMR(CDCl3，δ ppm): 1.34 (s，6H)，2.50 (bs，1H)，3.51 (s，2H)，4.87 (s，2H)，5.55 (s，2H)，7.14 (ddd，J = 8.04; 6.21 ; 1.68Hz，1H)，7.17-7.38 (m，7H)，7.78 (dt，J = 8.08; 1.00Hz，1H).]
[0130] 化合物１８の調製
１−ベンジル−３−［（１，１−ジメチル−２−モルフォリン−４−イルエトキシ)メチル］−１Ｈ−インダゾールマレエート
１８ａ） １−ベンジル−３−［（１，１−ジメチル−２−モルフォリン−４−イル−２−オキシエトキシ)メチル］−１Ｈ−インダゾール
７２ｇ（０．２２２モル）の２−[(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メトキシ]−２−メチル−プロパン酸を室温で３０％のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(３９ｍｌ；０．２２２モル)を用いて１０分間処理し，その後溶剤を減圧下留去し，生成した残留物を無水トルエン(７５０ｍｌ)に懸濁させた。この室温で撹拌した懸濁液にモルフォリン(７７．６ｍｌ；０．８８８モル)を添加し，引き続き塩化チオニル(１９．３ｍｌ；０．２６６モル)のトルエン溶液(１５０ｍｌ)を緩徐に添加した。混合物を２４時間撹拌し，その後生成した固体をろ別することにより反応を完了させた。溶液を減圧下濃縮し，得られた粗残留物をイソプロパノールから晶出させることで精製した。
このようにして１４ｇの１−ベンジル−３−［（１，１−ジメチル−２−モルフォリン−４−イル−２−オキシエトキシ）メチル］−１Ｈ−インダゾールを得た。
1H-NMR(DMSO-d6，δ ppm): 1.47 (s，6H)，3.１−4.0 (2bs，8H)，4.73 (s，2H)，5.83 (s，2H)，7.0-7.9 (m，9H).]
[0131] １８ｂ） １−ベンジル−３−［（１，１−ジメチル−２−モルフォリン−４−イルエトキシ)メチル］−１Ｈ−インダゾールマレエート
室温で撹拌したＬｉＡＩＨ4(５．１６ｇ；０．１３６モル)のジエチルエーテル(１００ｍｌ)の懸濁液に１−ベンジル−３−[(１，１−ジメチル−２−モルフォリン−４−イル−２−オキシエトキシ)メチル］−１Ｈ−インダゾール(２７ｇ；０．０６８モル)のＴＨＦ溶液(１８０ｍｌ)を添加した。その後，混合物を１時間還流した。還流後，１０ＮのＮａＯＨ(２５ｍｌ)及び水(５０ｍｌ)を添加することにより反応を完了させた。その後，有機相を分離し，１ＮのＨＣｌ(２×５０ｍｌ)で抽出した。一緒にした酸性相を１ＮのＮａＯＨで塩基性ｐＨにし，その後ジエチルエーテル(３×１５０ｍｌ)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下濃縮し，粗残留物をイソプロパノールから晶出させることで精製して６ｇの１−ベンジル−３−[(１，１−ジメチル−２−モルフォリン−４−イルエトキシ)メチル］−１Ｈ−インダゾールを得た。
次いで，１−ベンジル−３−［(１，１−ジメチル−２−モルフォリン−４−イルエトキシ)メチル］−１Ｈ−インダゾールを無水エタノール(５０ｍｌ)に溶解し，室温でマレイン酸(１．７５ｇ；０．０１６モル)を用いて処理した。得られた固体をろ別し，イソプロパノールから晶出させることで精製した。
このようにして５．４ｇの１−ベンジル−３−[（１，１−ジメチル−２−モルフォリン−４−イルエトキシ)メチル］−１Ｈ−インダゾールマレアートを得た。
ｍ．ｐ．＝８７〜８８℃
1H-NMR(DMSO-d6，δ ppm): 1.38 (s，6H)，3.09 (bs，8H)，3.71 (bs，4H)，4.80 (s，2H)，5.61 (s，2H)，6.09 (s，2H)，7.09-7.44 (m，7H)，7.70 (d，J = 8.59Hz，1H)，7.82 (d，J = 8.09Hz，1H).]
[0132] 例１
ヒト単球細胞株におけるＭＣＰ−１の遺伝子発現の分析
リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激されたＭｏｎｏＭａｃ６細胞によるＭＣＰ−１の発現を抑制する前記化合物の能力を評価した。細胞を９６穴プレート中に５０，０００細胞／穴の濃度で静置した。化合物を表１に示した最大溶解濃度(３０〜３００μＭの範囲)で試験し，１時間培養した。次いで，細胞をＬＰＳ(１００ｎｇ／ｍｌ)で４時間刺激した。]
[0133] 全ＲＮＡを，ＲＮｅａｓｙミニキット(Ｑｉａｇｅｎ社製)を用いて細胞ペレットから抽出し，ＴａｑＭａｎ逆転写試薬合成キット(Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製)で逆転写し，得られたｃＤＮＡをリアルタイムＰＣＲ反応に使用した。９６穴プレートにおける増幅が，ＡＢＩプリズム７０００シーケンス検出システム(Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製)を用いて，以下の温度プロファイル，５０℃で２分間，９５℃で１０分間，９５℃で１５秒間を４５サイクル及び６０℃で１分間を適用することにより得られた。増幅のために，ヒトＭＣＰ−１に特有の一組のプライマーとプローブを使用した(Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製，ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００２９８２．３)。β−アクチン用の一組のプライマーとプローブを，正規化の目的で試料の内部コントロールとして別の穴に使用した。一旦反応が起こると，ＡＢＩ プリズム７０００ＳＤＳソフトウエアを用いて，各試料の閾値サイクル数（Ｃｔ）を計算し，引き続き△△Ｃｔ法で相対的定量化を行うことにより蛍光データを分析した。]
[0134] 得られた結果を抑制度の百分率として表わし，下記表１に照合した。]
[0135] 表１に得られた結果により示されるように，上記化合物がヒト単球細胞株におけるＭＣＰ−１のＬＰＳ誘発発現を著しく抑制することができ，３０％〜７２％の特定ｍＲＮＡレベルの低減を示した。]
[0136] 例２
ヒト単球細胞株におけるＭＣＰ−１の産生の測定
リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激されたＭｏｎｏＭａｃ６細胞によるタンパク質ＭＣＰ−１の発現を抑制する前記化合物の能力を評価した。細胞を９６穴プレートに５０，０００細胞／穴の濃度で静置した。化合物を表２に示した最大溶解濃度(３０〜３００μＭの範囲)で試験し，１時間培養した。その後，細胞をＬＰＳ(１００ｎｇ／ｍｌ)で２０時間刺激した。]
[0137] 産生したＭＣＰ−１の量を，緩衝剤で適当に希釈した上澄み液において市販のキット(ＥＬＩＳＡＭＣＰ−１／ＪＥ，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製)を用いる免疫酵素試験法(ＥＬＩＳＡ)により測定した。]
[0138] 得られた結果を抑制度の百分率として表わし，下記表２に照合した。]
[0139] 表２に得られた結果により示されるように，上記化合物がヒト単球細胞株におけるＭＣＰ−１のＬＰＳ誘発発現を著しく抑制することができ，４４％〜８８％の産生タンパク質レベルの低減を示した。]
[0140] 例３
ヒト単球細胞株におけるＣＸ３ＣＲ１の遺伝子発現の分析
リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激されたＭｏｎｏＭａｃ６細胞によるＣＸ３ＣＲ１の発現を抑制する前記化合物の能力を評価した。細胞を９６穴プレートに５０，０００細胞／穴の濃度で静置した。化合物を表３に示した最大溶解濃度(３０〜３００μＭの範囲)で試験し，１時間培養した。その後，細胞をＬＰＳ(１００ｎｇ／ｍｌ)で２０時間刺激した。]
[0141] 全ＲＮＡを，ＲＮｅａｓｙミニキット(Ｑｉａｇｅｎ社製)を用いて細胞ペレットから抽出し，ＴａｑＭａｎ逆転写試薬合成キット(Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製)で逆転写し，得られたｃＤＮＡをリアルタイムＰＣＲ反応に使用した。９６穴プレートにおける増幅が，ＡＢＩプリズム７０００シーケンス検出システム(Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製)を用いて，以下の温度プロファイル，５０℃で２分間，９５℃で１０分間，９５℃で１５秒間を４５サイクル及び６０℃で１分間を適用することにより得られた。増幅のために，ヒトＣＸ３ＣＲ１に特有の一組のプライマーとプローブを使用した(Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製，ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００１３３７．３)。β−アクチン用の一組のプライマーとプローブを，正規化の目的で試料の内部コントロールとして別の穴に使用した。一旦反応が起こると，ＡＢＩ プリズム７０００ＳＤＳソフトウエアを用いて，各試料の閾値サイクル数（Ｃｔ）を計算し，引き続き△△Ｃｔ法で相対的定量化を行うことにより蛍光データを分析した。]
[0142] 得られた結果を抑制度の百分率として表わし，下記表３に照合した。]
[0143] 表３に得られた結果により示されるように，上記化合物がヒト単球細胞株におけるＣＸ３ＣＲ１のＬＰＳ誘発発現を著しく抑制することができ，７２％〜９６％の特定ｍＲＮＡレベルの低減を示した。]
[0144] 例４
ヒト単球細胞株におけるｐ４０の遺伝子発現の分析
リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激されたＭｏｎｏＭａｃ６細胞によるｐ４０の発現を抑制する前記化合物の能力を評価した。細胞を９６穴プレートに５０，０００細胞／穴の濃度で静置した。化合物を表４に示した最大溶解濃度(３０〜３００μＭの範囲)で試験し，１時間培養した。その後，細胞をＬＰＳ(１００ｎｇ／ｍｌ)で４時間刺激した。]
[0145] 全ＲＮＡを，ＲＮｅａｓｙミニキット(Ｑｉａｇｅｎ社製)を用いて細胞ペレットから抽出し，ＴａｑＭａｎ逆転写試薬合成キット(Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製)で逆転写し，得られたｃＤＮＡをリアルタイムＰＣＲ反応に使用した。９６穴プレートにおける増幅が，ＡＢＩプリズム７０００シーケンス検出システム(Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製)を用いて，以下の温度プロファイル，５０℃で２分間，９５℃で１０分間，９５℃で１５秒間を４５サイクル及び６０℃で１分間を適用することにより得られた。増幅のために，ヒトｐ４０に特有の一組のプライマーとプローブを使用した(Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製，ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００２１８７．２)。β−アクチン用の一組のプライマーとプローブを，正規化の目的で試料の内部コントロールとして別の穴に使用した。一旦反応が起こると，ＡＢＩ プリズム７０００ＳＤＳソフトウエアを用いて，各試料の閾値サイクル数（Ｃｔ）を計算し，引き続き△△Ｃｔ法で相対的定量化を行うことにより蛍光データを分析した。]
[0146] 得られた結果を抑制度の百分率として表わし，下記表４に照合した。]
[0147] 表４に得られた結果により示されるように，上記化合物がヒト単球細胞株におけるｐ４０のＬＰＳ誘発発現を著しく抑制することができ，３２％〜６５％の特定ｍＲＮＡレベルの低減を示した。]

权利要求:

請求項1
次式（Ｉ）［式中，Ａはσ結合，−Ｘ1−又は−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−とすることができ，ここでＸ1及びＸ2は相互に同一又は異なってもよく，任意に１〜５個の炭素原子を有する一つ以上のアルキル基又は１〜３個の炭素原子を有する一つ以上のアルコキシ基で置換される１〜５個の炭素原子を有するアルキル基とすることができ，Ｙは，Ａがσ結合の場合Ｈであるか，又はＹは，Ａが−Ｘ1−又は−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−の場合Ｈ，−ＯＨ又は−Ｎ(Ｒ11)(Ｒ12）とすることができ，ここでＲ11は水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく，又はＲ11がＲ12と共に４〜７員の複素環を形成し，Ｒ12は水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく，又はＲ12がＲ11と共に４〜７員の複素環を形成し，Ｒ1及びＲ2は相互に同一又は異なってもよく，水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基とすることができ，Ｒ3，Ｒ4及びＲ8は相互に同一又は異なってもよく，水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基，１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基，ハロゲン原子，−ＯＨ，−Ｎ(Ｒ')(Ｒ")，−Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ"，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ'Ｒ"，−ＳＯ2ＮＲ'Ｒ"，−ＳＯ2Ｒ'，ニトロ及びトリフルオロメチルとすることができ，ここでＲ'及びＲ"は相互に同一又は異なってもよく，水素及び１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で表わされ，Ｒ5は水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基，１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基，ハロゲン原子，−ＯＨ，−Ｎ(Ｒ')(Ｒ")，−Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ"，ニトロ及びトリフルオロメチルとすることができるか，又はＲ5がＲ6及びＲ7の一つと共に５又は６個の炭素原子を有する環を形成し，ここでＲ'及びＲ"は相互に同一又は異なってもよく，水素及び１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で表わされ，Ｒ6及びＲ7は相互に同一又は異なってもよく，水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく，又は共にＣ＝Ｏ基を形成することができるか，又はＲ6及びＲ7の一つがＲ5と共に５又は６個の炭素原子を有する環を形成し，但し、Ａがσ結合，Ｙ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ6及びＲ7が水素原子である場合で，・Ｒ8が水素原子であると，インダゾール環の１位の窒素原子に連結する基はベンジル基，４−クロロベンジル基又は２−４−ジクロロベンジル基と異なり，・Ｒ8がインダゾール環の５位のフッ素原子であると，インダゾール環の１位の窒素原子に連結する基は５−クロロ−２−メトキシベンジル基と異なり，・Ｒ8がインダゾール環の６位のトリフロロメチル基であると，インダゾール環の１位の窒素原子に連結する基は２−４−ジクロロベンジル基と異なる］の化合物。
請求項2
前記Ｘ1及びＸ2が，互いに独立して１〜３個の炭素原子を有する一つ以上のアルキル基又は１又は２個の炭素原子を有する一つ以上のアルコキシ基で任意に置換される１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
請求項3
前記Ｘ1をＣＨ2基，ＣＨ2ＣＨ2基，Ｃ(ＣＨ3)2基及びＣ(ＣＨ3)2ＣＨ2基からなる群から選択し，前記Ｘ2をＣＨ2基，ＣＨ2ＣＨ2基及びＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2基からなる群から選択することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
請求項4
前記残基Ａをσ結合，ＣＨ2ＣＨ2基，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2基，Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2基，ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2基，ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2基，Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＣＨ2基及びＣ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2基からなる群から選択することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
請求項5
前記Ｒ11及びＲ12が，相互に同一又は異なってもよく，水素原子，１〜３の炭素原子を有するアルキル基であるか，又は一緒に５もしくは６員の複素環を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
請求項6
前記Ｒ1及びＲ2が，相互に同一又は異なってもよく，水素原子又は１〜３の炭素原子を有するアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
請求項7
前記Ｒ3，Ｒ4及びＲ8が，相互に同一又は異なってもよく，水素原子，１〜３の炭素原子を有するアルキル基，１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ基，Ｂｒ，ＣｌもしくはＦ原子，ＯＨ基，ニトロ基，トリフロロメチル基，−Ｎ(Ｒ')(Ｒ")，−Ｎ(Ｒ’）ＣＯＲ"，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ'Ｒ"，−ＳＯ2ＮＲ'Ｒ"，−ＳＯ2Ｒ'基からなる群から選択され、ここでＲ’及びＲ”が相互に同一又は異なってもよく，水素原子及び１〜３の炭素原子を有するアルキル基で表わされることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
請求項8
前記Ｒ5を水素原子，１〜３の炭素原子を有するアルキル基，１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基，ハロゲン原子，ＯＨ基からなる群から選択するか，又はＲ5がＲ6及びＲ7の一つと共に５もしくは６個の炭素原子を有する環を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
請求項9
前記Ｒ6及びＲ7が，相互に同一又は異なってもよく，水素原子，１〜３の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択されるか，若しくは一緒にＣ＝Ｏ基を形成するか，又はＲ6及びＲ7の一つがＲ5と共に５もしくは６個の炭素原子を有する環を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
請求項10
前記請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物，又はその薬学的に許容し得る塩，エステルもしくはプロドラッグと，少なくとも一つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬品組成物。
請求項11
前記薬学的に許容し得る塩が，生理学的に許容し得る有機又は無機の酸又は塩基との付加塩であることを特徴とする請求項１０に記載の医薬品組成物。
請求項12
前記生理学的に許容し得る酸が，塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸，酢酸，アスコルビン酸，安息香酸，クエン酸，フマル酸，乳酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，シュウ酸，パラトルエンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，コハク酸，タンニン酸及び酒石酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の医薬品組成物。
請求項13
前記生理学的に許容し得る塩基が，水酸化アンモニウム，水酸化カルシウム，炭酸マグネシウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，アルギニン，ベタイン，カフェイン，コリン，Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン，ジエチルアミン，２−ジエチルアミノエタノール，２−ジメチルアミノエタノール，エタノールアミン，エチレンジアミン，Ｎ−エチルモルフォリン，Ｎ−エチルピペリジン，Ｎ−メチルグルカミン，グルカミン，グルコサミン，ヒスチジン，Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン，Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン，イソプロピルアミン，リシン，メチルグルカミン，モルフォリン，ピペラジン，ピペリジン，テオブロミン，トリエチルアミン，トリメチルアミン，トリプロピルアミン及びトロメタミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の医薬品組成物。
請求項14
前記薬学的に許容し得るエステルが，酢酸，アスコルビン酸，安息香酸，クエン酸，フマル酸，乳酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，シュウ酸，パラトルエンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，コハク酸，タンニン酸及び酒石酸からなる群から選択した生理学的に許容し得る有機酸で形成されることを特徴とする請求項１０に記載の医薬品組成物。
請求項15
前記組成物が，式（Ｉ）の化合物の立体異性体もしくは鏡像異性体，若しくはその薬学的に許容し得る塩，エステルもしくはプロドラッグ，あるいはその混合物を含むことを特徴とする請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
請求項16
前記薬学的に許容し得る賦形剤が，滑剤，結合剤，崩壊剤，充填剤，希釈剤，香味剤，着色剤，流動化剤，潤滑剤，保存剤，保湿剤，吸収剤及び甘味料からなる群から選択されることを特徴とする請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
請求項17
次式（Ｉ）［式中，Ａはσ結合，−Ｘ1−又は−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−とすることができ，ここでＸ1及びＸ2は相互に同一又は異なってもよく，任意に１〜５個の炭素原子を有する一つ以上のアルキル基又は１〜３個の炭素原子を有する一つ以上のアルコキシ基で置換される１〜５個の炭素原子を有するアルキル基とすることができ，Ｙは，Ａがσ結合の場合Ｈであるか，又はＹは，Ａが−Ｘ1−又は−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−の場合Ｈ，−ＯＨ又は−Ｎ(Ｒ11)(Ｒ12）とすることができ，ここでＲ11は水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく，又はＲ11がＲ12と共に４〜７員の複素環を形成し，Ｒ12は水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく，又はＲ12がＲ11と共に４〜７員の複素環を形成し，Ｒ1及びＲ2は相互に同一又は異なってもよく，水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基とすることができ，Ｒ3，Ｒ4及びＲ8は相互に同一又は異なってもよく，水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基，１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基，ハロゲン原子，−ＯＨ，−Ｎ(Ｒ')(Ｒ")，−Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ"，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ'Ｒ"，−ＳＯ2ＮＲ'Ｒ"，−ＳＯ2Ｒ'，ニトロ及びトリフルオロメチルとすることができ，ここでＲ'及びＲ"は相互に同一又は異なってもよく，水素及び１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で表わされ，Ｒ5は水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基，１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基，ハロゲン原子，−ＯＨ，−Ｎ(Ｒ')(Ｒ")，−Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ"，ニトロ及びトリフルオロメチルとすることができるか，又はＲ5がＲ6及びＲ7の一つと共に５又は６個の炭素原子を有する環を形成し，ここでＲ'及びＲ"は相互に同一又は異なってもよく，水素及び１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で表わされ，Ｒ6及びＲ7は相互に同一又は異なってもよく，水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく，又は共にＣ＝Ｏ基を形成することができるか，又はＲ6及びＲ7の一つがＲ5と共に５又は６個の炭素原子を有する環を形成する］の化合物のＭＣＰ−１，ＣＸ３ＣＲ１及びＰ４０の発現に基づく疾病の治療用の医薬品組成物の製造への使用。
請求項18
前記ＭＣＰ−１及びＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾病が，関節性疾患，腎臓疾患，心臓血管性疾患，メタボリックシンドローム，肥満症，糖尿病，インスリン抵抗性及びガンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の使用。
請求項19
前記ＭＣＰ−１の発現に基づく疾病が，関節リウマチ，ウイルス感染によって誘発される関節炎，乾癬性関節炎，関節症，ループス腎炎，糖尿病性腎症，糸球体腎炎，腎多嚢胞症，間質性肺疾患，線維症，多発性硬化症，アルツハイマー病，ＨＩＶ関連痴呆，アトピー性皮膚炎，乾癬，血管炎，再狭窄，アテローム性動脈硬化，心筋梗塞，扁桃炎，急性冠動脈疾患，腺腫，癌腫及び転移部，代謝性疾病及び外科的介入後の合併症からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の使用。
請求項20
前記ＣＸ３ＣＲ１の発現に基づく疾病が，関節リウマチ，ループス腎炎，糖尿病性腎症，クローン病，潰瘍性大腸炎，冠動脈疾患，再狭窄，アテローム性動脈硬化，心筋梗塞，扁桃炎及び外科的介入後の合併症からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の使用。
請求項21
前記ｐ４０の発現に基づく疾病が，自己免疫疾病，慢性退行性炎症性疾病及びガンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の使用。
請求項22
前記ｐ４０の発現に基づく疾病が，関節リウマチ，乾癬，糸球体腎炎，糖尿病，紅斑性狼瘡，糖尿病，クローン病及び腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の使用。
請求項23
次式（Ｉ）［式中，Ａはσ結合，−Ｘ1−又は−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−とすることができ，ここでＸ1及びＸ2は相互に同一又は異なってもよく，任意に１〜５個の炭素原子を有する一つ以上のアルキル基又は１〜３個の炭素原子を有する一つ以上のアルコキシ基で置換される１〜５個の炭素原子を有するアルキル基とすることができ，Ｙは，Ａがσ結合の場合Ｈであるか，又はＹは，Ａが−Ｘ1−又は−Ｘ1−Ｏ−Ｘ2−の場合Ｈ，−ＯＨ又は−Ｎ(Ｒ11)(Ｒ12）とすることができ，ここでＲ11は水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく，又はＲ11がＲ12と共に４〜７員の複素環を形成し，Ｒ12は水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく，又はＲ12がＲ11と共に４〜７員の複素環を形成し，Ｒ1及びＲ2は相互に同一又は異なってもよく，水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基とすることができ，Ｒ3，Ｒ4及びＲ8は相互に同一又は異なってもよく，水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基，１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基，ハロゲン原子，−ＯＨ，−Ｎ(Ｒ')(Ｒ")，−Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ"，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ'Ｒ"，−ＳＯ2ＮＲ'Ｒ"，−ＳＯ2Ｒ'，ニトロ及びトリフルオロメチルとすることができ，ここでＲ'及びＲ"は相互に同一又は異なってもよく，水素及び１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で表わされ，Ｒ5は水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基，１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基，ハロゲン原子，−ＯＨ，−Ｎ(Ｒ')(Ｒ")，−Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ"，ニトロ及びトリフルオロメチルとすることができるか，又はＲ5がＲ6及びＲ7の一つと共に５又は６個の炭素原子を有する環を形成し，ここでＲ'及びＲ"は相互に同一又は異なってもよく，水素及び１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で表わされ，Ｒ6及びＲ7は相互に同一又は異なってもよく，水素，１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であってもよく，又は共にＣ＝Ｏ基を形成することができるか，又はＲ6及びＲ7の一つがＲ5と共に５又は６個の炭素原子を有する環を形成する］の化合物の有効量を必要とする人へ投与することを特徴とするＭＣＰ−１，ＣＸ３ＣＲ１及びp４０の発現に基づく疾病の治療又は予防方法。