アゼチジン誘導化合物、この調製方法および該化合物の治療的使用

专利摘要:
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物［式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；Ｒ２は、（ｉ）ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１個以上の基で置換されており、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（ｉｉ）１個以上のヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい複素環基、（ｉｉｉ）１個以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；Ｒ３およびＲ４は、水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはシアノから選択される１個以上の原子または基で置換されていてもよいフェニル基をそれぞれ表し；Ｙは、水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ｐまたはシアノを表し；ｐは０から２の間である。］に関し、前記化合物は、塩基または酸付加塩の形態をとる。本発明はまた、化合物の調製方法および化合物の治療的使用に関する。
公开号:JP2011513285A
申请号:JP2010548143
申请日:2009-02-27
公开日:2011-04-28
发明作者:エバン，リユク；オジエ，フロリアン；サビユコ，ジヤン−フランソワ；テリエ，コリンヌ；ベルナルデリ，パトリツク
申请人:サノフイ−アベンテイス；
IPC主号:C07D205-04

专利说明:

[0001] 本発明は、アゼチジン誘導体、この調製およびＣＢ１カンナビノイド受容体が関与する疾患の治療または予防におけるこの治療的用途に関する。]
[0002] 本発明の主題は、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、式（Ｉ）に対応する化合物]
[0003] ［式中、
Ｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ２は、
ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１個以上の基で置換されており、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
１個以上のヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい複素環基；
１個以上のヒドロキシルで置換されていてもよい複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
を表し；
Ｒ３およびＲ４は、水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはシアノから選択される１個以上の原子または基で置換されていてもよいフェニル基をそれぞれ表し；
Ｙは、水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ｐ基またはシアノを表し；
ｐは、０から２の間である。］である。]
[0004] 式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含み得る。従って、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、ラセミ混合物を含め、本発明の範囲内に属する。]
[0005] 本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中には、
Ｒが、メチルを表し、
Ｒ３およびＲ４が、パラ位において塩素原子で置換されているフェニル基をそれぞれ表し、
Ｙが、水素原子もしくはハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基もしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１が水素原子を表し、
Ｒ２が、
ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１個以上の基で置換されており、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
１個以上のヒドロキシルまたはヒドロキシメチルで置換されていてもよいオキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキソランまたはテトラヒドロピランを表す複素環基；
テトラヒドロフリルメチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルまたは１，３−ジオキソラン−４−イルメチルを表す複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
を表す、ジアステレオ異性体およびエナンチオマーの混合物としての、塩基の形態または酸との付加塩の形態である化合物から構成される化合物の第１の群がある。]
[0006] 本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中には、
Ｒが、メチルを表し、
Ｒ３およびＲ４が、パラ位において塩素原子で置換されているフェニル基をそれぞれ表し、
Ｙが、水素原子もしくはフッ素またはＯＭｅ基もしくはＣＦ３基を表し、
Ｒ１が水素原子を表し、
Ｒ２が、
ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１個以上の基で置換されており、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
１個以上のヒドロキシルまたはヒドロキシメチルで置換されていてもよいオキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキソランまたはテトラヒドロピラン；
テトラヒドロフリルメチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルまたは１，３−ジオキソラン−４−イルメチル
を表す、ジアステレオ異性体およびエナンチオマーの混合物としての、塩基の形態または酸との付加塩の形態である化合物から構成される化合物の第２の群がある。]
[0007] 上記群の組合せも、本発明の主題である化合物の群である。]
[0008] 本発明に関連して：
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると解され；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個以上の直鎖、分枝鎖または環式の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてよい１から６個の炭素原子を含む飽和の環式、分枝鎖または直鎖の脂肪族基を意味すると解される。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチル基などを挙げることができ；
ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味すると解される。例として、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３基を挙げることができ；
ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個の水素原子が１個以上のヒドロキシルで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味すると解され；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が上記定義の通りである（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−基を意味すると解され；
ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が上記定義の通りであるハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−基を意味すると解され；
複素環基は、１から３個の酸素原子を含む４から８個の原子を含む単環式基を意味すると解され、この環式基は飽和または部分飽和である。例として、オキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキソランまたはテトラヒドロピラン基を挙げることができ；
複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、上記定義の複素環で置換されているアルキル基を意味すると解される。例として、テトラヒドロフラニルメチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルまたは１，３−ジオキソラン−４−イルメチルを挙げることができる。]
[0009] 式（Ｉ）の化合物は、塩基または塩の形態で存在し得る。このような付加塩は、本発明の範囲内に属する。]
[0010] これらの塩は、医薬的に許容される酸を用いて調製することができるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離において使用される他の酸の塩も、本発明の範囲内に属する。]
[0011] 式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、即ち、１個以上の水分子または溶媒との組合せまたは会合の形態でも存在し得る。このような水和物または溶媒和物も、本発明の範囲内に属する。]
[0012] 本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中では、特に、以下の化合物を挙げることができ；使用される命名法はＩＵＰＡＣ命名法に対応する；
（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ベンズアミド
（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミド
（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミド
（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）
（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパ−２−イル）ベンズアミド
（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパ−２−イル）ベンズアミド
（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパ−１−イル）ベンズアミド
（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパ−１−イル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパ−１−イル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−１−イル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロパ−１−イル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−［１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］ベンズアミド
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−［２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３−イル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ベンズアミド
（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル）ベンズアミド
（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパ−２−イル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−［（１−ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル）メチル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパ−１−イル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル）メチル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［（１−（ヒドロキシメチル）シクロブタ−１−イル）メチル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパ−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）ベンズアミド
（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）ベンズアミド
（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）ベンズアミド
（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパ−２−イル）−５−メトキシベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ベンズアミド
（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）ベンズアミド
（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）ベンズアミド
これらの光学異性体および医薬的に許容されるこれらの塩。]
[0013] 本発明の別の主題は、ＣＢ１受容体が関与する疾患を治療または予防する医薬品の調製における、式（Ｉ）の本発明の化合物の使用である。]
[0014] 本発明の別の主題は、精神障害、物質依存および離脱、タバコ離脱、認知障害および注意障害、ならびに急性および慢性の神経変性疾患；代謝障害、欲求障害、食欲障害、肥満症、糖尿病（Ｉ型および／またはＩＩ型）、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常、睡眠時無呼吸；疼痛、神経因性疼痛、抗癌薬により誘発される神経因性疼痛；消化管障害、嘔吐、潰瘍、下痢、膀胱障害および排尿障害、内分泌由来の障害、心血管障害、低血圧、出血性ショック、敗血症性ショック、肝疾患、慢性肝硬変、線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪性肝炎ならびに肝脂肪症（これらの病態の病因（アルコール、医薬品、化学薬品、自己免疫疾患、肥満症、糖尿病、先天性代謝疾患）を問わない。）；免疫系の疾患、関節リウマチ、脱髄、多発性硬化症、炎症疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、統合失調症に伴う、糖尿病に伴う、肥満症に伴う、またはメタボリックシンドロームに伴う認知障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患、レイノー症候群、緑内障、妊孕障害；感染性疾患およびウイルス性疾患、例えば、脳炎、卒中、ギラン・バレー症候群、骨粗鬆症ならびに睡眠時無呼吸を治療または予防する医薬品、ならびに抗癌化学療法用医薬品；抗精神病治療に関連する疾患（体重増加、代謝障害）を治療または予防する医薬品の調製における、式（Ｉ）の本発明の化合物の使用である。]
[0015] 本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載のプロセスに従って調製することができる：]
[0016] ]
[0017] 誘導体２を生じさせる化合物１のメシル化は、当業者に公知の方法に従って、そうでなければＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎに記載の方法に従って実施することができる。この反応は、塩素化溶媒、例えばジクロロメタン中で、塩基、例えばピリジンの存在下で、メシラート誘導体、例えば塩化メシルの存在下で、−１０℃から４０℃の間の温度において実施する。]
[0018] 誘導体１は、市販のものであり、または当業者に公知の方法に従って適切な市販の前駆体から合成し；Ｒ’’は、酸のＯＨ官能基のための保護基を表す。]
[0019] 誘導体４は、メシラート２のアゼチジン３との反応によって入手可能である。この段階は、好ましくは、不活性雰囲気下で、不活性溶媒、例えば４−メチル−２−ペンタノン中で、無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、反応混合物を還流して実施する。]
[0020] アゼチジン３の合成は、特許出願ＷＯ０１／０６４６３４に記載されている。]
[0021] 酸５を生じさせるエステル４の加水分解は、当業者に公知の方法に従って、より具体的には、極性溶媒の混合物、例えばテトラヒドロフランおよび水中で、塩基、例えば水酸化リチウム水和物の存在下で、約２０℃の温度において実施する。]
[0022] 式（Ｉ）の化合物は、酸５およびアミン誘導体６の間の反応により形成することができる。この反応は、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたは塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、塩基、例えばトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下または不存在下で、カップリング剤、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩または担持カルボジイミドの存在下または不存在下で、いかなるラセミ化をも防止する添加剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下または不存在下で、混合無水物の形成を介してペプチド合成を促進する薬剤、例えばイソブチルクロロホルマートの存在下または不存在下で、−２０℃から溶媒の沸点の間の温度において実施することができる。]
[0023] 誘導体６は、市販のものであり、または当業者に公知の方法に従って適切な市販の前駆体から合成する。]
[0024] この場合、Ｒ２は、ヒドロキシル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１個以上の基で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、これらの生成物は、Ｒ２が複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す生成物から、当業者に公知の方法に従ってこの基を脱保護することにより、より具体的には、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、酸、例えばジエチルエーテル中１Ｎ溶液としての塩酸の存在下で、約２０℃の温度において得ることができる。]
[0025] 式（Ｉ）の化合物は、通常の公知の方法により、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出により精製することができる。]
[0026] 式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、ラセミ体の分割により、例えば、Ｐｉｒｋｌｅ Ｗ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌ．１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８３）によるキラルカラム上でのクロマトグラフィーにより、または塩の形成により、またはキラル前駆体からの合成により得ることができる。ジアステレオ異性体は、公知の慣用の方法（結晶化、クロマトグラフィーまたはキラル前駆体由来）に従って調製することができる。]
[0027] 本発明はまた、中間体の調製方法に関する。]
[0028] 以下の実施例は、本発明による一部の化合物の調製を記載する。これらの実施例は、限定的なものではなく、本発明を説明するために機能するにすぎない。実施例中の化合物の番号は、本発明による一部の化合物の化学構造および物性を説明する以下の表中に挙げられる番号を指す。]
[0029] ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミド（化合物番号３）
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−安息香酸１．５２ｇ、ジクロロメタン３０ｃｍ３および１−（２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン０．３２４ｃｍ３を、約２０℃の温度において撹拌する。スカベンジャー樹脂（ＰＳ−カルボジイミド、Ａｒｇｏｎａｕｔ，１．３ｍｍｏｌ／ｇ負荷）４．２７ｇを添加した後、反応媒体を約２０℃の温度において一晩撹拌する。樹脂を濾別し、濾液をロータリーエバポレーター上で減圧（２０ｋＰａ）下で濃縮乾固する。生成物１．１７ｇを得、この生成物を、Ｍｅｒｃｋシリカ３０ｇを含むカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー（粒度：１５−４０μｍ；溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル５０／５０）により精製する。分画を減圧下で濃縮した後、３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミド１．０１ｇを白色泡状物の形態で得る。
１ＨＮＭＲスペクトル４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ｄ６−ＤＭＳＯ）；基準値２．５０ｐｐｍ）：１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），２，６９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．２３から３．４８（部分的に隠れているｍ，４Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４５から７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝６１８（ＭＨ＋，ベースピーク）；
元素分析：
計算値：Ｃ：５８．２５％ Ｈ：５．３８％ Ｎ：６．７９％
実測値：Ｃ：５８．０３％ Ｈ：５．２７％ Ｎ：６．７３％。]
[0030] （−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミド（化合物番号５）
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミド０．９４１ｇを、ＳＦＣにおいてキラル固定相の Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（５ μｍ）５０ｇを含むカラム上に注入する。溶出を、１分当たり９０ｃｍ３ において、溶出剤として超臨界状態の二酸化炭素を用いて１０％のメタノールから構成される助溶媒を用いて１２５ｂａｒの圧力下で実施する。左旋性エナンチオマーを最初に溶出させる。助溶媒を濃縮した後、（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミド０．４０５ｇを白色粉末の形態で得る。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ｄ６−ＤＭＳＯ）；基準値２．５０ｐｐｍ）：１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．２０から３．４８（部分的に隠れているｍ，４Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４３から７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝６１８（ＭＨ＋，ベースピーク）；
旋光度：αＤ＝−４．５°（ｃ＝０．４３８，ＤＭＳＯ）。]
[0031] （＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミド（化合物番号４）
右旋性エナンチオマーを、実施例２において実施した分離時に第２の位置において溶出させた。助溶媒を濃縮した後、（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミド０．３４２ｇを白色粉末の形態で得る。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ｄ６−ＤＭＳＯ）；基準値２．５０ｐｐｍ）：１．２６（ｓ，３Ｈ）；１．３１（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．２２から３．４５（部分的に隠れているｍ，４Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４３から７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝６１８（ＭＨ＋，ベースピーク）；
旋光度：αＤ＝＋７．２°（ｃ＝０．４２０，ＤＭＳＯ）]
[0032] （−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（化合物番号２２）
（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミド０．２ｇ、テトラヒドロフラン４ｃｍ３および塩酸のエチルエーテル中１Ｎ溶液２ｃｍ３を、約２０℃の温度において５時間撹拌する。反応媒体を炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぐ。沈降分離した後、水相を酢酸エチルにより抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧（５ｋＰａ）下で蒸発乾固する。（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド０．１５ｇを、白色泡状物の形態で得る。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ｄ６−ＤＭＳＯ）；基準値２．５０ｐｐｍ）：２．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３０から３．４５（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４２から７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７８（幅広ｓ，１Ｈ）；７．８３（幅広ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５７８（ＭＨ＋，ベースピーク）；
元素分析：
計算値：Ｃ：５６．０６％ Ｈ：５．０５％ Ｎ：７．２６％ Ｓ：５．５４％
実測値：Ｃ：５５．４０％ Ｈ：５．６８％ Ｎ：６．８７％ Ｓ：５．３４％ Ｈ２Ｏ：１．２１％；
旋光度：αＤ＝−６．９°（ｃ＝０．３５７，ＭｅＯＨ）。]
[0033] （＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（化合物番号２３）
（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミド０．２ｇ、テトラヒドロフラン４ｃｍ３および塩酸のエチルエーテル中１Ｎ溶液２ｃｍ３を、約２０℃の温度において５時間撹拌する。反応媒体を炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぐ。沈降分離した後、水相を酢酸エチルにより抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧（５ｋＰａ）下で蒸発乾固する。（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド０．１９６ｇを、白色泡状物の形態で得る。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ｄ６−ＤＭＳＯ）；基準値２．５０ｐｐｍ）：２．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３０から３．４５（ｍ，５Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４２から７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７９（幅広ｓ，１Ｈ），７．８３（幅広ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５７８（ＭＨ＋，ベースピーク）；
元素分析：
計算値：Ｃ：５６．０６％ Ｈ：５．０５％ Ｎ：７．２６％ Ｓ：５．５４％
実測値：Ｃ：５４．５７％ Ｈ：５．１１％ Ｎ：６．８５％ Ｓ；４．９１％−Ｈ２Ｏ：１．９４％；
旋光度：αＤ＝＋７．０°（ｃ＝０．２４１，ＭｅＯＨ）。]
[0034] ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）（化合物番号７）
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ］−安息香酸３００ｍｇおよびエタノールアミン４０μｌのジクロロメタン５ｃｍ３中懸濁液を、不活性雰囲気下で約２０℃の温度において１０分間撹拌する。次いで、ジクロロメタン３ｃｍ３中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１３６ｍｇを添加する。得られた溶液を１８時間撹拌してから、エタノールアミン１０μｌを再度添加する。約２０℃の温度においてさらに２４時間撹拌した後、反応媒体をジクロロメタン４０ｃｍ３および飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｃｍ３中に取る。沈降分離した後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水させ、焼結ガラスフィルターに通して濾過し、次いで減圧下で蒸発乾固して泡状物０．３９ｇを生じさせる。粗製反応生成物を、Ｍｅｒｃｋシリカ３０ｇを含むカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー（粒度：１５−４０μｍ；溶出勾配：ジクロロメタン／メタノール９８／２から９５／５）により精製する。分画を減圧下で濃縮した後、無色油状物０．１４４ｇを得、この油状物をジエチルエーテル５ｃｍ３および塩酸のジエチルエーテル中２Ｍ溶液０．６５ｃｍ３中に取る。１０分間撹拌した後、次いで真空下で濃縮し、得られた残留物を塩酸のジエチルエーテル中２Ｍ溶液０．１０ｃｍ３中に再度取る。上記処理を適用した後、得られた新たな残留物をペンタン／ジエチルエーテル（２／３：１／３）混合物から粉砕し、次いでオーブン内で真空下で約４０℃の温度において２時間乾燥させる。こうして得られた塩酸塩を上記と同一の処理に供し：ジクロロメタン０．７ｃｍ３および塩酸のジエチルエーテル中２Ｍ溶液０．１ｃｍ３中で１０分間撹拌し、真空下で濃縮し、ペンタンから２回粉砕し、オーブン内で真空下で約４０℃の温度において２時間３０分間乾燥させる。こうして３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド塩酸塩９９ｍｇを帯黄色泡状物で得る。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ｄ６−ＤＭＳＯ）；基準値２．５０ｐｐｍ）：３．００（幅広ｓ，３Ｈ），３．２５−３．４５（隠れているｍ，６Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６，１Ｈｚ，２Ｈ）；４．１１（幅広未解析ｍ，１Ｈ），４．９１（幅広未解析ｍ，２Ｈ），７．２５−７．６４（ｍ，１０Ｈ），７．７６−７．９７（ｍ，２Ｈ）；８．５２（ｍ，１Ｈ）；
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５４８（ＭＨ＋，ベースピーク）。]
[0035] （−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド（化合物番号８）
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２２７ｇを、３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸０．５ｇのジクロロメタン１０ｃｍ３中懸濁液に添加する。（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール０．０８２ｇのジクロロメタン１ｃｍ３中溶液を、反応媒体上に加え、この反応媒体を不活性雰囲気下で約２０℃の温度において９６時間撹拌してから、減圧（５ｋＰａ）下で濃縮乾固する。生成物０．７５ｇを得、この生成物をＭｅｒｃｋシリカ３０ｇを含むカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー（粒度：１５−４０μｍ；溶出勾配：ジクロロメタン／メタノール９８／２から９５／５）により精製する。分画を減圧下で濃縮した後、（−）−３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド０．２０５ｇを白色泡状物の形態で得る。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ｄ６−ＤＭＳＯ）；基準値２．５０ｐｐｍ）：１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．２２から３．４０（部分的に隠れているｍ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４２から７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５６２（ＭＨ＋，ベースピーク）；
元素分析：
計算値：Ｃ：５７．６５％ Ｈ：５．２０％ Ｎ：７．４７％ Ｓ：５．７０％
実測値：Ｃ：５７．５６％ Ｈ：５．４１％ Ｎ：７．１２％ Ｓ：５．５０％；
旋光度：αＤ＝−３．０°（ｃ＝０．３７１，ＤＭＳＯ）。]
[0036] （＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド（化合物番号９）
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．８２ｇを、３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸４ｇのジクロロメタン６０ｃｍ３中懸濁液に添加する。（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール０．６８ｃｍ３のジクロロメタン３ｃｍ３中溶液を、反応媒体上に滴加し、この反応媒体を不活性雰囲気下で約２０℃の温度において９時間撹拌する。次いで、以下のもの：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．４５５ｇおよび（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール０．１８４ｃｍ３を再度添加する。撹拌を一晩継続し、次いで反応媒体を減圧下で濃縮乾固する。白色泡状物７ｇを得、この生成物をＭｅｒｃｋシリカ４００ｇを含むカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー（粒度：１５−４０μｍ；溶出剤：ジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製する。分画を減圧下で濃縮した後、（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド２．５ｇを白色泡状物の形態で得る。このバッチを、同一の手順に従って合成したそれぞれ１．４７ｇおよび０．９５ｇの重量を有する他の２つのバッチと合わせる。最終的に得られた生成物４．９２ｇを水／絶対エタノール混合物から再結晶させ、濾過および乾燥後、（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド４．０７ｇを白色固体の形態で生じさせる。上記の通り合成し、再結晶させた同一の生成物２．５ｇをこのバッチに添加する。これらの２つのバッチを合わせることにより、白色固体６．５７ｇを得ることができ、この固体をペンタンから再結晶させる。乾燥後、最終的に（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド６．４５ｇを白色固体の形態で得る。]
[0037] 融点：１９２−１９４℃；
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ｄ６−ＤＭＳＯ）；基準値２．５０ｐｐｍ）：１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．３０（部分的に隠れているｍ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．７７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７７（幅広ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５６２（ＭＨ＋，ベースピーク）；
元素分析：
計算値：Ｃ：５７．６５％ Ｈ：５．２０％ Ｎ：７．４７％ Ｓ：５．７０％
実測値：Ｃ：５７．６６％ Ｈ：５．２８％ Ｎ：７．５３％ Ｓ：５．７０％；
旋光度：αＤ＝＋５．９°（ｃ＝０．４０１，ＤＭＳＯ）。]
[0038] ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１７）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６７ｍｇ、トリエチルアミン０．４１７ｃｍ３、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２２７ｍｇおよびテトラヒドロフラン１５ｃｍ３を、３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ］安息香酸５００ｍｇおよび２−アミノ−１，３−プロパンジオール１３５ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｃｍ３中懸濁液に連続的に添加する。反応混合物を約２０℃の温度において２１時間撹拌する。反応媒体を減圧下で濃縮乾固した後、得られた泡状物をジクロロメタン１００ｃｍ３および水３０ｃｍ３中に取る。沈降分離した後、水相をジクロロメタン３０ｃｍ３により２回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液３５ｃｍ３により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、次いで減圧下で蒸発乾固する。こうしてベージュ色泡状物０．６９ｇを得、この生成物をＭｅｒｃｋシリカ３０ｇを含むカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール９４／６）により精製する。分画を減圧下で濃縮した後、得られた生成物を絶対エタノール／水混合物から再結晶させ、濾過および乾燥後、３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）ベンズアミド２９２ｍｇを白色固体の形態で生じさせる。]
[0039] 融点：１９２−１９４℃；
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ｄ６−ＤＭＳＯ）；基準値２．５０ｐｐｍ）：２．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７８（幅広ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５７８（ＭＨ＋，ベースピーク）；
元素分析：
計算値：Ｃ：５６．０６％ Ｈ：５．０５％ Ｎ：７．２６％ Ｓ：５．５４％
実測値：Ｃ：５６．０３％ Ｈ：５．０８％ Ｎ：７．２８％ Ｓ：５．２１％。]
[0040] （＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド（化合物番号２５）
イソブチルクロロホルマート０．１３７ｃｍ３を、３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ安息香酸０．５ｇおよびトリエチルアミン０．１７３ｃｍ３の、テトラヒドロフラン１０ｃｍ３ 中の−５℃から−１０℃の間の温度に冷却した溶液に添加する。反応媒体を、約０℃の温度において１時間撹拌してから、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール０．１１２ｃｍ３のテトラヒドロフラン１ｃｍ３中溶液を滴加する。反応媒体を約２０℃の温度において一晩撹拌し、次いで焼結ガラスフィルターに通して濾過し、ジクロロメタンによるすすぎを実施する。濾液を真空下で濃縮乾固して白色泡状物０．７ｇを生じさせ、この泡状物をＭｅｒｃｋシリカ３０ｇを含むカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー（粒度：１５−４０μｍ；溶出剤：ジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製する。分画を減圧下で濃縮した後、生成物を得、この生成物を絶対エタノール／水混合物から再結晶させる。濾過し、約４０℃の温度において真空下で乾燥させた後、（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド０．２４０ｇを白色固体の形態で得る。]
[0041] 融点：１４８−１５０℃：
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ｄ６−ＤＭＳＯ）；基準値２．５０ｐｐｍ）：１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．３８（部分的に隠れているｍ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．６および１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．６および１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５８０（ＭＨ＋，ベースピーク）；
元素分析：
計算値：Ｃ：５５．８６％ Ｈ：４．８６％ Ｎ：７．２４％ Ｓ：５．５２％
実測値：Ｃ：５５．５８％ Ｈ：５．１３％ Ｎ：６．８２％ Ｓ：５．０５％；
旋光度：αＤ＝＋８．９°（ｃ＝０．４４０，ＤＭＳＯ）。]
[0042] ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）ベンズアミド（化合物番号２６）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５２ｍｇ、トリエチルアミン０．３２２ｃｍ３、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１７５ｍｇおよびテトラヒドロフラン１０ｃｍ３を、３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ安息香酸４００ｍｇおよび２−アミノ−１，３−プロパンジオール１０４ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｃｍ３中懸濁液に連続的に添加する。反応混合物を約２０℃の温度において２４時間撹拌する。反応媒体を濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固した後、帯黄色油状物０．８０ｇを得、この油状物をＭｅｒｃｋシリカ７０ｇを含むカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール９８／２）により精製する。分画を減圧下で濃縮した後、得られた生成物をジエチルエーテル中に取り、次いでジクロロメタン中に取る。減圧下で濃縮乾固した後、泡状物を得、この泡状物を絶対エタノール／水混合物から再結晶させ、濾過および乾燥後、３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）ベンズアミド２５５ｍｇを白色泡状物の形態で生じさせる。]
[0043] 融点：１４４−１４６℃；
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ｄ６−ＤＭＳＯ）；基準値２．５０ｐｐｍ）：２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．２および１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝８．６および１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５９６（ＭＨ＋，ベースピーク）；
元素分析：
計算値：Ｃ：５４．３７％ Ｈ：４．７３％Ｎ：７．０４％ Ｓ：５．３８％
実測値：Ｃ：５２．６０％ Ｈ：４．９５％ Ｎ：６．８４％ Ｓ：５．０６％ Ｈ２Ｏ：３．３６％。]
[0044] ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチルエチル）ベンズアミド（化合物番号２７）
イソブチルクロロホルマート０．１４３ｃｍ３を、３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ安息香酸０．５ｇおよびトリエチルアミン０．２２６ｃｍ３の、テトラヒドロフラン５ｃｍ３中の−１０℃から−２０℃の間の温度に冷却した撹拌溶液に添加する。反応媒体を、約０℃の温度において１時間撹拌してから、−１０℃から−２０℃の間の温度において２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール０．１５ｇのテトラヒドロフラン２ｃｍ３中溶液を滴加する。反応媒体を約２０℃の温度において２０時間撹拌し、次いで焼結ガラスフィルターに通して濾過し、ジクロロメタンによるすすぎを実施する。濾液を真空下で濃縮乾固して白色泡状物０．７３ｇを生じさせ、この泡状物をＭｅｒｃｋシリカ７０ｇを含むカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー（粒度：１５−４０μｍ；溶出剤：酢酸エチル／メタノール９８／２）により精製する。分画を減圧下で濃縮し、次いで真空下で約４０℃の温度において乾燥させた後、３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチルエチル）ベンズアミド０．４０４ｇを白色泡状物の形態で得る。]
[0045] 融点：１５９−１６１℃；
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ｄ６−ＤＭＳＯ）；基準値２．５０ｐｐｍ）：１．２６（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．４１（部分的に隠れているｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８および５．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８および５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ）；４．７４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．６および１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．０および１．８Ｈｚ，１Ｈ）；
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝６１０（ＭＨ＋，ベースピーク）。]
[0046] 本発明による化合物の数個の実施例の化学構造（Ｉ）および物性（表１Ａ）を以下の表１において説明する。この表において：
表１の「塩」欄において、Ｂは、塩基形態で得られた生成物を表す。]
[0047] Ｒは、メチル基を表し；
Ｒ３およびＲ４は、パラ位において塩素原子で置換されているフェニル基をそれぞれ表す。]
[0048] ]
[0049] ]
[0050] ]
[0051] 本発明による化合物を、ヒトＣＢ１−型カンナビノイド受容体に関する活性を測定することができる薬理学的アッセイの対象とした。式（Ｉ）の化合物の有効性を、ＣＢ１カンナビノイド受容体の活性を計測する機能試験（細胞内サイクリックＡＭＰ試験）において測定した。ヒトＣＢ１受容体を天然に発現するＵ３７３ＭＧ細胞内で細胞内サイクリックＡＭＰを検出する試験を、参考文献に記載の通り実施した：Ｂｏｕａｂｏｕｌａ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１３９７３−１３９８０。細胞内サイクリックＡＭＰを定量するため、ＣｉｓＢｉｏ製ＨＴＲＦｃＡＭＰＤｙｎａｍｉｃ Ｋｉｔを使用した。この試験において、ＩＣ５０値は０．００１μＭから２μＭの間である。]
[0052] 例えば、化合物番号５、７、９、１８、２１、２６、３０、３６および４７は、それぞれ０．０２２；０．０６１；０．０１５；０．００６；０．０３８；０．０２；０．０６６；０．０１６および０．０７２μＭのＩＣ５０値を示した。本発明の化合物のインビボ活性を計測する他のアッセイを実施した。これらのアンタゴニスト活性を、Ｐｅｒｔｗｅｅ Ｒ．Ｇ．によりＭａｒｉｊｕａｎａ ８４，Ｈａｒｖｅｙ Ｄ．Ｊ．ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，２６３−２７７（１９８５）に記載された方法に従って、ＣＢカンナビノイド受容体アゴニスト（ラセミ体ＣＰ５５，９４０（（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［２−ヒドロキシ−４−（１，１−ジメチルヘプチル）フェニル］−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−オール）１．２５ｍｇ／ｋｇの用量）により誘導された高体温のマウスモデルにより示した。０分の時間において、雄ＣＤ１マウスの直腸温度を計測してから、試験生成物を注射する。３０分において、このマウスの直腸温度をさらに計測し、ラセミ体ＣＰ５５，９４０アゴニスト（（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［２−ヒドロキシ−４−（１，１−ジメチルヘプチル）フェニル］−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−オール）（１．２５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）、１０％ ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ中）を投与する。９０分において、直腸温度を再度計測する。結果は、ＣＰ５５，９４０を注射した対照バッチ（最小温度）およびＣＰ５５，９４０により処理しなかった担体バッチ（最大温度）に対する％として表す。]
[0053] 例えば、化合物番号９および２５は、３ｍｇ／ｋｇ（経口）においてそれぞれ３０％および１８％の阻害パーセントを示した。]
[0054] これらのアンタゴニスト活性を、Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４，３１０，９０５−９１４に記載の方法に従って、ラセミ体ＣＰ５５，９４０（（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ−３−［２−ヒドロキシ−４−（１，１−ジメチルヘプチル）フェニル］−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−オール）により誘導された消化管通過の阻害のマウスモデルによっても示した。要約すると、雄ＣＤ１マウスに試験生成物を経口的に与えて３０分間または２時間経ってから、ラセミ体ＣＰ５５，９４０アゴニスト（（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ−３−［２−ヒドロキシ−４−（１，１−ジメチルヘプチル）フェニル］−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−オール）（０．１５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）、１０％ ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ中）を投与する。さらに３０分後、マウスに炭のボーラスを経口的に与えた。３０分後、マウスを安楽死により屠殺し（ＣＯ２／Ｏ２）、腸を解剖する。腸内での炭のボーラスの進行を、総腸長のパーセントとして表す。]
[0055] 例えば、化合物番号９、２７、３６および４１は、１ｍｇ／ｋｇ（経口）においてそれぞれ８２、５８、８５および９１％の阻害パーセントを示した。]
[0056] 結果として、式（Ｉ）の本発明の化合物は、インビトロおよびインビボのＣＢ１−型カンナビノイド受容体アンタゴニストである。一部の化合物は、低体温試験および通過試験の両方に関してインビボで活性であり、一部の化合物は、低体温試験および通過試験の間で分かれて活性を示す。]
[0057] 従って、本発明による化合物は、ＣＢ１カンナビノイド受容体が関与する疾患の治療または予防において使用することができる。]
[0058] 例えば、限定を意図するものではないが、式（Ｉ）の化合物は、特に精神障害、例えば、不安、うつ病、気分障害、不眠症、妄想性障害、強迫性障害、精神病、一般に、統合失調症または多動児における注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）（ＭＢＤ）の治療において、ならびに特に物質乱用および／または物質依存、例えば、アルコール依存およびニコチン依存の場合における向精神性物質の使用に関連する障害、ならびに離脱障害の治療において、向精神性医薬品として使用される。本発明による式（Ｉ）の化合物は、偏頭痛、ストレス、心身症由来の疾病、パニック発作、てんかん、運動障害、特に運動機能異常またはパーキンソン病、振戦およびジストニアの治療において医薬品として使用することができる。]
[0059] 本発明による式（Ｉ）の化合物は、皮膚癌および皮膚保護用の医薬品として使用することができる。]
[0060] 本発明による式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療において、特に老年性認知症に関連する、アルツハイマー病に関連する、統合失調症に関連する、および神経変性疾患に関連する認知障害の治療において、ならびに注意または覚醒の障害の治療において医薬品として使用することもできる。]
[0061] さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血、脳損傷の治療において、および神経変性疾患、例えばハンチントン舞踏病またはトゥーレット症候群の治療において神経保護剤として使用することができる。]
[0062] 本発明による式（Ｉ）の化合物は、疼痛：神経因性疼痛、急性末梢性疼痛、慢性疼痛および炎症由来の疼痛の治療において医薬品として使用することができる。]
[0063] 本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲、欲求（糖、炭水化物、薬物、アルコールまたは任意の食欲誘起物質についての欲求）および／または摂食行動の障害の治療において、特に、過食の治療において、ならびにＩＩ型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病の治療において、ならびに脂質代謝異常またはメタボリックシンドロームの治療において医薬品として使用することができる。従って、本発明による式（Ｉ）の化合物は、肥満症および肥満症に伴うリスク、特に心血管リスクの治療において使用される。]
[0064] さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、消化管障害、下痢、潰瘍、嘔吐、膀胱障害および排尿障害、内分泌由来の障害、心血管障害、低血圧、出血性ショック、敗血症性ショック、硬変症、肺線維症、脂肪性肝炎および肝脂肪症（これらの病態の病因、特にウイルス、アルコール、医薬品、化学薬品、自己免疫疾患、肥満、糖尿病または先天性代謝疾患（血色症、アルファ−１抗トリプシン欠乏症、ウィルソン病など）を問わない。）、慢性肝硬変、線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、レイノー症候群、緑内障、妊孕障害、炎症現象、炎症疾患、免疫系の疾患、特に自己免疫疾患および神経炎症疾患、例えば、関節リウマチ、反応性関節炎、脱髄を惹起する疾患、多発性硬化症、感染性疾患およびウイルス性疾患、例えば、脳炎、または卒中の治療において、ならびに抗癌化学療法用医薬品として、ギラン・バレー症候群の治療において、ならびに骨粗鬆症および睡眠時無呼吸の治療において医薬品として使用することができる。]
[0065] 本発明は、この態様の１つによれば、上記障害および疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容されるこの塩およびこの溶媒和物または水和物の使用に関する。]
[0066] 本発明は、この態様の別のものによれば、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１種の本発明による化合物または医薬的に許容される前記化合物の塩の有効用量および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む。]
[0067] 前記賦形剤は、所望される医薬形態および投与方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。]
[0068] 経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の活性成分またはこの塩は、単位投与形態で、慣用の医薬賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の治療のために投与することができる。]
[0069] 適切な単位投与形態は、経口形態、例えば、錠剤、軟もしくは硬ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁液剤、舌下、バッカル、気管内、眼内または鼻腔内投与形態、吸入による投与のための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態および植込錠を含む。局所適用のために、本発明による化合物をクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤中で使用することができる。]
[0070] 例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇ
より高いまたはより低い投与量が適切である具体的な症例が存在し得：このような投与量は、本発明の範囲から逸脱するものではない。通常実務によれば、各患者に適切な投与量は、投与方法ならびに前記患者の体重および応答に従って医師により決定される。]
実施例

[0071] 本発明はまた、この態様の別のものによれば、患者に本発明による化合物または医薬的に許容されるこの塩の１種の有効用量を投与することを含む、上記病変を治療する方法に関する。]

权利要求:

請求項1
塩基の形態または酸との付加塩の形態である、式（Ｉ）を有する化合物［式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；Ｒ２は、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１個以上の基で置換されており、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；１個以上のヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい複素環基；１個以上のヒドロキシルで置換されていてもよい複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；Ｒ３およびＲ４は、水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはシアノから選択される１個以上の原子または基で置換されていてもよいフェニル基をそれぞれ表し；Ｙは、水素原子、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ｐ基またはシアノを表し；ｐは、０から２の間である。］。
請求項2
Ｒが、メチルを表し、Ｒ３およびＲ４が、パラ位において塩素原子で置換されているフェニル基をそれぞれ表し、Ｙが、水素原子もしくはハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基もしくはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１個以上の基で置換されており、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；１個以上のヒドロキシルまたはヒドロキシメチルで置換されていてもよいオキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキソランまたはテトラヒドロピランを表す複素環基；テトラヒドロフリルメチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルまたは１，３−ジオキソラン−４−イルメチルを表す複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項3
Ｒが、メチルを表し；Ｒ３およびＲ４が、パラ位において塩素原子で置換されているフェニル基をそれぞれ表し；Ｙが、水素原子もしくはフッ素またはＯＭｅ基もしくはＣＦ３基を表し；Ｒ１が水素原子を表し；Ｒ２が、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１個以上の基で置換されており、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；１個以上のヒドロキシルまたはヒドロキシメチルで置換されていてもよいオキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキソランまたはテトラヒドロピラン；テトラヒドロフリルメチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルまたは１，３−ジオキソラン−４−イルメチルを表すことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項4
（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ベンズアミド（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−［１−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミド（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミド（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパ−２−イル）ベンズアミド（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパ−２−イル）ベンズアミド（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパ−１−イル）ベンズアミド（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパ−１−イル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパ−１−イル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−１−イル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロパ−１−イル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−［１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イル］ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］ベンズアミド（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−［２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３−イル］ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル］ベンズアミド（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル）ベンズアミド（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパ−２−イル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イル］ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−［（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル）メチル］ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパ−１−イル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル］ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル］ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル）メチル］ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［（１−（ヒドロキシメチル）シクロブタ−１−イル）メチル］ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパ−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパ−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）ベンズアミド（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）ベンズアミド（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）ベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）ベンズアミド（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパ−２−イル）−５−メトキシベンズアミド３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ベンズアミド（−）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）ベンズアミド（＋）−３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル）ベンズアミドから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項5
請求項１から４に定義される式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬品。
請求項6
請求項１から４に定義される式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
請求項7
精神障害、物質依存および離脱、タバコ離脱、認知障害および注意障害、ならびに急性および慢性の神経変性疾患を治療または予防する医薬品の調製における、請求項１から４に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項8
代謝障害、欲求障害、食欲障害、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常または睡眠時無呼吸を治療または予防する医薬品の調製における、請求項１から４に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項9
疼痛、神経因性疼痛または抗癌薬により誘発される神経因性疼痛を治療または予防する医薬品の調製における、請求項１から４に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項10
消化管障害、嘔吐、潰瘍、下痢、膀胱障害および排尿障害、内分泌由来の障害、心血管障害、低血圧、出血性ショック、敗血症性ショック、肝疾患、慢性肝硬変、線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪性肝炎ならびに肝脂肪症（これらの病態の病因（アルコール、医薬品、化学薬品、自己免疫疾患、肥満症、糖尿病または先天性代謝疾患）を問わない。）を治療または予防する医薬品の調製における、請求項１から４に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項11
免疫系の疾患、関節リウマチ、脱髄、多発性硬化症または炎症疾患を治療または予防する医薬品の調製における、請求項１から４に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項12
アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症または統合失調症に伴う、糖尿病に伴う、肥満症に伴う、もしくはメタボリックシンドロームに伴う認知障害を治療または予防する医薬品の調製における、請求項１から４に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項13
喘息、慢性閉塞性肺疾患、レイノー症候群、緑内障または妊孕障害を治療または予防する医薬品の調製における、請求項１から４に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項14
感染性疾患またはウイルス性疾患、例えば、脳炎、卒中、ギラン・バレー症候群、骨粗鬆症および睡眠時無呼吸を治療または予防する医薬品ならびに抗癌化学療法用医薬品の調製における、請求項１から４に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項15
酸誘導体５およびアミン誘導体６を不活性溶媒中で、カップリング剤の存在下で、および任意にラセミ化を防止する添加剤の存在下で反応させ、生成物を必要に応じて脱保護し、次いで生成物を単離し、および酸との付加塩に必要に応じて変換する、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹが請求項１に定義される通りである式（Ｉ）の化合物の調製方法。