疼痛を処置するための、ベロキセピン、その鏡像異性体および類似体

专利摘要:
本開示は、ベロキセピン、ベロキセピン鏡像異性体、およびそれらの類似体を用いて疼痛を治療する方法を提供する。したがって、１つの態様では、本開示は、（−）−ベロキセピン、および場合により１つまたは複数の許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。（−）−ベロキセピンは、組成物中に、（−）鏡像異性体として濃縮されている非ラセミ混合物として存在することができる。いくつかの実施形態では、（−）−ベロキセピンは、実質的に鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンである。いくつかの実施形態では、（−）−ベロキセピンは、鏡像異性的に純粋である。
公开号:JP2011512414A
申请号:JP2010547737
申请日:2009-02-19
公开日:2011-04-21
发明作者:ローランド ドール，；ブールドネク，；ベルトランド ル
申请人:アドロー コーポレイション；
IPC主号:A61K31-4353

专利说明:

[0001] 関連出願への相互参照
この出願は、米国特許法§ １．１１９（ｅ）の下、２００８年２月１９日に出願された仮出願第６１／０２９，９１３号、２００８年２月１９日に出願された仮出願第６１／０２９，９１５号、２００８年２月１９日に出願された仮出願第６１／０２９，９１６号、および２００８年５月６日に出願された仮出願第６１／０５０，９２１号（これらの開示は、それらの全体が参考として本明細書に援用される）に対する優先権を主張する。]
[0002] 連邦支援の研究に関する陳述
なし。]
[0003] 共同研究契約者
なし。]
[0004] 配列表、表またはコンピュータプログラムの参照
なし。]
背景技術

[0005] 急性および慢性の疼痛は、侵害受容性および非侵害受容性のいずれの起源であっても、顕著な数の個人を襲う、生活に支障をきたす状態である。疼痛はしばしば、感受性の増加によって特徴付けられ、通常、非侵害性の刺激に対する場合（異痛）および／または有痛性の刺激（痛覚過敏）に対する場合がある。ノルエピネフリンおよびセロトニン（５ＨＴ）の再取り込み阻害剤等の抗うつ薬が、特定の型の疼痛、例えば、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、過敏性腸症候群および間質性膀胱炎に伴う疼痛を治療するための第一選択療法として使用されているが、これらの療法のうちで普遍的に有効であることが証明されるに至ったものはない。いくつかの療法が利用可能であるにもかかわらず、依然として顕著な数の個人が日々衰弱性の疼痛を患っている。したがって、当技術分野では、急性であろうと慢性であろうと、または侵害受容性起源であろうと非侵害受容性起源であろうと、疼痛を治療するために有用な化合物および投与計画がさらに求められている。]
発明が解決しようとする課題

[0006] ラセミ（±）−ベロキセピンはまた、「Ｏｒｇ−４４２８」および「シス−１，２，３，４，４ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２，１０−ジメチルジベン−［２，３：６，７］オキセピノ［４，５ｃ］ピリジン−４ａ−オール」としても公知であり、１９９０年代後半に、潜在的な抗うつ薬として臨床的に評価された四環系化合物である。公開されている報告によれば、ベロキセピンは、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおけるラットおよび霊長類の脳由来のシナプトソームにおける特異性の高いノルアドレナリン再取り込み阻害剤であり、その他のモノアミン担体（すなわち、セロトニン輸送体およびドーパミン輸送体）に対する親和性は１００倍超低く、ノルアドレナリン作動性受容体、ヒスタミン作動性受容体およびコリン作動性受容体に対する親和性はないかまたは非常に弱い（ＳｐｅｒｌｉｎｇおよびＤｅｍｌｉｎｇ、１９９７年、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ ３３巻（２号）：９５〜１０２頁）。また、ベロキセピンは、５ＨＴ２Ｃ受容体に対しては中程度の親和性を示すことも報告されている（ＣｌａｇｈｏｒｎおよびＬｅｓｅｍ、１９９６年、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ ４６巻：２４３〜２６２頁）。]
[0007] うつ病の動物モデルを用いた前臨床試験では、ベロキセピンは、後天性の不動挙動、レセルピン誘発性低体温、および条件回避行動を相殺することによって、抗うつ特性を示すことが認められた。これらの試験では、ベロキセピンは、鎮静、運動機能障害およびその他の都合の悪い副作用を引き起こさなかった。ＥＥＧによって定義される睡眠／覚醒行動に関するそのプロファイルは、睡眠改善特性を示す非鎮静性抗うつ薬のプロファイルに適合する（ＳｐｅｒｌｉｎｇおよびＤｅｍｌｉｎｇ、１９９７年、上記）。ヒトボランティアにおける睡眠の試験の結果は、ベロキセピン（２５〜４００ｍｇ）は、ＥＥＧによって記録した場合、用量に依存性してＲＥＭ潜時を急性にも亜慢性にも延長し、夜間ＲＥＭ睡眠の総持続時間を短縮させることを示した（Ｖａｎ Ｂｅｍｍｅｌら、１９９９年、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ４０巻（２号）：１０７〜１１４頁）。鎮静もその他の副作用も観察されなかった。これらの試験に基づいて、ベロキセピンは、うつ病患者において睡眠の持続を短縮させることができ、睡眠の深さを改善することができると結論付けられた。]
[0008] 単回投与安全性試験では、ベロキセピンは、広い範囲にわたり線形の速度式を示し、１０〜５００ｍｇの投与後に用量非依存性の１〜４時間のｔｍａｘおよび１１〜１５時間のｔ１／２を示した。複数回に分けて増量した安全性および忍容性の試験に参加した健常な正常対象において得た定常状態の薬物動態パラメータからは、５０〜８００ｍｇの用量において、ｔｍａｘは１．１７時間であり、ｔ１／２は１２時間から１４時間まで変動することが示された。最大８００ｍｇ／日のベロキセピンを投与した健常なボランティアにおいては重要な有害作用は観察されなかった。第ＩＩＡ相試験では、ＨＡＭＤスコアの低下に基づくと、うつ病で入院した患者中３分の２の患者が中等度の応答〜良好な応答を示した（ＣｌａｇｈｏｒｎおよびＬｅｓｅｍ、１９９６年、上記）。]
[0009] それに続く臨床治験では、ベロキセピンは、大うつ病の治療について不十分な有効性しか示さなかった。その結果、ベロキセピンのその後の開発は中止された（Ｐａａｎａｋｋｅｒら、１９９８年、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ａｎａｌ． １６巻（６号）：９８１〜９８９頁）。]
[0010] 本明細書でさらに論じるように、驚くべきことに、本発明者らは、ベロキセピンが文献に報告されているようなノルエピネフリン輸送体（「ＮＥＴ」）の選択的阻害剤ではないことを発見するに至った。それどころか、１２５個超の受容体、チャネルおよび輸送体を用いた親和性試験から、ベロキセピンは、ＮＥＴには中程度の親和性（Ｋｉ＝７００ｎＭ）で結合するに過ぎず、また、５ＨＴ２Ａ受容体、５ＨＴ２Ｂ受容体および５ＨＴ２ｃ受容体にも中程度の親和性（それぞれ、Ｋｉ＝４４０ｎＭ、１０００ｎＭおよび８３０ｎＭ）で結合することが示されている。機能アッセイでは、ベロキセピンは、ノルエピネフリン再取り込みの弱い阻害（ＩＣ５０＝１３０ｎＭ）、ならびに５ＨＴ２Ａ受容体、５ＨＴ２Ｂ受容体および５ＨＴ２ｃ受容体におけるアンタゴニスト活性（それぞれ、５２００ｎＭ、＞１０，０００ｎＭおよび＞１０，０００ｎＭのＩＣ５０）を示した。さらに、ベロキセピンは、セロトニン輸送体（競合アッセイ中、１０μＭにおいて２７％の阻害）およびドーパミン輸送体（競合アッセイ中、１０μＭにおいて１６％の阻害）に対しては、わずかな親和性しか示さなかった。したがって、驚くべきことに、ベロキセピンは、文献に報告されているような選択的ＮＲＩではなくむしろ、二重性ＮＥＴ阻害剤／５ＨＴ２Ａ，２Ｂ，２Ｃアンタゴニストであることが発見された。]
[0011] 歴史的に、ＮＥの再取り込みを阻害するもの（ＮＲＩ）および／または５ＨＴの再取り込みを阻害するもの（ＳＲＩ）を含めた抗うつ薬が、侵害受容性または非侵害受容性のいずれの起源であっても、急性疼痛および慢性疼痛の両方、例えば、ニューロパシー、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、線維筋痛症に伴う疼痛、過敏性腸症候群および間質性膀胱炎に伴う疼痛を治療するための第一選択療法として使用されている（ＳｉｎｄｒｕｐおよびＪｅｎｓｅｎ、１９９９年、Ｐａｉｎ ８３巻（３号）：３８９〜４００頁；Ｃｏｌｌｉｎｓら、２０００年、Ｊ． Ｐａｉｎ ＆ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ２０巻（６号）：４４９〜４５８頁；Ｃｒｏｗｅｌｌら、２００４年、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ ５巻（７号）：７３６〜７４２頁）。疼痛のげっ歯類モデルにおける最近の研究によって、ＮＥ輸送体および／または５ＨＴ輸送体において、有効性を最大にするために必要な相対的な活性が体系的に評価された（Ｌｅｖｅｎｔｈａｌら、２００７年、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐｅｒ． Ｔｈｅｒ． ３２０巻（３号）：１１７８〜１１８５頁）。これらの作用は、神経因性の疼痛状態の治療について臨床的に観察された作用を再現している。すなわち、ＮＥ輸送体に対してより大きな親和性を示す化合物は、疼痛の治療においてより有効であり、５ＨＴ輸送体に対してより大きな親和性を示す化合物の有効性は乏しい（例えば、Ｍａｘら、１９９２年；Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２６巻（１９号）：１２５０〜１２５６頁；Ｃｏｌｌｉｎｓら、２０００年、上記を参照されたい）。実際、四環系ＮＲＩマプロチリンとＳＲＩパロキセチンとを比較した二重盲検プラセボ対照一対一試験では、パロキセチン（２６％）またはプラセボ（２７％）と比較して、マプロチリンに無作為化された試験完了者の疼痛強度の低下（４５％）が顕著により大きかった（Ａｔｋｉｎｓｏｎら、１９９９年、Ｐａｉｎ ８３巻（２号）：１３７〜１４５頁）。]
[0012] ベロキセピンは、ＮＥＴに対する親和性が弱いこと、および選択的であるにもかかわらず、ＮＥの再取り込み阻害が弱いことを考えると、疼痛を治療するのに有効であることは予想されなかったであろう。驚くべきことに、本発明者らは、ベロキセピンは、種々の異なる疼痛症候群のげっ歯類モデルにおいて極めて有効であるのみならず、その抗異痛活性も、ＩＰ投与によって同じ濃度で投与した場合、疼痛を治療するために現在使用されている公知のＮＲＩ化合物（例えば、レボキセチン）、二重性ＮＲＩ／ＳＲＩ化合物（例えば、デュロキセチン）、および三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン）の活性よりも優れていることを発見するに至った。]
[0013] 実際に、疼痛のＬ５ＳＮＬげっ歯類モデルにおいてベロキセピンについて治療の３０分後に観察された接触性異痛の大きさは、本発明者らがこのモデルにおいてＩＰ投与した薬物について観察した最も大きなものに属する。また、ラットＬ５ＳＮＬモデル系を使用してベロキセピン、デュロキセチンおよびｅｓｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ（ｅｓｒｅｂｏｘｉｔｉｎｅ）を投与した場合に観察した抗異痛作用の比較を示す図１１および実施例１２も参照されたい。] 図１１
[0014] 図３に示すように、同じ実験条件下において、ベロキセピンから、およそ１５ｇの平均閾値を観察し、これは、レボキセチンよりもほぼ５倍大きかった。図２を参照すると、ベロキセピンは、ビヒクル治療対照について観察した作用よりも８５２％大きく、偽手術された動物について観察した作用のほぼ１００％の接触性抗異痛作用をもたらした。] 図２ 図３
[0015] また、ベロキセピンは、急性侵害受容性疼痛（図６Ａおよび６Ｂ）、炎症性疼痛（図７および図９）、神経因性疼痛（図１０および実施例１２）、術後の切開性疼痛（図１２、図１３、図１４および実施例１３）、ならびに内臓痛（図８）のげっ歯類モデルにおいても、極めてロバストな活性を示した。例えば、図６Ａおよび６Ｂを参照すると、ベロキセピンは、３ｍｇ／ｋｇのモルヒネの抗侵害受容活性とほぼ同等な活性を示した。図７を参照すると、ベロキセピンは、フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）を用いて治療したラットにおいて、痛覚過敏のほぼ完全な回復を示し、図８を参照すると、ベロキセピンは、マウスにおける酢酸誘発性のもがきを用量依存性に阻害した。] 図１０ 図１２ 図１３ 図１４ 図６Ａ 図７ 図８ 図９
[0016] 上記したように、ベロキセピン、すなわち、（±）−ベロキセピンは、２つの鏡像異性体のラセミ混合物である。ベロキセピンの化学構造を以下に示す。]
[0017] アステリスクを付けた炭素原子に結合しているＯＨ置換基およびＨ置換基は、相互にシス立体配置にある。これらの炭素原子は不斉である。その結果として、ベロキセピンは、２つのシス鏡像異性体、すなわち、（＋）鏡像異性体と（−）鏡像異性体とのラセミ混合物となる。（＋）鏡像異性体および（−）鏡像異性体の不斉炭素についての絶対配置は、不明である。]
[0018] ベロキセピンの（＋）鏡像異性体および（−）鏡像異性体の生物学的活性は、当技術分野では報告されていない。これらの鏡像異性体を用いて本発明者らが実施した研究から、これらは明確に異なる生物学的活性を示すことが明らかである。ＮＥＴならびに５ＨＴ２Ａ受容体、５ＨＴ２Ｂ受容体および５ＨＴ２ｃ受容体における、これらの鏡像異性体の親和性ならびに阻害のデータ、さらにラセミ（±）−ベロキセピンについてのデータを、以下の表１に要約する。]
[0019] （−）鏡像異性体は、（＋）鏡像異性体よりもＮＥＴにおよそ８倍高い親和性で結合し、一方、５ＨＴ２Ａ受容体、５ＨＴ２Ｂ受容体および５ＨＴ２ｃ受容体においてはいずれも、顕著な親和性は示さない。全く対照的に、（＋）鏡像異性体は、ＮＥＴにごく弱い親和性で結合するが、５ＨＴ２Ａ受容体、５ＨＴ２Ｂ受容体および５ＨＴ２ｃ受容体においては、高い親和性およびアンタゴニスト活性を示した。これらのデータから、本発明者らがベロキセピンについて発見した二重性生物学的活性のそれぞれが、ほぼ単一の鏡像異性体のみによって、すなわち、ＮＲＩ活性は（−）鏡像異性体によって、５ＨＴ２Ａ，２Ｂ，２Ｃアンタゴニスト活性は（＋）鏡像異性体によってもたらされることが明らかである。したがって、驚くべきことに、本発明者らは、ベロキセピンは、単一の活性を示す単一の化合物ではなくむしろ実際には、３つの明確に異なる生物学的活性を示す３つの異なる化合物、すなわち、（ｉ）ラセミ（±）−ベロキセピン、二重性ＮＲＩ／５ＨＴ２Ａ，２Ｂ，２Ｃアンタゴニスト；（ｉｉ）（＋）−ベロキセピン、５ＨＴ２Ａ，２Ｂ，２Ｃアンタゴニスト；および（ｉｉｉ）（−）−ベロキセピン、ＮＲＩであることを発見するに至った。これらの生物学的活性は全て、治療上の使用と相関することが公知である。]
課題を解決するための手段

[0020] したがって、１つの態様では、本開示は、（−）−ベロキセピン、および場合により１つまたは複数の許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。（−）−ベロキセピンは、組成物中に、（−）鏡像異性体として濃縮されている非ラセミ混合物として存在することができる。いくつかの実施形態では、（−）−ベロキセピンは、実質的に鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンである。いくつかの実施形態では、（−）−ベロキセピンは、鏡像異性的に純粋である。]
[0021] （−）−ベロキセピンは、組成物中に、遊離塩基の形態、または塩の形態で存在することができる。いくつかの実施形態では、（−）−ベロキセピンは、薬学的に許容できる酸付加塩の形態で存在する。]
[0022] 以下により詳細に記載するように、この（−）−ベロキセピン組成物をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて使用することができる。ｉｎ ｖｉｖｏにおいて使用する場合、この組成物を、獣医学的に動物に投与するため、またはこれらに限定されないが、経口、外用、眼、頬側、全身、経鼻、注入、経皮、直腸、膣、吸入もしくは送気を含めて、事実上あらゆる投与の経路または様式によってヒトに投与するために製剤化することができる。いくつかの実施形態では、この組成物を、例えば、ヒトに対する経口投与のために製剤化する。]
[0023] 選択的ＮＲＩ化合物および非選択的ＮＲＩ化合物の両方が、多様な疾患および障害を治療するのに有効であることが証明されている。これらの疾患および障害の全てが同様に、（−）−ベロキセピンによる治療に対しても応答することが予想される。したがって、別の態様では、本開示は、ＮＲＩ化合物による治療に対して応答性の疾患および障害を治療する方法を提供する。この方法は一般に、ＮＲＩ化合物による治療に対して応答性の疾患または適応症に罹患している、ヒトを含めた、哺乳動物に、当該疾患または障害を治療するために有効な量の本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、この（−）−ベロキセピン組成物は、（−）鏡像異性体として濃縮されているベロキセピンを含む。いくつかの実施形態では、このベロキセピン組成物は、実質的に鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンを含む。いくつかの実施形態では、このベロキセピン組成物は、鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンを含む。]
[0024] ＮＲＩによる治療に対して応答性であることが公知である１つの重要なクラスの疾患または障害が、精神疾患である。そのような精神の疾患または障害の具体的な例として、これらに限定されないが、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ＩＶ（Ｔｅｘｔ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ ２０００年、以下「ＤＳＭ−ＩＶ」と呼ぶ）に、気分障害（例えば、うつ病等）、不安障害（例えば、ＯＣＤ等）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振症および神経性過食症等）、衝動障害（例えば、抜毛癖等）、睡眠障害（例えば、オピオイド禁断に関連する不眠症等）、人格障害（例えば、ＡＤＨＤ等）、ならびに身体表現性障害（特定の型の疼痛等）として分類されている種々の精神疾患および適応症が挙げられる。選択的ＮＲＩ化合物による治療に対して応答性であることが公知である別の重要なクラスの疾患または適応症は、侵害受容性（例えば、体細胞性もしくは内臓性）または非侵害受容性（例えば、神経因性もしくは交感神経性）のいずれの起源であっても、急性疼痛および慢性疼痛の両方を含めた、疼痛である（以下にさらに論じる）。これらの疾患または障害は全て、本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物の種々の実施形態による治療に対して応答することが予想される。]
[0025] この（−）−ベロキセピン組成物は、単独で投与してもよく、あるいはＮＲＩ療法に対して応答性の適応症および／もしくはその他の適応症を治療するために有用な１つもしくは複数のその他の薬物と組み合わせてまたはそれらに付属させて投与してもよい。ＮＲＩ療法に対して応答性の疾患および／または障害を治療するための投与計画において、本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物と組み合わせてまたはそれに付属させて使用することができる薬物の具体的、非限定的な例を、後のセクションに示す。]
[0026] さらに別の態様では、本開示は、ＮＥ輸送体を阻害する方法を提供する。一般に、この輸送体を阻害すると、ＮＥの再取り込みの阻害が生じる。この方法は一般に、ＮＥ輸送体を、ＮＥＴを阻害するために有効な量の（−）−ベロキセピンと接触させるステップを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、（＋）−ベロキセピンの非存在下で実施する。いくつかの実施形態では、ＮＥ輸送体を、本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物と接触させる。いくつかの実施形態では、この（−）−ベロキセピン組成物は、（−）鏡像異性体として濃縮されているベロキセピンを含む。いくつかの実施形態では、この（−）−ベロキセピン組成物は、実質的に鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンを含む。いくつかの実施形態では、この（−）−ベロキセピン組成物は、鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンを含む。]
[0027] この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、単離した輸送体もしくはＮＥ輸送体を発現する細胞を用いて、またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、少なくとも部分的にＮＥの再取り込みの調節不全が媒介する疾患もしくは障害の治療を目指す治療的アプローチとして実行することができる。少なくとも部分的にＮＥの再取り込みが媒介する疾患または障害の具体的な例として、これらに限定されないが、上記に列挙したものが挙げられる。]
[0028] 上記したように、ＮＥ輸送体に対してより大きな親和性を示す化合物は、疼痛の治療においてより有効であり、５ＨＴ輸送体に対してより大きな親和性を示す化合物の有効性は乏しい（例えば、Ｍａｘら、１９９２年；Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２６巻（１９号）：１２５０〜１２５６頁；Ｃｏｌｌｉｎｓら、２０００年、上記を参照されたい）。したがって、ＮＥＴに対する（−）−ベロキセピンの親和性（Ｋｉ＝３９０ｎＭ）が中等度であることを考慮すると、この化合物が疼痛を治療するために有用であることは予測されなかったであろう。そのような予想にもかかわらず、驚くべきことに、出願人らが実施し、本明細書に報告している実験では、（−）−ベロキセピンは疼痛のげっ歯類モデルにおいてロバストな治療の有効性を示すことを観察するに至った。これらのデータから、（−）−ベロキセピンは、多くの異なる型の疼痛症候群の治療に理想的に適していることが示されている。]
[0029] したがって、さらに別の態様では、本開示は、ヒトを含めた、哺乳動物において疼痛を治療する方法を提供する。この方法は一般に、疼痛を患っている、ヒトを含めた、哺乳動物に、疼痛を治療するために有効な量の本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、この（−）−ベロキセピン組成物は、（−）鏡像異性体として濃縮されているベロキセピンを含む。いくつかの実施形態では、この（−）−ベロキセピン組成物は、実質的に鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンを含む。いくつかの実施形態では、この（−）−ベロキセピン組成物は、鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンを含む。]
[0030] この方法を使用して、侵害受容性起源（例えば、体細胞性もしくは内臓性）または非侵害受容性起源（例えば、神経因性もしくは交感神経性）のいずれかである急性疼痛または慢性疼痛を含めた、多数の異なる型の疼痛症候群を治療することができる。いくつかの実施形態では、疼痛は、これらに限定されないが、炎症性腸症候群（「ＩＢＳ」）または関節リウマチに伴うもの等の炎症性疼痛、癌に伴う疼痛、および変形性関節症に伴う疼痛を含めた、侵害受容性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は、これらに限定されないが、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、三叉神経痛、局所性末梢神経損傷（ｆｏｃａｌ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ）、有痛性知覚脱失（ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ｃｌｏｌｏｒｏｓａ）等の神経因性疼痛、中枢痛（例えば、脳卒中後の疼痛、脊髄損傷に起因する疼痛または多発性硬化症に伴う疼痛）、および末梢性ニューロパシー（例えば、糖尿病性ニューロパシー、遺伝性ニューロパシーまたはその他の後天性ニューロパシー）を含めた、非侵害受容性疼痛である。]
[0031] この（−）−ベロキセピン組成物は、単独で投与してもよく、あるいは疼痛および／もしくはその他の適応症を治療するために有用な１つもしくは複数のその他の薬物と組み合わせてまたはそれらに付属させて投与してもよい。疼痛治療または疼痛管理の投与計画において、本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物と組み合わせてまたはそれに付属させて使用することができる薬物の具体的、非限定的な例を、後のセクションに示す。]
[0032] したがって、１つの態様では、本開示は、（＋）−ベロキセピン、および場合により１つまたは複数の許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。（＋）−ベロキセピンは、組成物中に、（＋）鏡像異性体として濃縮されている非ラセミ混合物として存在することができる。いくつかの実施形態では、（＋）−ベロキセピンは、実質的に鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンである。いくつかの実施形態では、（＋）−ベロキセピンは、鏡像異性的に純粋である。]
[0033] （＋）−ベロキセピンは、組成物中に、遊離塩基の形態、または塩の形態で存在することができる。いくつかの実施形態では、（＋）−ベロキセピンは、薬学的に許容できる酸付加塩の形態で存在する。]
[0034] 以下により詳細に記載するように、（＋）−ベロキセピン組成物をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて使用することができる。ｉｎ ｖｉｖｏにおいて使用する場合、この組成物を、獣医学的に動物に投与するため、またはこれらに限定されないが、経口、外用、眼、頬側、全身、経鼻、注入、経皮、直腸、膣、吸入もしくは送気を含めて、事実上あらゆる投与の経路または様式によってヒトに投与するために製剤化することができる。いくつかの実施形態では、この組成物を、例えば、ヒトに対する経口投与のために製剤化する。]
[0035] 選択的５ＨＴ２アンタゴニストおよび非選択的５ＨＴ２アンタゴニストが、多様な疾患および障害を治療するのに有効であることが証明されている。例えば、５ＨＴ２Ａ受容体が、少なくとも部分的にいくつかのＣＮＳ機能（例えば、神経細胞の興奮、行動、学習、不安）、平滑筋収縮（血管収縮および血管拡張を含む）、ならびに血小板凝集を媒介することは公知である。治療上の有用性が確立されている５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストとして、これらに限定されないが、ネファゾドン（うつ病を治療するために使用される）；トラゾドン（不安を伴うまたは伴わないうつ病、慢性不眠症、線維筋痛症，悪夢または睡眠の撹乱の制御、適応外のパニック障害、糖尿病性ニューロパシー、神経性過食症、強迫性障害、アルコール禁断および統合失調症を治療するために使用される）；ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｉｐｉｎｅ）（中等度〜重度のうつ病、ならびに適応外のパニック障害、不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、睡眠時無呼吸およびそう痒症を治療するために使用される）；ケタンセリン（世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）およびＮＩＨによって降血圧薬として分類されている）；シクロヘプタジン（季節性鼻アレルギーおよびその他のアレルギーを治療するため、低体重の個人の食欲を刺激するため、ＳＳＲＩ誘発性性機能障害に対抗するため、クッシング症候群を治療するため、ならびに偏頭痛の予防薬として使用される）；ピゾチフェン（偏頭痛の予防薬として、ならびにうつ病および不安または社会恐怖を治療するために使用される）；サルポグレラート（血栓に伴う虚血のための治療剤として導入され、ラット炎症性疼痛モデルにおいて抗侵害受容作用をもたらし、ラットにおける熱傷後の原発性熱痛覚過敏および続発性機械的異痛を減弱することが示された選択的５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト（Ｓａｓａｋｉら、２００６年、Ｐａｉｎ １２２巻：１３０〜１３６頁、およびそこに引用されている参照文献））、ｖｏｌｉｎａｎｓｅｒｉｎ（現在、睡眠持続障害不眠症を治療するための第ＩＩＩ相臨床治験において評価されている）、ｅｐｌｉｖａｎｓｅｒｉｎ（現在、睡眠持続障害不眠症を治療するための第ＩＩＩ相臨床治験において評価されている）が挙げられ、さらに非定型の抗精神病薬、例として、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン（ｑｕｅｔｉｅｐｉｎｅ）、ジプラシドン、アリピプラゾール、パリペリドン、アセナピン、イロペリドンも挙げられ、これらは全て米国内における使用が承認されており、セルチンドール、ゾテピン、アミスルプリド、ビフェプルノックスおよびモペロン（ｍｅｐｅｒｏｎｅ）も挙げられ、これらは米国以外の国々で使用が承認されている（多様な気分障害および睡眠障害、ならびに場合によっては、統合失調症、急性躁病、双極性躁病、持続性躁うつ病および精神不穏（ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ａｇｉｔａｔｉｏｎ）等の精神障害を治療するために使用される）。]
[0036] ５ＨＴ２Ａアンタゴニストの潜在的な臨床上の有用性が、ＷＯ２００６／１００５１９で認められており、そこでは、そのような化合物は、不眠症等の睡眠障害、統合失調症等の精神障害を、かつまた、うつ病、不安、パニック障害、強迫性障害、疼痛、神経性食欲不振症等の摂食障害も含めた、神経学的な状態、ならびにＬＳＤまたはＭＤＭＡ等の麻薬に伴う依存または急性毒性を治療するのに有効であろうことが言及されている。そのような化合物は、神経遮断薬の投与に伴う錐体外路症状の制御に有益であるともさらにいわれている。これらはまた、眼圧を低下させ、したがって、緑内障を治療するのに有効であり、同様に、閉経期症状、特にのぼせを治療するのに有効であるともいわれている。]
[0037] また、５ＨＴ２Ａ受容体は、血管平滑筋の収縮、血小板凝集、血栓形成および冠状動脈の痙縮にも関係がある。したがって、選択的５ＨＴ２Ａアンタゴニストは、心血管疾患の治療における可能性が期待される。例えば、サルポグレラートは、選択的５ＨＴ２Ａアンタゴニストであり、血栓に伴う虚血性疾患を治療するための治療剤として臨床に導入されている（Ｎａｇａｔｏｍｏら、２００４年、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １０４巻（１号）：５９〜８１頁）。]
[0038] ５ＨＴ２Ｂ受容体は、少なくとも部分的に胃収縮を媒介することが公知である。ヨヒンビンは、５ＨＴ２Ａおよび／または５ＨＴ２Ｂのアンタゴニストであり、臨床試験において男性の不能を治療するのに有用であることが示されており、勃起不全、ＳＳＲＩ誘発性機能不全、女性の性欲過剰障害（ｆｅｍａｌｅ ｈｙｐｅｒｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を治療するため、およびＰＴＳＤを有する患者が心の傷になった記憶を思い出すのを促進するために処方されている。]
[0039] また、５ＨＴ２Ｂ受容体アンタゴニストは、消化管障害、とりわけ、過敏性腸症候群（ＷＯ０１／０８６６８）、胃運動障害、ディスペプシア、ＧＥＲＤ、ｔａｃｈｙｇａｓｔｒｉａを含めた、運動性の変化が関与する障害、偏頭痛／神経原性疼痛（ＷＯ９７／４４３２６）；疼痛（米国特許第５，９５８，９３４号）；不安およびうつ病（ＷＯ９７／４４３２６）；良性前立腺肥大（米国特許第５，９５２，２２１号）；睡眠障害（ＷＯ９７／４４３２６）；パニック障害、強迫性障害、アルコール依存、高血圧、神経性食欲不振症および持続勃起症（ＷＯ９７／４４３２６）；喘息および閉塞性気道疾患（米国特許第５，９５２，３３１号）；失禁および膀胱機能不全（ＷＯ９６／２４３５１）；月経困難、早期分娩、周産期リモデリング、子宮内膜症および線維症等の子宮障害；ならびに肺高血圧（Ｌａｕｎａｙら、２００２年、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ８巻（１０号）：１１２９〜１１３５頁）の治療のために有用であるとも主張されている。]
[0040] ５ＨＴ２Ｃ受容体は、少なくとも部分的にいくつかのＣＮＳ機能（不安、脈絡叢）、および脳脊髄液（ＣＳＦ）分泌を媒介することは公知である。治療上の有用性が確立されている５ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストとして、これらに限定されないが、メスレルギン（パーキンソン病を治療するために有用である可能性がある）；アゴメラチン（現在、Ｎｏｖａｒｔｉｓによってうつ病を治療するために開発中である）；およびメチセルジド（偏頭痛を治療および予防するために有用である）が挙げられる。これらの疾患および障害も全て同様に、（＋）−ベロキセピンによる治療に対して応答することが予想される。]
[0041] また、５ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストは、不安、うつ病（双極性および単極性の両方）、精神性、緊張性、憂うつ性、非定型もしくは分娩後発症性であるまたはそうではない単一または再発性の大うつ病エピソード、早発性または遅発性であり、非定型またはそうではない気分変調性障害、神経症性うつ病、外傷後ストレス障害、社会恐怖、抑うつ気分を伴う血管性認知症、アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンサイクリジン、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬等により誘発された気分障害、抑うつ型の統合失調感情障害、抑うつ気分を伴う適応障害、てんかん、強迫性障害、偏頭痛、早発性もしくは遅発性であり、かつ／または抑うつ気分を伴うアルツハイマー病；認知症、健忘障害を含めた認知障害および不特定の認知障害、睡眠障害（概日リズムの撹乱、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含む）、食欲不振、神経性食欲不振症および過食症等の栄養補給障害；パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｏｉｎｅ）、カフェイン、フェンサイクリジン、アヘン剤（例えば、カンナビス、ヘロイン、モルヒネ）、催眠鎮静薬（ｓｅｄａｔｉｖｅ ｉｐｎｏｔｉｃ）、アンフェタミン等薬物の乱用からの禁断、統合失調症、ならびにまた脊髄外傷および／または水頭症等の頭部損傷に伴う障害等のＣＮＳ障害の治療のために有用であるとも主張されている。また、５ＨＴ２Ｂ受容体アンタゴニストは、認知および／または記憶の欠損を伴わない健常なヒトにおける記憶および／または認知の賦活薬としても有用であると主張されている（ＷＯ０２／１４２７３を参照されたい）。]
[0042] したがって、別の態様では、本開示は、５ＨＴ２アンタゴニスト化合物による治療に対して応答性の疾患および障害を治療する方法を提供する。この方法は一般に、５ＨＴ２アンタゴニスト化合物による治療に対して応答性の疾患または適応症に罹患している、ヒトを含めた、哺乳動物に、当該疾患または障害を治療するために有効な量の本明細書に記載する（＋）−ベロキセピン組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、当該疾患または障害は、５ＨＴ２Ａ受容体、５ＨＴ２Ｂ受容体または５ＨＴ２Ｃ受容体のうちの１つに拮抗する化合物による治療に対して応答性である。５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｂ、５ＨＴ２Ｃの選択的アンタゴニストおよび非選択的アンタゴニストによる治療に対して応答する疾患および障害の非限定的な例を、上記に示した（また、Ｌｅｙｓｅｎ、２００４年、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ＆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ３巻（１号）：１１〜２６頁も参照されたい）。]
[0043] いくつかの実施形態では、疾患または障害は、５ＨＴ２Ａ，２Ｂ、５ＨＴ２Ａ，２Ｃまたは５ＨＴ２Ｂ，２Ｃに拮抗する二重性アンタゴニストによる治療に対して応答性である。]
[0044] いくつかの実施形態では、疾患または障害は、三元性５ＨＴ２Ａ，２Ｂ，２Ｃアンタゴニストによる治療に対して応答性である。]
[0045] いくつかの実施形態では、この（＋）−ベロキセピン組成物は、（＋）鏡像異性体として濃縮されているベロキセピンを含む。いくつかの実施形態では、このベロキセピン組成物は、実質的に鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンを含む。いくつかの実施形態では、このベロキセピン組成物は、鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンを含む。]
[0046] この（＋）−ベロキセピン組成物は、単独で投与してもよく、あるいは５ＨＴアンタゴニスト化合物に対して応答性の適応症および／もしくはその他の適応症を治療するために有用な１つもしくは複数のその他の薬物と組み合わせてまたはそれらに付属させて投与してもよい。５ＨＴ２アンタゴニスト療法に対して応答性の疾患および／または障害を治療するための投与計画において、本明細書に記載する（＋）−ベロキセピン組成物と組み合わせてまたはそれに付属させて使用することができる薬物の具体的、非限定的な例を、後のセクションに示す。]
[0047] さらに別の態様では、本開示は、５ＨＴ２Ａ受容体サブタイプ、５ＨＴ２Ｂ受容体サブタイプおよび／または５ＨＴ２Ｃ受容体サブタイプを含めた、５ＨＴ２受容体に拮抗する方法を提供する。この方法は一般に、５ＨＴ２受容体を、この受容体に拮抗するために有効な量（この量は従来の細胞アッセイ中で測定する）の（＋）−ベロキセピンと接触させるステップを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、（−）−ベロキセピンの非存在下で実施する。いくつかの実施形態では、５ＨＴ２受容体を、本明細書に記載する（＋）−ベロキセピン組成物と接触させる。いくつかの実施形態では、この（＋）−ベロキセピン組成物は、（＋）鏡像異性体として濃縮されているベロキセピンを含む。いくつかの実施形態では、この（＋）−ベロキセピン組成物は、実質的に鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンを含む。いくつかの実施形態では、この（＋）−ベロキセピン組成物は、鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンを含む。]
[0048] この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、単離した受容体もしくは５ＨＴ２受容体サブタイプ２Ａ、２Ｂまたは２Ｃのうちの１つもしくは複数を発現する細胞を用いて、またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、少なくとも部分的に、５ＨＴ２Ａ受容体サブタイプ、５ＨＴ２Ｂ受容体サブタイプおよび５ＨＴ２Ｃ受容体サブタイプのうちの１つもしくは複数を含めた、５ＨＴ２受容体の拮抗が媒介する疾患もしくは障害の治療を目指す治療的アプローチとして実行することができる。少なくとも部分的にそのような受容体の拮抗が媒介する疾患または障害の具体的な例として、これらに限定されないが、上記に列挙したものが挙げられる。]
[0049] また、ベロキセピンの（＋）鏡像異性体も、疼痛を治療するために有用である。実際に、本出願人らが実施し、本明細書に報告している実験では、（＋）−ベロキセピンは、疼痛のげっ歯類モデルにおいて治療の有効性を示した。]
[0050] したがって、さらに別の態様では、本開示は、ヒトを含めた、哺乳動物において疼痛を治療する方法を提供する。この方法は一般に、疼痛を患っている、ヒトを含めた、哺乳動物に、疼痛を治療するために有効な量の本明細書に記載する（＋）−ベロキセピン組成物を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、この（＋）−ベロキセピン組成物は、（＋）鏡像異性体として濃縮されているベロキセピンを含む。いくつかの実施形態では、この（＋）−ベロキセピン組成物は、実質的に鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンを含む。いくつかの実施形態では、この（＋）−ベロキセピン組成物は、鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンを含む。]
[0051] この方法を使用して、侵害受容性起源（例えば、体細胞性もしくは内臓性）または非侵害受容性起源（例えば、神経因性もしくは交感神経性）のいずれかである急性疼痛または慢性疼痛を含めた、多数の異なる型の疼痛症候群を治療することができる。いくつかの実施形態では、疼痛は、これらに限定されないが、ＩＢＳまたは関節リウマチに伴うもの等の炎症性疼痛、癌に伴う疼痛、および変形性関節症に伴う疼痛を含めた、侵害受容性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は、これらに限定されないが、神経因性疼痛（ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、局所性末梢神経損傷、有痛性知覚脱失等）、中枢痛（例えば、脳卒中後の疼痛、脊髄損傷に起因する疼痛または多発性硬化症に伴う疼痛）、および末梢性ニューロパシー（例えば、糖尿病性ニューロパシー、遺伝性ニューロパシーまたはその他の後天性ニューロパシー）を含めた、非侵害受容性疼痛である。]
[0052] この（＋）−ベロキセピン組成物は、単独で投与してもよく、あるいは疼痛および／もしくはその他の適応症を治療するために有用な１つもしくは複数のその他の薬物と組み合わせてまたはそれらに付属させて投与してもよい。疼痛の治療または管理の投与計画において、本明細書に記載する（＋）−ベロキセピン組成物と組み合わせてまたはそれに付属させて使用することができる薬物の具体的、非限定的な例を、後のセクションに示す。]
[0053] ベロキセピン類似体が、当技術分野では公知である。例えば、ベロキセピン類似体は、米国特許第４，９７７，１５８号に記載されており、この開示は、参照により本明細書に組み込まれている。これらの類似体は、ベロキセピンに類似する抗疼痛活性を示すことが予想される。]
[0054] したがって、１つの態様では、本開示は、ヒトを含めた、哺乳動物において疼痛を治療する方法を提供し、この方法は、疼痛を患っている哺乳動物に、疼痛を治療するために有効な量のベロキセピンおよび／またはベロキセピン類似体を投与するステップを含む。]
[0055] ベロキセピンまたはベロキセピン類似体を、化合物自体としてまたは組成物の形態で投与することができる。ベロキセピンまたはベロキセピン類似体を、組成物中に、遊離塩基の形態としてまたは塩の形態で含めることができる。いくつかの実施形態では、ベロキセピンおよび／またはベロキセピン類似体は、組成物中に、薬学的に許容できる塩の形態で含まれる。]
[0056] この組成物を、獣医学的に動物に投与するため、またはこれらに限定されないが、経口、外用、眼、頬側、全身、経鼻、注入、経皮、直腸、膣、吸入もしくは送気を含めて、事実上あらゆる投与の経路または様式によってヒトに投与するために製剤化することができる。いくつかの実施形態では、この組成物を、例えば、ヒトに対する経口投与のために製剤化する。]
[0057] この方法を使用して、侵害受容性起源（例えば、体細胞性もしくは内臓性）または非侵害受容性起源（例えば、神経因性もしくは交感神経性）のいずれかである急性疼痛または慢性疼痛を含めた、多数の異なる型の疼痛症候群を治療することができる。いくつかの実施形態では、疼痛は、これらに限定されないが、術後疼痛、炎症性腸症候群（「ＩＢＳ」）または関節リウマチに伴うもの等の炎症性疼痛、癌に伴う疼痛、および変形性関節症に伴う疼痛を含めた、侵害受容性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は、これらに限定されないが、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、三叉神経痛、局所性末梢神経損傷、有痛性知覚脱失等の神経因性疼痛、中枢痛（例えば、脳卒中後の疼痛、脊髄損傷に起因する疼痛または多発性硬化症に伴う疼痛）、および末梢性ニューロパシー（例えば、糖尿病性ニューロパシー、遺伝性ニューロパシーまたはその他の後天性ニューロパシー）を含めた、非侵害受容性疼痛である。]
[0058] ベロキセピンおよび／またはベロキセピン類似体は、単独で投与してもよく、あるいは疼痛および／もしくはその他の適応症を治療するために有用な１つもしくは複数のその他の薬物と組み合わせてまたはそれらに付属させて投与してもよい。疼痛の治療または管理の投与計画において、ベロキセピンおよび／またはベロキセピン類似体と組み合わせてまたはそれらに付属させて使用することができる薬物の具体的、非限定的な例を、後のセクションに示す。１つの特定の実施形態では、ベロキセピンを、１つまたは複数のベロキセピン類似体と組み合わせてまたはそれらに付属させて投与する。]
[0059] 上記したように、ベロキセピン類似体は、当技術分野において報告されている。例えば、米国特許第４，９７７，１５８号は、構造式（Ｉ）のベロキセピン類似体を開示しており、この開示は、参照により本明細書に組み込まれている。]
[0060] 式中、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１つまたは２つの同一または異なる置換基を示し、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１つまたは２つの同一または異なる置換基を示し、
Ｒ３およびＲ４は、シス立体配置をとる２つ置換基であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＨであり、かつ
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。]
[0061] これらのベロキセピン類似体は、対応する（±）−、（＋）−および（−）−ベロキセピン異性体の活性に相関する、明確に異なる生物学的活性を示すラセミ体、ならびに（＋）−シス鏡像異性体および（−）−シス鏡像異性体を含むことが予想される。したがって、ベロキセピンの（−）鏡像異性体に対応する、構造式（Ｉ）のベロキセピン類似体の種々の鏡像異性体を、本明細書に記載する組成物および方法において使用することができる。]
図面の簡単な説明

[0062] 図１は、手術の１４日後のＬ５ＳＮＬラットにおける、ベロキセピン（３０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）の抗異痛作用を示すグラフである。
図２は、手術の１６日後のＬ５ＳＮＬラットにおける、ベロキセピン（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）の抗異痛作用を示すグラフである。
図３は、Ｌ５ＳＮＬラットにおける、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤レボキセチン（３０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）と比較して優れているベロキセピン（３０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）の抗異痛作用を示すグラフである。
図４は、手術の８日後のＬ５ＳＮＬラットにおける、経口投与ベロキセピン（６０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ）の抗異痛作用を示すグラフである。
図５は、Ｌ５ＳＮＬラットにおける、ベロキセピン、デュロキセチン、アミトリプチリンおよびレボキセチン（それぞれ、濃度３０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）がもたらした抗異痛作用を比較したグラフである。
図６Ａは、急性侵害受容のげっ歯類モデルにおける、ベロキセピンのロバストな抗侵害受容活性を示すグラフである。
図６Ｂは、急性侵害受容のげっ歯類モデルにおける、ベロキセピンのロバストな抗侵害受容活性を示すグラフである。
図７は、炎症性疼痛の動物モデル（フロイト完全アジュバントを用いて処置したラット）における、ベロキセピンのロバストな抗痛覚過敏活性を示すグラフである。
図８は、内臓痛のげっ歯類モデル（酢酸を用いて処置したマウス）における、ベロキセピンのロバストな活性を示すグラフである。
図９は、ＦＣＡ注射の２４時間後のＦＣＡ処理ラットにおいて、機械的な抗痛覚過敏作用を、（±）−ベロキセピン（３０ｍｇ／Ｋｇ ＩＰ）と、（＋）−ベロキセピンおよび（−）−ベロキセピンの再構成等モル（ラセミ）混合物（３０ｍｇ／Ｋｇ ＩＰ）とを比較したグラフである。
図１０は、手術の７日後のＬ５ＳＮＬラットにおける、経口投与ベロキセピン（６０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ）の抗異痛作用を示すグラフである。
図１１は、Ｌ５ＳＮＬラットにおける、ベロキセピン、デュロキセチンおよびｅｓｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅの抗異痛作用を示すグラフである（各化合物を３０ｍｇ／ｋｇ ＩＰで投与した）。
図１２は、手術の２４時間後のラット後肢切開モデルにおける、ベロキセピン（３０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）の抗異痛作用を示すグラフである。
図１３は、手術の２４時間後のラット後肢切開モデルにおける、経口投与ベロキセピン（６０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）の抗異痛作用を示すグラフである。
図１４は、手術の２４時間後のラット後肢切開モデルにおける、静脈内投与ベロキセピン（３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）の抗異痛作用を示すグラフである。
図１５は、ベロキセピンおよびキニジンによるＣＹＰ２Ｄ６（デキストロメトルファンのＯ−脱メチル化）の阻害を示すグラフである。
図１６は、手術の８日後のＬ５ＳＮＬラットにおける、（＋）−ベロキセピンおよび（−）−ベロキセピン（３０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）の抗異痛作用を示すグラフである。
図１７は、手術の１４日後のＬ５ＳＮＬラットにおける、（−）−ベロキセピン（３０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）の抗異痛作用を示すグラフである。
図１８は、手術の７日後のＬ５ＳＮＬラットにおける、経口投与（−）−ベロキセピン（６０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ）の抗異痛作用を示すグラフである。
図１９は、手術の１４日後のＬ５ＳＮＬラットにおける、経口投与（＋）−ベロキセピン（６０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ）の抗異痛作用を示すグラフである。
図２０は、手術の２４時間後のラット後肢切開モデルにおける、（−）−ベロキセピン（３０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）の抗異痛作用を示すグラフである。
図２１は、手術の２４時間後のラット後肢切開モデルにおける、（＋）−ベロキセピン（３０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）の抗異痛作用を示すグラフである。
図２２は、ラット５０℃ホットプレートモデルにおける、（−）−ベロキセピン（３０ｍｇ／Ｋｇ）の侵害受容作用を示すグラフである。
図２３は、ラット５０℃ホットプレートモデルにおける、（＋）−ベロキセピン（３０ｍｇ／Ｋｇ）の侵害受容作用を示すグラフである。] 図１ 図１０ 図１１ 図１２ 図１３ 図１４ 図１５ 図１６ 図１７ 図１８
[0063] 本開示は、疼痛を治療するための、ベロキセピンおよび／またはその類似体の使用に関する。本開示は一部、ベロキセピンは、ＮＥの再取り込みの弱い選択的阻害剤であるが、それにもかかわらず、急性侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛および神経因性疼痛のげっ歯類モデルを含めた、種々の型の疼痛症候群のげっ歯類モデルの広いスペクトルにわたり顕著かつロバストな活性を示すという驚くべき発見に基づいている。「発明の概要」において論じたように、ＮＥの再取り込みの阻害は、疼痛治療の有効性と相関する（Ｍａｘら、１９９２年、上記；Ｃｏｌｌｉｎｓら、２０００年、上記；Ａｔｋｉｎｓｏｎら、１９９９年、上記；Ｌｅｖｅｎｔａｌら、２００７年、上記を参照されたい）。ＮＥＴにおける弱い活性に基づくと、ベロキセピンが疼痛治療において有用であることは予想されなかったであろう。しかし、ベロキセピンは、疼痛の多数の動物モデルにおいてロバストな活性を示し、接触性抗異痛（ｔａｃｔｉｌｅ ａｎｉｔａｌｌｏｄｙｎｉａ）の場合には、疼痛を治療するのに有効であることが公知である多数の化合物について観察した活性よりも高い活性を示す。]
[0064] また、本開示はとりわけ、ラセミ（±）−ベロキセピンの（−）鏡像異性体を含む組成物、ならびにラセミ（±）−ベロキセピンの（−）−鏡像異性体およびラセミ（±）−ベロキセピンの（−）−鏡像異性体を含む組成物を使用する方法も対象とする。]
[0065] さらに、本開示はとりわけ、ラセミ（±）−ベロキセピンの（＋）鏡像異性体を含む組成物、ならびにラセミ（±）−ベロキセピンの（＋）−鏡像異性体およびラセミ（±）−ベロキセピンの（＋）−鏡像異性体を含む組成物を使用する方法も対象とする。]
[0066] １ベロキセピン化合物および組成物
ラセミベロキセピン（（±）−ベロキセピン）、すなわち、「ベロキセピン」はまた、「Ｏｒｇ−４４２８」および「シス−１，２，３，４，４ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２，１０−ジメチルジベン−［２，３：６，７］オキセピノ［４，５ｃ］ピリジン−４ａ−オール］」としても公知であり、
これを以下に示す。]
[0067] アステリスクを付けた炭素原子に結合しているＯＨ置換基およびＨ置換基は、相互にシス立体配置にある。これらの炭素原子は不斉であることから、このシス幾何異性体は、２つの鏡像異性体、すなわち、（＋）鏡像異性体と（−）鏡像異性体とのラセミ混合物である。これらの（＋）鏡像異性体および（−）鏡像異性体の不斉炭素についての絶対配置は、現時点では不明である。]
[0068] ベロキセピン類似体が、当技術分野において報告されている。例えば、米国特許第４，９７７，１５８号は、構造式（Ｉ）のベロキセピン類似体を開示しており、この開示は、参照により本明細書に組み込まれている。]
[0069] 式中、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１つまたは２つの同一または異なる置換基を示し、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１つまたは２つの同一または異なる置換基を示し、
Ｒ３およびＲ４は、シス立体配置をとる２つ置換基であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＨであり、かつ
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。]
[0070] これらの類似体は、ベロキセピンに類似する生物学的および薬理学的な特性を示すことが予想され、したがってまた、本明細書に記載する種々の疼痛症候群を治療および管理するのに有効であることも予想される。構造式（Ｉ）のベロキセピン類似体を、本明細書では「ベロキセピン類似体」と、またはその他の文法的に等価な名前で呼ぶ。したがって、ベロキセピン類似体を、本明細書に記載する種々の組成物および方法において使用することができ、また、ベロキセピンについて記載する種々の例示的な実施形態は、そのような実施形態が具体的に記載されているかのごとく、ベロキセピン類似体にも適用される。]
[0071] ベロキセピン、その（＋）−鏡像異性体および（−）−鏡像異性体、ならびに／またはそれらの類似体（すなわち、ベロキセピン、（＋）−ベロキセピンおよび（−）−ベロキセピンの類似体）を、本明細書に記載する種々の方法において、化合物自体として使用してもよく、またはとりわけ、特定の投与様式のために製剤化した組成物中に含めてもよい。ベロキセピンまたはベロキセピン類似体は、組成物中に遊離の塩基として、または塩、例えば、酸付加塩の形態で存在することができる。いくつかの実施形態では、そのような塩は、薬学的に許容できる塩である。]
[0072] 本明細書で使用する場合、ラセミ組成物は、特定の鏡像異性体として「濃縮」されており、この場合、この鏡像異性体はその他の鏡像異性体と比べて過剰に存在する、すなわち、組成物中、この鏡像異性体が全ベロキセピンの５０％超を構成する。特定の鏡像異性体として濃縮されている組成物は典型的には、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％の、または９０％超ものこの特定の鏡像異性体を含む。特定の鏡像異性体の濃縮量を、不斉シフト試薬の存在下におけるＮＭＲ分光法、不斉カラムを使用するガスクロマトグラフィー分析、および不斉カラムを使用する高圧液体クロマトグラフィー分析を含めた、当業者が日常的に使用している従来の分析方法を使用して確認することができる。]
[0073] いくつかの実施形態では、単一の鏡像異性体は、その他の鏡像異性体を実質的に含有しない。「実質的に含有しない」によって、上記で言及した方法等の当業者が日常的に使用している従来の分析方法を使用して確立した場合、組成物が約１０％未満の特定の望まれない鏡像異性体を含むことを意味する。いくつかの実施形態では、化合物の組成物を構成する望まれない鏡像異性体の量は、１０％未満、例えば、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％であっても、または１％未満であってもよい。少なくとも約９０％の特定の鏡像異性体を含有する鏡像異性的に濃縮されている化合物の組成物を、本明細書では「実質的に鏡像異性的に純粋である」と呼ぶ。したがって、不斉的に活性な化合物の実質的に鏡像異性的に純粋な組成物は、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％もしくは９７％の、または９７％超もの範囲の（約９０〜１００％の範囲に収まる任意の量を含む）特定の鏡像異性体を含有することができる。少なくとも約９８％の特定の鏡像異性体を含有する、不斉的に活性な化合物の組成物を、本明細書では「鏡像異性的に純粋である」と呼ぶ。したがって、不斉的に活性な化合物の鏡像異性的に純粋な組成物は、少なくとも約９８％、９９％の、または９９％超もの範囲の（約９８〜１００％の範囲に収まる任意の量を含む）特定の鏡像異性体を含有することができる。]
[0074] 構造式（Ｉ）は、式中、ＸがＯであり、ｎが１であり、Ｒ１およびＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ２が２−メチルであり、Ｒ３がＯＨであり、かつＲ５がメチルである場合、ベロキセピンとなる。本明細書では、（−）−ベロキセピンを用いて本開示の種々の態様を説明するが、上記の構造式（Ｉ）のベロキセピン類似体（本明細書では、「対応する（−）−ベロキセピン類似体」もしくは「対応する鏡像異性体」と、またはその他の文法的に等価な名前で呼ぶ）中、オキセピン環に対する、アステリスクを付けた炭素原子に関する立体配置は、（−）−ベロキセピンのものと同じであり、こうしたベロキセピン類似体は、（−）−ベロキセピンのものに類似する生物学的活性を示し、したがって、治療上の用途があることが予想される。したがってまた、対応する（−）−ベロキセピン類似体も、本明細書に記載する種々の組成物および方法において使用することができ、また、（−）−ベロキセピンについて記載する種々の例示的な実施形態は、そのような実施形態が具体的に記載されているかのごとく、対応する（−）−ベロキセピン類似体にも適用される。]
[0075] 本明細書に記載する種々の（−）−ベロキセピン組成物中、ベロキセピンは、（−）鏡像異性体として濃縮されている非ラセミ混合物として、実質的に鏡像異性的に純粋な（−）鏡像異性体として、または鏡像異性的に純粋な（−）鏡像異性体として存在することができる。特定の実施形態では、この組成物は、実質的に鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピン、または鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンを含む。ラセミベロキセピンを合成し、不斉分離によって（−）鏡像異性体を単離する方法を、後のセクションに記載する。]
[0076] 意図する用途に応じて、（−）−ベロキセピンは、組成物中に遊離の塩基として、または塩、例えば、酸付加塩の形態で存在することができる。いくつかの実施形態では、（−）−ベロキセピンは、薬学的に許容できる塩の形態で存在する。一般に、薬学的に許容できる塩は、親化合物の所望の薬理学的活性のうちの１つまたは複数を実質的に保持し、ヒトへの投与に適している塩である。薬学的に許容できる塩には、無機酸または有機酸を用いて形成される酸付加塩がある。薬学的に許容できる酸付加塩を形成するのに適している無機酸として、これらに限定されないが、例として、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｉｏｄｉｃ）等）、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。薬学的に許容できる酸付加塩を形成するのに適している有機酸として、これらに限定されないが、例として、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸（４−ｔｕｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カンファースルホン酸等）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等が挙げられる。]
[0077] いくつかの実施形態では、（−）−ベロキセピンは、組成物中に遊離の塩として存在する。いくつかの実施形態では、（−）−ベロキセピンは、組成物中に有機酸付加塩として存在する。]
[0078] 構造式（Ｉ）は、式中、ＸがＯであり、ｎが１であり、Ｒ１およびＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ２が２−メチルであり、Ｒ３がＯＨであり、かつＲ５がメチルである場合、ベロキセピンとなる。本明細書では、（＋）−ベロキセピンを用いて本開示の種々の態様を説明するが、上記の構造式（Ｉ）のベロキセピン類似体（本明細書では、「対応する（＋）−ベロキセピン類似体」もしくは「対応する鏡像異性体」と、またはその他の文法的に等価な名前で呼ぶ）中、オキセピン環に対する、アステリスクを付けた炭素原子に関する立体配置は、（＋）−ベロキセピンのものと同じであり、こうしたベロキセピン類似体は、（＋）−ベロキセピンのものに類似する生物学的活性を示し、したがって、治療上の用途があることが予想される。したがってまた、対応する（＋）−ベロキセピン類似体も、本明細書に記載する種々の組成物および方法において使用することができ、また、（＋）−ベロキセピンについて記載する種々の例示的な実施形態は、そのような実施形態が具体的に記載されているかのごとく、対応する（＋）−ベロキセピン類似体にも適用される。]
[0079] 本明細書に記載する種々の（＋）−ベロキセピン組成物中、ベロキセピンは、（＋）鏡像異性体として濃縮されている非ラセミ混合物として、実質的に鏡像異性的に純粋な（＋）鏡像異性体として、または鏡像異性的に純粋な（＋）鏡像異性体として存在することができる。特定の実施形態では、この組成物は、実質的に鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピン、または鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンを含む。ラセミベロキセピンを合成し、不斉分離によって（＋）鏡像異性体を単離する方法を、後のセクションに記載する。]
[0080] 意図する用途に応じて、（＋）−ベロキセピンは、組成物中に遊離の塩基として、または塩、例えば、酸付加塩の形態で存在することができる。いくつかの実施形態では、（＋）−ベロキセピンは、薬学的に許容できる塩の形態で存在する。一般に、薬学的に許容できる塩は、親化合物の所望の薬理学的活性のうちの１つまたは複数を実質的に保持し、ヒトへの投与に適している塩である。薬学的に許容できる塩には、無機酸または有機酸を用いて形成される酸付加塩がある。薬学的に許容できる酸付加塩を形成するのに適している無機酸として、これらに限定されないが、例として、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。薬学的に許容できる酸付加塩を形成するのに適している有機酸として、これらに限定されないが、例として、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等が挙げられる。]
[0081] いくつかの実施形態では、（＋）−ベロキセピンは、組成物中に遊離の塩として存在する。いくつかの実施形態では、（＋）−ベロキセピンは、組成物中に有機酸付加塩として存在する。]
[0082] 一般に、「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性のうちの１つまたは複数を実質的に保持し、ヒトへの投与に適している塩である。薬学的に許容できる塩には、これらに限定されないが、無機酸または有機酸を用いて形成される酸付加塩がある。薬学的に許容できる酸付加塩を形成するのに適している無機酸として、これらに限定されないが、例として、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。薬学的に許容できる酸付加塩を形成するのに適している有機酸として、これらに限定されないが、例として、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等が挙げられる。]
[0083] ２合成方法
ベロキセピンを、文献に記載されている方法を使用して、合成または調製することができ、例えば、ベロキセピンを、その開示が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，９７７，１５８号の記載に従って合成し、（＋）鏡像異性体および（−）鏡像異性体を、従来の不斉クロマトグラフィーによって単離することができる（例えば、Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、２ｎｄ ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００１年を参照されたい）。また、ベロキセピン類似体は、米国特許第４，９７７，１５８号に記載の方法を使用して合成し、対応する（＋）鏡像異性体および（−）鏡像異性体を、従来の不斉クロマトグラフィーによって単離することもできる。]
[0084] 日常的に適合させて、ラセミベロキセピン類似体を合成することができ、そこから対応する（＋）鏡像異性体および（−）鏡像異性体を単離することができる、ラセミベロキセピンを合成するための具体的な方法を以下のスキーム１に説明する。]
[0085] 具体的な合成の詳細、および（＋）ベロキセピン鏡像異性体と（−）ベロキセピン鏡像異性体との不斉分離のために使用する条件を、実施例のセクションに示す。]
[0086] ３ベロキセピンおよびその類似体の使用
疼痛は一般に、不快な感覚性または情動性の経験の認知または状態を指すと理解されており、これには、組織に対する実際の傷害を伴う場合または伴わない場合がある。疼痛は一般に、侵害受容性起源（例えば、体細胞性もしくは内臓性）または非侵害受容性起源（例えば、神経因性もしくは交感神経性）のいずれかである急性および慢性の２つの広いカテゴリーを含むと理解されている（例えば、Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ、Ｂｕｓｃｈｍａｎｎら、ＷｉｌｅｙＶＣＨ、ＶｅｒｌａｇＧＭｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫｇａＡ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００２年；Ｊａｉｎ、２０００年、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ ５巻（２号）：２４１〜２５７頁を参照されたい）。急性疼痛は一般に、筋挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞、急性膵炎、手術、外傷および癌によって生じる侵害受容性疼痛を含む。慢性疼痛は一般に、これらに限定されないが、ＩＢＳまたは関節リウマチに伴うもの等の炎症性疼痛、癌に伴う疼痛、および変形性関節症に伴う疼痛を含めた、侵害受容性疼痛；ならびにこれらに限定されないが、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、局所性末梢神経損傷、有痛性知覚脱失等の神経因性疼痛、中枢痛（例えば、脳卒中後の疼痛、脊髄損傷に起因する疼痛または多発性硬化症に伴う疼痛）、および末梢性ニューロパシー（例えば、糖尿病性ニューロパシー、遺伝性ニューロパシーまたはその他の後天性ニューロパシー）を含めた、非侵害受容性疼痛を含む。]
[0087] 実施例のセクションにおいて提示したデータによって、驚くべきことに、ベロキセピンは神経因性、急性侵害受容性、炎症性および内臓性の疼痛のげっ歯類モデルにおける疼痛の治療に有効であることが確認される。この動物データに基づくと、ベロキセピンおよびベロキセピン類似体は、これらに限定されないが、侵害受容性起源の急性疼痛、例えば、術後疼痛等、侵害受容性起源の慢性疼痛、例えば、炎症性疼痛または癌性疼痛等、および非侵害受容性起源の慢性疼痛、例えば、神経因性疼痛等を含めた、種々の異なる疼痛症候群を治療するのに有用であることが予想される。]
[0088] 一般に、化合物または組成物の「治療に有効な」量は、治療される基礎疾患もしくは適応症を根絶するもしくは寛解させる量、および／または患者が基礎疾患もしくは適応症に依然として罹患している場合であっても、根底にある障害に伴う症状のうちの１つもしくは複数を根絶するもしくは寛解させ、その結果、患者が感覚もしくは状態の改善を報告する量である。また、治療の利益は、改善が実現するかどうかにかかわらず、疾患または適応症の進行を止めるまたは遅らせることも含む。]
[0089] うつ病の場合には、治療に有効な量は、うつ病、またはこれらに限定されないが、気分の変化、極めて悲しい感覚、絶望、精神機能低下、集中力の喪失、悲観的な悩み、不穏、自己非難、不眠症、食欲不振、体重減少、活力および性欲の減少、ならびにホルモン性の概日リズムを含めた、その症状を根絶するまたは寛解させる組成物の量である。]
[0090] 不安障害の場合には、治療に有効な量は、不安障害、またはこれらに限定されないが、自らの行動の制御を失う恐れ、不明確な理由から生じる恐怖感、破局に襲われる恐怖、不安感、緊張感、将来の出来事に関するしつこい不透明感、頭痛、疲労、および亜急性の自律神経性の症状を含めた、その症状のうちの１つを根絶するまたは寛解させる組成物の量である。]
[0091] 疼痛の場合には、治療に有効な量は、疼痛、またはこれらに限定されないが、撃たれるような感覚、焼かれるような感覚、電気が流れるような感覚、痛み、不快感、ひりひりすること、緊張感、硬直、不眠、しびれ、および脱力感を含めた、その症状を根絶するまたは寛解させる組成物の量である。また、有効な量は、疼痛またはその症状の発症を遮断する組成物の量であってもよい。したがって、この組成物を、疼痛感覚またはその症状のうちの１つもしくは複数の発症後に治療的に投与しても、かつ／あるいは疼痛感覚またはその症状のうちの１つもしくは複数の発症前に予防的に投与してもよい。いくつかの実施形態では、この組成物を、疼痛感覚またはその症状のうちの１つもしくは複数に応答して投与し、以降、その再発を回避するために予防的に投与することができる。]
[0092] 実施例２においてより詳細に記載するが、（−）−ベロキセピンは、ノルエピネフリン（「ＮＥ」）輸送体に結合し、ＮＥの再取り込みを阻害する。少なくとも部分的にＮＥの再取り込みの調節不全が媒介する多様な疾患および障害を治療するためのＮＲＩ化合物の使用が、十分に記載されている。例えば、ＮＲＩであるアトモキセチン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ．からＳＴＡＴＴＥＲの商品名の下で販売されている）が、米国で注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の治療のために承認されており、ＮＲＩであるレボキセチン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ−ＵｐｊｏｈｎからＥＤＲＯＮＡＸの商品名の下で販売されている）が、英国およびアイルランドで抑うつ病の治療のために承認されており、ＮＲＩであるビロキサジン（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＶＩＶＡＬＡＮの商品名の下で販売されている）が、米国でうつ病の治療のために承認されており、ＮＲＩであるマプロチリン（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＬＵＤＩＯＭＩＬの商品名の下で販売されている）が、米国で抑うつ性神経症（気分変調性障害）、躁うつ病、大うつ病性障害を有する患者において抑うつ病の治療のため、およびうつ病に伴う不安の軽減のために承認されており、ＮＲＩであるノルトリプチリン（Ｅｌｉ ＬｉｌｌｙからＡｖｅｎｔｙｌ（登録商標）の商品名の下で販売されている）が、米国でうつ病性障害の治療のために承認されている。]
[0093] ラセミ（±）−ベロキセピンの血管脳関門を越える能力が、文献では確立されている（ベロキセピンは、０．８２のｌｏｇＢＢを有することが報告されている；Ｋｅｌｄｅｒら、１９９９年、Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １６巻：１５１４頁）。したがって、本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物は、少なくとも部分的にＮＥの再取り込みの調節不全が媒介する任意の疾患および／または障害を治療するために有用であることが予想される。いくつかの特定の実施形態では、本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物は、これらに限定されないが、例として、アトモキセチン、レボキセチン、マプロチリンおよびノルトリプチリンを含めた、その他のＮＲＩ剤による治療に対して応答する種々の疾患全てを治療するために有用であることが予想される。少なくとも部分的にＮＥの再取り込みの調節不全が媒介することが公知であり、ＮＲＩ化合物による治療に対して応答することが公知であり、本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物によって治療が可能であることが予想される疾患および障害として、これらに限定されないが、泌尿器の失禁を含めた泌尿器障害；うつ病および季節性感情障害（ＳＡＤ）等の気分障害；認知症等の認知障害；統合失調症および躁病等の精神障害；不安障害；ＡＤＨＤ等の人格障害；神経性食欲不振症および神経性過食症等の摂食障害；薬物に対する耽溺の結果生じた薬物依存、またはニコチン、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタールおよびベンゾジアゼピンに対する耽溺等の物質乱用；禁断症候群；高プロラクチン血症等の内分泌障害；抜毛癖および窃盗癖等の衝動障害；トウレット症候群等のチック障害；過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、イレウス、胃不全麻痺、消化性潰瘍、胃食道逆流症（ＧＯＲＤまたはその同義語であるＧＥＲＤ）、鼓腸等の消化管障害、ならびにディスペプシア（例えば、非潰瘍性ディスペプシア（ＮＵＤ））および非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ）等のその他の腸機能障害；脳血管構造中等の血管痙縮を含めた血管障害；さらに、パーキンソン病、ショックおよび高血圧、性機能不全、月経前症候群、および線維筋痛症を含めた種々雑多なその他の障害が挙げられる。]
[0094] ＮＲＩによる治療に対して応答性であることが公知である１つの重要なクラスの疾患または障害は、精神疾患である。そのような精神の疾患または障害の具体的な例として、これらに限定されないが、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ＩＶ（Ｔｅｘｔ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ ２０００年、以下「ＤＳＭ−ＩＶ」と呼ぶ）に、気分障害（例えば、うつ病等）、不安障害（例えば、ＯＣＤ等）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振症および神経性過食症等）、衝動障害（例えば、抜毛癖等）、睡眠障害（例えば、オピオイド禁断に関連する不眠症等）、人格障害（例えば、ＡＤＨＤ等）、ならびに身体表現性障害（特定の型の疼痛等）として分類されている種々の精神疾患および適応症が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する（−）−組成物を使用して、そのような気分障害を治療する。]
[0095] また、疼痛は、少なくとも部分的にＮＥの再取り込みが媒介するとも考えられている。疼痛は一般に、不快な感覚性または情動性の経験の認知または状態を指すと理解されており、これには、組織に対する実際の傷害を伴う場合または伴わない場合がある。疼痛は一般に、急性および慢性の２つの広いカテゴリーを含むと理解されており（例えば、Ｂｕｓｃｈｍａｎｎら、（２００２年）「Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ」、ＷｉｌｅｙＶＣＨ、ＶｅｒｌａｇＧＭｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫｇａＡ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ；Ｊａｉｎ、２０００年、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ ５巻（２号）：２４１〜２５７頁を参照されたい）、侵害受容性起源（例えば、体細胞性もしくは内臓性）または非侵害受容性起源（例えば、神経因性もしくは交感神経性）のいずれかであり得る。急性疼痛は一般に、筋挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞、急性膵炎、手術、外傷および癌によって生じる侵害受容性疼痛を含む。慢性疼痛は一般に、これらに限定されないが、ＩＢＳまたは関節リウマチに伴うもの等の炎症性疼痛、癌に伴う疼痛、および変形性関節症に伴う疼痛を含めた、侵害受容性疼痛；ならびにこれらに限定されないが、神経因性疼痛（例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、局所性末梢神経損傷、有痛性知覚脱失）、中枢痛（例えば、脳卒中後の疼痛、脊髄損傷に起因する疼痛または多発性硬化症に伴う疼痛）、および末梢性ニューロパシー（例えば、糖尿病性ニューロパシー、遺伝性ニューロパシーまたはその他の後天性ニューロパシー）を含めた、非侵害受容性疼痛を含む。]
[0096] 実施例のセクションにおいて提示したデータによって、（−）−ベロキセピンは神経因性疼痛のげっ歯類モデルにおける疼痛の治療に有効であることが確認される。この動物データに基づくと、本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物は、侵害受容性起源の慢性疼痛、例えば、炎症性疼痛等、および非侵害受容性起源の慢性疼痛、例えば、神経因性疼痛等を含めた、種々の異なる疼痛症候群を治療するのに有用であることが予想される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物を使用して、上記で論じた種々の型の疼痛を含めて、疼痛を治療する。また、本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物は、疼痛の発症を遮断するためにも有用であることが予想される。いくつかの実施形態では、そのような組成物は、（−）鏡像異性体として濃縮されているベロキセピンを含む。いくつかの実施形態では、そのような組成物は、実質的に鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンを含む。いくつかの実施形態では、そのような組成物は、鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンを含む。]
[0097] この療法を、疼痛および／またはその症状のうちの１つもしくは複数の発症に続いて適用しても、あるいはその発症を回避するまたは遅らせるために予防的に適用してもよい。]
[0098] この（−）−ベロキセピン組成物を、本明細書に論じる種々の疾患または障害を治療するために使用する場合、これは一般に、特定の疾患または障害を治療するために有効な量で投与する。当業者であれば認識するであろうが、「治療に有効であり」、治療の利益を提供すると理解されている量は、特定の治療される疾患または障害に依存することが多い。当業者であれば、治療に有効な量を、特定の適応症について長い間に確立された判断基準に基づいて究明することが可能である。]
[0099] 一般に、組成物の「治療に有効な」量は、治療される基礎疾患もしくは適応症を根絶するもしくは寛解させる量、および／または患者が基礎疾患もしくは適応症に依然として罹患している場合であっても、根底にある障害に伴う症状のうちの１つもしくは複数を根絶するもしくは寛解させ、その結果、患者が感覚もしくは状態の改善を報告する量である。また、治療の利益は、改善が実現するかどうかにかかわらず、疾患または適応症の進行を止めるまたは遅らせることも含む。]
[0100] うつ病の場合には、治療に有効な量は、うつ病、またはこれらに限定されないが、気分の変化、極めて悲しい感覚、絶望、精神機能低下、集中力の喪失、悲観的な悩み、不穏、自己非難、不眠症、食欲不振、体重減少、活力および性欲の減少、ならびにホルモン性の概日リズムを含めた、その症状を根絶するまたは寛解させる組成物の量である。]
[0101] 不安障害の場合には、治療に有効な量は、不安障害、またはこれらに限定されないが、自らの行動の制御を失う恐れ、不明確な理由から生じる恐怖感、破局に襲われる恐怖、不安感、緊張感、将来の出来事に関するしつこい不透明感、頭痛、疲労、および亜急性の自律神経性の症状を含めた、その症状のうちの１つを根絶するまたは寛解させる組成物の量である。]
[0102] 疼痛の場合には、治療に有効な量は、疼痛、またはこれらに限定されないが、撃たれるような感覚、焼かれるような感覚、電気が流れるような感覚、痛み、不快感、ひりひりすること、緊張感、硬直、不眠、しびれ、および脱力感を含めた、その症状を根絶するまたは寛解させる組成物の量である。また、有効な量は、疼痛またはその症状の発症を遮断する組成物の量であってもよい。したがって、この組成物を、疼痛感覚またはその症状のうちの１つもしくは複数の発症後に治療的に投与しても、かつ／あるいは疼痛感覚またはその症状のうちの１つもしくは複数の発症前に予防的に投与してもよい。いくつかの実施形態では、この組成物を、疼痛感覚またはその症状のうちの１つもしくは複数に応答して投与し、以降、その再発を回避するために予防的に投与することができる。]
[0103] 実施例２においてより詳細に記載するが、（＋）−ベロキセピンは、５ＨＴ２Ａ受容体サブタイプ、５ＨＴ２Ｂ受容体サブタイプおよび５ＨＴ２Ｃ受容体サブタイプに結合し、拮抗する。５ＨＴ２受容体アンタゴニストは、少なくとも部分的に５ＨＴの取り込みの機能不全が媒介する多様な異なる疾患および障害を治療するために有用であり、それらとして、これらに限定されないが、以下のもの、すなわち、神経学的な状態、例として、睡眠障害（概日リズムの撹乱、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含む）；精神障害、例として、統合失調症、うつ病、不安、パニック障害、強迫性障害、疼痛；摂食障害（食欲不振、神経性食欲不振症および食欲不振、過食症）、気分障害（社会恐怖、抑うつ気分を伴う血管性認知症を含む）、神経遮断薬の投与に伴う錐体外路症状；眼圧を低下させ、したがって、緑内障の治療、閉経期症状、特に、のぼせの治療；心血管疾患；消化管障害、とりわけ、運動性の変化が関与する障害、例として、過敏性腸症候群；胃運動障害、ディスペプシア、ＧＥＲＤ、ｔａｃｈｙｇａｓｔｒｉａ、疼痛（例えば、偏頭痛／神経原性疼痛）；良性の前立腺肥大、高血圧、持続勃起症、喘息、閉塞性気道疾患、失禁、膀胱機能不全、子宮障害（月経困難、早期分娩、周産期リモデリング、子宮内膜症および線維症）；肺高血圧；てんかん、アルツハイマー病、認知障害、例として、認知症、健忘障害および認知障害；脊髄外傷および／または水頭症等の頭部損傷に伴う障害が挙げられる。また、本明細書に開示する組成物および方法は、健常なヒトにおける記憶および／または認知の賦活薬としても有用である。]
[0104] ラセミ（±）−ベロキセピンの血管脳関門を越える能力が、文献では確立されている（ベロキセピンは、０．８２のｌｏｇＢＢを有することが報告されている；Ｋｅｌｄｅｒら、１９９９年、Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １６巻：１５１４頁）。したがって、本明細書に記載する（＋）−ベロキセピン組成物は、少なくとも部分的に５ＨＴ２受容体、例えば、一般には５ＨＴ２受容体の拮抗、具体的には５ＨＴ２Ａ受容体、５ＨＴ２Ｂ受容体および／または５ＨＴ２Ｃ受容体の拮抗の調節不全が媒介する任意の疾患および／または障害を治療するために有用であることが予想される。いくつかの特定の実施形態では、本明細書に記載する（＋）−ベロキセピン組成物は、その他の５ＨＴ２アンタゴニストによる治療に対して応答する多くの異なる疾患を治療するために有用であり、それらとして、これらに限定されないが、例えば、神経学的な状態、例として、睡眠障害（概日リズムの撹乱、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含む）；精神障害、例として、統合失調症、うつ病、不安、パニック障害、強迫性障害、疼痛；摂食障害（食欲不振、神経性食欲不振症および食欲不振、過食症）、気分障害（社会恐怖、抑うつ気分を伴う血管性認知症を含む）、神経遮断薬の投与に伴う錐体外路症状；眼圧を低下させ、したがって、緑内障の治療、閉経期症状、特に、のぼせの治療；心血管疾患；消化管障害、とりわけ、運動性の変化が関与する障害、例として、過敏性腸症候群；胃運動障害、ディスペプシア、ＧＥＲＤ、ｔａｃｈｙｇａｓｔｒｉａ、疼痛（例えば、偏頭痛／神経原性疼痛）；良性の前立腺肥大、高血圧、持続勃起症、喘息、閉塞性気道疾患、失禁、膀胱機能不全、子宮障害（月経困難、早期分娩、周産期リモデリング、子宮内膜症および線維症）；肺高血圧；てんかん、アルツハイマー病、認知障害、例として、認知症、健忘障害および認知障害；脊髄外傷および／または水頭症等の頭部損傷に伴う障害が挙げられる。また、本明細書に開示する組成物および方法は、健常なヒトにおける記憶および／または認知の賦活薬としても有用である。]
[0105] また、本明細書に提示した動物データによって、（＋）−ベロキセピンも、疼痛を治療するために有用であることが確立されている。疼痛は一般に、不快な感覚性または情動性の経験の認知または状態を指すと理解されており、これには、組織に対する実際の傷害を伴う場合または伴わない場合がある。疼痛は一般に、急性および慢性の２つの広いカテゴリーを含むと理解されており（例えば、Ｂｕｓｃｈｍａｎｎら、２００２年、「Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ」、ＷｉｌｅｙＶＣＨ、ＶｅｒｌａｇＧＭｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫｇａＡ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ；Ｊａｉｎ、２０００年、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ ５巻（２号）：２４１〜２５７頁を参照されたい）、侵害受容性起源（例えば、体細胞性もしくは内臓性）または非侵害受容性起源（例えば、神経因性もしくは交感神経性）であり得る。急性疼痛は一般に、筋挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞、急性膵炎、手術、外傷および癌によって生じる侵害受容性疼痛を含む。慢性疼痛は一般に、これらに限定されないが、ＩＢＳまたは関節リウマチに伴うもの等の炎症性疼痛、癌に伴う疼痛、および変形性関節症に伴う疼痛を含めた、侵害受容性疼痛；ならびにこれらに限定されないが、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、局所性末梢神経損傷、有痛性知覚脱失等の神経因性疼痛、中枢痛（例えば、脳卒中後の疼痛、脊髄損傷に起因する疼痛または多発性硬化症に伴う疼痛）、および末梢性ニューロパシー（例えば、糖尿病性ニューロパシー、遺伝性ニューロパシーまたはその他の後天性ニューロパシー）を含めた、非侵害受容性疼痛を含む。]
[0106] 実施例のセクションにおいて提示したデータによって、（＋）−ベロキセピンは疼痛のげっ歯類モデルにおける疼痛の治療に有効であることが確認される。この動物データに基づくと、本明細書に記載する（＋）−ベロキセピン組成物は、侵害受容性起源の慢性疼痛、例えば、炎症性疼痛等、および非侵害受容性起源の慢性疼痛、例えば、神経因性疼痛等を含めた、種々の異なる疼痛症候群を治療するのに有用であることが予想される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載する（＋）−ベロキセピン組成物を使用して、上記で論じた種々の型の疼痛を含めて、疼痛を治療する。また、本明細書に記載する（＋）−ベロキセピン組成物は、疼痛の発症を遮断するためにも有用であることが予想される。いくつかの実施形態では、この（＋）−ベロキセピン組成物は、（＋）鏡像異性体として濃縮されているベロキセピンを含む。いくつかの実施形態では、そのような組成物は、実質的に鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンを含む。いくつかの実施形態では、そのような組成物は、鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンを含む。]
[0107] この（＋）−ベロキセピン組成物を、本明細書に論じる種々の疾患または障害を治療するために使用する場合、これは一般に、特定の疾患または障害を治療するために有効な量で投与する。当業者であれば認識するであろうが、「治療に有効であり」、治療の利益を提供すると理解されている量は、特定の治療される疾患または障害に依存することが多い。当業者であれば、治療に有効な量を、特定の適応症について長い間に確立された判断基準に基づいて究明することが可能である。]
[0108] 一般に、組成物の「治療に有効な」量は、治療される基礎疾患もしくは適応症を根絶するもしくは寛解させる量、および／または患者が基礎疾患もしくは適応症に依然として罹患している場合であっても、根底にある障害に伴う症状のうちの１つもしくは複数を根絶するもしくは寛解させ、その結果、患者が感覚もしくは状態の改善を報告する量である。また、治療の利益は、改善が実現するかどうかにかかわらず、上記で開示した疾患、状態および適応症を含めた、疾患または適応症の進行を止めるまたは遅らせることも含む。]
[0109] 疼痛の場合には、治療に有効な量は、疼痛、またはこれらに限定されないが、撃たれるような感覚、焼かれるような感覚、電気が流れるような感覚、痛み、不快感、ひりひりすること、緊張感、硬直、不眠、しびれ、および脱力感を含めた、その症状を根絶するまたは寛解させる組成物の量である。また、有効な量は、疼痛またはその症状の発症を遮断する組成物の量であってもよい。また、有効な量は、疼痛またはその症状の発症を遮断する、（＋）−ベロキセピンを含む組成物の量であってもよい。]
[0110] この療法を、疼痛および／またはその症状のうちの１つもしくは複数の発症に続いて適用しても、あるいはその発症を回避するまたは遅らせるために予防的に適用してもよい。]
[0111] ４併用療法
ベロキセピン、（−）−ベロキセピン、（＋）−ベロキセピンおよび／またはそれらの類似体を、単独で、またはその他の治療剤と組み合わせてまたはそれらに付属させて使用して、疼痛を治療することができる。]
[0112] したがって、ベロキセピンおよび／またはその類似体を、これらに限定されないが、カンナビノイドおよびオピオイドを含めた、その他の鎮痛剤と組み合わせることができる。これらに限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノールおよびカンナビジオールから選択されるカンナビノイドならびにそれらの混合物を含めた、併用療法において使用するために適切であり得るいくつかのカンナビノイドが利用可能である。]
[0113] また、本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物も疼痛を治療するための併用療法において有用であることが予想される。したがって、本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物を、これらに限定されないが、カンナビノイドおよびオピオイドを含めた、その他の鎮痛剤と組み合わせることができる。これらに限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノールおよびカンナビジオールから選択されるカンナビノイドならびにそれらの混合物を含めた、併用療法において使用するために適切であり得るいくつかのカンナビノイドが利用可能である。]
[0114] また、本明細書に記載する（＋）−ベロキセピン組成物も疼痛を治療するための併用療法において有用であることが予想される。したがって、この（＋）−ベロキセピン組成物を、これらに限定されないが、カンナビノイドおよびオピオイドを含めた、その他の鎮痛剤と組み合わせることができる。これらに限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノールおよびカンナビジオールから選択されるカンナビノイドならびにそれらの混合物を含めた、併用療法において使用するために適切であり得る、いくつかのカンナビノイドが利用可能である。]
[0115] あるいは、ベロキセピン、（−）−ベロキセピン、（＋）−ベロキセピンおよび／またはそれらの類似体を、少なくとも１つのオピオイドと組み合わせて使用することもできる。疼痛を治療するための併用療法において使用するために適切であり得る多種多様なオピオイドが利用可能である。したがって、併用療法は、これらに限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、サイクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルヒネ（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン（ｐｈａｎａｚｏｃｉｎｅ）、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル（ｓｕｌｆｅｎｔａｎｉｌ）、チリジン、トラマドール、それらのジアステレオ異性体、それらの薬学的に許容できる塩、それらの錯体；およびそれらの混合物から選択されるオピオイドを含むことができる。いくつかの実施形態では、オピオイドは、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、フェンタニル、トラマドール、およびそれらの混合物から選択される。]
[0116] 併用療法のオピオイド構成成分は、鎮痛剤および／または総合感冒薬（ｃｏｕｇｈ−ｃｏｌｄ−ａｎｔｉｔｕｓｓｉｖｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔ）において従来から利用することができる１つまたは複数のその他の活性成分をさらに含むことができる。そのような従来成分として、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、クロルフェニラミン、カフェインおよび／またはグアイフェネシンが挙げられる。このオピオイド構成成分中に含ませることができる典型的なまたは従来からの成分は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、１９９９年に記載されており、その開示全体が、参照により本明細書に組み込まれている。]
[0117] オピオイド構成成分は、オピオイドの鎮痛効力を増強し、かつ／または鎮痛剤耐性の発生を低下させるように設計することができる１つまたは複数の化合物をさらに含むことができる。そのような化合物として、例えば、デキストロメトルファンまたはその他のＮＭＤＡアンタゴニスト（Ｍａｏら、１９９６年、Ｐａｉｎ ６７巻：３６１頁）、Ｌ−３６４，７１８およびその他のＣＣＫアンタゴニスト（Ｄｏｕｒｉｓｈら、１９８８年、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １４７巻：４６９頁）、ＮＯＳ阻害剤（Ｂｈａｒｇａｖａら、１９９６年、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ３０巻：２頁）、ＰＫＣ阻害剤（Ｂｉｌｓｋｙら、１９９６年、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２７７巻：４８４頁）、ならびにダイノルフィンアンタゴニストまたは抗血清（Ｎｉｃｈｏｌｓら、１９９７年、Ｐａｉｎ ６９巻：３１７頁）が挙げられる。前述の各文献の開示全体が、参照により本明細書に組み込まれている。]
[0118] あるいは、ベロキセピン、（−）−ベロキセピン、（＋）−ベロキセピンおよび／またはそれらの類似体を、少なくとも１つのオピオイド鎮痛剤、例えば、ジクロフェナク、ＣＯＸ２阻害剤、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｐｈｅｎ）、ナプロキセン等、およびそれらの混合物等と共に使用することもできる。]
[0119] ベロキセピン、（−）−ベロキセピン、（＋）−ベロキセピンおよび／またはそれらの類似体と組み合わせて使用することができるその他の薬剤には、抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）がある。適切な抗炎症薬の具体的な例として、これらに限定されないが、副腎皮質ステロイド、アミノアリールカルボン酸誘導体、例として、これらに限定されないが、エトフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸（ｍｅｆａｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ニフルミン酸；アリール酢酸誘導体、例として、これらに限定されないが、アセメタシン、アンフェナク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンクロジック酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イソゼパク（ｉｓｏｚｅｐａｃ）、ロナゾラク、メチアジン酸、オキサメタシン（ｏｘａｍｅｔａｃｉｎｅ）、プログルメタシン、スリンダク、チアラミドおよびトルメチン；アリール酪酸誘導体、例として、これらに限定されないが、ブチブフェンおよびフェンブフェン；アリールカルボン酸、例として、これらに限定されないが、クリダナク、ケトロラクおよびチノリジン；アリールプロピオン酸誘導体、例として、これらに限定されないが、ブクロキシ酸、カプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、ブプロフェン、イブプロキサム、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸およびチアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ ａｄｄ）；ピラゾール、例として、これに限定されないが、メピリゾール；ピラゾロン、例として、これらに限定されないが、クロフェゾン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、フェニルピラゾリジニノン、スキシブゾンおよびチアゾリノブタゾン；サリチル酸誘導体、例として、これらに限定されないが、ブロモサリゲニン、フェンドサール、サリチル酸グリコール、メサラミン、サリチル酸１−ナフチル、オルサラジンおよびスルファサラジン；チアジンカルボキサミド、例として、これらに限定されないが、ドロキシカム、イソキシカムおよびピロキシカム；ならびにその他の抗炎症薬、例として、これらに限定されないが、ｅ−アセトアミドカプロン酸、ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ブコローム、カルバゾン、ジフェンピラミド、ジタゾール、グアイアズレン、ミコフェノール酸および誘導体の複素環アミノアルキルエステル、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、オキサゾール誘導体、パラニリン、ピホキシム、２−置換−４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｓ−ヒドロキシ−１，３−ピリミジン、プロカゾンおよびテニダップが挙げられる。]
[0120] また、ベロキセピン、（−）−ベロキセピン、（＋）−ベロキセピンおよび／またはそれらの類似体を、相互に組み合わせて使用することもできる。したがって、いくつかの実施形態では、併用療法は、２つ以上のベロキセピン類似体、またはベロキセピンおよび１つもしくは複数のベロキセピン類似体を投与することを含む。]
[0121] ＮＥの再取り込みを阻害する化合物が、種々の適応症を治療するために、その他の療法と組み合わせて使用されている。例えば、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）は、不安障害および大うつ病性障害を治療するためにクロルジアゼポキシドと組み合わせて使用されており、不安障害、統合失調症および大うつ病性障害を治療するためにペルフェナジンと組み合わせて使用されている。ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）は、喘息を治療するためにブデノシドと組み合わせて使用されている。本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物もまた、併用療法において有用であることが予想される。]
[0122] 本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物を併用療法において使用する場合、これは、その他の薬剤と組み合わせてまたはそれらに付属させて使用することができる。本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物をその他の薬剤と組み合わせて使用する場合、これらの２つの薬剤を、単一の薬学的組成物として投与してもよく、または別個の医薬組成物として投与してもよい。これら２つの構成成分を、同じ投与経路または異なる投与経路によって投与することができる。また、これら２つの構成成分を、相互に同時に、または順次に投与することもできる。したがって、この併用療法の各構成成分を、別個にではあるが、他方の構成成分を投与する時に十分近い時期に投与して所望の作用をもたらすことができる。]
[0123] 本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物を含む併用療法は、多くの状況において有用であるが、この（−）−ベロキセピン組成物と共に使用する他方の薬剤は、治療される特定の疾患または適応症によって異なる。当業者であれば、どのような別の薬剤を、この（−）−ベロキセピン組成物と組み合わせて使用すべきか、特定の適応症について長い間に確立された判断基準に基づいて究明することが可能であろう。]
[0124] 働きのいずれの理論にも縛られる意図はないが、この併用療法は、本明細書に記載する（−）−ベロキセピン組成物を、ＮＥの再取り込みを阻害することが公知であるその他の薬剤と共に投与することを含むことができる。あるいは、この併用療法は、この（−）−ベロキセピン組成物を、ＮＥの再取り込みを阻害しない薬剤と共に投与することも含むことができる。いくつかの実施形態では、この（−）−ベロキセピン組成物を、５ＨＴ輸送体等のその他のモノアミン輸送体を阻害する化合物と組み合わせて投与する。いくつかの特定の実施形態では、この（−）−ベロキセピン組成物を、これらに限定されないが、フルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミン、シタプロラムまたはセルトラリン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせて投与して、うつ病を治療する。また、うつ病を治療するための併用療法は、これらに限定されないが、トラニルシプロミン、フェネルジンまたはイソカルボキサジド等のモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）を含むこともできる。]
[0125] ５ＨＴ２受容体に拮抗する化合物が、種々の適応症を治療するためにその他の療法と組み合わせて使用されている。本明細書に記載する（＋）−ベロキセピン組成物もまた、併用療法において有用であることが予想される。]
[0126] （＋）−ベロキセピン組成物を併用療法において使用する場合、これは、その他の薬剤と組み合わせてまたはそれらに付属させて使用することができる。この（＋）−ベロキセピン組成物をその他の薬剤と組み合わせて使用する場合、これらの２つの薬剤を、単一の薬学的組成物として投与してもよく、または別個の医薬組成物として投与してもよい。これら２つの構成成分を、同じ投与経路または異なる投与経路によって投与することができる。また、これら２つの構成成分を、相互に同時に、または順次に投与することもできる。したがって、この併用療法の各構成成分を、別個にではあるが、他方の構成成分を投与する時に十分近い時期に投与して所望の作用をもたらすことができる。]
[0127] 本明細書に記載する（＋）−ベロキセピン組成物を含む併用療法は、多くの状況において有用であるが、この（＋）−ベロキセピン組成物と共に使用する他方の薬剤は、治療される特定の疾患または適応症によって異なる。当業者であれば、どのような別の薬剤を、この（＋）−ベロキセピン組成物と組み合わせて使用すべきか、特定の適応症について長い間に確立された判断基準に基づいて究明することが可能であろう。働きのいずれの理論にも縛られる意図はないが、この併用療法は、本明細書に記載する（＋）−ベロキセピン組成物を、一般には５ＨＴ２受容体、具体的には５ＨＴ２Ａ受容体、５ＨＴ２Ｂ受容体および／または５ＨＴ２Ｃ受容体に拮抗することが公知であるその他の薬剤と共に投与することを含むことができる。あるいは、この併用療法は、本明細書に記載する（＋）−ベロキセピン組成物を、５ＨＴ２受容体に拮抗しない薬剤と共に投与することも含むことができる。]
[0128] ５ベロキセピンの追加の特性
実施例３に示すように、最初のスクリーニング研究から、ベロキセピンは、多型性チトクロームＰ４５０アイソザイムＣＹＰ２Ｄ６を阻害する（ＩＣ５０＝５３６ｎＭ）ことが示唆された。ベロキセピンによるＣＹＰ２Ｄ６阻害を測定する、それに続く、より決定的な解析においては、デキストロメトルファンを使用するヒト肝臓ミクロソームをモデルとして使用した。そこでは、ベロキセピンがＣＹＰ２Ｄ６の直接的な阻害を引き起こすが、ＩＣ５０値はわずか３１．７μＭであり（図１５）、したがって、このことから、ベロキセピンのＣＹＰ阻害は、取るに足らないであろうことが示された。チトクロームＰ４５０酵素は、薬物代謝において重要な役割を果たす。例えば、疼痛を治療するために適応外で使用される多くの三環系抗うつ薬は、ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される。したがって、併用療法投与計画において、この酵素の阻害剤を使用することによって、それらのレベルが劇的に増加する場合がある。また、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤をＣＹＰ２Ｄ６の基質と共に同時投与することによって、ＱＴ間隔が延長し、不整脈（ａｒｒｙｔｈｍｉａ）に至る恐れもある。] 図１５
[0129] 特定のプロドラッグにＣＹＰ２Ｄ６が作用して、活性な薬物を放出させる。ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤は、そのようなＣＹＰ２Ｄ６により活性化される薬物の有効性を低下させる可能性が高いであろう。具体的な例として、臨床的な証拠から、ＣＹＰ２Ｄ６が遺伝的に欠乏している患者または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤が投与されている患者においては、コデインおよびトラマドール等のＣＹＰ２Ｄ６により活性化されるプロドラッグの効果が低下することが示唆されている。]
[0130] チトクロームＰ４５０２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）は、Ｐ４５０スーパーファミリーの多型性メンバーであり、これは、白人集団の５〜９％において存在せず、その結果、薬物酸化が損なわれ、このメンバーは、デブリソキン／スパルテイン多型として公知である。ＣＹＰ２Ｄ６等の多型性アイソザイムによる代謝は、患者集団の薬物動態の大きな変動により、薬物開発において問題になる場合がある。ＣＹＰ２Ｄ６は、多くの現在使用されている薬物を代謝し、それらには、β−遮断薬、抗うつ薬および神経遮断薬がある（ＢｅｒｔｚおよびＧｒａｎｎｅｍａｎ、１９９７年、Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍｏｋｉｎｅｔ． ３２巻（３号）：２１０〜５８頁）。２Ｄ６多型は、重要な薬物を処理する能力の低下に関連付けられており、これによって、望ましくない臨床結果が生じる（Ｉｎｇｅｌｍａｎ−Ｓｕｎｄｂｅｒｇら、１９９９年、Ｔｒｅｎｄｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． ２０巻（８号）：３４２〜３４９頁）。代謝が弱い対象におけるヒトＰ４５０多型の薬物治療に対する影響を、以下の表２に示す（Ｉｎｇｅｌｍａｎ−Ｓｕｎｄｂｅｒｇら、１９９９年、Ｔｒｅｎｄｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． ２０巻（８号）：３４２〜３４９頁）。]
[0131] したがって、上記、および実施例３のデータを考慮すると、当業者であれば、本明細書で論じる種々の併用療法においては、ベロキセピンおよび／またはその類似体を、ＣＹＰ２Ｄ６による代謝または活性化のいずれかを受ける薬物と組み合わせてまたはそれらに付属させて投与する場合には、投与量を調節する必要がある場合があることを理解するであろう。]
[0132] 上記で示したように、ｃＤＮＡから発現させたヒトＣＹＰ４５０アイソザイムの、１０μＭベロキセピンによる阻害についての予備的なスクリーニングアッセイから、ＣＹＰ２Ｄ６の広範な阻害（９７％）が示唆された。ＣＹＰ２Ｄ６阻害の可能性を、ヒト肝臓ミクロソームにおいて、デキストロメトルファンをモデル基質として使用し、ベロキセピンによるＣＹＰ２Ｄ６の阻害を測定して再評価した。これらの決定的な研究では、ベロキセピンがＣＹＰ２Ｄ６の直接的な阻害を引き起こし、ＩＣ５０値は３１．７μＭであった（図１５）。したがって、予期される治療血漿濃度においては、ベロキセピンのＣＹＰ阻害は、取るに足らないであろう。このことから、ベロキセピンには、薬物間相互作用の可能性はほとんどないことが示唆されている。] 図１５
[0133] 実施例４によって証明するように、（−）−ベロキセピンは、多型性チトクロームＰ４５０アイソザイムＣＹＰ２Ｄ６をほとんど阻害しない（ＩＣ５０＝４３７０ｎＭ）。本明細書に記載する組成物中で有用であろう多くの薬物は、ＣＹＰ２Ｄ６による代謝または活性化を受ける。（−）−ベロキセピンは、このＰ４５０アイソザイムをほとんど阻害しないので、（−）−ベロキセピンを用いる併用療法を、ＣＹＰ２Ｄ６による代謝または活性化を受ける薬物の投与量を変化させる必要なしに適用することができる。]
[0134] 実施例３に示すように、（＋）−ベロキセピンは、多型性チトクロームＰ４５０アイソザイムＣＹＰ２Ｄ６の阻害剤であり（ＩＣ５０＝２３６ｎＭ）、すなわち、このアッセイにおいて、（ＣＹＰ２Ｄ６の阻害剤として）（−）鏡像異性体よりもおよそ１８倍超活性である。]
[0135] したがって、当業者であれば、本明細書で論じる種々の併用療法においては、この（＋）−ベロキセピン組成物を、ＣＹＰ２Ｄ６による代謝または活性化のいずれかを受ける薬物と組み合わせてまたはそれらに付属させて投与する場合には、投与量を調節する必要がある場合があることを理解するであろう。]
[0136] ６ 製剤および投与
ベロキセピン、（−）−ベロキセピン、（＋）−ベロキセピンおよび／またはそれらの類似体（もしくはそれらの塩）を、選ばれた投与経路、および、例えば、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００５年に記載されている標準的な製剤慣行に基づいて選択される薬学的担体と組み合わせることができる。活性成分と担体との相対的な比率を、例えば、化合物の溶解性および化学的性質、選ばれた投与経路、ならびに標準的な製剤慣行によって決定することができる。]
[0137] 本明細書に記載するベロキセピン、（−）−ベロキセピン、（＋）−ベロキセピンおよび／またはそれらの類似体（もしくはそれらの塩）の組成物を、哺乳動物対象に、選ばれた投与経路、例えば、経口投与経路または非経口投与経路に適合させた多様な剤型で投与することができる。これに関する非経口投与には、以下の経路による投与がある：静脈内、筋肉内、皮下、眼内、骨膜内、経皮を含めた経上皮、眼部、舌下および頬側；眼部、皮膚、眼、直腸を含めた局所、ならびに送気による経鼻吸入、エアロゾルおよび直腸からの全身への投与。]
[0138] ベロキセピン、（−）−ベロキセピン、（＋）−ベロキセピンおよび／またはそれらの類似体（もしくはそれらの塩）を含む組成物を、経口投与のために、例えば、不活性な希釈剤もしくは吸収可能な食用の担体と共に製剤化してもよく、または硬質もしくは軟質の殻のゼラチンカプセル剤中に封入してもよく、または錠剤に圧縮してもよく、または食餌の食物に直接組み込んでもよい。経口による治療のための投与の場合、活性化合物を、賦形剤と共に組み込み、摂取可能な錠剤、頬側錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、オブラート等の形態で使用することができる。そのような治療に有用な組成物中の（１つまたは複数の）活性化合物の量は好ましくは、適切な投与量が得られるような量である。好ましい組成物または調製物を、経口投与単位剤型が約０．１〜約１０００ｍｇの各ベロキセピン鏡像異性体（さらに全ての組合せおよびサブコンビネーションの範囲ならびにその中の特定の濃度）を含有するように調製することができる。]
[0139] また、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、以下のうちの１つまたは複数も含有することができる：結合剤、例として、トラガントガム、アカシア、トウモロコシデンプンもしくはゼラチン；賦形剤、例として、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例として、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等；滑沢剤、例として、ステアリン酸マグネシウム；甘味剤、例として、スクロース、ラクトースもしくはサッカリン；または矯味剤、例として、ハッカ、冬緑油もしくはチェリー矯味矯臭剤。投与単位剤型がカプセル剤である場合、これは、上記の型の材料に加えて、液体の担体を含有することができる。種々のその他の材料が、被覆として存在することができ、例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤をセラック、糖または両方を用いて被覆することができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料および矯味矯臭剤、例として、チェリー香料またはオレンジ香料を含有することができる。もちろん、任意の投与単位剤型を調製する場合に使用する材料はいずれも好ましくは、利用する量において、薬学的に純粋であり、実質的に無毒性である。]
[0140] また、この組成物を、非経口投与または腹腔内投与のために製剤化することもできる。ベロキセピン鏡像異性体の、遊離の塩基または薬理学的に許容できる塩としての溶液を、水中で、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合することによって調製することができる。また、分散剤を、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中ならびに油中で調製することもできる。保管および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を阻止するために保存剤を含有することができる。]
[0141] 注射による投与に適切な組成物は典型的には、例えば、無菌の液剤または分散剤、ならびに無菌の注射用の液剤または分散剤を用時調製するための無菌の散剤を含む。いずれの場合も、この剤型は好ましくは、無菌であり、容易なシリンジへの充填性をもたらすために流動性を示す。この剤型は、好ましくは製造および保管の条件下で安定であり、好ましくは細菌および真菌等の微生物の汚染作用に対して保存される。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、それらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体、および植物油であってよい。適切な流動性を、例えば、レシチン等の被覆を使用すること、分散剤の場合には必要な粒子サイズを維持すること、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物の作用の阻止を、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成することができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含ませることが好ましいであろう。注射用組成物の吸収の延長を、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって達成することができる。]
[0142] 無菌の注射用液剤は、必要量の活性化合物を適切な溶媒中に、上記で列挙した種々のその他の成分と共に組み込み、必要に応じて、それに続いてろ過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散剤は、滅菌した活性成分を、基剤としての分散媒体および上記で列挙した成分からの必要なその他の成分を含有する無菌のビヒクル中に組み込むことによって調製することができる。無菌の注射用液剤を調製するための無菌の散剤の場合、好ましい調製方法は、活性成分に任意の追加の所望の成分を足してあらかじめ無菌ろ過した溶液からそれらの散剤を得る真空乾燥および凍結乾燥の技法を含む。]
[0143] ７ 有効投与量
ベロキセピン、（−）−ベロキセピン、（＋）−ベロキセピンおよび／またはそれらの類似体（もしくはそれらの塩）は一般に、本明細書に記載するように、治療に有効な量で投与する。ベロキセピンおよび／またはベロキセピン類似体化合物の分量は、例えば、治療される特定の疼痛の適応症または症候群、投与様式、所望の利益が予防のためまたは治療のためのいずれであるか、治療される疼痛の適応症または症候群の重症度、患者の年齢および体重、投与するベロキセピン、（−）−ベロキセピン、（＋）−ベロキセピンおよび／またはそれらの類似体（もしくはそれらの塩）の生物学的利用率を含めた、多様な要因に依存する。有効投与量を決定する能力は、当業者であれば十分に持ち合わせている。]
[0144] 投与量は典型的には、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日の（１つまたは複数の）活性化合物の総量から、約０．１または１．０または２．０または２．５または５．０または１０．０または２０．０または２５．０または５０．０または７５．０または１００ｍｇ／ｋｇ／日の（１つまたは複数の）活性化合物の総量までの範囲に及び、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５００ｍｇ／ｋｇ／日の（１つまたは複数の）活性化合物の総量が予想されるが、とりわけ上記で言及した要因に応じてより高くてもまたはより低くてもよい。]
[0145] 投与の量および間隔を個々に調節して、（１つまたは複数の）活性化合物の、治療効果または予防効果を維持するのに十分な血漿レベルをもたらすことができる。非限定的な例として、この組成物を、とりわけ、投与様式、治療される特定の適応症、および処方する医師の判断に応じて、１日１回または１日複数回投与することができる。局所的な外用投与等の局所投与または選択的取り込みの場合、活性な化合物および／または組成物の有効な局所濃度が、血漿濃度に関連しない場合がある。当業者であれば、有効な局所投与量を過度の実験なしで最適化することが可能である。]
[0146] 疼痛を治療するために有用な（−）−ベロキセピンの化合物および／または組成物の最初の投与量を、実施例のセクションにおいて記載した動物データ等のｉｎ ｖｉｖｏのデータから推定することができる。]
[0147] 疼痛を治療するために有用な（＋）−ベロキセピンの化合物および／または組成物の最初の投与量を、実施例のセクションにおいて記載した動物データ等のｉｎ ｖｉｖｏのデータから推定することができる。]
[0148] 実施例のセクション（例えば、実施例４〜１３）において記載した動物データに基づくと、ヒトにおいて疼痛を治療するためのベロキセピンの有効投与量は、ラットに対して３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、またはラットに対して６０ｍｇ／ｋｇ ＰＯを投与した後に達成される血漿濃度に類似する血漿濃度を達成するのに十分なベロキセピンの用量を投与することによって得ることができることが予想される。したがって、いくつかの実施形態では、疼痛を治療するためのベロキセピンの有効用量は、３０ｍｇ／ｋｇベロキセピンをラットにｉ．ｐ．投与する場合、または６０ｍｇ／ｋｇベロキセピンをラットに経口投与する場合に達成される血漿濃度を達成するために必要な投与量である。]
[0149] 実施例４、７、１８および１３に記載した動物データに基づくと、ヒトにおいて疼痛を治療するための（−）−ベロキセピンの有効投与量は、ラットに対して３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．を投与した後に達成される血漿濃度に類似する血漿濃度を達成するのに十分な（−）−ベロキセピンの用量を投与することによって得ることができることが予想される。したがって、いくつかの実施形態では、疼痛を治療するための（−）−ベロキセピンの有効用量は、３０ｍｇ／ｋｇ（−）−ベロキセピンをラットにｉ．ｐ．投与する場合に達成される血漿濃度を達成するために必要な投与量である。]
[0150] これらの動物データ（実施例１３）に基づくと、約１０ｍｇ／日〜約２０または２５または３０または３５または４０または４５または５０または６０または７０または８０または９０または９５または１００または２００または５００または７５０または１０００または１５００ｍｇ／日の間のベロキセピン、（−）−ベロキセピンおよび（＋）−ベロキセピンの経口用量が、疼痛を治療するのに有効であることが予想される。したがって、いくつかの実施形態は、１回当たり約１０ｍｇ／日〜約５００ｍｇの範囲に及ぶベロキセピンの経口投与量を１日１回または複数回投与することを含む。ベロキセピン類似体の類似の投与量範囲が有効であることが予想される。]
[0151] 併用療法の場合、組み合わせた薬剤の適切な投与量は、当業者であれば長い間に確立された判断基準に基づいて容易に究明することが可能である。一般的な参考までに、カンナビノイド、オピオイドおよび／またはその他の薬剤が、ベロキセピン、（−）−ベロキセピンおよび（＋）−ベロキセピンと組み合わせて使用される場合、投与量は典型的には、カンナビノイド、オピオイドおよび／またはその他の活性化合物は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲に及び、ベロキセピン、（−）−ベロキセピンまたは（＋）−ベロキセピンは、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲に及ぶ。特定の実施形態では、投与量は、カンナビノイド、オピオイドおよび／またはその他の活性化合物は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であってよく、ベロキセピンは、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であってよく、その他の実施形態では、１日の投与量は、カンナビノイド、オピオイドおよび／またはその他の活性化合物は約１．０ｍｇであってよく、ベロキセピンは約０．１ｍｇであってよい。あるいは、ベロキセピンを、カンナビノイド化合物（例えば、Δ９−テトラヒドロカンナビノールもしくはカンナビジオール）、オピオイド化合物（例えば、モルヒネ）、および／またはその他の薬剤と組み合わせ、この組合せを経口投与する場合には、投与量は一般に、カンナビノイド、オピオイドおよび／またはその他の薬剤は、約１５〜約２００ｍｇの範囲に及び、ベロキセピン、（−）−ベロキセピンまたは（＋）−ベロキセピンは、約０．１〜約４ｍｇの範囲に及ぶことができる。類似の投与量範囲が、ベロキセピン、（−）−ベロキセピンおよび／または（＋）−ベロキセピンの類似体を用いる併用療法ために有効であることが予想される。]
[0152] ８キット
ベロキセピン、（−）−ベロキセピン、（＋）−ベロキセピンおよび／もしくはそれらの類似体、ならびに／またはそれらの塩を、キットの形態に組み立てることができる。いくつかの実施形態では、このキットは、投与のための組成物を調製するための（１つまたは複数の）化合物および試薬を提供する。この組成物は、乾燥形態もしくは凍結乾燥形態であっても、または液剤、特に無菌の液剤中にあってもよい。この組成物が乾燥形態である場合、試薬は、液体製剤を調製するための薬学的に許容できる希釈剤を含むことができる。このキットは、これらに限定されないが、シリンジ、ピペット、経皮パッチまたは吸入器を含めた、この組成物を投与または投薬するための装置を含有することができる。]
[0153] このキットは、本明細書に記載する組成物と併せて使用するためのその他の治療剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、これらの治療剤を、別個の形態で提供してもよく、または本明細書に記載する組成物と混合してもよい。]
[0154] キットは、この組成物を調製および投与するための適切な指示、この組成物の副作用、ならびに任意のその他の関連情報を含むことができる。これらの指示は、任意の適切なフォーマットをとることができ、それらとして、これらに限定されないが、印刷物、ビデオテープ、コンピュータが読めるディスク、または光ディスクが挙げられる。]
[0155] 以下の実施例は例証のためのものであり、これには限定する意図はなく、これによって本明細書に記載するベロキセピンの種々の特色および特定の用途を強調する。]
[0156] （実施例１）
（±）−ベロキセピンの合成、ならびに（−）−ベロキセピンおよび（＋）−ベロキセピンの単離
以下に再提示するスキーム１を参照して、以下に示すように、ベロキセピンを合成し、その（−）鏡像異性体および（＋）鏡像異性体を単離した。]

权利要求:

請求項1
哺乳動物において疼痛を治療する方法であって、疼痛を患っている哺乳動物に、前記疼痛を治療するために有効な量のベロキセピンまたはその塩を投与するステップを含む方法。
請求項2
前記ベロキセピンが非経口投与される、請求項１に記載の方法。
請求項3
前記ベロキセピンが経口投与される、請求項１に記載の方法。
請求項4
前記疼痛が侵害受容性起源の急性または慢性の疼痛である、請求項１に記載の方法。
請求項5
前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項４に記載の方法。
請求項6
前記疼痛が癌性疼痛である、請求項４に記載の方法。
請求項7
前記疼痛が非侵害受容性起源の慢性疼痛である、請求項１に記載の方法。
請求項8
前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項７に記載の方法。
請求項9
前記疼痛が内臓痛である、請求項１に記載の方法。
請求項10
前記哺乳動物がヒトである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
請求項11
哺乳動物において疼痛を治療する方法であって、疼痛を患っている哺乳動物に、前記疼痛を治療するために有効な量のベロキセピンおよび／もしくはベロキセピン類似体またはその塩を投与するステップを含む方法。
請求項12
前記疼痛が侵害受容性起源の急性または慢性の疼痛である、請求項１１に記載の方法。
請求項13
前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項１２に記載の方法。
請求項14
前記疼痛が癌性疼痛である、請求項１２に記載の方法。
請求項15
前記疼痛が非侵害受容性起源の慢性疼痛である、請求項１１に記載の方法。
請求項16
前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項１５に記載の方法。
請求項17
前記疼痛が内臓痛である、請求項１１に記載の方法。
請求項18
前記ベロキセピン、ベロキセピン類似体および／またはその塩が、組成物の形態で前記哺乳動物に投与される、請求１１から１７のいずれか一項に記載の方法。
請求項19
前記ベロキセピンおよび／またはベロキセピン類似体が、前記組成物中に塩として含まれる、請求項１８に記載の方法。
請求項20
前記哺乳動物がヒトである、請求項１８に記載の方法。
請求項21
前記組成物が経口投与のために製剤化される、請求項１８に記載の方法。
請求項22
前記哺乳動物がヒトである、請求項２１に記載の方法。
請求項23
（−）鏡像異性体として濃縮されているベロキセピン。
請求項24
実質的に鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピン。
請求項25
鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピン。
請求項26
ベロキセピン、ならびに賦形剤、担体および／または希釈剤を含む組成物であって、前記ベロキセピンが（−）鏡像異性体として濃縮されている組成物。
請求項27
前記ベロキセピンが、実質的に鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンである、請求項２６に記載の組成物。
請求項28
前記ベロキセピンが、鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンである、請求項２６に記載の組成物。
請求項29
薬学的用途のために製剤化される、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の組成物。
請求項30
ヒトへの経口投与のために製剤化される、請求項２９に記載の組成物。
請求項31
ヒトへの非経口投与のために製剤化される、請求項２９に記載の組成物。
請求項32
哺乳動物において疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記疼痛を治療するために有効な量の、（−）鏡像異性体として濃縮されているベロキセピンを投与するステップを含む方法。
請求項33
哺乳動物において疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記疼痛を治療するために有効な量の、実質的に鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンを投与するステップを含む方法。
請求項34
哺乳動物において疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記疼痛を治療するために有効な量の、鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンを投与するステップを含む方法。
請求項35
哺乳動物において疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記疼痛を治療するために有効な量の、ベロキセピンを含む組成物を投与するステップを含み、前記ベロキセピンが（−）鏡像異性体として濃縮されている方法。
請求項36
前記ベロキセピンが、実質的に鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンである、請求項３５に記載の方法。
請求項37
前記ベロキセピンが、鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンである、請求項３５に記載の方法。
請求項38
前記組成物が、ヒトへの経口投与のために製剤化される、請求項３５に記載の方法。
請求項39
前記疼痛が、侵害受容性疼痛、非侵害受容性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、過敏性腸症候群に伴う疼痛、関節リウマチに伴う疼痛、癌に伴う疼痛、変形性関節症に伴う疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、三叉神経痛、局所性末梢神経損傷、有痛性知覚脱失、中枢痛、脳卒中後の疼痛、脊髄損傷に起因する疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、末梢性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、遺伝性ニューロパシーおよび後天性ニューロパシーから選択される、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の方法。
請求項40
前記哺乳動物がヒトである、請求項３９に記載の方法。
請求項41
前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項４０に記載の方法。
請求項42
ＮＥの再取り込みを阻害する方法であって、ＮＥ輸送体を、ＮＥの再取り込みを阻害するために有効な量のベロキセピンと接触させるステップを含み、前記ベロキセピンが（−）鏡像異性体として濃縮されている方法。
請求項43
前記ベロキセピンが、実質的に鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンである、請求項４２に記載の方法。
請求項44
前記ベロキセピンが、鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンである、請求項４２に記載の方法。
請求項45
ｉｎｖｉｔｒｏにおいて実行される、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
請求項46
ｉｎｖｉｖｏにおいて実行される、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
請求項47
ヒトにおいてＮＥの再取り込みを阻害する方法であって、ヒトに、ＮＥの再取り込みを阻害するために有効な量の、ベロキセピンを含む組成物を投与するステップを含み、前記ベロキセピンが（−）鏡像異性体として濃縮されている方法。
請求項48
前記ベロキセピンが、実質的に鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンである、請求項４７に記載の方法。
請求項49
前記ベロキセピンが、鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンである、請求項４７に記載の方法。
請求項50
前記組成物が経口投与される、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
請求項51
患者において、ＮＲＩ化合物による治療に対して応答性である障害を治療する方法であって、前記患者に、前記疾患または障害を治療するために有効な量の、ベロキセピンを含む組成物を投与するステップを含み、前記ベロキセピンが（−）鏡像異性体として濃縮されている方法。
請求項52
前記ベロキセピンが、実質的に鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンである、請求項５１に記載の方法。
請求項53
前記ベロキセピンが、鏡像異性的に純粋な（−）−ベロキセピンである、請求項５１に記載の方法。
請求項54
ＮＲＩ化合物による治療に対して応答性の前記障害が、気分障害、認知障害、精神障害、不安障害、人格障害、摂食障害、衝動障害、チック障害、月経前症候群または不快気分、および線維筋痛症から選択される、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の方法。
請求項55
前記障害が、うつ病、強迫性障害、神経性食欲不振症、神経性過食症、抜毛癖、オピオイド禁断に関連する不眠症、および注意欠陥過活動性障害からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
請求項56
（＋）鏡像異性体として濃縮されているベロキセピン。
請求項57
実質的に鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピン。
請求項58
鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピン。
請求項59
ベロキセピン、ならびに賦形剤、担体および／または希釈剤を含む組成物であって、前記ベロキセピンが（＋）−鏡像異性体として濃縮されている組成物。
請求項60
前記ベロキセピンが、実質的に鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンである、請求項５９に記載の組成物。
請求項61
前記ベロキセピンが、鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンである、請求項５９に記載の組成物。
請求項62
薬学的用途のために製剤化される、請求項５９から６１のいずれか一項に記載の組成物。
請求項63
ヒトへの経口投与のために製剤化される、請求項６２に記載の組成物。
請求項64
ヒトへの非経口投与のために製剤化される、請求項６２に記載の組成物。
請求項65
哺乳動物において疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記疼痛を治療するために有効な量のベロキセピンを投与するステップを含み、前記ベロキセピンが、（＋）鏡像異性体として濃縮されている方法。
請求項66
哺乳動物において疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記疼痛を治療するために有効な量の、実質的に鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンを投与するステップを含む方法。
請求項67
哺乳動物において疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記疼痛を治療するために有効な量の、鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンを投与するステップを含む方法。
請求項68
哺乳動物において疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記疼痛を治療するために有効な量の、ベロキセピンを含む組成物を投与するステップを含み、前記ベロキセピンが（＋）−鏡像異性体として濃縮されている方法。
請求項69
前記ベロキセピンが、実質的に鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンである、請求項６８に記載の方法。
請求項70
前記ベロキセピンが、鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンである、請求項６８に記載の方法。
請求項71
前記組成物が、ヒトへの経口投与のために製剤化される、請求項６８に記載の方法。
請求項72
前記疼痛が、侵害受容性疼痛、非侵害受容性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、過敏性腸症候群に伴う疼痛、関節リウマチに伴う疼痛、癌に伴う疼痛、変形性関節症に伴う疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、三叉神経痛、局所性末梢神経損傷、有痛性知覚脱失、中枢痛、脳卒中後の疼痛、脊髄損傷に起因する疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、末梢性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、遺伝性ニューロパシーおよび後天性ニューロパシーから選択される、請求項６５から７０のいずれか一項に記載の方法。
請求項73
前記哺乳動物がヒトである、請求項７２に記載の方法。
請求項74
前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項７３に記載の方法。
請求項75
５ＨＴ２受容体に拮抗する方法であって、５ＨＴ２受容体を、前記５ＨＴ２受容体に拮抗するために有効な量のベロキセピンと接触させるステップを含み、前記ベロキセピンが、（＋）−鏡像異性体として濃縮されている方法。
請求項76
前記ベロキセピンが、実質的に鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンである、請求項７５に記載の方法。
請求項77
前記ベロキセピンが、鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンである、請求項７５に記載の方法。
請求項78
ｉｎｖｉｔｒｏにおいて実行される、請求項７５から７７のいずれか一項に記載の方法。
請求項79
ｉｎｖｉｖｏにおいて実行される、請求項７５から７７のいずれか一項に記載の方法。
請求項80
ヒトにおいて５ＨＴ２受容体に拮抗する方法であって、ヒトに、５ＨＴ２受容体に拮抗するために有効な量の、ベロキセピンを含む組成物を投与するステップを含み、前記ベロキセピンが、（＋）−鏡像異性体として濃縮されている方法。
請求項81
前記ベロキセピンが、実質的に鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンである、請求項８０に記載の方法。
請求項82
前記ベロキセピンが、鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンである、請求項８０に記載の方法。
請求項83
前記組成物が経口投与される、請求項８０から８２のいずれか一項に記載の方法。
請求項84
患者において、５ＨＴ２アンタゴニスト化合物による治療に対して応答性である障害を治療する方法であって、前記患者に、前記疾患または障害を治療するために有効な量の、ベロキセピンを含む組成物を投与するステップを含み、前記ベロキセピンが（＋）−鏡像異性体として濃縮されている方法。
請求項85
前記ベロキセピンが、実質的に鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンである、請求項８４に記載の方法。
請求項86
前記ベロキセピンが、鏡像異性的に純粋な（＋）−ベロキセピンである、請求項８４に記載の方法。
請求項87
５ＨＴ２アンタゴニスト化合物による治療に対して応答性の前記障害が、うつ病、パニック障害、糖尿病性ニューロパシー、神経性食欲不振症、神経性過食症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、睡眠時無呼吸、そう痒症、偏頭痛、血栓に伴う虚血、統合失調症、躁病、精神不穏、不能、勃起不全、女性の性欲過剰障害、持続勃起症、過敏性腸症候群、喘息、失禁、膀胱機能不全、月経困難、早期分娩、周産期子宮リモデリング（ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍｕｔｅｒｉｎｅｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）、子宮内膜症、子宮線維症；パーキンソン病、アルツハイマー病、健忘障害および認知障害からなる群から選択される、請求項８４から８６のいずれか一項に記載の方法。
請求項88
前記障害が、５ＨＴ２Ａアンタゴニスト化合物、５ＨＴ２Ｂアンタゴニスト化合物および／または５ＨＴ２Ｃアンタゴニスト化合物による治療に対して応答性である、請求項８７に記載の方法。
請求項89
前記障害が、選択的５ＨＴ２Ａアンタゴニスト化合物による治療に対して応答性である、請求項８７に記載の方法。
請求項90
前記障害が、選択的５ＨＴ２Ｂアンタゴニスト化合物による治療に対して応答性である、請求項８７に記載の方法。
請求項91
前記障害が、選択的５ＨＴ２Ｃアンタゴニスト化合物による治療に対して応答性である、請求項８７に記載の方法。
請求項92
前記障害が、二重性５ＨＴ２Ａ，２Ｃアンタゴニスト化合物による治療に対して応答性である、請求項８７に記載の方法。