ロイコトリエンｂ４阻害剤

专利摘要:
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩がここに提供され、ここで、置換基は、明細書に開示されるものである。これらの化合物およびそれらを含む薬学的組成物は、例えばＣＯＰＤのような疾患の処置に有用である。
公开号:JP2011513351A
申请号:JP2010549092
申请日:2009-02-24
公开日:2011-04-28
发明作者:グッドナウ・ジュニア，ロバート・アラン；コヴァルチク，アニエシュカ；シドゥリ，アチュサラオ；チャオ，チ；ティリー，ジェファーソン・ライト；ドミニク，ロミヤー；ロウ，チェンピン
申请人:エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ；
IPC主号:C07C317-22

专利说明:

[0001] 本発明は、式Ｉ：]
[0002] ]
[0003] の化合物またはその薬学的に許容される塩、それを含む薬学的製剤および医薬の製造のためのそれらの使用に関する。
これらの化合物は、ＢＬＴ−１およびＢＬＴ−２受容体に結合するロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）炎症促進性脂質メディエーターの相互作用を阻害し、例えば重症喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような、過剰な炎症性応答に由来する疾患状態の改善をもたらす。]
[0004] 以下に記載され、依拠される全ての文献は、明確に、参照により本明細書に組み入れられる。]
[0005] ＬＴＢ４は、５−リポキシゲナーゼシグナル経路を経るアラキドン酸由来の潜在的な炎症促進性脂質メディエーターである。ＬＴＢ４は、好中球、単球、マクロファージ、ケラチノサイト、リンパ球および肥満細胞のような複数の細胞タイプにより産生される。それは、化学誘引物質として、また好中球細胞の活性化因子として働く。ＬＴＢ４は、Ｇ−タンパク質共役受容体ＢＬＴ−１およびＢＬＴ−２のアゴニズムを通して、その作用をもたらすことが示されている（Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids69, 2003, 123-134）。]
[0006] ＬＴＢ４は、急性および慢性の炎症性疾患の重要なメディエーターであると考えられている。ＬＴＢ４のレベルの増加が、重症喘息およびＣＯＰＤの患者の肺中で検出されている。したがって、ＬＴＢ４ならびにＢＬＴ−１およびＢＬＴ−２の作用の有効な阻害剤が、喘息およびＣＯＰＤのような炎症性状態の処置用の有効な治療法を提供するであろうということが予想される。]
[0007] 当技術分野において、ＣＯＰＤのような疾患の処置に効能を有するＬＴＢ４阻害剤が必要とされている。本発明は、ＬＴＢ４の阻害剤に関する。好ましい態様において、本発明は、ＬＴＢ４の阻害剤として有用な、式Ｉ：]
[0008] ]
[0009] の薬学的な化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。]
[0010] 本発明の態様において、式（Ｉ）：]
[0011] ]
[0012] （式中、
Ｒ１は、
−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−ベンゾ［１，４］ジオキシン、
−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換または低級アルキルで置換されたインドール、
−シクロアルキル、
−非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくはメタンスルホニルで一置換、二置換もしくは三置換されたアリール、
−非置換または低級アルキルもしくはヒドロキシで一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール、または
−Ｎ−アリールであり；そして、
Ｒ２は、
−低級アルキルである）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。]
[0013] 本発明の他の態様において、治療上有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。]
[0014] 本発明のさらなる態様において、治療上有効量の請求項１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与する段階を含む、炎症性疾患または障害を処置する方法を提供する。]
[0015] 本発明のさらなる態様において、重症喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用を提供する。]
[0016] 本明細書で使用する用語は、特定の態様を記述するためのものであり、限定することを意図するものではないことを理解すべきである。さらに、本明細書に記載のものと同様または等価な全ての方法、装置および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法、装置および材料をここに記述する。]
[0017] 本明細書で使用される、用語「アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１６、より好ましくは炭素数１〜１０の分枝鎖または直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。]
[0018] 用語「シクロアルキル」は、炭素数３〜７、好ましくは３〜６の一価の炭素環基を指す。この用語には、さらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような基が例示される。好ましい態様において、「シクロアルキル」部分は、１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで各置換基は、独立して、他に特記されない限り、例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはアミノである。シクロアルキル部分の例として、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロペンテニル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているシクロヘキシレン、場合により置換されているシクロヘプチルなど、または本明細書において具体的に例示されているものが挙げられるが、それらに限定されるわけではない。用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素環原子の１個、２個または３個が、Ｎ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子で置き換えられている環状アルキル環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例として、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジンなどが挙げられるが、それらに限定されるわけではない。ヘテロシクロアルキル基は、非置換または置換されていてもよい。]
[0019] 用語「低級アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の分枝鎖または直鎖の一価アルキル基を指す。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどのような基によって、例示される。]
[0020] 用語「アリール」は、芳香族の一価のモノ−またはポリ炭素環式基、例えばフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを指す。]
[0021] 用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式または二環式基を意味する。ヘテロアリール基の１個または２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられていてもよい。上記のヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、一置換もしくは二置換アミノＣ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、一置換もしくは二置換アミノ、アミノカルボニル、一置換もしくは二置換アミノ−カルボニル、アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、一置換もしくは二置換アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、カルバモイルＣ１−６アルコキシおよびカルボキシＣ１−６アルコキシ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、モノＣ１−６アルキル置換アミノ、ジＣ１−６アルキル置換アミノ、アミノＣ１−６アルキル、モノＣ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキル置換アミノ−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、カルバモイル、一置換もしくは二置換アミノ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびシアノのような１個、２個または３個の置換基、好ましくは１個または２個の置換基で独立して、置換されていてもよい。より具体的には、用語へテロアリールとして、ピリジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、およびこれらの誘導体が挙げられるが、それらに限定されるわけではない。最も好ましくは、ヘテロアリールは、ベンゾチアゾリル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリルまたはピリミジニルを指す。]
[0022] アルキルおよびアリール基は、非置換または置換されていてもよい。置換されている場合、一般的に、例えば、１個〜３個、好ましくは１個の置換基が存在しうる。置換基として、例えば、炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシ）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）および尿素（例えば、モノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；および１個または複数の、好ましくは１個のヘテロ原子を含有するヘテロ環状基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）を挙げることができる。]
[0023] 低級アルキル基は、置換されているかまたは非置換であってもよいが、好ましくは非置換である。置換されている場合、一般的に、例えば、１個〜３個、好ましくは１個の置換基が存在しうる。]
[0024] 本明細書で使用される、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し；「アルカノイル」は、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキシ含有置換基は、例えば、１個以上のアルキル基で置換されていてもよい。]
[0025] 本明細書で使用される、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基、好ましくはフッ素、塩素または臭素基、より好ましくはフッ素または塩素基を意味する。]
[0026] 式Ｉの化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセマートまたはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶出剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。]
[0027] 本明細書で使用される、用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。塩は、無機および有機の酸および塩基を包含する、薬学的に許容される非毒性の酸および塩基から調製しうる。このような酸として、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいものは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびメタンスルホン酸である。許容される塩基の塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）およびアルミニウムの塩が挙げられる。]
[0028] 本発明の方法の実施において、有効量の、本発明の化合物のいずれか一つもしくは本発明の化合物のいずれかの組み合わせまたはその薬学的に許容しうる塩を、当分野において公知の慣用で許容される方法のいずれかを経て、単独でまたは組み合わせてのいずれかで投与される。そこで、化合物または組成物は、経口的に（例えば、口腔内に）、舌下的に、非経口的に（例えば、筋肉内に、経静脈的に、または皮下的に）、経直腸的に（例えば、座薬または洗浄剤により）、経皮的に（例えば、皮膚エレクトロポレーション）、または吸入により（例えば、エアゾールにより）、ならびに錠剤および懸濁剤を含む、固体、液体、または気体状の投薬形態で投与することができる。投与は、連続療法で単回単位投薬形態で、または適宜の単回投与療法で行うことができる。治療組成物は、また、パモ酸のような親油性塩と共に油乳濁液もしくは分散液の形態で、または皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性持続放出組成物の形態であることができる。]
[0029] その組成物の製造用に有用な薬学的担体は、固体、液体または気体であることができ；そこで、組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、座薬、粉末剤、腸溶性コーティングされたまたは他の保護された処方物（例えば、イオン交換樹脂上への結合または脂質−タンパク質小胞中への充填）、持続放出剤、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤等の形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物または合成起源のものを含む種々の油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等から選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが、特に（血液と等張である場合）、注射可能溶液用の、好ましい液体担体である。例えば、経静脈投与用の処方物は、水に固体活性成分を溶解して水溶液を製造し、そしてその溶液を無菌にすることにより調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。好適な薬学的賦形剤として、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物は、慣用の薬学的添加物、例えば保存料、安定化剤、湿潤または乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤等に処してもよい。好適な薬学的担体およびそれらの処方物は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、受容者に適正に投与するための適正な投薬形態が調製されるように、好適な担体と共に、有効量の活性化合物を含有するであろう。]
[0030] 本発明の化合物の用量は、いくつもの要素、例えば、投与の方法、対象の年齢および体重、および処置すべき対象の状態などに依存し、最終的には、関与する医師または獣医師により決定される。関与する医師または獣医師により決定される活性化合物のそのような量は、本明細書および特許請求の範囲において、「治療有効量」と称する。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には、一日あたり約１〜約１０００mgの範囲である。好ましくは、治療有効量は、一日あたり約１mg〜約５００mgの量である。]
[0031] 本発明の態様において、式（Ｉ）：]
[0032] ]
[0033] （式中、
Ｒ１は、
−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−ベンゾ［１，４］ジオキシン、
−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換または低級アルキルで置換されたインドール、
−シクロアルキル、
−非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくはメタンスルホニルで一置換、二置換もしくは三置換されたアリール、
−非置換または低級アルキルもしくはヒドロキシで一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール、
−ジヒドロベンゾフラニル、
−非置換またはハロゲンで置換されたＯ−アリール、
−ＮＨ−シクロアルキル、または
−ＮＨ−アリールであり；
Ｒ２は、
−低級アルキルである）
の化合物およびその薬学的に許容される塩が提供される。]
[0034] 本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）：]
[0035] ]
[0036] （式中、
Ｒ１は、
−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−ベンゾ［１，４］ジオキシン、
−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換または低級アルキルで置換されたインドール、
−シクロアルキル、
−非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくはメタンスルホニルで一置換、二置換もしくは三置換されたアリール、
−非置換または低級アルキルもしくはヒドロキシで一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール、または
−Ｎ−アリールであり；
Ｒ２は、
−低級アルキルである）
の化合物およびその薬学的に許容される塩が提供される。]
[0037] 式（Ｉ）の特定の態様において、Ｒ１は、
−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−ベンゾ［１，４］ジオキシン、
−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換または低級アルキルで置換されたインドール、
−シクロアルキル、
−非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくはメタンスルホニルで一置換、二置換もしくは三置換されたアリール、
−非置換または低級アルキルもしくはヒドロキシで一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール、または
−ＮＨ−アリールであり；
Ｒ２は、メチルである。]
[0038] 式（Ｉ）の特定の態様において、Ｒ１は、
−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−ベンゾ［１，４］ジオキシン、
−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換または低級アルキルで置換されたインドール、または
−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキルである。]
[0039] 式（Ｉ）の特定の態様において、Ｒ１は、
−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−ベンゾ［１，４］ジオキシン、
−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−チオフェニル、
−ベンゾチアゾリル、または
−非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキルで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、低級アルキルである。]
[0040] 式（Ｉ）の特定の態様において、Ｒ１は、非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくはメタンスルホニルで一置換、二置換もしくは三置換されたアリールであり；Ｒ２は、低級アルキルである。]
[0041] 式（Ｉ）の特定の態様において、Ｒ１は、非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくはメタンスルホニルで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルであり；Ｒ２は、低級アルキルである。
式（Ｉ）の特定の態様において、Ｒ１は、フェニルであり；Ｒ２は、メチルである。]
[0042] 式（Ｉ）の特定の態様において、Ｒ１は、非置換または低級アルキルもしくはヒドロキシで一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリールであり；Ｒ２は、メチルである。]
[0043] 式（Ｉ）の特定の態様において、Ｒ１は、フェニル、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、ピリジンまたはピリミジンである。]
[0044] 式（Ｉ）の特定の態様において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。]
[0045] 好ましくは、本発明は、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−フルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メタンスルホニル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−シクロプロピルアミノ−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾチアゾール−５−イル−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−メタンスルホニル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸、
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エタンスルホニル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］−酪酸、
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−（プロパン−１−スルホニル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］−酪酸、および
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（プロパン−２−スルホニル）−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
から選択される化合物を提供する。]
[0046] 本発明における一般式Ｉの化合物は、その官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に変換され戻されることが可能な誘導体を提供しうることが理解されよう。一般式Ｉの親化合物を生成しうる、生理学的に許容されかつ代謝的に易変化性の誘導体も、本発明の範囲内である。]
[0047] 本発明の化合物は、任意の慣用の手段により調製することができる。これらの化合物を合成する好適な方法は、実施例に提供されている。一般的に、式Ｉの化合物は、下記のスキームに従って調製することができる。これらの反応の出発物質の起源についても記載する。]
[0048] ]
[0049] 本発明内に含まれる化合物は、スキーム１中に下記する以下の一般的な合成計画に従って合成することができる。１の合成は、Ｒ０＝低級アルキルのジエステル、好ましくはジエステル（Ｒ０＝エチル）として保護され、Ｅが脱離基、例えばハロゲンまたはメシラートである３、すなわち４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−（６−Ｅ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸を、一級ハロゲン化物またはメシラートによるフェノールのアルキル化に使用される標準的な条件下で、フラグメント２（式中、Ｄは、ヒドロキシル基のような求核剤である）と縮合することにより達成しうる。記号Ｒ１で表される官能基は、ハロゲン、ニトロ、およびアミノ基であり、本発明に記載の化学に従って、３にカップリングする前または後に、アリール、アリールエーテル、またはアミン部分に変換することができる。]
[0050] Ｅ＝ＢｒかつＲ０＝Ｅｔの３の合成は、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1994), 4(24), 2883-8に記載されている。Ｅ＝ＢｒかつＲ０＝Ｅｔの３の合成は、また、スキーム２およびスキーム３に下記されている。]
[0051] ]
[0052] スキーム２において、２，３−ジメチルフェノール４を、非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド中、塩基、好ましくは水素化リチウムの存在下で、４−ブロモ酪酸エステル５と反応させると、ジメチル中間体６が得られる。次いで、６の２位の反応性がより高いメチル基を、混合溶媒系、好ましくは水とアセトニトリル中で酸化条件、例えば硫酸銅（ＩＩ）五水塩および過硫酸カリウムを用いて、選択的に対応するアルデヒド７へと酸化する。２炭素鎖のエステル部分は、プロトン性溶媒、好ましくはエタノール中、ナトリウムエトキシドのような塩基の存在下に、アルデヒド７およびホスホノ酢酸トリエチル８から改良Horner-Emmons縮合条件により、選択的に導入することができる。その後、９のベンジル臭素化は、四塩化炭素またはクロロベンゼンもしくはベンゼンのような非プロトン性溶媒中、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下で、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いて達成される。ヒドロキシが保護された５炭素鎖アルデヒド１２は、当業者に周知の反応である、Swern酸化またはＴＥＭＰＯ酸化のような任意の好適な酸化条件でモノ保護ペンタン−１，５−ジオールの酸化により得ることができる。１１および１２上の保護基は、一級アルコールの任意の好適な保護基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基であることができる。保護基の使用および除去は、文献に十分に示されている。有力な文献としては、P. G. M. Wuts and T. W. Greene in Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 2007を参照されたい。]
[0053] ]
[0054] スキーム３に示されているように、ワンポットでのウィッティヒ縮合反応は、最初にアセトニトリル中で臭化ベンジル１０とトリフェニルホスフィンから、系中でウィッティヒ塩を調製し、次いで、１，２−エポキシブタン中で得られたウィッティヒ塩を保護されたアルデヒド１２と反応させて、シス：トランス比が〜１：３のオレフィン中間体１３を得ることにより行われる。シスとトランス化合物の混合物は、例えば保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基の場合にはフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて保護基を除去し、二重結合を水素化し、ヒドロキシル基を臭化物に変換することにより、対応する臭化アルキル中間体１６に変換することができる。これらの変換は、慣用のものであり、当業者に周知である。]
[0055] ]
[0056] 目的分子１（式中、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ２＝メチル）は、スキーム４に示されているように合成することができる。市販の１−ヨード−３，５−ジニトロベンゼン１７から出発して、チオアニソール誘導体１８は、ＤＭＳＯ中で（メチルチオ）トリメチルシラン（ＴＭＳＳＭｅ）とＣｓ２ＣＯ３の組み合わせを用いて調製することができよう。ニトロアレーンと電子吸引性基との求核的芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）は、周知の工程である（Tetrahedron 1978, 34, 2057-2068）。反応は、１．２当量のＴＭＳＳＭｅ、１．４当量のＣｓ２ＣＯ３を用い、室温で一晩攪拌して、高収率で進行する。チオアニソール誘導体を調製するいくつかの他の方法が文献に存在する。一つの方法は、メチルチオ部分を導入するための、ナトリウムチオメトキシドを用いる電子欠乏性芳香族の求核的芳香族置換を含んでいる（Org. Proc. Res. Div. 2003, 7, 385-392）。または、臭化アリールを、また、ジメチルスルフィドとｎ−ブチルリチウムで処理すると、所望のチオアニソール誘導体を生成することができよう（Chem. Pharm. Bull. 2005, 53, 965-973）。１８中のチオメチル官能基は、メチルスルホン１９に変換することができる。この変換は、当業者に周知の方法を用いて達成することができる。一般的に、塩化メチレン中のメタクロロ過安息香酸または３０％過酸化水素と溶媒としての酢酸が、この反応の好ましい条件である。メチルスルホン誘導体を入手するより直接的な経路は、芳香族ニトロ基のメタンスルフィン酸ナトリウムでの求核置換よりなる（Helv. Chim. Acta 1985, 68, 854-859）。必要なフェノール２０は、求核的芳香族置換を経るＤＭＦ中での置換ニトロベンゼンとベンズアルドキシムおよび炭酸セシウムとの反応により生成される（J. Org. Chem. 1974, 39, 3343-3346）。反応中に生成したＯ−アリールアルドキシムは塩基性条件下に切断されて、フェノールとベンゾニトリルを生じる。炭酸カリウムもまた、この反応に使用できる。フェノール２０と臭化アルキル１６とのカップリングは、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような過剰の塩基の存在下で、温度約７５℃で還流するアセトンまたはアセトンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で達成することができる。したがって、構造２２の化合物は、ジエステル２１の加水分解により調製することができる。エチルエステルのケン化は、アルコールと水またはテトラヒドロフランと水の混合物のような好適な溶媒中で、過剰の水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムを用いて、好都合に遂行することができる。反応は、０℃〜７０℃の範囲の温度で行うことができる。最後に、構造２３の化合物は、鈴木カップリング反応を経て得ることができる。最近の総説については、Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695を参照されたい。]
[0057] ]
[0058] または、構造２３の化合物は、また、スキーム５、方法Ｂに示されているように、２１から得ることができる。鈴木カップリング反応は、触媒として［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を用いて、無水条件下に行われ、その後ジエチルエステルをケン化する。]
[0059] ]
[0060] 方法Ｃは、Suzukiカップリング反応に必要な条件および試薬の代わりにStilleカップリング反応を使用することを除いて、方法Ｂと同様である。この反応は、ボロン酸の代わりに有機スズを使用すること、および反応混合物中に塩基が存在しないことにより、鈴木反応とは一部異なっている。最近の総説として、Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4704-4734を参照されたい。いくつかの例において、本発明では、Stille反応生成物にさらなる修飾、例えばチオメチル部分を除去するためのラネーニッケルを用いる脱硫反応を加えることができる。スルフィドの炭素−硫黄結合を還元するために、ラネーニッケルは、ニッケル（０）触媒、ホウ化ニッケル、溶解金属、アマルガム、および水素化スズのような他のものの内で最も普通の試薬の一つである。総説として、Trost, B. M; Fleming, I.編、"Comprehensive Organic synthesis", Vol. 8, p 853-870, Pergamon Press, Oxford, 1991を参照されたい。エチルエステルのケン化は、上記のような標準的な条件を用いて遂行される。]
[0061] ]
[0062] 目的分子１（式中、Ｒ１は、フェノキシ基であり、Ｒ２＝メチル）は、スキーム７に示されているように、方法Ｄに従って合成することができる。構造２４の化合物中に見出されるジアリールエーテル部分は、Org. Lett. 2003, 5, 3799-3802に記載の手法に従ってヨウ化アリール２１とフェノールの間の銅で触媒されるUllmannカップリング反応を用いて調製される。ジアリールエーテル合成のための多数の有用な方法が、同じく、文献中で入手可能である（最近の総説として、Synthesis 2006, 2271-2285を参照されたい）。エチルエステルのケン化は、上記のような標準的な条件を用いて遂行される。]
[0063] ]
[0064] 目的分子１（式中、Ｒ１は、アミンであり、Ｒ２＝メチル）は、スキーム８に示されているように、方法Ｅに従って合成することができる。ヨウ化物２１とシクロプロピルアミンおよびアニリンのようなアミンとの間のUllmann型のアリールアミノ化反応は、Org. Lett. 2003, 5, 2453-2455に記載の手法を用いて達成された。または、Ｐｄで触媒される芳香族Ｃ−Ｎ結合形成は、また、BuchwaldおよびHartwigにより開発された手法を用いて達成することができる。総説として、Aldrichimica Acta, 2006, 39, 17-24を参照されたい。このように、標準的な条件下でのジエチルエステルのケン化の後に、構造２５の化合物を得ることができた。]
[0065] ]
[0066] 構造２３の化合物（式中、Ｒ＝アリール、ヘテロアリール）は、スキーム９に記載されているように、方法Ｆに従って合成することができる。この方法では、ベンジルオキシ基が、臭化アルキル１６とのカップリングに必要なフェノール部分をマスクするための保護基として用いられる。スルホン部分とアリール基の導入後、脱ベンジル化は、メタノール、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、炭素上に吸着されたパラジウム触媒上での水素ガスを用いる触媒的水素化により達成される。または、三臭化ボロンを、炭素−酸素結合を切断してフェノールを遊離させるために使用することができる。ベンジル基を除去するための他の方法が、T. GreeneおよびP. Wutsによる"Protective Groups in Organic Synthesis", 第三版、John Wiley & Sons, Inc. pp. 266-269に記載のように、利用可能である。その後、式２３の化合物を調製するための残りの２工程は、前述の方法中に記載されている。]
[0067] ]
[0068] スキーム１０に示されているように、２３のような構造を有する化合物は、また、方法Ｇを用いて得ることができる。市販の３，５−ジニトロアニソール３２から出発して、ＤＭＳＯのような極性溶媒中で塩基、好ましくは炭酸セシウムの存在下にメチルチオトリメチルシランを用いて、ニトロ基の一方を選択的に３−ニトロ−５−メチルスルファニルアニソールに変換する。５−メチルスルファニル基を化合物３３の対応する５−メチルスルホニル基へ変換することは、任意の酸化条件、例えばｍｃｐｂａ、過酸化水素またはオキソン、好ましくはジクロロメタン中のｍｃｐｂａを用いて行うことができる。化合物３３の他方のニトロ基は、メタノール及び水のようなプロトン性溶媒の混合物中で亜鉛末と塩化アンモニウムのようなより穏和な還元条件を用い、続いてヨウ化カリウムの存在下に水中で亜硝酸ナトリウムと塩酸のようなジアゾ化条件を用いる２工程で、対応するヨウ化物誘導体３４に変換することができる（例えば、Lucas, H.J.; Kennedy, E. R. Org. Synth. Coll. Vol, II 1943, 351を参照されたい）。最後に、メチルエーテル結合の切断は、アセトニトリル中でヨウ化ナトリウムとクロロトリメチルシランを用いて効果的に行うことができ、所望のフェノールが得られ、これは、前述の方法中で記述されたものと同じ手法を用いて、中間体１６にカップリングすることができる。式２３の化合物を調製する残りの２工程は、既に記述した。]
[0069] ]
[0070] 目的分子１（式中、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ２＝低級アルキル）は、スキーム１１に示されているように、方法Ｈに従って合成することができる。市販の３，５−ジブロモフェノール３５より出発し、フェノール部分への保護基の付加およびそれらの除去は、T. GreeneおよびP. Wutsによる"Protective Groups in Organic Synthesis", 第三版、John Wiley & Sons, Inc.に記載の手法に従って達成することができる。メチル、ｐ−メトキシベンジルおよびメトキシメチル基のような保護基が使用できる。アルキルスルファニル類縁体３６は、文献の報告（Michael, F. L.ら、Organic Process Research & Development 2003, 7, 385-392）に従って、高温、好ましくは１０５℃でＤＭＦのような極性溶媒中でナトリウムチオアルコキシドを用いて得ることができ、またはアルキルスルフィド部分は、文献に報告された方法（Morita, Y., Kashiwagi, A., Nakasuji, K. J. Org. Chem., 1997, 62, 7464-7468）に従って付加される。式１の化合物を調製するための残りの工程は、既に記述した。]
[0071] ]
[0072] 本発明の化合物の調製において有用な置換フェニルボロン酸（４０、Ｒ＝Ｈ）および４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（４０、Ｒ＝−（Ｃ（ＣＨ３）２）２−）のようなボロン酸エステルは、市販されており、それらは、有機合成の分野で周知の反応により作製される。アリールボロン酸およびアリールボロン酸エステルは、ハロゲン化アリール３９をｎ−ブチルリチウムのような有機金属試薬で処理し、続いてボロントリイソプロポキシドまたは４，４，４’，４’５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランで処理し、続いて当業者に周知のように酸での後処理により生成される（文献中の例については、Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 201を参照されたい）。]
[0073] この手法で使用される市販のボロン酸を以下に列挙する。利用可能な化学データベース（ＡＣＤ）は、７百より多くの市販のアリールボロン酸の利用可能性を示している。本発明の化合物の調製に有用ないくつかのボロン酸を以下に列挙する。]
[0074] ]
[0075] ]
[0076] 本発明の方法の実施において、有効量の、本発明の化合物のいずれか一つもしくは本発明の化合物のいずれかの組み合わせまたはその薬学的に許容しうる塩を、当分野において公知の慣用で許容される方法のいずれかを経て、単独でまたは組み合わせてのいずれかで投与される。そこで、化合物または組成物は、経口的に（例えば、口腔内に）、舌下的に、非経口的に（例えば、筋肉内に、経静脈的に、または皮下的に）、経直腸的に（例えば、座薬または洗浄剤により）、経皮的に（例えば、皮膚エレクトロポレーション）、または吸入により（例えば、エアゾールにより）、ならびに錠剤および懸濁剤を含む、固体、液体、または気体状の投薬形態で投与することができる。投与は、連続療法で単回単位投薬形態で、または適宜の単回投与療法で行うことができる。治療組成物は、また、パモ酸のような親油性塩と共に油乳濁液もしくは分散液の形態で、または皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性持続放出組成物の形態であることができる。]
[0077] その組成物の製造用に有用な薬学的担体は、固体、液体または気体であることができ；そこで、組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、座薬、粉末剤、腸溶性コーティングされたまたは他の保護された処方物（例えば、イオン交換樹脂上への結合または脂質−タンパク質小胞中への充填）、持続放出剤、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤等の形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物または合成起源のものを含む種々の油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等から選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが、特に（血液と等張である場合）、注射可能溶液用の、好ましい液体担体である。例えば、経静脈投与用の処方物は、水に固体活性成分を溶解して水溶液を製造し、そしてその溶液を無菌にすることにより調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。好適な薬学的賦形剤として、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物は、慣用の薬学的添加物、例えば保存料、安定化剤、湿潤または乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤等に処してもよい。好適な薬学的担体およびそれらの処方物は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、受容者に適正に投与するための適正な投薬形態が調製されるように、好適な担体と共に、有効量の活性化合物を含有するであろう。]
[0078] 本発明の化合物の用量は、いくつもの要素、例えば、投与の方法、対象の年齢および体重、および処置すべき対象の状態などに依存し、最終的には、関与する医師または獣医師により決定される。関与する医師または獣医師により決定される活性化合物のそのような量は、本明細書および特許請求の範囲において、「治療有効量」と称する。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には、一日あたり約１〜約１０００mgの範囲である。好ましくは、治療有効量は、一日あたり約１mg〜約５００mgの量である。]
[0079] 本発明を、ここに、以下実施例でさらに説明するが、これらは説明としてのみ意図されるものであり、本発明の範囲を限定するものではない。]
[0080] 実施例
試薬は、Aldrich, Sigma, Maybridge, Advanced ChemTechおよびLancasterまたは以下に示す他の供給者から購入し、さらに精製することなく使用した。加熱用のマイクロ波照射を用いる反応は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ ＳｙｓｔｅｍまたはＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍのいずれかを用いて行った。多ミリグラム〜多グラムスケールの精製は、当業者に公知の方法、例えばシリカゲルフラッシュカラムの溶出により行い；分取用フラッシュカラム精製は、また、いくつかの場合に、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムで溶出される使い捨てプレパック多グラムシリカゲルカラム（ＲｅｄｉＳｅｐ）の使用により達成された。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）およびＩＳＣＯ（商標）は、また、中間体の精製用に本発明で使用されうるフラッシュカラム機器である。]
[0081] 化合物の同一性および純度を判定する目的で、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）スペクトルは、以下のシステムを用いて記録した。質量スペクトルの測定のためには、システムは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩスペクトロメーター：ポジティブモードでのＥＳイオン化（質量範囲：１５０〜１２００amu）よりなる。同時のクロマトグラフィーでの分離は、以下のＨＰＬＣシステムで達成された：ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120 angstrom (3.2x30mm)カラムカートリッジ；移動相Ａ：水（０．０２％ＴＦＡ）および相Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ＴＦＡ）；グラジエント３分で１０％Ｂから９０％へ；１分の平衡時間；流速２ｍＬ／分。いくつかの場合には、２０ミリモル濃度の酢酸アンモニウムが、分取用ＨＰＬＣの間、有効なイオン化用の修飾剤（modifier）として使用された。そのような場合に、アンモニウム塩が単離された。]
[0082] いくつかの分離のために、超臨界流体クロマトグラフィーの使用が、また、有用でありうる。超臨界流体クロマトグラフィー分離は、以下の典型的な条件でのＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｉｎｉｇｒａｍシステムを用いて行った：１００バール、３０℃、超臨界流体ＣＯ２中の４０％ＭｅＯＨで２．０ｍＬ／分で溶出する１２ｍｍＡＤカラム。塩基性アミノ基を有する被分析体の場合には、０．２％イソプロピルアミンをメタノール修飾剤に加えた。]
[0083] 式１の多くの化合物は、また、当業者に周知の方法を用いて、逆相ＨＰＬＣにより精製された。いくつかの場合に、分取用ＨＰＬＣ精製は、島津分取用ＨＰＬＣシステムおよびＬｅａｐ自動注入器に結合されたＧｉｌｓｏｎ２１５を制御するＰＥ Ｓｃｉｅｘ １５０ＥＸ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃを用いて行った。化合物は、陽イオン検出におけるＬＣ／ＭＳ検出を用いて、溶出流から収集された：Ｃ−１８カラム（２０ml／分で溶出する２．０Ｘ１０cm）からの化合物の溶出は、１０分にわたって、溶媒（Ａ）０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび溶媒（Ｂ）０．０３５％ＴＦＡ／アセトニトリルの適切な直線的グラデーションモードを用いてなされた。ＨＰＬＣシステムへの注入のためには、粗試料を、メタノール、アセトニトリルおよびＤＭＳＯの混合物中に溶解した。]
[0084] Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標）（Thales Nanotechnology製）は、その場での水素発生および使い捨て触媒カートリッジＣａｔＣａｒｔ（商標）を備えた連続フロー水素化反応器である。反応混合物は、それぞれ、１００℃および１００バール（１４５０psi）まで、加熱および加圧することができる。反応スケールは、１０mgから１００ｇまで変化させることができる。]
[0085] 化合物は、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚＮＭＲ分光計またはＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ ３００ＭＨｚＮＭＲ分光計を用いる１Ｈ−ＮＭＲおよびＢｒｕｋｅｒ Ａｐｅｘ−ＩＩ高分解能４．７Ｔ ＦＴ質量分析計を用いる高分解能質量分析のいずれかにより特徴付けされた。]
[0086] 略語の一覧
ＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル）；Ｂｕ（ブチル）；ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エチルアルコール）；ＦＣＣ（フラッシュカラムクロマトグラフィー）；ｈ（時間）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＨＲＭＳ（高分解能質量スペクトル）；ＬＲＭＳ（低分解能質量スペクトル）；ＬＣ（液体クロマトグラフィー）；Ｌ−Ｐｒｏ（Ｌ−プロリン）；ＭＣＰＢＡ（メタ−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭｅＯＨ（メチルアルコール）；ＭＷ（マイクロ波）；ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II））；ＰＧ（保護基）；ＰｙＢｒｏＰ（ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート）；ｒｔ（室温）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；ＴＢＤＭＳ（tert−ブチル−ジメチルシリル）；ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＭＳＳＭｅ（（メチルチオ）トリメチルシラン）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）]
[0087] Ｉ． 好ましい中間体の調製
４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
１） ４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製]
[0088] ]
[0089] ＤＭＳＯ（２０５mL）中の２，３−ジメチルフェノール（２５ｇ、２０４mmol）の溶液に、４−ブロモ−酪酸エチルエステル（４０．９６ｇ、２１０mmol）及び水素化リチウム（２．０ｇ、２５０mmol）を室温で加えた。得られた明褐色の溶液を２日間撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、水（２００mL）をゆっくりと加えた。有機化合物をヘキサン類（２×２００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより明褐色の油状物を得た。粗混合物を、ヘキサン類中の５％酢酸エチルで溶離するBiotage（商標）(40L)カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（４５．３２ｇ、９４％）を無色の油状物として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１４Ｈ２０Ｏ３（Ｍ＋）＋の計算値２３６．１４１２、実測値２３６．１４１９。]
[0090] ２） ４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製]
[0091] ]
[0092] 水（３９６mL）中の硫酸銅（II）五水和物（２１．９８ｇ、８８．０６mmol）と過硫酸カリウム（７１．４２ｇ、２６４mmol）の混合物を、６３〜６５℃に加熱して、青色の溶液を得た。次にアセトニトリル（２２０mL）中の４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（２０．８１ｇ、８８．０６mmol）の溶液を上記温度で加えた。得られた明緑色の溶液を４０分間還流した。次に反応混合物を約５℃に冷却し、無機固体の大部分を沈殿させた。得られた固体を濾過により回収し、固体ケークをジクロロメタン（１．０Ｌ）で洗浄した。濾液の二つの層を分離し、水層をジクロロメタン（２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより、褐色の油状物を得た。粗混合物を、ヘキサン類中の５〜１０％酢酸エチルで溶離するBiotage（商標）(40L)カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（４５．３２ｇ、９４％）を無色の油状物として得た：ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１４Ｈ１８Ｏ４（Ｍ＋）＋の計算値２５０．１２０５、実測値２５０．１２０２。]
[0093] ３） ４−［２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製]
[0094] ]
[0095] ナトリウム金属球（１．６ｇ、６９．６mmol）を、撹拌しながらエタノール（１００mL）に窒素雰囲気下で室温にて１５分間かけて加えた。発熱反応が起こり、混合物を更に１５分間撹拌して、ナトリウムエトキシドを形成した。室温に冷ました後、トリエチルホスホノアセタート（１４．７mL、７３．４mmol）及び４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（１３．２５ｇ、５２．９mmol）を順次加えた。４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの添加の間に、溶液の色は褐色に変化し、温度は約５５℃に上昇した。得られた褐色の溶液を室温で２日間撹拌した。次に反応混合物を水（１５０mL）で希釈し、１時間撹拌した。次に有機化合物をヘキサン類（３×１００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより明黄色の油状物を得た。粗油状物をヘキサン類（約５０mL）に溶解し、活性炭で処理し、ヒートガンを用いて穏やかに加熱した。室温に冷ました後、活性炭を濾別し、濾液を減圧下で除去して、４−［２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１３．２５ｇ、７８％）を無色の油状物として得た：ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ２４Ｏ５（Ｍ＋）＋の計算値３２０．１６２４、実測値３２０．１６２６。]
[0096] ４） ４−［３−ブロモメチル−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製]
[0097] ]
[0098] クロロベンゼン（１９０mL）中の４−［２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（８．０ｇ、２５．０mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．６７ｇ、３７．５mmol）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（５９１mg、３．６mmol）を室温で加えた。次に溶液を８５℃に加熱し、１時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、水（１００mL）で希釈した。次に有機化合物をヘキサン類（３×１００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより粗油状物を得た。粗油状物を、ヘキサン類中の１５〜２５％酢酸エチルで溶離するBiotage(40L)カラムを使用することにより精製して、４−［３−ブロモメチル−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（７．１１ｇ、７１％）を低融点の固体として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＯ５（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値４２１．０６２１、実測値４２１．０６２１。]
[0099] ５） ５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタナールの調製]
[0100] ]
[0101] ジクロロメタン（３０mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタノール（１６．８mmol、３．６６ｇ）の溶液に、水（５．６mL）、臭化カリウム（１．７mmol、２０２mg）、ｎ−テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．８４mmol、２９０mg）、及びＴＥＭＰＯ（３０mg）を室温で加えた。得られた明褐色の溶液を、約５℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム（１９．３mmol、３０mL、５％）の溶液をこの温度で滴下した。次亜塩素酸ナトリウム溶液の半分を加えた後、固体の炭酸カリウム（３００mg）を加えて、反応混合物を塩基性に保持した。次に残りの次亜塩素酸ナトリウム溶液を５〜１０℃で加えた。この時点までに沈殿物がすでに形成され、反応混合物を約１０〜１５℃で更に１時間撹拌した。次に水（１００mL）を加え、得られた溶液をジエチルエーテル（２×１００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより、５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタナール（３．３２ｇ、９１％）を明褐色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１１Ｈ２４Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２１７．１６１９、実測値２１７．１６１９。]
[0102] ６） ４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキス−１−エニル］−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製]
[0103] ]
[0104] アセトニトリル（１２mL）中の４−［３−ブロモメチル−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（２．０mmol、７９８mg）及びトリフェニルホスフィン（２．２mmol、５７７mg）の溶液を、窒素雰囲気下で１時間加熱還流した。次にそれを室温に冷まし、１，２−エポキシブタン（２２mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタナール（２．８mmol、６０６mg）の溶液を室温で加え、混合物を再び１５時間加熱還流した。この時間の間に、混合物は最初に赤レンガ色に変化し、反応の終わりにはそれはすでに淡黄色の溶液になっていた。次に反応混合物を室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル及びヘキサン類の溶液（１：３、１５０mL）に溶解し、得られた濁った溶液をメタノールと水（２：１、２２５mL）の混合物で洗浄した。水層を酢酸エチル及びヘキサン類（１：３、５０mL）でもう一度抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより明褐色の油状物を得た。粗混合物を、ヘキサン類中の５及び１５％酢酸エチルで溶離するBiotage（商標）(４０L)カラムクロマトグラフを使用することにより精製して、所望の４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキサ−１−エニル］−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（７６０mg、７４％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ４６Ｏ６Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５４１．２９５６、実測値５４１．２９５３。]
[0105] ７） ４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製]
[0106] ]
[0107] 酢酸エチル（１０mL）中の４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキサ−１−エニル］−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（０．９７７mmol、５０７mg）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（３５０mg）を室温で加えた。得られた黒色の混合物をバルーン中の大気水素ガスの存在下で室温にて３６時間撹拌した。次に濾過紙を使用する濾過により触媒を除去し、残留物を熱酢酸エチル（約６０mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を高真空下で乾燥させて、４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（４３８mg、８６％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ５０Ｏ６Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５４５．３２６９、実測値５４５．３２６７。]
[0108] ８） ４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製]
[0109] ]
[0110] ＴＨＦ（１２mL）中の４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（０．８３７mmol、４３８mg）の溶液に、ＴＨＦ中のｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．２５mmol、１．２５mL、１．０M）の溶液を０℃加えた。次に得られた無色の溶液を室温に２時間温まるにまかせ、混合物を室温にて更に２時間撹拌した後、水（約５０mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（２×５０mL）に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液（１００mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過した後に濾液を減圧下で除去した。粗残留物を高真空下で更に乾燥させ、所望の４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（３４２mg、９９％）を無色の油状物として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ３６Ｏ６（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値４３１．２４０４、実測値４３１．２４０４。]
[0111] ９） ４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製]
[0112] ]
[0113] ジクロロメタン（１０mL）中の４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（０．８５mmol、３４９mg）及び四臭化炭素（１．２６mmol、４２３mg）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０７mmol、２８１mg）を約０℃で加えた。得られた無色の溶液を５〜１０℃で３時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチルとヘキサン類の混合物（１：３、５０mL）に溶解しようとした。結果として、いくらかの沈殿物を含有する濁った溶液を形成し、濁った溶液を分液漏斗に移し、メタノールと水の混合物（２：１、１５０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル及びヘキサン類（１：３、５０mL）でもう一度抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１００mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより無色の油状物を得て、それをヘキサン類中の１０％酢酸エチルで溶離するBiotage（商標）(40M)カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、所望の４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（３５０mg、８７．５％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ３５ＢｒＯ５（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値４９３．１５６０、実測値４９３．１５６０。]
[0114] II． 好ましい化合物の調製
方法Ａ
工程１： １−ヨード−３−メチルスルファニル−５−ニトロ−ベンゼン]
[0115] ]
[0116] ＤＭＳＯ１５０mL中の１−ヨード−３，５−ジニトロベンゼン（１５ｇ、５１mmol）の溶液に、トリメチル（メチルチオ）シラン（１０mL、７０．６mmol）をゆっくりと加えた。得られた反応混合物はこの時点で紫色に変化した。次に炭酸セシウム９９．９％（２３．１３ｇ、７１．４mmol）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物をエーテル１５０mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液４００mL及びブライン１５０mLで洗浄した。次に合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−ヨード−３−メチルスルファニル−５−ニトロ−ベンゼンを黄色の固体として得た。粗物質を更に精製しないで次の工程で使用した。ＨＲ−ＥＩ（＋） ｍ／ｅ Ｃ７Ｈ６ＮＯ２ＳＩ（Ｍ＋）の計算値２９４．９１６４、実測値２９４．９１６４。]
[0117] 工程２： １−ヨード−３−メタンスルホニル−５−ニトロ−ベンゼン]
[0118] ]
[0119] 塩化メチレン６００mL中の１−ヨード−３−メチルスルファニル−５−ニトロ−ベンゼン（５１mmol）の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（２６．３１ｇ、１５３mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液６００mLを加え、有機相を抽出した。（飽和重炭酸ナトリウム溶液での抽出を２回繰り返して、すべての残留メタ−クロロ安息香酸の完全なる除去を確実にした）。水相を別の塩化メチレン２００mLで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次に粗黄色の固体を熱塩化メチレン（１５０mL）中で再結晶化した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、１−ヨード−３−メタンスルホニル−５−ニトロ−ベンゼン１２．６ｇ（７６％）を明黄色の固体として得た。ＨＲ−ＥＩ（＋） ｍ／ｅ Ｃ７Ｈ６ＮＯ４ＳＩ（Ｍ＋）の計算値３２６．９０６２、実測値３２６．９０５９。]
[0120] 工程３： ３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノール]
[0121] ]
[0122] ＤＭＦ（８０mL）中のsyn−ベンズアルデヒドオキシム（３．７１ｇ、３０．６mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１９．９ｇ、６１．３mmol）を加え、９０℃に１〜２分間加熱した後、ＤＭＦ（８０mL）中の１−ヨード−３−メタンスルホニル−５−ニトロ−ベンゼン（５．０ｇ、１５．３mmol）の溶液を加えた。得られた暗褐色の溶液を９０℃で１５時間撹拌した。次に反応混合物を冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ ＨＣｌで洗浄した。次に有機相をブラインで再び洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗褐色の油状物を得て、それをＩＳＣＯカラム（３３０ｇ）で精製した。所望の化合物を７０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類で溶離した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノール２．５ｇ（５５％）を橙色の固体として得た。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ７Ｈ７Ｏ３ＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２９８．９２３４、実測値２９８．９２３４。]
[0123] 工程４： ４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル]
[0124] ]
[0125] ジメチルホルムアミド（４０mL）及びアセトン（８０mL）中の４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（３．７９ｇ、８．０５mmol）、３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノール（２．０ｇ、６．７１mmol）の溶液に、炭酸カリウム（９．２５ｇ、６７．１mmol）を加えた。得られた懸濁液を７０℃で２４時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ ＨＣｌ及び水で洗浄した。次に合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをＩＳＣＯ１２０ｇカラムを使用することにより精製した。所望の化合物を４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類で溶離した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、標記化合物４．５ｇ（９７％）を無色の油状物として得た。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ４１Ｏ８ＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７１１．１４５９、実測値７１１．１４６５。]
[0126] 工程５： ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0127] ]
[0128] 熱エタノール（４０mL）中の４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（０．９ｇ、１．３１mmol）の溶液に、１．０N水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）を加えた。得られた溶液を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。次に反応混合物を冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。合わせた酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物８０５mg（９７％）を明黄色の油状物として得た。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３３Ｏ８ＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６３３．１０１４、実測値６３３．１００８。]
[0129] 工程６： 鈴木カップリングに関する一般手順
ＥｔＯＨ（４mL）／Ｈ２Ｏ（１mL）中の４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（１００mg、０．１６mmol）、炭酸カリウム（７７mg、０．５６mmol）、ボロン酸（０．３２mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９mg、５mol％）を加えた。反応混合物を７８℃で４時間加熱し、室温に冷まし、次にＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を１０％ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。次に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。所望の生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。]
[0130] 実施例１：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メタンスルホニル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸]
[0131] ]
[0132] 標記化合物を、上記工程６に記載の鈴木カップリングに関する一般手順にしたがうことにより、５−インドリルボロン酸を用いて調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ３４Ｈ３９ＮＯ８Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６４４．２２８８、実測値６４４．２２８８。]
[0133] 実施例２：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−メタンスルホニル−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0134] ]
[0135] 標記化合物を、実施例１に記載されている同様の手順にしたがって、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ３３Ｈ３９Ｏ９ＳＦ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６５３．２１９１、実測値６５３．２１９４。]
[0136] 実施例３：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’，５’−ジフルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0137] ]
[0138] 標記化合物を、実施例１に記載されている同様の手順にしたがって、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ３６Ｏ８ＳＦ２（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６４１．１９９１、実測値６４１．１９８９。]
[0139] 実施例４：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−メタンスルホニル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸]
[0140] ]
[0141] 標記化合物を、実施例１に記載されている同様の手順にしたがうことにより、Ｎ−メチルインドール−５−ボロン酸を使用して調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ３５Ｈ４１ＮＯ８Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６５８．２４４５、実測値６５８．２４４５。]
[0142] 実施例５：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0143] ]
[0144] 標記化合物を、実施例１に記載されている同様の手順にしたがうことにより、４−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ３８Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５９９．２３１０、実測値５９９．２３０９。]
[0145] 実施例６：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−メタンスルホニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸]
[0146] ]
[0147] 標記化合物を、実施例１に記載されている同様の手順にしたがうことにより、１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸を使用して調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５７３．２２６５、実測値５７３．２２６４。]
[0148] 実施例７：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−メタンスルホニル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸]
[0149] ]
[0150] 標記化合物を、実施例１に記載されている同様の手順にしたがうことにより、１−メチル−４−｛４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾールを使用して調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５８７．２４２２、実測値５８７．２４１８。]
[0151] 実施例８：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−フルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0152] ]
[0153] 標記化合物を、実施例１に記載されている同様の手順にしたがうことにより、４−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ３７Ｏ８ＳＦ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６２３．２０８５、実測値６２３．２０８３]
[0154] 実施例９：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0155] ]
[0156] 標記化合物を、実施例１に記載されている同様の手順にしたがうことにより、４−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ３７Ｏ８ＳＣｌ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６３９．１７９０、実測値６３９．１７９２。]
[0157] 実施例１０：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0158] ]
[0159] 標記化合物を、実施例１に記載されている同様の手順にしたがうことにより、１−シクロヘキセン−１−イル−ボロン酸を使用して調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ４２Ｏ８Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６０９．２４９２、実測値６０９．２４９７。]
[0160] 方法Ｂ
方法Ｂに関する一般手順：
密閉可能な管中に、ＤＭＥ（３mL）中の４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１００mg、０．１５７mmol）を、続いてボロン酸（１００mg）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００mg）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０mg）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩振とうした。反応物をＥｔＯＡｃ（５mL）で希釈し、水（３mL）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮することにより油状物を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。粗試料をＥｔＯＨ（５mL）に溶解し、３N ＮａＯＨ（０．５mL）を加え、６０℃で３時間撹拌した。３N ＨＣｌ（０．５５mL）を加え、反応物を中和した。減圧下で濃縮することにより油状物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製した。]
[0161] 実施例１１：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0162] ]
[0163] 標記化合物を、方法Ｂに関する一般手順にしたがって、３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３３Ｈ４０ＦＯ８Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）１＋の計算値６２８．２４２３、実測値６２８．２４１８。]
[0164] 実施例１２：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−メタンスルホニル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0165] ]
[0166] 標記化合物を、方法Ｂに関する一般手順にしたがって、チオフェン−３−ボロン酸を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３０Ｈ３６Ｏ８Ｓ２（Ｍ＋Ｎａ）１＋の計算値６１１．１７４４、実測値６１１．１７４０。]
[0167] 実施例１３：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−エチル−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0168] ]
[0169] 標記化合物を、方法Ｂに関する一般手順にしたがって、４−エチルフェニルボロン酸を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３４Ｈ４２Ｏ８Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）１＋の計算値６３３．２４９２、実測値６３３．２４９２。]
[0170] 実施例１４：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−３’−フルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0171] ]
[0172] 標記化合物を、方法Ｂに関する一般手順にしたがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度９３％を示した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＦＯ８Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）１＋の計算値６５７．１６９５、実測値６５７．１６９６。]
[0173] 実施例１５：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−メタンスルホニル−３’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0174] ]
[0175] 標記化合物を、方法Ｂに関する一般手順にしたがって、３−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３３Ｈ４０Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）１＋の計算値６３５．２２８５、実測値６３５．２２８４。]
[0176] 実施例１６：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−５−メタンスルホニル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸]
[0177] ]
[0178] 標記化合物を、方法Ｂに関する一般手順にしたがって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度９１％を示した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３４Ｈ４０Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）１＋の計算値６４７．２２８５、実測値６４７．２２８２。]
[0179] 実施例１７：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−クロロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ−酪酸]
[0180] ]
[0181] 標記化合物を、方法Ｂに関する一般手順にしたがって、３−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度９３％を示した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３２Ｈ３７ＣｌＯ８Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）１＋の計算値６３９．１７９０、実測値６３９．１７９０]
[0182] 実施例１８：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−エトキシ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ−酪酸]
[0183] ]
[0184] 標記化合物を、方法Ｂに関する一般手順にしたがって、４−エトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３４Ｈ４２Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）１＋の計算値６４９．２４４２、実測値６４９．２４３６。]
[0185] 実施例１９：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−メタンスルホニル−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル−フェノキシ）−酪酸]
[0186] ]
[0187] 標記化合物を、方法Ｂに関する一般手順にしたがって、４−メチル−３−チオフェンボロン酸を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３１Ｈ３８Ｏ８Ｓ２（Ｍ＋Ｎａ）１＋の計算値６２５．１９００、実測値６２５．１９０１。]
[0188] 方法Ｃ
実施例２０：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−メタンスルホニル−５−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0189] ]
[0190] トルエン（４mL）中の４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（９０mg、０．１４mmol）及び２−（トリブチルスタニル）チアゾール（０．０８８mL、０．２８mmol）を含有する溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８mg、５mol％）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗試料を得て、それを熱エタノール（４mL）に溶解した。この溶液に、１N水酸化ナトリウム（１mL）を加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより測定されたように加水分解が完了すると、直ちに反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗試料を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製した。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ８Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５９０．１８７７、実測値５９０．１８７６。]
[0191] 実施例２１：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−メタンスルホニル−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0192] ]
[0193] 工程１： ４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−メタンスルホニル−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル]
[0194] ]
[0195] トルエン（２０mL）中の４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（３００mg、０．４３６mmol）の溶液に、４−（トリブチルスタニル）チアゾール（２４３mg、０．２５mL、０．６５３mmol）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５mg、０．０２１７mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５０mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離して、標記化合物（２８０mg、９９％）を油状物として得た。1H NMR(CDCl3): 8.91 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.17-4.06 (m, 6H), 3.99 (dd, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.97 (dd, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.56-2.46 (m, 4H), 2.17-0.89 (m, 16H)。]
[0196] 工程２： ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−メタンスルホニル−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0197] ]
[0198] ＥｔＯＨ（２０mL）中の４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−メタンスルホニル−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（２８０mg、０．４３４mmol）の溶液に、３N ＮａＯＨ（１mL）を加え、７０℃で２時間加熱した。反応物を３N ＨＣｌ（１．１mL）で酸性化した。減圧下で濃縮することにより油状物を得た。分取ＨＰＬＣにより標記化合物（１１９mg、収率４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度９２％を示した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ２９Ｈ３６ＮＯ８Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）１＋の計算値５９０．１８７７、実測値５９０．１８７６。]
[0199] 実施例２２：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−メタンスルホニル−５−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0200] ]
[0201] 工程１： ４−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−｛６−［３−メタンスルホニル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステル]
[0202] ]
[0203] 標記化合物を、実施例２１、工程１に記載されている同様の手順にしたがって、４−｛２−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−［６−（３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（３００mg、０．４３６mmol）を２−メチルスルファニル−４−トリメチルスタンナニル−ピリミジン（１８９mg、０．６５３mmol）と反応させることにより調製して、４−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−｛６−［３−メタンスルホニル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（２９２mg、収率９７％）を油状物として得た。1H NMR(CDCl3): 8.62 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.17-4.07 (m, 6H), 3.99 (dd, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.97 (dd, 2H),2.66-2.61 (m, 5H), 2.56-2.46 (m, 4H), 2.17-0.89 (m, 16H)。]
[0204] 工程２： ４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−メタンスルホニル−５−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル]
[0205] ]
[0206] ＭｅＯＨ（１５ml）及びＴＨＦ（１５mL）中の４−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−｛６−［３−メタンスルホニル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（２９２mg、０．４２３mmol）の溶液に、ラネーニッケル（２mL）を加え、室温で３時間撹拌した。反応物を濾過し、残留物をＭｅＯＨで洗浄し、濃縮することにより油状物を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。（１６４mg）。]
[0207] 工程３： ４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−メタンスルホニル−５−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0208] ]
[0209] 標記化合物を、実施例２１、工程２に記載されている同様の手順にしたがって、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−メタンスルホニル−５−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１６４mg）を、３N ＮａＯＨ（１mL）と反応させることにより調製した。分取ＨＰＬＣにより標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度８４％を示した。ＨＲ−ＥＳ（＋）：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）１＋の計算値５８２．２２６５、実測値５８５．２２６７。]
[0210] 方法Ｄ
方法Ｄに関する一般手順：
マイクロ波管中に、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１００mg、０．１５mmol）、フェノール（０．３０mmol）、ＣｕＩ（２８mg、０．１５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２１mg、０．１５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７０mg、０．５３mmol）及びジオキサン（４mL）を加えた。管を密閉し、アルゴンでパージし、Emrys Optimizerを使用して２００℃で３０分間マイクロ波照射に付した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗試料をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗試料を得て、それを熱エタノール（４mL）に溶解した。この溶液に、１N水酸化ナトリウム（１mL）を加え、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより測定されたように加水分解を完了すると、直ちに反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗試料を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製した。]
[0211] 実施例２３：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メタンスルホニル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸]
[0212] ]
[0213] 標記化合物を、上記の一般的方法Ｄにしたがうことにより、４−クロロフェノールを用いて調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ３７Ｏ９ＳＣｌ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６５５．１７３９、実測値６５５．１７４４。]
[0214] 実施例２４：
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メタンスルホニル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸]
[0215] ]
[0216] 標記化合物を、上記の一般的方法Ｄにしたがって、４−フルオロフェノールを用いて調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ３７Ｏ９ＳＦ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値６３９．２０３４、実測値６３９．２０３６。]
[0217] 方法Ｅ
方法Ｅに関する一般手順：
ＤＭＳＯ（４mL）中の４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１００mg、０．１５mmol）、アミン（０．３０mmol）、ＣｕＩ（１１mg、０．０６mmol）、Ｌ−プロリン（７mg、０．０６mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１１６mg、０．８４mmol）の混合物を、８０℃で１２時間加熱した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン及び水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗試料を得て、熱エタノール（４mL）に溶解した。この溶液に、１N水酸化ナトリウム（１mL）を加え、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより測定されるように加水分解を完了すると、直ちに反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗試料を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製した。]
[0218] 実施例２５：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−シクロプロピルアミノ−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0219] ]
[0220] 標記化合物を、上記の一般的方法Ｅにしたがうことにより、シクロプロピルアミンを用いて調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３９ＮＯ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５６２．２４６９、実測値５６２．２４６７。]
[0221] 実施例２６：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−メタンスルホニル−５−フェニルアミノ−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0222] ]
[0223] 標記化合物を、上記の一般的方法Ｅにしたがって、アニリンを用いて調製した。ＨＲ−ＥＳ（＋） ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ３９ＮＯ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５９８．２４６９、実測値５９８．２４６６。]
[0224] 方法Ｆ
工程１： １−ベンジルオキシ−３，５−ジブロモ−ベンゼン]
[0225] ]
[0226] 乾燥ＤＭＦ（４０mL）中のベンジルアルコール（１０．８ｇ、１００mmol）の溶液に、６０％ ＮａＨ（４．４ｇ、１１０mmol）を少量ずつ加え、混合物を５５℃で１０分間撹拌した。次に１，３，５−トリブロモベンゼン（２２．０ｇ、７０mmol）を反応混合物にゆっくりと加え、得られた溶液を１２０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を激しく撹拌しながらジエチルエーテル（５００mL）と水（２００mL）の混合物に注いだ。有機層を分離し、水（２×１００mL）、５％ ＨＣｌ（１００mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン類−アセトン（１０：０．５）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１８．５ｇ（７７％）を黄色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3, 300MHz): 7.45-7.32 (m, 5H); 7.25 (s, 1H); 7.07 (s, 2H); 5.05 (s, 2H)。]
[0227] 工程２： １−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−メチルスルファニル−ベンゼン]
[0228] ]
[0229] 乾燥ＤＭＦ（５５mL）中の１−ベンジルオキシ−３，５−ジブロモ−ベンゼン（９．６ｇ、２８．１mmol）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１．９７ｇ、２８．１mmol）を加えた。次に反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を激しく撹拌しながらジエチルエーテル（５０mL）と水（２０mL）の混合物に注いだ。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン類−アセトン（５：０．２）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．６８ｇ（４２％）を黄色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3, 300MHz): 7.41-7.26 (m, 5H); 6.96 (s, 1H); 6.90 (s, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.05 (s, 2H); 2.46 (s, 3H)。]
[0230] 工程３： １−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−メタンスルホニル−ベンゼン]
[0231] ]
[0232] 氷酢酸（２０mL）中の１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−メチルスルファニル−ベンゼン（３．６８ｇ、１２mmol）の溶液に、３０％ Ｈ２Ｏ２溶液をゆっくりと加えた。次に反応混合物を９５℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び５％ピロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン類−アセトン（１０：１）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．４６ｇ（８５％）を白色の固体として得た。1H NMR(CDCl3, 300MHz): 7.66 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.43-7.34 (m, 6H); 5.09 (s, 2H); 3.01 (s, 3H)。]
[0233] 工程４： 鈴木カップリングに関する一般手順]
[0234] ]
[0235] 方法Ａ：
１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−メタンスルホニル−ベンゼン（３００mg、０．８８mmol）、適切なボロン酸成分（１．２３mmol）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（水２．２mL中の０．５５ｇ）、触媒量のＫＩ（１０mg）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６５mg、５mol％）及び乾燥ＤＣＥ（２．２mL）の混合物を、８mLマイクロ波ガラス管に入れた。管を密閉し、反応混合物をCEMExplorer Labmate Microwave装置を使用して、キャビティ内で８０Ｗ出力を用いて、１６０℃にて３０〜６０分間照射した。室温に冷ました後、管を注意深く開けて、反応をＴＬＣにより確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。得られた溶液を水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン類−ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用するbiotage精製ステーションによるシリカカラムで精製した。]
[0236] 方法Ｂ：
１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−メタンスルホニル−ベンゼン（３００mg、０．８８mmol）、適切なボロン酸成分（１．２３mmol）、フッ化セシウム（２．２mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６５mg、５mol％）及び乾燥アセトニトリル（３mL）の混合物を、８mLマイクロ波ガラス管に入れた。管を密閉し、反応混合物をCEMExplorer Labmate Microwave装置を使用して、キャビティ内で８０Ｗ出力を用いて、１６０℃にて３０〜６０分間照射した。室温に冷ました後、管を注意深く開けて、反応をＴＬＣにより確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを加えた。得られた溶液を水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン類−ＥｔＯＡｃ（３：２）を使用するBiotage精製システムによるシリカカラムで精製した。]
[0237] 工程５：ベンジル基の除去に関する一般手順]
[0238] ]
[0239] 方法Ａ：
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコ中で、工程４で精製した生成物の総量をジクロロメタン（１０mL）に溶解した。フラスコに乾燥窒素ガスを流した。溶液を−６５℃に冷却し、次に三臭化ホウ素（ジクロロメタン０．５mLに溶解した４mol当量）を注意深く加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に砕氷及びジクロロメタンを反応混合物に加えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に得られた粗残留物をヘキサン類で粉砕し、濾過して、所望のフェノールを得た。（ある場合では、氷及びジクロロメタンの添加の後でフェノールが沈殿したため、フェノールを濾過し、ヘキサン類で洗浄した）。]
[0240] 方法Ｂ：
工程４で生成された生成物の総量を、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５mL）の１：１混合物に溶解し、次に１０％ Ｐｄ／Ｃ触媒（出発物質に対して４０重量％）を加えた。Ｈ２ガスを泡立て入れることにより、反応混合物を大気圧下、直接溶液中で室温にて水素化した。反応時間は、概して１．５〜３時間の間で変動する。次に反応混合物をHyflo Super Celパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をヘキサン類で粉砕し、濾過して、所望のフェノールを得た。]
[0241] ３’−フルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−オール]
[0242] ]
[0243] 標記化合物を、方法Ａ、工程４及び方法Ａ、工程５の一般手順にしたがって、３−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｃ１３Ｈ１１ＦＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６７．０４、実測値２６７．０４。]
[0244] ５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−オール]
[0245] ]
[0246] 標記化合物を、方法Ａ、工程４及び方法Ａ、工程５の一般手順にしたがって、フェニルボロン酸を使用して調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｃ１３Ｈ１２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２４９．０５、実測値２４９．０８．]
[0247] ５−メタンスルホニル−４’−メトキシ−ビフェニル−３−オール]
[0248] ]
[0249] 標記化合物を、方法Ａ、工程４及び方法Ｂ、工程５の一般手順にしたがって、４−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｃ１４Ｈ１４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７９．０６、実測値２７９．１６。]
[0250] ４’−フルオロ−５−メタンスルホニル−３’−メチル−ビフェニル−３−オール]
[0251] ]
[0252] 標記化合物を、方法Ａ、工程４及び方法Ａ、工程５の一般手順にしたがって、４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸を使用して調製した。]
[0253] ３’−クロロ−４’−フルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−オール]
[0254] ]
[0255] 標記化合物を、方法Ａ、工程４及び方法Ａ、工程５の一般手順にしたがって、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。]
[0256] ２’−フルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−オール]
[0257] ]
[0258] 標記化合物を、方法Ａ、工程４及び方法Ａ、工程５の一般手順にしたがって、２−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｃ１３Ｈ１１ＦＯ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６７．０４、実測値２６７．１５]
[0259] ５−メタンスルホニル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−オール]
[0260] ]
[0261] 標記化合物を、方法Ａ、工程４及び方法Ａ、工程５の一般手順にしたがって、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１７．０４、実測値３１７．１５。]
[0262] ５−メタンスルホニル−３’−メチル−ビフェニル−３−オール]
[0263] ]
[0264] 標記化合物を、方法Ａ、工程４及び方法Ａ、工程５の一般手順にしたがって、３−メチルフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｃ１４Ｈ１４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６３．０７、実測値２６３．１７。]
[0265] ２’−クロロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−オール]
[0266] ]
[0267] 標記化合物を、方法Ａ、工程４及び方法Ａ、工程５の一般手順にしたがって、２−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｃ１４Ｈ１４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８３．０１、実測値２８３．０７。]
[0268] ５−メタンスルホニル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−オール]
[0269] ]
[0270] 標記化合物を、方法Ａ、工程４及び方法Ｂ、工程５の一般手順にしたがって、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｏ４Ｓ ［Ｍ−Ｈ］−の計算値３３１．０３、実測値３３０．９７。]
[0271] ３−メタンスルホニル−５−ピリジン−４−イル−フェノール]
[0272] ]
[0273] 標記化合物を、方法Ｂ、工程４及び方法Ａ、工程５の一般手順にしたがって、ピリジン−４−ボロン酸を使用して調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５０．０５、実測値２５０．０２。]
[0274] ３−メタンスルホニル−５−ピリジン−３−イル−フェノール]
[0275] ]
[0276] 標記化合物を、方法Ｂ、工程４及び方法Ａ、工程５の一般手順にしたがって、ピリジン−３−ボロン酸を使用して調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５０．０５、実測値２４９．８６。]
[0277] ３−メタンスルホニル−５−チオフェン−２−イル−フェノール]
[0278] ]
[0279] 標記化合物を、方法Ｂ、工程４及び方法Ａ、工程５の一般手順にしたがって、チオフェン−２−ボロン酸を使用して調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｃ１１Ｈ１０Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５５．０１、実測値２５５．０１。]
[0280] 工程６： 方法Ｆに関する一般手順
アセトンとＤＭＦの混合物（２：１、２mL）中のフェノール（０．０５mmol〜０．４mmol）の溶液に、炭酸カリウム又は炭酸セシウム（５〜１０当量）及び４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１．１当量）を加えた。得られた混合物を７５℃で２日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程からの物質の総量をＥｔＯＨ（２mL）に溶解し、続いて１０M ＮａＯＨ溶液（１０当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを３N ＨＣｌで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製した。]
[0281] 実施例２７：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0282] ]
[0283] 標記化合物を、方法Ｆに関する一般手順にしたがって、３’−フルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−オールから出発して調製した。収率：７％（２工程後）
ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３７Ｏ８ＦＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６２３．２０８５、実測値６２３．２０８８]
[0284] 実施例２８：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0285] ]
[0286] 標記化合物を、方法Ｆに関する一般手順にしたがって、５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−オールから出発して調製した。収率：４２％（２工程後）
ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３８Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６０５．２１７９、実測値６０５．２１８２]
[0287] 実施例２９：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−メタンスルホニル−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0288] ]
[0289] 標記化合物を、方法Ｆに関する一般手順にしたがって、５−メタンスルホニル−４’−メトキシ−ビフェニル−３−オールから出発して調製した。収率：５２％（２工程後）
ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ４０Ｏ９Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６３５．２２８５、実測値６３５．２２８４]
[0290] 実施例３０：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−フルオロ−５−メタンスルホニル−３’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0291] ]
[0292] 標記化合物を、方法Ｆに関する一般手順にしたがって、４’−フルオロ−５−メタンスルホニル−３’−メチル−ビフェニル−３−オールから出発して調製した。収率：２８％（２工程後）
ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３９Ｏ８ＦＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６３７．２２４２、実測値６３７．２２４０]
[0293] 実施例３１：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−クロロ−４’−フルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0294] ]
[0295] 標記化合物を、方法Ｆに関する一般手順にしたがって、３’−クロロ−４’−フルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−オールから出発して調製した。収率：３７％（２工程後）
ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３６Ｏ８ＣｌＦＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６５７．１６９５、実測値６５７．１７０７]
[0296] 実施例３２：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（２’−フルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0297] ]
[0298] 標記化合物を、方法Ｆに関する一般手順にしたがって、２’−フルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−オールから出発して調製した。収率：８０％（２工程後）
ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３７Ｏ８ＦＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６２３．２０８５、実測値６２３．２０８９]
[0299] 実施例３３：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−メタンスルホニル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0300] ]
[0301] 標記化合物を、方法Ｆに関する一般手順にしたがって、５−メタンスルホニル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−オールから出発して調製した。収率：６５％（２工程後）
ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３７Ｏ８Ｆ３Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６７３．２０５３、実測値６７３．２０５０]
[0302] 実施例３４：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−メタンスルホニル−３’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0303] ]
[0304] 標記化合物を、方法Ｆに関する一般手順にしたがって、５−メタンスルホニル−３’−メチル−ビフェニル−３−オールから出発して調製した。収率：８２％（２工程後）
ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ４０Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６１９．２３３６、実測値６１９．２３３７]
[0305] 実施例３５：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（２’−クロロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0306] ]
[0307] 標記化合物を、方法Ｆに関する一般手順にしたがって、２’−クロロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−オールから出発して調製した。収率：７６％（２工程後）
ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３７Ｏ８ＣｌＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６３９．１７９０、実測値６３９．１７９０]
[0308] 実施例３６：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−メタンスルホニル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0309] ]
[0310] 標記化合物を、方法Ｆに関する一般手順にしたがって、５−メタンスルホニル−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−オールから出発して調製した。収率：４０％（２工程後）
ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３７Ｏ９Ｆ３Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６８９．２００２、実測値６８９．２００５]
[0311] 実施例３７：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−メタンスルホニル−５−ピリジン−２−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0312] ]
[0313] 標記化合物を、方法Ｆに関する一般手順にしたがって、３−メタンスルホニル−５−ピリジン−２−イル−フェノールから出発して調製した。収率：１９％（２工程後）
ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３７ＮＯ８Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８４．２３１３、実測値５８４．２３１２]
[0314] 実施例３８：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−メタンスルホニル−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0315] ]
[0316] 標記化合物を、方法Ｆに関する一般手順にしたがって、３−メタンスルホニル−５−ピリジン−４−イル−フェノールから出発して調製した。収率：２８％（２工程後）
ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３７ＮＯ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８４．２３１３、実測値５８４．２３０９]
[0317] 実施例３９：
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−メタンスルホニル−５−チオフェン−２−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸]
[0318] ]
[0319] 標記化合物を、方法Ｆに関する一般手順にしたがって、３−メタンスルホニル−５−チオフェン−２−イル−フェノールから出発して調製した。収率：５６％（２工程後）
ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３６Ｏ８Ｓ２［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６１１．１７４４、実測値６１１．１７４４]
[0320] 方法Ｇ
実施例４０：
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸]
[0321] ]
[0322] 工程１： １−メトキシ−３−メチルスルファニル−５−ニトロ−ベンゼンの調製]
[0323] ]
[0324] ジメチルスルホキシド（５０mL）中の３，５−ジニトロアニソール（５．０ｇ、２５．２３mmol）の溶液に、メチルチオトリメチルシラン（４．８６ｇ、４０．３７mmol）及び炭酸セシウム（１６．６１ｇ、５０．４６mmol）を室温で加えた。得られた暗緑色の溶液をこの温度で１５時間撹拌した。次に反応混合物を９０℃に加熱し、得られた褐色の混合物を更に５時間撹拌し、その時点で混合物のＴＬＣ分析は出発物質の非存在を示した。反応混合物を室温に冷まし、水（１００mL）及び酢酸エチル（１００mL）で希釈した。二つの層を分離し、水層を酢酸エチル（５０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶液を減圧下で濃縮することにより粗残留物を得て、それをヘキサン類中の０〜２０％酢酸エチルで溶離するＩＳＣＯ１２０カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、１−メトキシ−３−メチルスルファニル−５−ニトロ−ベンゼン（１．４４ｇ、２８．６％）を黄色の固体として得た：ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ８Ｈ９ＮＯ３Ｓ（Ｍ）＋の計算値１９９．０３０３、実測値１９９．０２９４。]
[0325] 工程２： １−メタンスルホニル−３−メトキシ−５−ニトロ−ベンゼンの調製]
[0326] ]
[0327] ジクロロメタン（４８．７５mL）中の１−メトキシ−３−メチルスルファニル−５−ニトロ−ベンゼン（１．５６ｇ、７．８３mmol）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（４．５ｇ、１５．６６mmol）を−１０℃で加えた。得られた白色の懸濁液を−１０℃で１０分間撹拌し、次にそれを室温に温まるにまかせた。得られた清澄な溶液を１５時間撹拌し、その時点で混合物のＴＬＣ分析は出発物質の非存在を示した。次にジクロロメタンを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（１００mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１００mL）で洗浄した。次に酢酸エチル層をブライン溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に粗残留物を、ヘキサン類中の０〜４０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムを使用することにより精製して、１−メタンスルホニル−３−メトキシ−５−ニトロ−ベンゼン（１．５８ｇ、８７％）を白色の固体として得た：ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ８Ｈ９ＮＯ５Ｓ（Ｍ）＋の計算値２３１．０２０４、実測値２３１．０２０１。]
[0328] 工程３： １−メタンスルホニル−５−メトキシ−フェニルアミンの調製]
[0329] ]
[0330] １−メタンスルホニル−３−メトキシ−５−ニトロ−ベンゼン（１．５ｇ、６．４８mmol）、亜鉛末（４．３ｇ、６４．８７mmol）及び塩化アンモニウム（５．２ｇ、９７．３１mmol）の混合物に、メタノール（２０．３２mL）及び水（９．９mL）を室温で加えた。水の添加後、反応は発熱性であった。懸濁液を３０分間撹拌し、反応混合物を、Celiteを通して濾過した。フィルターケーキを水及びメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−メタンスルホニル−５−メトキシ−フェニルアミン（１．０ｇ、７６％）を明黄色の固体として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ８Ｈ１２ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２０２．０５３３、実測値２０２．０５３２。]
[0331] 工程４： ３−ヨード−１−メタンスルホニル−５−メトキシ−ベンゼンの調製]
[0332] ]
[0333] 水（２．６６mL）中の１−メタンスルホニル−５−メトキシ−フェニルアミン（１．０ｇ、４．９４mmol）の溶液に、濃塩酸（２．２１mL、２９．６６mmol、３６％）を０℃で加えた。この混合物に、水（３．７８mL）中の亜硝酸ナトリウム（０．６２２ｇ、８．８９mmol）の冷却した溶液を激しく撹拌しながら滴下した。次に得られた有色の混合物を０℃で１５分間撹拌し、水（３．７８mL）中のヨウ化カリウム（１．６４ｇ、９．８８mmol）の冷溶液を注意深く加えた。この添加の間に、黒褐色の固体が形成され、添加後に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。次に反応混合物を水（５０mL）及び飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（３×５０mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮させることにより粗残留物を得て、それをヘキサン類中の０〜３５％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムを使用することにより精製して、３−ヨード−１−メタンスルホニル−５−メトキシ−ベンゼン（１．０８ｇ、７０％）を白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ８Ｈ９ＩＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１２．９３９０、実測値３１２．９３９０。]
[0334] 工程５： ３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノールの調製]
[0335] ]
[0336] アセトニトリル（３０mL）中の３−ヨード−１−メタンスルホニル−５−メトキシ−ベンゼン（１．０３ｇ、３．３１mmol）及びヨウ化ナトリウム（４．９７ｇ、３３．１５mmol）の懸濁液に、塩化トリメチルシリル（２．０９mL、１６．５８mmol）を室温で加えた。次に得られた明黄色の懸濁液を４８時間加熱還流した。次にそれを室温に冷まし、水（５０mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（２×５０mL）に抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００mL）で洗浄して、ヨウ素の色を除去し、ブライン溶液（１００mL）でも洗浄した。次に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン類中の０〜２５％酢酸エチルで溶離するＩＳＣＯ４０ｇカラムを使用することにより精製して、３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノール（６２８mg、６３．５％）を明褐色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ７Ｈ７ＩＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２９８．９２３４、実測値２９８．９２３４。]
[0337] 工程６： ４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルの調製]
[0338] ]
[0339] ４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１．１７ｇ、２．４９mmol）、３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノール（６２０mg、２．０８mmol）、及び炭酸カリウム（５７５mg、４．１６mmol）の混合物に、ジメチルホルムアミド（１３．４mL）及びアセトン（２６．８mL）を室温で加えた。得られた懸濁液を２日間加熱還流した。次に反応混合物を室温に冷まし、水（１００mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（３×５０mL）に抽出し、合わせた有機抽出物を水（１００mL）及びブライン溶液（１００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を濃縮することにより粗生成物を得て、それをヘキサン類中の２〜２０％酢酸エチルで溶離するＩＳＣＯ４０ｇカラムを使用することにより精製して、４−｛２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−［６−（３−ヨード−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１．３ｇ、９１％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ４１ＩＯ８Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値７１１．１４５９、実測値７１１．１４６０。]
[0340] 工程７： ４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製]
[0341] ]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）：（式中、Ｒ１は、−ベンゾ［１，３］ジオキソール、−ベンゾ［１，４］ジオキシン、−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、−非置換または低級アルキルで置換されたインドール、−シクロアルキル、−非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくはメタンスルホニルで一置換、二置換もしくは三置換されたアリール、−非置換または低級アルキルもしくはヒドロキシで一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール、−ジヒドロベンゾフラニル、−非置換またはハロゲンで置換されたＯ−アリール、−ＮＨ−シクロアルキル、または−ＮＨ−アリールであり；そして、Ｒ２は、−低級アルキルである）の化合物およびその薬学的に許容される塩。
請求項2
請求項１記載の式（Ｉ）：（式中、Ｒ１は、−ベンゾ［１，３］ジオキソール、−ベンゾ［１，４］ジオキシン、−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、−非置換または低級アルキルで置換されたインドール、−シクロアルキル、−非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくはメタンスルホニルで一置換、二置換もしくは三置換されたアリール、−非置換または低級アルキルもしくはヒドロキシで一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール、または−Ｎ−アリールであり；そして、Ｒ２は、−低級アルキルである）の化合物およびその薬学的に許容される塩。
請求項3
Ｒ１が、−ベンゾ［１，３］ジオキソール、−ベンゾ［１，４］ジオキシン、−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、−非置換または低級アルキルで置換されたインドール、−シクロアルキル、−非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくはメタンスルホニルで一置換、二置換もしくは三置換されたアリール、−非置換または低級アルキルもしくはヒドロキシで一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリール、または−Ｎ−アリールであり；そして、Ｒ２が、メチルである、請求項１記載の化合物。
請求項4
Ｒ１が、−ベンゾ［１，３］ジオキソール、−ベンゾ［１，４］ジオキシン、−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、−非置換または低級アルキルで置換されたインドール、または−シクロアルキルであり；そして、Ｒ２が、低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
請求項5
Ｒ１が、−非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３もしくはメタンスルホニルで一置換、二置換もしくは三置換されたアリール、最も好ましくはフェニルであり；または、Ｒ２が、低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
請求項6
Ｒ１が、フェニルであり；そして、Ｒ２が、メチルである、請求項１記載の化合物。
請求項7
Ｒ１が、非置換または低級アルキルもしくはヒドロキシで一置換、二置換もしくは三置換されたヘテロアリールであり；そして、Ｒ２が、メチルである、請求項１記載の化合物。
請求項8
Ｒ１が、フェニル、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、ピリジンまたはピリミジンである、請求項１記載の化合物。
請求項9
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである、請求項１記載の化合物。
請求項10
化合物が、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−フルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メタンスルホニル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−シクロプロピルアミノ−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、４−［３−［６−（３−ベンゾチアゾール−５−イル−５−メタンスルホニル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−メタンスルホニル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−エタンスルホニル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］−酪酸、４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−（プロパン−１−スルホニル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ］−酪酸、および４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（プロパン−２−スルホニル）−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸である、請求項１記載の化合物。
請求項11
治療有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
請求項12
治療有効量の請求項１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与する段階を含む、炎症性疾患または障害を処置する方法。
請求項13
重症喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物の使用。
請求項14
重症喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
請求項15
本明細書に記載の発明。