Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤

专利摘要:
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための、式(I)の化合物、組成物および方法に関する。該化合物を含有する医薬組成物、およびHCV感染症の治療においてそれらの化合物を用いた方法もまた開示する。
公开号:JP2011511833A
申请号:JP2010546739
申请日:2008-02-13
公开日:2011-04-14
发明作者:キャロル・バシャン；マコネン・ベレマ；ダニエル・エイチ・デオン；アンドリュー・シー・グッド；ジェイソン・グッドリッチ；クリント・エイ・ジェイムズ；リコ・ラヴォワ；オマル・デ・ロペス；アラン・マルテル；ニコラス・エイ・ミーンウェル；バン・エヌ・ヌグイェン；ジェフリー・リー・ロマイン；エドワード・エイチ・リュ−ディガー；ローレンス・ビー・スナイダー；デニス・アール・サン・ローラン；ヤン・フカン；デイビッド・アール・ラングリー；ワン・ガン；ローレンス・ジー・ハマン
申请人:ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ；
IPC主号:C07D403-00

专利说明:

[0001] 本発明は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、さらに具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害することができる化合物、該化合物を含有する組成物、およびNS5Aタンパク質の機能を阻害する方法に関する。]
[0002] HCVは主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており-これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する。]
[0003] 現在、最も有効なHCVの治療法は、α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを用いており、40％の患者において持続的効果をもたらしている。最近の臨床結果は、ペグα-インターフェロンが単独療法としては未修飾のα-インターフェロンよりも優れていることを示す。しかしながら、ペグα-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを含む実験的な治療レジメンでも、かなりの割合の患者において、ウイルス量の持続的な減少が認められない。従って、HCV感染症の有効な治療法の開発が明確にかつ長年にわたって切実に必要とされている。]
[0004] HCVはプラス鎖RNAウイルスである。5'非翻訳領域における推定アミノ酸配列および広範な類似性の比較に基づいて、HCVはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して全ての公知のウイルス-特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。]
[0005] HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、かなりの多様性が見いだされる。少なくとも６つの主要な遺伝子型がキャラクタライズされており、50を超えるサブタイプが記載されている。HCVの主要な遺伝子型は世界的な分布において異なっており、病原および治療法における遺伝子型の影響の可能性についての多くの研究にもかかわらず、HCVの遺伝的多様性の臨床的意義は依然として捉えにくい。]
[0006] 一本鎖HCVRNAゲノムは約9500ヌクレオチド長であり、約3000のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つめのものはメタロプロテアーゼであり、NS2-NS3接合部を切断すると考えられており; ２つめは、NS3(本明細書ではNS3プロテアーゼとも言う)のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、NS3の下流、すなわちNS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。該NS4Aタンパク質は複数の機能を果たすと思われ、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、NS3および他のウイルスのレプリカーゼ成分の膜局在をおそらく補助している。NS3タンパク質とNS4Aとの複合体形成は、イベントの進行、全ての部位におけるタンパク質分解効率の増強に必要であると思われる。該NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5B(HCVポリメラーゼとも言う)は、HCVの複製に関与するRNA-依存性RNAポリメラーゼである。]
[0007] HCV-感染患者の治療に有用な化合物は、HCVウイルス複製を選択的に阻害することが望ましい。特に、NS5Aタンパク質の機能の阻害に有効な化合物が望ましい。該HCV NS5Aタンパク質は、例えば非特許文献１;および非特許文献２に記載されている。]
先行技術

[0008] Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1-12
Park, K.-J.; Choi, S.-H, J. Biological Chemistry 2003]
発明が解決しようとする課題

[0009] 本発明は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、さらに具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害することができる化合物、該化合物を含有する組成物、およびNS5Aタンパク質の機能を阻害する方法に関する。]
課題を解決するための手段

[0010] 第１の態様では、本発明は、式(I)



の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｍおよびｎは、独立して０、１、または２であり;
ｑおよびｓは、独立して０、１、２、３、または４であり;
ｕおよびｖは、独立して０、１、２、または３であり;
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＲ５、またはＣ（Ｒ５）２から選択されるが; ただし、ｎが０であるとき、Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＲ５、またはＣ（Ｒ５）２から選択され;
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＲ６、またはＣ（Ｒ６）２から選択されるが; ただし、ｍが０であるとき、Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＲ６、またはＣ（Ｒ６）２から選択され;
各Ｒ１およびＲ２は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、または（ＮＲａＲｂ）カルボニルから独立して選択され;
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ９−Ｃ（Ｓ）−から独立して選択され;
各Ｒ５およびＲ６は、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または−ＮＲａＲｂから独立して選択され、ここで、該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合３-６員環を適宜形成することができ、該３-６員環は、１個または２個のアルキル基で適宜置換されており;
Ｒ７およびＲ８は各々、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、（ＮＲａＲｂ）カルボニル、またはトリアルキルシリルアルコキシアルキルから独立して選択され;
各Ｒ９は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、（ＮＲｃＲｄ）アルキル、または（ＮＲｃＲｄ）カルボニルから独立して選択される。]
[0011] 第１の態様の第１の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、ｍおよびｎは各々１である。]
[0012] 第１の態様の第２の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｕおよびｖは各々、独立して０、１、または２であり;
各Ｒ１およびＲ２は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲａＲｂ）アルキル、または（ＮＲａＲｂ）カルボニルから独立して選択される。]
[0013] 第１の態様の第３の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｕおよびｖは各々、独立して０または１であり;
存在する場合、Ｒ１および／またはＲ２は、ハロである。]
[0014] 第１の態様の第４の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｕおよびｖは各々、独立して０または１であり;
存在する場合、Ｒ１および／またはＲ２はハロであり、ここで該ハロは、フルオロである。]
[0015] 第１の態様の第５の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、ＸおよびＹの少なくとも１つは、Ｓである。]
[0016] 第１の態様の第６の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、ＸおよびＹは各々、Ｓである。]
[0017] 第１の態様の第７の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｘは、ＣＨＲ５、またはＣ（Ｒ５）２から選択され；Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＲ６、またはＣ（Ｒ６）２から選択される。]
[0018] 第１の態様の第８の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、または（ＮＲａＲｂ）カルボニルから独立して選択される。]
[0019] 第１の態様の第９の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ７およびＲ８は各々、水素である。]
[0020] 第１の態様の第１０の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｑおよびｓは、独立して０、１、または２であり;
各Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、ハロ、またはヒドロキシから独立して選択され、ここで該アルキルは、隣接する炭素原子と縮合３-６員環を適宜形成することができ、該３-６員環は、１個または２個のアルキル基で適宜置換されている。]
[0021] 第１の態様の第１１の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｑおよびｓは、独立して０または１であり;
存在する場合、Ｒ５および／またはＲ６は各々、ハロである。]
[0022] 第１の態様の第１２の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｑおよびｓは、独立して０または１であり;
存在する場合、Ｒ５および／またはＲ６は各々ハロであり、ここで該ハロは、フルオロである。]
[0023] 第１の態様の第１３の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素である。]
[0024] 第１の態様の第１４の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ３およびＲ４は各々、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−である。]
[0025] 第１の態様の第１５の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、各Ｒ９は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、（ＮＲｃＲｄ）アルキル、または（ＮＲｃＲｄ）カルボニルから独立して選択される。]
[0026] 第２の態様では、本発明は、式(II)



の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中
ｑおよびｓは、独立して０、１、または２であり;
ｕおよびｖは、独立して０、１、または２であり;
Ｘは、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＲ５、またはＣ（Ｒ５）２から選択され;
Ｙは、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＲ６、またはＣ（Ｒ６）２から選択され;
各Ｒ１およびＲ２は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲａＲｂ）アルキル、または（ＮＲａＲｂ）カルボニルから独立して選択され;
Ｒ３およびＲ４は各々、水素またはＲ９−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択され;
各Ｒ５およびＲ６は、アルキル、アリール、ハロ、またはヒドロキシから独立して選択され、ここで該アルキルは、アルキルは、隣接する炭素原子と縮合３-６員環を適宜形成することができ、該３-６員環は、１個または２個のアルキル基で適宜置換されており;
Ｒ７およびＲ８は各々、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、または（ＮＲａＲｂ）カルボニルから独立して選択され;
各Ｒ９は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、（ＮＲｃＲｄ）アルキル、または（ＮＲｃＲｄ）カルボニルから独立して選択される。]
[0027] 第３の態様では、本発明は、式(III)



の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供し、式中、
ｑおよびｓは、独立して０、１、または２であり;
ｕおよびｖは、独立して０または１であり;
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＲ５、またはＣ（Ｒ５）２から選択され;
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＲ６、またはＣ（Ｒ６）２から選択され;
存在する場合、Ｒ１および／またはＲ２はハロであって、ここで該ハロはフルオロであり;
Ｒ３およびＲ４は各々、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−であり;
存在する場合、Ｒ５および／またはＲ６はハロであって、ここで該ハロはフルオロであり; 各Ｒ９は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、（ＮＲｃＲｄ）アルキル、または（ＮＲｃＲｄ）カルボニルから独立して選択される。]
[0028] 第４の態様では、本発明は、
メチル((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン);
メチル((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-ジフルオロ-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4,4-ジフルオロ-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1S)-1-(((1R,3R,5R)-3-(5-(4'-(2-((1R,3R,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-テトラヒドロ-2-フラニルカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エチル)カルバメート;
メチル((1S)-2-メチル-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-ピリミジニル-D-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
メチル((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
(1R)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニル-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-テトラヒドロ-2-フラニルカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)エタンアミン;
メチル((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;または
メチル((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート
から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。]
[0029] 第５の態様の第１の実施態様では、医薬的に許容される塩は、二塩酸塩である。]
[0030] 第６の態様では、本発明は、式(I)の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。]
[0031] 第６の態様の第１の実施態様では、該組成物は、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物をさらに含む。第２の実施態様では、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターフェロンまたはリバビリンである。第３の実施態様では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、またはリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。]
[0032] 第６の態様の第４の実施態様では、組成物は、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物をさらに含み、ここで、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される。]
[0033] 第６の態様の第５の実施態様では、該組成物は、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物をさらに含み、ここで、さらなる化合物の少なくとも１つは、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、またはＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である。]
[0034] 第７の態様では、本発明は、患者に治療上有効な量の式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法を提供する。]
[0035] 第７の態様の第１の実施態様では、該方法は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに含む。第２の実施態様では、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターフェロンまたはリバビリンである。第３の実施態様では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、またはリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。]
[0036] 第４の実施態様では、該方法は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに含み、ここで、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される。]
[0037] 第５の実施態様では、該方法は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに含み、ここで、さらなる化合物の少なくとも１つは、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、またはＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である。]
[0038] 本発明の他の実施態様は、本明細書において開示されている実施態様および／または態様の２つ以上の適切な組合せを含んでよい。
本発明のさらに他の実施態様および態様は、下記に提供する記載によって明らかであろう。]
[0039] 本発明の化合物はまた、互変異性体として存在し；したがって、本発明はまた、全ての互変異性型を包含する。]
[0040] 本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理と一致して解釈すべきである。場合によっては、任意の所与の位置に置換基を配置するために、水素原子を除去することが必要であり得る。例えば、下記に示される構造



において、Ｒ８は、イミダゾール環中の炭素原子に結合してもよいか、あるいは、Ｒ８は、窒素環上の水素原子に取って代わり、Ｎ−置換イミダゾールを形成してもよい。]
[0041] 本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定であるものであることが理解されるべきである。]
[0042] 分子中の特定の位置でのいずれの置換基または変数(例えば、R1、R2、R5、R6など) の定義は、該分子中の他の部分におけるその定義から独立していることを意図する。例えば、uが2である場合、２つのR1基の各々は同一または異なっていてよい。]
[0043] 本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は、引用によりその全体が援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示（定義を含む）を優先する。]
[0044] 本明細書において用いる場合、以下の用語は以下に記載される意味を有する。]
[0045] 本明細書において用いる単数形「a」、「an」および「the」は、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。]
[0046] 特に指定のない限り、本発明の全てのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、それらの各々の定義に記載の通り置換されていてよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載のとおり置換されていてよい。]
[0047] 本明細書において用いる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する２から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を言う。]
[0048] 本明細書において用いる用語「アルケニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルケニル基を言う。]
[0049] 本明細書において用いる用語「アルケニルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルケニルオキシ基を言う。]
[0050] 本明細書において用いる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。]
[0051] 本明細書において用いる用語「アルコキシアルキル」は、１〜３個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。]
[0052] 本明細書において用いる用語「アルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を言う。]
[0053] 本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を言う。]
[0054] 本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、１〜３個のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。]
[0055] 本明細書において用いる用語「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素由来の基を言う。本発明の化合物において、mおよび/またはnが1または2の場合; Xおよび/またはYは、各々、CHR5および/またはCHR6であって、かつR5および/またはR6はアルキルであり、各アルキルは適宜、隣接する炭素原子とともに縮合３〜６員環を形成し、以下の構造のうちの１つをもたらし得る:



（式中、zは1、2、3、または4であり、wは0、1、または2であり、ならびにR50はアルキルである）。wが2である場合、該２つのR50アルキル基は同一または異なっていてよい。]
[0056] 本明細書において用いる用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。]
[0057] 本明細書において用いる用語「アルキルカルボニルアルキル」は、１〜３個のアルキルカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。]
[0058] 本明細書において用いる用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を言う。]
[0059] 本明細書において用いる用語「アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。]
[0060] 本明細書において用いる用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。]
[0061] 本明細書において用いる用語「アリール」は、フェニル基、または１つもしくは両方の環がフェニル基である二環式縮合環系を言う。二環式縮合環系は、４-〜６-員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合したフェニル基から成る。本発明のアリール基は、該基中のいずれの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。アリール基の代表的な例としては、限定はされないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。本発明のアリール基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第２のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、オキソ、または-P(O)OR2から独立して選択される１〜５個の置換基で適宜置換されており（ここで各Rは水素またはアルキルから独立して選択される）; その中で、該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該第２のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている。]
[0062] 本明細書において用いる用語「アリールアルケニル」は、１〜３個のアリール基で置換されたアルケニル基を言う。]
[0063] 本明細書において用いる用語「アリールアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。]
[0064] 本明細書において用いる用語「アリールアルコキシアルキル」は、１〜３個のアリールアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。]
[0065] 本明細書において用いる用語「アリールアルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシアルキル基を言う。]
[0066] 本明細書において用いる用語「アリールアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシ基を言う。]
[0067] 本明細書において用いる用語「アリールアルキル」は、１〜３個のアリール基で置換されたアルキル基を言う。該アリールアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、もしくは-NRcRdから独立して選択される、１または２個のさらなる基でさらに適宜置換されており、ここで該ヘテロシクリルはさらに、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくは-NRxRyから独立して選択される、１または２個の置換基で適宜置換されている。]
[0068] 本明細書において用いる用語「アリールアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を言う。]
[0069] 本明細書において用いる用語「アリールカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。]
[0070] 本明細書において用いる用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。]
[0071] 本明細書において用いる用語「アリールオキシアルキル」は、１〜３個のアリールオキシ基で置換されたアルキル基を言う。]
[0072] 本明細書において用いる用語「アリールオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールオキシ基を言う。]
[0073] 本明細書において用いる用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。]
[0074] 本明細書において用いる用語「Cap」および「cap」は、末端の窒素含有環、すなわち化合物1eのピロリジン環の窒素原子に位置する基を言う。「Cap」または「cap」は、末端の窒素含有環もしくは最終生成物中のフラグメント、すなわち「Cap-51」もしくは「LS-19に記載のCap-51フラグメント」に基を付加するのに用いられる試薬を言及し得ると理解されるべきである。]
[0075] 本明細書において用いる用語「カルボニル」は、-C(O)-を言う。]
[0076] 本明細書において用いる用語「カルボキシ」は、-CO2Hを言う。]
[0077] 本明細書において用いる用語「シアノ」は、-CNを言う。]
[0078] 本明細書において用いる用語「シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、飽和単環式の炭化水素環系を言う。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。本発明のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、または-NRxRyから独立して選択される１〜５個の置換基で適宜置換されており、ここで、該アリールおよび該ヘテロシクリルはさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている。]
[0079] 本明細書において用いる用語「(シクロアルキル)アルケニル」は、１〜３個のシクロアルキル基で置換されたアルケニル基を言う。]
[0080] 本明細書において用いる用語「(シクロアルキル)アルキル」は、１〜３個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を言う。該(シクロアルキル)アルキルのアルキル部分はさらに、ヒドロキシまたは-NRcRdから独立して選択される１または２個の基で適宜置換される。]
[0081] 本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。]
[0082] 本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシアルキル」は、１〜３個のシクロアルキルオキシ基で置換されたアルキル基を言う。]
[0083] 本明細書において用いる用語「シクロアルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。]
[0084] 本明細書において用いる用語「ホルミル」は、-CHOを言う。]
[0085] 本明細書において用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを言う。]
[0086] 本明細書において用いる用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。]
[0087] 本明細書において用いる用語「ハロアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルコキシ基を言う。]
[0088] 本明細書において用いる用語「ハロアルキル」は、１から４個のハロゲン原子により置換されたアルキル基を言う。]
[0089] 本明細書において用いる用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する４-〜７-員環を言う。該４-員環は０個の二重結合を有し、該５-員環は０から２個の二重結合を有し、該６-および７-員環は０から３個の二重結合を有する。該用語「ヘテロシクリル」には、ヘテロシクリル環が別の単環式ヘテロシクリル基または４-〜６-員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合している二環式基;ならびに、架橋二環式基、例えば、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、および2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルも含まれる。本発明のヘテロシクリル基は、該基中の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、7-アサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル、2-アサビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、および2-アサビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルが挙げられる。本発明のヘテロシクリル基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第２のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、またはオキソから独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されており、ここで、該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該第２のヘテロシクリル基、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている。]
[0090] 本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルケニル」は、１〜３個のヘテロシクリル基で置換されたアルケニル基を言う。]
[0091] 本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。]
[0092] 本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルコキシ基を言う。]
[0093] 本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルキル」は、１〜３個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を言う。該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NRcRdから独立して選択される１または２個のさらなる基で適宜置換されており、ここで該アリールはさらに、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NRxRyから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されている。]
[0094] 本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルキル基を言う。]
[0095] 本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。]
[0096] 本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。]
[0097] 本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシアルキル」は、１〜３個のヘテロシクリルオキシ基で置換されたアルキル基を言う。]
[0098] 本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルオキシ基を言う。]
[0099] 本明細書において用いる用語「ヒドロキシ」は、-OHを言う。]
[0100] 本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、１〜３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を言う。]
[0101] 本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシアルキル基を言う。]
[0102] 本明細書において用いる用語「ニトロ」は、-NO2を言う。]
[0103] 本明細書において用いる用語「-NRaRb」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基、RaおよびRbを言う。RaおよびRbは、独立して、水素、アルケニル、またはアルキルから選択される。]
[0104] 本明細書において用いる用語「(NRaRb)アルキル」は、１〜３個の-NRaRb基で置換されたアルキル基を言う。]
[0105] 本明細書において用いる用語「(NRaRb)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRaRb基を言う。]
[0106] 本明細書において用いる用語「-NRcRd」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、RcおよびRdを言う。RcおよびRdは独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR'、または-C(NCN)NRxRyから選択され（ここで、R'はアルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキルのアルキル部分、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルはさらに、１個の-NReRf 基で適宜置換されている）; そして、その中で、該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている。]
[0107] 本明細書において用いる用語「(NRcRd)アルケニル」は、１〜３個の-NRcRd基で置換されたアルケニル基を言う。]
[0108] 本明細書において用いる用語「(NRcRd)アルキル」は、１〜３個の-NRcRd基で置換されたアルキル基を言う。該(NRcRd)アルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、または(NReRf)カルボニルから選択される１または２個のさらなる基で適宜置換されており; ここで、該ヘテロシクリルはさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜５個の置換基で適宜置換されている。]
[0109] 本明細書において用いる用語「(NRcRd)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRcRd基を言う。]
[0110] 本明細書において用いる用語「-NReRf」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、ReおよびRfを言う。ReおよびRfは独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、(NRxRy)アルキル、または(NRxRy)カルボニルから選択される。]
[0111] 本明細書において用いる用語「(NReRf)アルキル」は、１〜３個の-NReRf基で置換されたアルキル基を言う。]
[0112] 本明細書において用いる用語「(NReRf)アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(NReRf)アルキル基を言う。]
[0113] 本明細書において用いる用語「(NReRf)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基を言う。]
[0114] 本明細書において用いる用語「(NReRf)スルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基を言う。]
[0115] 本明細書において用いる用語「-NRxRy」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、RxおよびRyを言う。RxおよびRyは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクリル、または(NRx'Ry')カルボニルから選択され、ここでRx'およびRy'は独立して水素またはアルキルから選択される。]
[0116] 本明細書において用いる用語「(NRxRy)アルキル」は、１〜３個の-NRxRy基で置換されたアルキル基を言う。]
[0117] 本明細書において用いる用語「オキソ」は、=Oを言う。]
[0118] 本明細書において用いる用語「スルホニル」は、-SO2-を言う。]
[0119] 本明細書において用いる用語「トリアルキルシリル」は、Rがアルキルである、-SiR3を言う。該R基は同一でも異なっていてもよい。]
[0120] 本明細書において用いる用語「トリアルキルシリルアルキル」は、１〜３個のトリアルキルシリル基で置換されたアルキル基を言う。]
[0121] 本明細書において用いる用語「トリアルキルシリルアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したトリアルキルシリルアルキル基を言う。]
[0122] 本明細書において用いる用語「トリアルキルシリルアルコキシアルキル」は、１〜３個のトリアルキルシリルアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。]
[0123] 本発明の化合物には不斉中心が存在する。これら中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置によって、記号「R」または「S」により示される。本発明は、NS5Aを阻害する能力を有する全ての立体化学的な異性体、またはその混合物を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に製造することができるか、あるいは、エナンチオマーの生成物の混合物を製造した後、ジアステレオマーの混合物への変換に続く分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ技法、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などといった分離を行うことによって製造することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販であるか、あるいは当業者に公知の方法により製造および分割され得る。]
[0124] 本発明の特定の化合物はまた、異なる安定した立体構造形態で存在していてよく、それは分離可能であり得る。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称（Torsional asymmetry）、例えば、立体障害または環の歪みにより、異なる配座異性体の分離が可能になり得る。本発明は、これら化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。]
[0125] 該用語「本発明の化合物」および同等の表現は、式(I)の化合物、並びにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、内容的に許される限りそれらの塩を包含することを意味する。]
[0126] 本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在することができる。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水もしくは油-溶性もしくは分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適していて、それらの使用目的に有効である。該塩は化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩;ジグルコン酸塩（digluconate）、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、二ヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロプリオン酸塩（phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）、および有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸）が挙げられる。]
[0127] 塩基付加塩は、カルボキシ基を適切な塩基（例えば、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネート）と反応させるか、あるいはアンモニア、または有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることによる、化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、ならびに無毒性の第四級アミンカチオン（例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジクロロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、およびN,N'-ジベンジルエチレンジアミン）が挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。]
[0128] 治療で用いるために、治療上有効な量の式(I)の化合物、ならびに医薬的に許容されるその塩を未加工の化学薬品（raw chemical）として投与することができる場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩、および１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本明細書で用いる用語「治療上有効な量」は、有意義な患者利益（例えば、ウイルス量の減少）を示すのに十分である各活性成分の総量を言う。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語は成分単独の量について言及する。組み合わせに適用する場合、該用語は、組み合わせてか、連続してか、または同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量について言及する。該式(I)の化合物および医薬的に許容されるその塩は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を、１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。本明細書において用いる用語「医薬的に許容される」は、本明細書において用いる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触させて用いるのに適していて、その使用目的に有効である、化合物、物質、組成物、および/または剤形について言及する。]
[0129] 医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が1日あたり約0.01から約250ミリグラム/キログラム(「mg/kg」)体重、好ましくは1日あたり約0.05から約100mg/kg体重である投与量濃度が、HCV介在疾患の予防および治療に対する単独療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1から約5回投与されるか、あるいは持続投与され得る。そのような投与は、長期治療もしくは救急治療として用いることができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いた化合物の排出速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変えられ得る。好ましい単位用量製剤は、本明細書において上記した、活性成分の１日量もしくはそれ以下、またはその適当な画分を含むものである。通常、化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で治療を開始する。その後、該条件下で最適な効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も伴わずに、抗ウイルス効果が通常得られる濃度レベルで該化合物を投与することが最も望ましい。]
[0130] 本発明の組成物が、本発明の化合物と１つ以上のさらなる治療薬もしくは予防薬の組み合わせを含む場合、該化合物とさらなる薬剤の両者とも、通常、単独療法レジメンにおいて標準的に投与される用量の約10から150％、より好ましくは10から80％の用量レベルで存在する。]
[0131] 医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば経口(頬側もしくは舌下を含む)、直腸、経鼻、局所的(頬側、舌下、もしくは経皮を含む)、膣、または、非経口(皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内（intrasynovial）、胸骨内、髄腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは注入を含む)経路による投与に適応しうる。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法よっても（例えば活性成分と担体もしくは賦形剤を会合させることにより）、製造され得る。経口投与または注射による投与が好ましい。]
[0132] 経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤または錠剤;粉末剤もしくは顆粒剤;水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤;食用フォーム剤もしくはホイップ剤; または水中油液体エマルジョン剤もしくは油中水エマルジョン剤のような別々のユニットであってよい。]
[0133] 例えば、経口投与用の錠剤もしくはカプセル剤の形態において、活性薬剤成分は、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）などの医薬担体と混合することにより製造される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。]
[0134] カプセル剤は、上記の粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシース（gelatin sheath）に詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤（例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコール）を粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取される場合、崩壊剤または可溶化剤（例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を添加して、薬剤の有効性を高めることもできる。]
[0135] さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースもしくはβ-ラクトース）、コーンシロップ、天然および合成ガム（例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤もしくは塩基、ならびに適宜、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelating）、もしくはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級塩）および/または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、もしくはリン酸水素カルシウム）とを混合することにより製造される。結合剤（例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系物質もしくはポリマー系物質の溶液）で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の代替法として、該粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型から離れやすくすることができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程もしくは成形工程（slugging step）を経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコート（sealing coat）、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を添加して、異なる単位用量と区別することができる。]
[0136] 経口液剤（例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤）は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造することができる。シロップ剤は、化合物を適切に風味付けされた水溶液に溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のベヒクルを用いることにより製造される。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化イソステリアルアルコールおよびポリオキソエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、香味添加剤（例えばペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤など）を添加することもできる。]
[0137] 必要に応じて、経口投与のために単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造することもできる。]
[0138] 式(I)の化合物、および医薬的に許容されるその塩はまた、リポソームデリバリーシステム（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質（phopholipid）、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。]
[0139] 式(I)の化合物および医薬的に許容されるその塩はまた、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによって送達してもよい。該化合物はまた、標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパリトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてよい。]
[0140] 経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした、個別のパッチであってもよい。例えば、Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達されうる。]
[0141] 局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化されうる。]
[0142] 直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってよい。]
[0143] 該担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末（course powder）が挙げられ、それは、嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーもしくは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。]
[0144] 吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末もしくは微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧（metered, dose pressurized）エアロゾル剤、ネブライザー、または吸入器を用いて発生されうる。]
[0145] 膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤であってよい。]
[0146] 非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤（bacteriostat）、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩（soute）を含みうる水性および非水性の無菌注射液剤; ならびに懸濁剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量もしくは複数用量（multi-dose）容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体（例えば注射用の水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製（Extemporaneous）注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製されうる。]
[0147] 具体的に上述した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプに関して当分野で通常の他の薬剤を含んでもよい（例えば経口投与に適した製剤は着香剤を含んでもよい）ことが理解されるべきである。]
[0148] 該用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳類の両方が含まれる。]
[0149] 該用語「治療」は: (i) 疾患、障害、および/または症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害、または症状の発症を予防すること; (ii) 疾患、障害、または症状の抑制、すなわち、その進行を抑止すること; ならびに(iii) 疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害、および/または症状の退行をもたらすことを言う。]
[0150] 本発明の化合物はまた、シクロスポリン、例えばシクロスポリンAとともに投与することができる。シクロスポリンAは臨床試験においてHCVに対する活性を示している(Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567)。]
[0151] 以下の表1は、本発明の化合物とともに投与することができる化合物のいくつかの実例を記載する。本発明の化合物は、他の抗HCV活性化合物とともに併用療法において、一緒にまたは別個に、あるいは組成物中で該化合物と合わせることによって、投与することができる。
表１]
[0152] 本発明の化合物はまた、実験室用試薬として用いてもよい。化合物は、HCV疾患メカニズムの知識をさらに高めるためのウイルス複製アッセイの設計、動物アッセイ系の検証および構造生物学研究についての研究手段の提供において有益でありうる。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス性化合物の結合部位の確立または決定に有用である。]
[0153] 本発明の多形はまた、物質のウイルス汚染を治療もしくは予防するのに用いてもよく、それにより、そのような物質（例えば血液、組織、手術器具および手術着、実験器具および実験着、ならびに採血または輸血の器具および材料）と接触する、実験または医療の関係者または患者のウイルス感染の危険性を低下させうる。]
[0154] 本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセス（ヒトもしくは動物の体内(in vivo)で生じるもの、またはin vitroで生じるプロセスを含む）により作られる、式(I)を有する化合物を包含することを意図する。]
[0155] 特に後述の例示的スキームおよび実施例におけるものを含めた本出願において使用される略語は、当業者には周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りである。ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり;ＢｏｃまたはＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり;ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり;ｔＢｕまたはｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチルであり;ＳＥＭは、−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり;ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり;ＭｅＯＨは、メタノールであり;ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり;ＲＴは、室温または保持時間であり（文脈によって決定される）;ｔＲは、保持時間であり;ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり;ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり;ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり;ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり;ｔ−Ｂｕ;ＤＥＡは、ジエチルアミンであり;ＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシラジドであり;ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり;Ｂｚｌは、ベンジルであり;ＥｔＯＨは、エタノールであり;ｉＰｒＯＨまたはｉ−ＰｒＯＨは、イソプロパノールであり;Ｍｅ２Ｓは、硫化ジメチルであり;Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡは、トリエチルアミンであり;Ｐｈは、フェニルであり;ＯＡｃは、アセテートであり;ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり;ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり;ｉＰｒ２ＥｔＮまたはＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり;Ｃｂｚは、カルボベンジルオキシであり;ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムであり;ＡＣＮは、アセトニトリルであり;ｈまたはｈｒは、時間であり;ｍまたはｍｉｎは、分であり;ｓは、秒であり;ＬｉＨＭＤＳは、リチウムヘキサメチルジシラジドであり;ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウムであり;ＴＢＤＭＳＣｌは、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり;Ｍｅは、メチルであり;ｃａ．は、約であり;ＯＡｃは、アセテートであり;ｉＰｒは、イソプロピルであり;Ｅｔは、エチルであり;Ｂｎは、ベンジルであり;ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールである。]
[0156] 特に後述の例示的スキームおよび実施例におけるものを含めた本出願において使用される略語は、当業者には周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りである。]
[0157] 本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を製造しうる方法を例示する下記の合成スキームと関連してより理解されるであろう。出発物質は、商業的供給源から得ることができるか、または当業者には公知の十分に確立した文献の方法によって製造することができる。上記で定義した化合物は、下記で示す合成において適切な反応物および薬剤の置換によって合成することができることは当業者には容易に明らかであろう。下記の合成を首尾よく完了するために、選択的保護および脱保護工程、ならびに工程自体の順序は、可変部分の性質によって様々な順序で行なうことができることもまた当業者には容易に明らかであろう。可変部分は、下記で他に断らない限り上記定義の通りである。]
[0158] スキーム１:対称または非対称ビフェニル
ハロゲン化アリール１およびボロン酸エステル２を、標準的鈴木−宮浦カップリング条件を用いてカップリングさせ、ビアリール３を生成することができる（Angew Chem. Int. Ed. Engl 2001, 40, 4544）。２のボロン酸類似体をエステルの代わりに使用してもよいことに留意すべきである。Ｒ１２およびＲ１３が異なる場合、ピロリジン部分のモノ-脱保護を行ってもよい。Ｒ１２＝ベンジルであってＲ１３＝ｔ−ブチルである場合、水素化分解条件への処理によって、４が生じる。例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でＰｄ／Ｃ触媒を使用することができる。４のアシル化は、標準的アシル化条件下で達成され得る。これに関しては、ヒューニッヒ塩基などのアミン塩基と組み合わせたＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用することができる。別法として、４をイソシアネートまたは塩化カルバモイルと反応させて、Ｒ９がアミンである式５の化合物を得てもよい。５のさらなる脱保護は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理によって達成することができる。４を５に変換するために使用されるものに類似した標準条件を用いて、６から７を製造することができる。Ｒ１２＝Ｒ１３＝ｔ−Ｂｕである別の実施態様では、８への直接の変換は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いた３の処理によって達成され得る。８から７への変換は、４から５、または６から７を製造するために用いられるのと類似の様式で達成される。しかしながらこの場合、７におけるキャップは、同一である。]
[0159] スキーム２:非対称にキャッピングされたビフェニル
6(スキーム１からの)から10への変換は、ヒューニッヒ塩基などのアミン塩基を伴うＨＡＴＵなどの標準的アミドカップリング条件を用いて行なうことができる。ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸によって脱保護が達成され、１１を得ることができる。次いで、酸塩化物、イソシアネートもしくは塩化カルバモイル、またはクロロホルメートを各々使用して、化合物１１を、１２、１３、または１４に変換することができる。]
[0160] スキーム３:対称キャップ合成ビフェニル
ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理によって、化合物１５(１５＝各Ｒ９が−ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）Ｒ１８である７（スキーム１）)を１６に変換することができる。化合物１７、１８、および１９は、１６を適切なクロロホルメート、イソシアネートもしくは塩化カルバモイル、または酸塩化物で各々処理することによって１６から製造することができる。]
[0161] スキーム４:対称ビフェニル
対象ビフェニル類似体(分子の両半分が同等である式７の化合物)は、ブロモケトン20から出発して合成することができる。アジド、フタルイミドまたは好ましくはナトリウムジホルミルアミドなどの求核試薬を用いた置換によるアミノ化（Yinglin and Hongwen, Synthesis 1990, 122）、それに続く脱保護によって、２１が得られる。適切に保護されたアミノ酸を用いた、ＨＡＴＵおよびヒューニッヒ塩基などの標準的アミノ化条件下における縮合によって、２２が得られる。温熱条件またはマイクロ波条件下における酢酸アンモニウムとの加熱の結果３が形成され、それをＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いて（Ｒ１２＝Ｒ１３＝ｔ−Ｂｕ）か、あるいは、水素ガスおよび遷移金属触媒（例えばＰｄ／Ｃ）による水素化分解によって（Ｒ１２＝Ｒ１３＝ベンジル）、脱保護することができる。アシル化は、２１から２２への変換と同様の様式で、カルボン酸（Ｒ９ＣＯ２Ｈ）を用いて達成することができる。適切なイソシアネート（Ｒ９＝Ｒ２４Ｒ２５Ｎ；Ｒ２５＝Ｈ）または塩化カルバモイル（Ｒ９＝Ｒ２４Ｒ２５Ｎ；Ｒ２５は水素以外である）を用いた処理によって、尿素が形成され得る。]
[0162] スキーム５:出発物質２５および２
スキーム５は、スキーム１〜４において示される合成シークエンスのために必要な出発物質のいくつかの製造について記載する。重要中間体２５（スキーム１における１と類似）は、温熱条件またはマイクロ波条件下における酢酸アンモニウムとの加熱によって、ケト−アミド２４またはケト−エステル２７から製造される。ケト−アミド２４は、標準的アミド形成条件下における適切な環状または非環状アミノ酸による縮合によって、２３から調製することができる。ブロミド２６は、アジド、フタルイミドまたはナトリウムジホルミルアミドなどの求核試薬による処理（Synthesis 1990, 122）、それに続く脱保護によって、２３を生じ得る。ブロミド２６はまた、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下における適切な環状または非環状Ｎ−保護アミノ酸との反応によって２７に変換され得る。臭素、ＮＢＳ、またはＣＢｒ４などのブロモニウムイオン源による２８の臭素化によって、２６の形成がもたらされる。ブロミド２５は、Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508に記載の方法、またはその変形に従って、パラジウム触媒作用下でビス−ピナコラト（pinacaloto）ジボロンによる処理によってボロン酸エステル２に変換することができる。]
[0163] スキーム６:出発物質３１ａ
別の実施態様では、３１ａなどの出発物質(スキーム５における２５およびスキーム１における１と類似)は、鈴木型カップリング条件下において、ブロモイミダゾール誘導体３１を、標準的方法(例えば、Organic Letters 2006, 8, 305およびその引用文献を参照)により製造されるかもしくは商業的供給者から購入することができる種々のクロロ置換アリールボロン酸と反応させることによって製造してもよい。ブロモイミダゾール３１は、臭素、ＣＢｒ４、またはＮ−ブロモスクシンイミドなどのブロモニウムイオン源によってイミダゾール３０をブロム化することによって得ることができる。イミダゾール３０は、水酸化アンモニウムのメタノール性溶液中でグリオキサールと反応させることによって適切に置換されているＮ−保護アミノ酸から製造することができる。]
[0164] スキーム７:ヘテロアリール
本発明のさらに別の実施態様では、ハロゲン化アリール３２を鈴木−宮浦パラジウム触媒条件下でカップリングさせて、ヘテロアリール誘導体３４を形成することができる。水素および遷移金属触媒（例えばパラジウム炭素）を用いた水素化分解条件（Ｒ１３＝ベンジル）への処理によって、化合物３４を３５に合成することができる。３５のアシル化は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において適切な酸塩化物（Ｒ９ＣＯＣｌ）を用いてか、ＨＡＴＵなどの標準的カップリング試薬の存在下において適切に置換されたカルボン酸（Ｒ９ＣＯ２Ｈ）を用いてか、またはイソシアネート（Ｒ２７ＮＣＯ、Ｒ９＝Ｒ２７Ｒ２８Ｎ−；Ｒ２８＝Ｈ）もしくは塩化カルバモイル（Ｒ２７Ｒ２８ＮＣＯＣｌ、Ｒ９＝Ｒ２７Ｒ２８Ｎ−）を用いて達成することができる。化合物３７は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理によって３６（Ｒ１２＝ｔ−Ｂｕ）から製造することができる。３７中のこのように得られたアミンのアシル化による３８の生成は、３６への３５の転換におけるように達成することができる。Ｒ１２＝Ｒ１３である場合、ＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いた処理（Ｒ１２＝Ｒ１３＝ｔ−Ｂｕ）によってか、あるいは水素および遷移金属触媒（例えばパラジウム炭素）による水素化分解条件（Ｒ１２＝Ｒ１３＝ベンジル）を用いることによって、３４を３９に直接転換することができる。３９のアシル化は、３５から３６への転換について記載されているのと類似の様式で達成することができる。]
[0165] スキーム８
塩化ヘテロアリール２９は、テトラキス（ジメチルアミノ）エチレンの存在下で高温にてジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウムなどのパラジウム源を用いた処理によって、対称類似体４０に変換することができる。４０において見い出されるＳＥＭエーテルおよびＢｏｃカルバメートの除去は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いた処理によって１つの工程で達成されて、４１を得ることができる。４２への変換は、スキーム７において３８から３９への変換のために使用される条件と同様の様式で達成することができる。]
[0166] スキーム９:対称キャップ置換ヘテロアリール
化合物４３（４２と類似、Ｒ２３＝−ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）Ｒ２４）は、スキーム３において記載されたものと同様の方法によって、４５、４６、および４７に合成されうる。Ｒ２０＝アルコキシメチル（すなわち；ＳＥＭ）の場合、除去は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いたＢｏｃカルバメートの除去（参照；４３から４４）と同時に達成され得る。]
[0167] スキーム１０:出発物質２９
臭化ヘテロアリール５４を、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)などのパラジウム源の存在下でトリブチル（１−エトキシビニル）スズなどのビニルスタンナンと反応させて、５５を得てもよく、それを、続いて、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＣＢｒ４、または臭素などのブロモニウムイオン源による処理によってブロモケトン５１に転換することができる。別法として、ケト置換臭化ヘテロアリール５３は、臭素、ＣＢｒ４、またはＮ−ブロモスクシンイミドなどのブロモニウムイオン源を用いた処理によって、５１に直接変換してもよい。ブロミド５１は、アジ化ナトリウム、カリウムフタルイミドまたはナトリウムジホルミルアミドの添加（Synthesis 1990 122）、それに続く脱保護によってアミノケトン４８に変換することができる。次いで、アミノケトン４８を、標準的アミド形成条件（すなわち；ヒューニッヒ塩基などの弱塩基の存在下でのＨＡＴＵなどのカップリング試薬）下で、適切に置換されたアミノ酸とカップリングさせて、４９を得ることができる。次いで、化合物４９は、温熱条件またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムとの反応によってイミダゾール５０にさらに転換することができる。別法として、５１を炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で適切に置換されたアミノ酸と直接反応させて、５２を得ることができ、それを今度は温熱条件またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムと反応させて、５０を得ることができる。イミダゾール５０は、最初に水素化ナトリウムなどの強塩基によって脱プロトン化した後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドなどの適切なアルコキシメチルハライドを用いて処理することにより、アルコキシルメチル基で保護することができる。]
[0168] スキーム11:置換フェニルグリシン誘導体
置換フェニルグリシン誘導体は、以下に示すいくつかの方法によって製造することができる。フェニルグリシンｔ−ブチルエステルは、酸性媒質中の適切なアルデヒド、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によって還元的アルキル化することができる（経路Ａ）。ｔ−ブチルエステルの加水分解は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸によって行うことができる。別法として、フェニルグリシンは、ヨウ化エチルなどのハロゲン化アルキル、および炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基によってアルキル化することができる（経路Ｂ）。経路Ｃは、経路Ａにおけるようなフェニルグリシンの還元的アルキル化、それに続く還元剤および酸の存在下でのホルムアルデヒドなどの代替アルデヒドによる第２の還元的アルキル化を例示する。経路Ｄは、対応するマンデル酸類似体を介した置換フェニルグリシンの合成を例示する。能力のある脱離基への第二級アルコールの変換は、ｐ−トルエンスルホニルクロリドによって達成することができる。適切なアミンによるトシレート基の置換、それに続くベンジルエステルの還元的除去によって、置換フェニルグリシン誘導体を得ることができる。経路Ｅにおいて、ラセミ置換フェニルグリシン誘導体を、これらに限定されないが（＋）−１−フェニルエタノール、（−）−１−フェニルエタノール、Ｅｖａｎ’ｓオキサゾリジノン、または鏡像異性的に純粋なパントラクトンなどの鏡像異性的に純粋なキラル補助基によるエステル化によって分割する。ジアステレオマーの分離は、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＨＰＬＣ、結晶化など）、それに続くキラル補助基の除去によって達成され、鏡像異性的に純粋なフェニルグリシン誘導体が得られる。経路Ｈは、経路Ｅと交差する合成シークエンスを例示しており、その中で、上記のキラル補助基はアミン添加の前に導入される。別法として、アリール酢酸のエステルは、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、またはＣＢｒ４などのブロモニウムイオン源によって臭素化することができる。得られたベンジル型ブロミドは、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの第三級アミン塩基の存在下で種々の一置換または二置換アミンによって置き換えることができる。低温での水酸化リチウムあるいは高温での６ＮのＨＣｌを用いた処理によるメチルエステルの加水分解によって、置換フェニルグリシン誘導体が得られる。別の方法を、経路Ｇにおいて示す。グリシン類似体は、パラジウムビス（トリブチルホスフィン）などのパラジウム源（０）およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下において、種々のハロゲン化アリールによって誘導体化することができる。次いで、得られたエステルを、塩基または酸を用いた処理によって加水分解することができる。フェニルグリシン誘導体を製造するための他の周知の方法が当技術分野に存在し、この記載において目的の化合物を得るために改変することができることが理解されるべきである。最終フェニルグリシン誘導体は、プレパラティブＨＰＬＣによって９８％ｅｅを越えるエナンチオマー純度まで精製することができることもまた理解されるべきである。]
[0169] スキーム１２:アシル化アミノ酸誘導体
本発明の別の実施態様では、アシル化フェニルグリシン誘導体は、下記で例示したように製造してもよい。カルボン酸が容易に除去されるエステルとして保護されているフェニルグリシン誘導体を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で酸塩化物によってアシル化して、相当するアミドを得てもよい（経路Ａ）。経路Ｂは、適切なクロロホルメートによる出発フェニルグリシン誘導体のアシル化を例示し、一方経路Ｃは、適切なイソシアネートまたは塩化カルバモイルによる反応を示す。経路Ａ〜Ｃに示される３種の中間体の各々は、当業者には公知の方法によって脱保護されうる（すなわち；ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強塩基によるｔ−ブチルエステルの処理）。]
[0170] スキーム１３
アミノ置換フェニル酢酸は、過剰量のアミンによるクロロメチルフェニル酢酸の処理によって製造されうる。]
[0171] 化合物合成条件
純度評価および低分解能質量分析を、Waters Micromass ZQMSシステムと連結した島津LCシステムで実施した。保持時間は装置の間でわずかに変えてもよいことを留意すべきである。保持時間(RT)の決定において用いたLC条件は、
条件1
カラム= Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間= 3 分
流速= 4 mL/分
波長= 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H20
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H20
条件2
カラム = Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間= 3 分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H20
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H20
条件3
カラム =HPLCXTERRA C18 3.0 x 50mm S7
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間= 4 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H20
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H20
条件M1
カラム: Luna 4.6X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL/分
溶媒A: = 95％ H20: 5％ CH3CN, 10 mm酢酸アンモニウム
溶媒B: = 5％ H20 : 95％ CH3CN; 10 mm 酢酸アンモニウム
であった。]
[0172] 共通のcapの合成
Cap-1



10％ Pd/C(2.0g)／メタノール(10 mL)懸濁液を、(R)-2-フェニルグリシン(10g, 66.2 mmol)、ホルムアルデヒド(33 mLの37重量％／水)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(30 mL)の混合液に添加し、H2(60 psi)で3時間処理した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-1のHCl塩を白色の針状結晶物として得た(4.0 g)。施光度: -117.1° [H2O中にc=9.95 mg/mL; λ=589 nm]. 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500MHz): δ 7.43-7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H); LC (条件1): 保持時間=0.25; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2として計算；計算値：180.10;実測値180.17; HRMS: [M+H]+ C10H14NO2として計算；計算値：180.1025; 実測値 180.1017.]
[0173] Cap-2



NaBH3CN(6.22g, 94 mmol)を、(R)-2-フェニルグリシン(6.02 g, 39.8 mmol)およびMeOH(100 mL)の冷却した(氷/水)混合液に、数分かけて少しずつ添加し、5分間撹拌した。アセトアルデヒド(10 mL)を10分かけて滴下し、同じ冷却温度で45分間、および周囲温度で〜6.5時間撹拌を続けた。該反応混合液を氷-水浴で冷却し戻し、水(3 mL)で処理し、次いで、該混合液のpHが〜1.5-2.0になるまで、〜45分かけて濃HClを滴下することによりクエンチした。該冷却浴を取り外し、該混合液のpHが1.5-2.0前後で維持されるように濃HClを添加しながら、撹拌を続けた。該反応混合液を終夜撹拌し、濾過して白色の懸濁を除去し、該濾液を減圧濃縮した。該粗物質をエタノールから再結晶化して、Cap-2のHCl塩を輝く白色の固形物として2クロップで得た(クロップ-1: 4.16 g; クロップ-2: 2.19 g)。 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400MHz): 10.44 (1.00,ブロードのs, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (ブロードのm, 2H), 2.98 (ブロードのm, 2H), 1.20 (見かけ上のブロードのs, 6H). クロップ-1: [α]25 -102.21゜(c = 0.357, H20); クロップ-2: [α]25 -99.7゜(c = 0.357, H20). LC (条件1): 保持時間= 0.43 分; LC/MS: [M+H]+ C12H18NO2として計算；計算値: 208.13;実測値208.26]
[0174] Cap-3



(R)-2-フェニルグリシン(3.096g, 20.48 mmol)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(40 mL)の冷却した(〜15℃)混合液に、アセトアルデヒド(5.0 mL, 89.1 mmol)、およびメタノール/H2O(4mL/1 mL)中の10％ Pd/C(720 mg)懸濁液を連続的に添加した。該冷却浴を取り外し、該反応混合液をH2のバルーン下で17時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(10 mL, 178.2 mmol)を添加して、H2雰囲気下で24時間撹拌を続けた[注:H2の供給は該反応の間中、必要に応じて補った]。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化して(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸HCl塩を輝く白色の固形物として得た(2.846g)。 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400MHz): δ 14.15 (ブロードのs, 1H), 9.55 (ブロードのs, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 2.88 (ブロードのm, 1H), 2.73 (ブロードのm, 1H), 1.20 (見かけ上のt, J = 7.2, 3H). LC (条件1): 保持時間= 0.39 分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2として計算；計算値: 180.10;実測値180.18.]
[0175] (R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸/HCl(1.492g, 6.918 mmol)、ホルムアルデヒド(20 mLの37重量％／水)、1N HCl(20 mL)およびメタノール(23 mL)の混合液に、メタノール/H2O(3 mL/1 mL)中の10％ Pd/C(536 mg)懸濁液を添加した。該反応混合液をH2のバルーン下で〜72時間撹拌した（H2の供給は必要に応じて補った）。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノール(50 mL)から再結晶化して、Cap-3のHCl塩を白色の固形物として得た(985 mg)。 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400MHz): δ 10.48 (ブロードのs, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.65 (ブロードのs, 3H), 1.24 (ブロードのm, 3H). LC (条件1): 保持時間= 0.39 分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2として計算；計算値: 194.12;実測値194.18; HRMS: [M+H]+ C11H16NO2として計算；計算値: 194.1180; 実測値 194.1181.]
[0176] Cap-4



冷却した(氷/水)、(R)-tert-ブチル2-アミノ-2-フェニルアセテート/HCl(9.877 g, 40.52 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(14.2 mL, 81.52 mmol)のTHF(410 mL)半溶液に、ClCO2Me(3.2 mL, 41.4 mmol)を6分かけて滴下し、同様の温度で5.5時間撹拌した。該揮発性成分を減圧除去し、該残渣を水(100 mL)および酢酸エチル(200 mL)間に分配した。該有機層を1N HCl(25 mL)および飽和NaHCO3溶液(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた無色の油状物をヘキサンからトリチュレートし、濾過してヘキサン(100 mL)で洗浄し、(R)-tert-ブチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルアセテートを白色の固形物として得た(7.7 g)。 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400MHz): 7.98 (d, J = 8.0, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J = 8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC (条件1): 保持時間= 1.53 分; 〜90％均一性指数; LC/MS: [M+Na]+ C14H19NNaO4として計算；計算値: 288.12;実測値288.15.]
[0177] 冷却した(氷/水)上記生成物のCH2Cl2(160 mL)溶液に、TFA(16 mL)を7分かけて滴下し、該冷却浴を取り外して該反応混合液を20分間撹拌した。脱保護がまだ完了していなかったので、さらなるTFA(1.0 mL)を添加してさらに2時間撹拌を続けた。該揮発性成分を減圧除去し、得られた油残渣をジエチルエーテル(15 mL)およびヘキサン(12 mL)で処理して、沈殿物を得た。該沈殿物を濾過して、ジエチルエーテル/ヘキサン(〜1:3の比; 30 mL)で洗浄し、減圧乾燥させて、Cap-4を綿毛状の白色の固形物として得た(5.57 g)。 施光度: -176.9° [H2O中にc=3.7 mg/mL; λ=589 nm]. 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400MHz): δ 12.84 (ブロードのs, 1H), 7.96 (d, J = 8.3, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J = 8.3, 1H), 3.55 (s, 3H). LC (条件1): 保持時間= 1.01 分; ＞95 ％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C10H12NO4として計算；計算値210.08;実測値210.17; HRMS: [M+H]+ C10H12NO4として計算；計算値 210.0766; 実測値 210.0756.]
[0178] Cap-5



エタノール(40 mL)中の、(R)-2-フェニルグリシン(1.0 g, 6.62 mmol)、1,4-ジブロモブタン(1.57 g, 7.27 mmol)およびNa2CO3(2.10 g, 19.8 mmol)の混合液を100℃で21時間加熱した。該反応混合液を周囲温度に冷却して濾過し、該濾液を減圧濃縮した。該残渣をエタノールに溶解させ、1N HClでpH3-4に酸性化し、該揮発性成分を減圧除去した。得られた粗物質を逆相HPLC(水/メタノール/TFA)により精製して、Cap-5のTFA塩を半-粘稠性の白色の泡状物質として得た(1.0 g)。 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5, 500MHz) δ 10.68 (ブロードのs, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (見かけ上のブロードのs, 2H), 3.05 (見かけ上のブロードのs, 2H), 1.95 (見かけ上のブロードのs, 4H); 保持時間= 0.30 分 (条件1); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2として計算；計算値: 206.12;実測値206.25.]
[0179] Cap-6



Cap-6のTFA塩を、Cap-5の製造方法を用いて、(R)-2-フェニルグリシンおよび1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタンから合成した。 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5, 500MHz) δ 12.20 (ブロードのs, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (見かけ上のブロードのs, 4H), 3.08 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.81 (見かけ上のブロードのs, 2H); 保持時間= 0.32 分 (条件1); ＞98％; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO3として計算；計算値: 222.11;実測値222.20; HRMS: [M+H]+ C12H16NO3として計算；計算値: 222.1130; 実測値 222.1121.]
[0180] Cap-7



冷却した(-5℃)、(S)-ベンジル2-ヒドロキシ-2-フェニルアセテート(10.0 g, 41.3 mmol)、トリエチルアミン(5.75 mL, 41.3 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.504 g, 4.13 mmol)のCH2Cl2(200 mL)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(8.65 g, 45.4 mmol)のCH2Cl2(200 mL)溶液を、温度を-5℃から0℃に維持しながら滴下した。該反応液を0℃で9時間撹拌した後、フリーザー(-25℃)で14時間保存した。周囲温度に解凍して、水(200 mL)、1N HCl(100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して2-フェニル-2-(トシルオキシ)酢酸ベンジルを粘稠性の油状物として得て、それを静置で固化させた(16.5 g)。該生成物のキラル整合性（chiral integrity）を確認せず、さらなる精製も行わずに次の工程に用いた。 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5, 500MHz) δ 7.78 (d, J = 8.6, 2H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J = 12.5, 1H), 5.10 (d, J = 12.5, 1H), 2.39 (s, 3H). 保持時間= 3.00 (Cond. 3); ＞90％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C22H20NaO5Sとして計算；計算値: 419.09;実測値419.04.]
[0181] 2-フェニル-2-(トシルオキシ)酢酸ベンジル(6.0 g, 15.1 mmol)、1-メチルピペラジン(3.36 mL, 30.3 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.2 mL, 75.8 mmol)のTHF(75 mL)溶液を、65℃で7時間加熱した。該反応液を周囲温度に冷却し、該揮発性成分を減圧除去した。該残渣を酢酸エチルおよび水間に分配し、該有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル)により精製して、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニル酢酸ベンジルをオレンジがかった-茶色の粘稠性の油状物として得た(4.56 g)。キラルHPLC分析(ChiralcelOD-H)により、該サンプルは38.2〜58.7の比率のエナンチオマーの混合物であることが示された。該エナンチオマーの分離を以下のとおり達成した:該生成物を120 mLのエタノール/ヘプタン(1:1)に溶解させ、75 mL/分で85:15 ヘプタン/エタノールにより溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 5 cm ID x 50 cm L, 20 μm)に注入(5 mL/注入)して、220 nmでモニタリングした。エナンチオマー-1 (1.474 g)およびエナンチオマー-2 (2.2149 g)を粘稠性の油状物として得た。 1H NMR(CDCl3, δ = 7.26, 500MHz) 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J = 12.5, 1H), 5.08 (d, J = 12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.38 (見かけ上のブロードのs, 8H), 2.25 (s, 3H). 保持時間= 2.10 (条件 3); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C20H25N2O2として計算；計算値: 325.19;実測値325.20.]
[0182] 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニル酢酸ベンジル(1.0 g, 3.1 mmol)のいずれかのエナンチオマーのメタノール(10 mL)溶液を、10％ Pd/C(120 mg)／メタノール(5.0 mL)懸濁液に添加した。該反応混合液を、注意深いモニタリングの下で、水素のバルーンで50分未満処理した。反応の完了後ただちに、該触媒を珪藻土(セライト(登録商標))により濾過し、該濾液を減圧濃縮して、フェニル酢酸の混入したCap-7を、黄褐色の泡状物質として得た(867.6 mg; 量は上記の理論的収量である)。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5, 500MHz) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63-2.48 (app. bs, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H); 保持時間= 0.31 (条件 2); ＞90％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C13H19N2O2として計算；計算値: 235.14;実測値235.15; HRMS: [M+H]+ C13H19N2O2として計算；計算値: 235.1447; 実測値 235.1440.]
[0183] Cap-8およびCap-9の合成は、SN2置換工程(すなわち、Cap-8については4-ヒドロキシピペリジン、Cap-9については(S)-3-フルオロピロリジン)における適当なアミンおよび各々の立体異性の中間体の分離に関する改変条件を用いることにより、上記のCap-7の合成に従って実施した。]
[0184] Cap-8



中間体2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸ベンジルのエナンチオマー分離を、以下の条件を用いることにより達成した: 該化合物(500 mg)をエタノール/ヘプタン(5 mL/45 mL)に溶解させた。得られた溶液を、10 mL/分で80:20 ヘプタン/エタノールを用いて溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 μm)に注入(5 mL/注入)し、220 nmでモニタリングし、186.3 mgのエナンチオマー-1および209.1 mgのエナンチオマー-2を明黄色の粘稠性の油状物として得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解して、Cap-8を得た: 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5, 500MHz) 7.40 (d, J = 7, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). 保持時間= 0.28 (条件 2); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C13H18NO3として計算；計算値: 236.13;実測値236.07; HRMS: [M+H]+ C13H18NO3として計算；計算値: 236.1287; 実測値 236.1283.]
[0185] Cap-9



中間体2-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸ベンジルのジアステレオマー分離は、以下の条件を用いて達成した: 該エステル(220 mg)を、10バール圧、流速70 mL/分、および温度35℃で、0.1％TFAを含有する95％CO2/5％メタノールにより溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ-H, 0.46 cm ID x 25 cm L, 5 μm)で分離した。各々の立体異性体についてのHPLC溶出物を濃縮して、該残渣をCH2Cl2(20 mL)中に溶解させ、水性媒体(10 mL水 + 1 mL飽和NaHCO3溶液)で洗浄した。該有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して92.5 mgのフラクション-1および59.6 mgのフラクション-2を得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解して、Cap 9aおよび9bを製造した。Cap-9a(ジアステレオマー-1;該サンプルはH2O/メタノール/TFA溶媒を用いた逆相HPLCでの精製により得られたTFA塩である): 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5, 400MHz) 7.55-7.48 (m, 5H), 5.38 (mのd, J = 53.7, 1H), 5.09 (ブロードのs, 1H), 3.84-2.82 (ブロードのm, 4H), 2.31-2.09 (m, 2H). 保持時間= 0.42 (条件1); ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2として計算；計算値: 224.11;実測値224.14; Cap-9b (ジアステレオマー-2): 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H), 5.19 (mのd, J = 55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95-2.43 (m, 4H), 2.19-1.78 (m, 2H). 保持時間= 0.44 (条件1); LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2として計算；計算値: 224.11; 実測値 224.14.]
[0186] Cap-10



メタノール(15 mL)中のD-プロリン(2.0 g, 17 mmol)およびホルムアルデヒド(2.0 mLの37重量％／H2O)の溶液に、10％ Pd/C(500 mg)／メタノール(5 mL)懸濁液を添加した。該混合液を水素のバルーン下で23時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧濃縮して、Cap-10をオフホワイト色の固形物として得た(2.15 g)。 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5, 500MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 9.4, 6.1, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H). 保持時間= 0.28 (条件 2); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C6H12NO2として計算；計算値: 130.09;実測値129.96.]
[0187] Cap-11



メタノール(20 mL)中の、(2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 3.8 mmol)、ホルムアルデヒド(0.5 mLの37重量％／H2O)、12 N HCl(0.25 mL)および10％ Pd/C(50 mg)の混合液を、水素のバルーン下で19時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。該残渣をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-11のHCl塩を白色の固形物として得た(337.7 mg)。 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5, 500MHz) 5.39 (d m, J = 53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J = 31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J = 25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H). 保持時間= 0.28 (条件 2); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C6H11FNO2として計算；計算値: 148.08;実測値148.06.]
[0188] Cap-12



L-アラニン(2.0 g, 22.5 mmol)を10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)に溶解させ、クロロギ酸メチル(4.0 mL)のTHF(50 mL)溶液をそれに添加した。該反応混合液を周囲条件下で4.5時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた白色の固形物を水に溶解させ、1N HClを用いてpH〜2-3に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、無色の油状物を得た(2.58 g)。500 mgのこの物質を逆相HPLC(H2O/メタノール/TFA)により精製して、150 mgのCap-12を無色の油状物として得た。 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5, 500MHz) 7.44 (d, J = 7.3, 0.8H), 7.10 (ブロードのs, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.3, 3H).]
[0189] Cap-13



メタノール(30 mL)中のL-アラニン(2.5 g, 28 mmol)、ホルムアルデヒド(8.4 g, 37重量％)、1N HCl(30 mL)および10％ Pd/C(500 mg)の混合液を、水素雰囲気下(50 psi)で5時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮してCap-13のHCl塩を油状物として得て、減圧下で静置して固化させた(4.4 g;該量は上記の理論的収量である)。該生成物をさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5, 500MHz) δ 12.1 (ブロードのs, 1H), 4.06 (q, J = 7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J = 7.3, 3H).]
[0190] Cap-14



工程1:(R)-(-)-D-フェニルグリシンtert-ブチルエステル(3.00 g, 12.3 mmol)、NaBH3CN(0.773 g, 12.3 mmol)、KOH(0.690 g, 12.3 mmol)および酢酸(0.352 mL, 6.15 mmol)の混合液をメタノール中において0℃で撹拌した。この混合液に、グルタルアルデヒド(2.23 mL, 12.3 mmol)を5分かけて滴下した。該反応混合液を撹拌して周囲温度に昇温させ、同じ温度で16時間撹拌を続けた。続いて、該溶媒を除去し、該残渣を10％NaOH水溶液と酢酸エチルに分配した。該有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまで濃縮して澄明な油状物を得た。この物質を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)により精製して、中間体エステル(2.70 g, 56％)を澄明な油状物として得た。 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 7.53-7.44 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J = 1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). LC/MS: C17H25NO2として計算；計算値: 275;実測値: 276 (M+H)+.]
[0191] 工程2:撹拌した中間体エステル(1.12g, 2.88mmol)／ジクロロメタン(10 mL)溶液に、TFA(3 mL)を添加した。該反応混合液を周囲温度で4時間撹拌した後、乾固するまで濃縮して淡黄色の油状物を得た。該油状物を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)を用いて精製した。適当なフラクションを合わせて乾固するまで減圧濃縮した。次いで、該残渣を最少量のメタノールに溶解させ、MCXLP抽出カートリッジに(2 x 6 g)アプライした。該カートリッジをメタノール(40 mL)ですすいだ後、2Mアンモニア／メタノール(50 mL)を用いて目的の化合物を溶出した。生成物含有フラクションを合わせて濃縮し、該残渣を水に溶解させた。この溶液を凍結乾燥させて、表題の化合物(0.492 g, 78％)を淡黄色の固形物として得た。 1HNMR(DMSO-d6) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (ブロードのs, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (ブロードのs, 2H). LC/MS: C13H17NO2として計算；計算値: 219;実測値: 220 (M+H)+.]
[0192] Cap-15



工程1: (S)-1-フェニルエチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート: 乾燥ジクロロメタン(100 mL)中のα-ブロモフェニル酢酸(10.75 g, 0.050 mol)、(S)-(-)-1-フェニルエタノール(7.94 g, 0.065 mol)およびDMAP(0.61 g, 5.0 mmol)の混合液に、固体のEDCI(12.46 g, 0.065 mol)を一度に添加した。得られた溶液をAr下において室温で18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、洗浄し(H2O x 2、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 4:1)で処理して表題の化合物(11.64 g, 73％)を白色の固形物として得た。 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 7.53-7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J = 6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J = 6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H).]
[0193] 工程2; (S)-1-フェニルエチル(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(0.464 g, 1.45 mmol)／THF(8 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.61 mL, 4.35 mmol)を添加し、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド(0.215 g, 0.58 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で5分間撹拌した後、4-メチル-4-ヒドロキシピペリジン(0.251 g, 2.18 mmol)／THF(2 mL)溶液を添加した。該混合液を室温で1時間撹拌した後、55-60℃(油浴温度)で4時間加熱した。冷却した反応混合液を、次いで、酢酸エチル(30 mL)で希釈し、洗浄し(H2O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0-60％ 酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、まず第一に表題の化合物の(S,R)-異性体(0.306 g, 60％)を白色の固形物として得て、次に対応する(S,S)-異性体(0.120 g, 23％)もまた白色の固形物として得た。(S,R)-異性体: 1HNMR(CD3OD) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H).LCMS: C22H27NO3として計算；計算値: 353;実測値: 354 (M+H)+. (S,S)-異性体: 1HNMR (CD3OD) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). LCMS: C22H27NO3として計算；計算値: 353; 実測値: 354 (M+H)+.]
[0194] 工程3; (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸: (S)-1-フェニルエチル(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(0.185 g, 0.52 mmol)／ジクロロメタン(3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を添加し、該混合液を室温で2時間撹拌した。続いて、揮発物を減圧除去し、該残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)により精製して、表題の化合物(TFA塩として)を淡い青みがかった固形物として得た(0,128 g, 98％)。LCMS: C14H19NO3として計算；計算値: 249;実測値: 250 (M+H)+.]
[0195] Cap-16



工程1: (S)-1-フェニルエチル2-(2-フルオロフェニル)アセテート: CH2Cl2(100 mL)中の2-フルオロフェニル酢酸(5.45 g, 35.4 mmol)、(S)-1-フェニルエタノール(5.62 g, 46.0 mmol)、EDCI(8.82 g, 46.0 mmol)およびDMAP(0.561 g, 4.60 mmol)の混合液を、室温で12時間撹拌した。次いで、該溶媒を濃縮し、該残渣をH2O-酢酸エチルで分配した。相を分離し、該水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出した。有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-20％ 酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た(8.38 g, 92％)。 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ 7.32 - 7.23 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H).]
[0196] 工程2; (R)-((S)-1-フェニルエチル)2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-(2-フルオロフェニル)アセテート(5.00 g, 19.4 mmol)／THF(1200 mL)溶液に、0℃で、DBU(6.19 g, 40.7 mmol)を添加し、該溶液を30分間撹拌しながら室温に昇温させた。次いで、該溶液を-78℃に冷却し、CBr4(13.5 g, 40.7 mmol)／THF(100 mL)溶液を添加し、該混合液を-10℃に昇温させて、この温度で2時間撹拌した。該反応混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、層を分離した。該水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣にピペリジン(5.73 mL, 58.1 mmol)を添加し、該溶液を室温で24時間撹拌した。次いで、揮発物を減圧濃縮し、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-30％ジエチルエーテル-ヘキサン)により精製して、未反応の出発物質(2.53 g, 51％)とともに、ジアステレオマーの純粋な混合物(1H NMRにより、2:1の比)を黄色の油状物として得た(2.07 g, 31％)。該ジアステレオマー混合物(Biotage/ 0-10％ ジエチルエーテル-トルエン)をさらにクロマトグラフィーで処理して、表題の化合物を無色の油状物として得た(0.737 g, 11％)。 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 7.52 (ddd, J = 9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1), 7.23 - 7.23 (m, 4H), 7.02 - 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H).LCMS: C21H24FNO2として計算；計算値: 341;実測値: 342 (M+H)+.]
[0197] 工程3; (R)-2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸:エタノール(30 mL)中の(R)-((S)-1-フェニルエチル)2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート(0.737 g, 2.16 mmol)および20％ Pd(OH)2/C(0.070 g)の混合液を、室温および大気圧(H2バルーン)で2時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標))により濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題の化合物を無色の固形物として得た(0.503 g, 98％)。 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ 7.65 (ddd, J = 9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (ブロードのs, 4H), 1.62 (ブロードのs, 2H).LCMS: C13H16FNO2として計算；計算値: 237;実測値: 238 (M+H)+.]
[0198] Cap-17



工程1: (S)-1-フェニルエチル(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(1.50 g, 4.70 mmol)／THF(25 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.31 mL, 9.42 mmol)を添加し、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド(0.347 g, 0.94 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で5分間撹拌した後、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン(1.00 g, 5.64 mmol)／THF(5 mL)溶液を添加した。該混合液を16時間撹拌した後、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、洗浄し(H2O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム(0-60％ 酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、1H NMRによる判定として約2:1のジアステレオマーの混合物を得た。超臨界流体クロマトグラフィー(Chiralcel OJ-H, 30 x 250mm; 35℃で、20％エタノール／CO2)を用いてこれらの異性体の分離を行い、まず第一に表題の化合物の(R)-異性体(0.534 g, 27％)を黄色の油状物として得て、次に対応する(S)-異性体(0.271 g, 14％)もまた黄色の油状物として得た。(S,R)-異性体: 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 7.55-7.47 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 10H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H).LCMS: C27H29NO3として計算；計算値: 415;実測値: 416 (M+H)+; (S,S)-異性体: 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: C27H29NO3として計算；計算値: 415; 実測値: 416 (M+H)+.]
[0199] 以下のエステルを、Cap-17の合成における工程1で用いているのと同様の方法で製造した。]
[0200] 中間体17b-17dに対する保持時間決定用キラルSFC条件
条件1
カラム: Chiralpak AD-H カラム, 4.6X250 mm, 5μm
溶媒: 0.1％DEAを含む90％CO2-10％メタノール
温度: 35℃
圧力: 150バール
流速: 2.0 mL/分
220 nmでUV測定
注入: 1.0 mg/3mL メタノール
条件2
カラム: ChiralcelOD-H カラム, 4.6X250 mm, 5μm
溶媒: 0.1％DEAを含む90％CO2-10％メタノール
温度: 35℃
圧力: 150バール
流速: 2.0 mL/分
220 nmでUV測定
注入: 1.0 mg/mLメタノール]
[0201] Cap-17、工程2; (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸: (S)-1-フェニルエチル(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(0.350 g, 0.84 mmol)／ジクロロメタン(5 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1 mL)を添加し、該混合液を室温で2時間撹拌した。続いて、揮発物を減圧除去し、該残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)により精製して、表題の化合物(TFA塩として)を白色の固形物として得た(0.230 g, 88％)。LCMS: C19H21NO3として計算；計算値: 311;実測値: 312 (M+H)+.]
[0202] 同様の方法で、以下のカルボン酸を製造した。]
[0203] Cap 17a-17dについての保持時間決定用LCMS条件
条件1
カラム: Phenomenex-Luna 4.6 X 50 mm S10
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 4 分
流速= 4 mL/分
波長= 220
溶媒A = 10％メタノール- 90％H2O - 0.1％TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％H2O - 0.1％TFA
条件2
カラム: Waters-Sunfire 4.6 X 50 mm S5
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 2 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％H2O - 0.1％TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％H2O - 0.1％TFA
条件3
カラム: Phenomenex 10μ 3.0 X 50 mm
開始％ B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 2 分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10％メタノール - 90％H2O - 0.1％TFA
溶媒B = 90％メタノール - 10％H2O - 0.1％TFA]
[0204] Cap-18



工程1: (R,S)-エチル2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート: 4-ピリジル酢酸エチル(1.00 g, 6.05 mmol)／乾燥THF(150 mL)溶液に、アルゴン下において0℃で、DBU(0.99 mL, 6.66 mmol)を添加した。該反応混合液を30分かけて室温に昇温させた後、-78℃に冷却した。この混合液にCBr4(2.21 g, 6.66 mmol)を添加し、-78℃で2時間撹拌を続けた。次いで、該反応混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、相を分離した。該有機相を洗浄し(食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色の油状物をすぐにフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)により精製して、表題の化合物(1.40 g, 95％)をやや不安定な黄色の油状物として得た。 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).LCMS: C9H10BrNO2として計算；計算値: 242, 244;実測値: 243, 245 (M+H)+.]
[0205] 工程2; (R,S)-エチル2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート: (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート(1.40 g, 8.48 mmol)／DMF(10 mL)溶液に、室温で、ジメチルアミン(2M／THF, 8.5 mL, 17.0 mmol)を添加した。反応の完了後(tlcによる判定として)、揮発物を減圧除去し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage, 40+M SiO2カラム; 50％-100％酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、表題の化合物(0.539 g, 31％)を淡黄色の油状物として得た。 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz).LCMS: C11H16N2O2として計算；計算値: 208;実測値: 209 (M+H)+.]
[0206] 工程3; (R,S)-2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸: THF-メタノール-H2O (1:1:1, 6 mL)混合液中の(R,S)-エチル2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.200 g, 0.960 mmol)溶液に、粉末のLiOH(0.120 g, 4.99 mmol)を室温で添加した。該溶液を3時間撹拌した後、1N HClを用いてpH6に酸性化した。該水相を酢酸エチルで洗浄し、その後凍結乾燥させて表題の化合物の二塩酸塩を黄色の固形物として得た(LiCl含有)。該生成物をそのまま、その後の工程に用いた。 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).]
[0207] 以下の実施例を、実施例4に記載のメソッドを用いて同様の方法で製造した。]
[0208] Cap-37



工程1: (R,S)-エチル2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)-アセテート: N,N-ジメチルアミノ酢酸エチル(0.462 g, 3.54 mmol)、K3PO4(1.90 g, 8.95 mmol)、Pd(t-Bu3P)2(0.090 g, 0.176 mmol)およびトルエン(10 mL)の混合液を、Ar気流バブルにより15分間脱気した。次いで、該反応混合液を100℃で12時間加熱し、その後室温に冷却してH2Oに注ぎ入れた。該混合液を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をまず逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-5 mM NH4OAc)により精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)により精製して、表題の化合物(0.128 g, 17％)をオレンジ色の油状物として得た。 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).LCMS: C15H18N2O2として計算；計算値: 258;実測値: 259 (M+H)+.]
[0209] 工程2; (R,S) 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸: (R,S)-エチル2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.122 g, 0.472 mmol)および6M HCl(3 mL)の混合液を、100℃で12時間加熱した。該溶媒を減圧除去して、表題の化合物の二塩酸塩(0.169 g, ＞100％)を淡黄色の泡状物質として得た。該未精製の物質をさらなる精製は行わずにその後の工程に用いた。LCMS: C13H14N2O2として計算；計算値: 230;実測値: 231 (M+H)+.]
[0210] Cap-38



工程1: (R)-((S)-1-フェニルエチル)2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸および(S)-((S)-1-フェニルエチル)2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸: CH2Cl2(40 mL)中の(RS)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸(2.60 g, 13.19 mmol)、DMAP(0.209 g, 1.71 mmol)および(S)-1-フェニルエタノール(2.09 g, 17.15 mmol)の混合液にEDCI(3.29 g, 17.15 mmol)を添加し、該混合液を室温で12時間撹拌した。その後、該溶媒を減圧除去し、該残渣を酢酸エチル-H2Oで分配した。層を分離し、該水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-50％ジエチルエーテル-ヘキサン)により精製した。得られた純粋なジアステレオマー混合物を、次いで、逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)により分離し、まず第一に(S)-1-フェネチル(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート(0.501 g, 13％)、次に(S)-1-フェネチル(S)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)-アセテート(0.727 g. 18％)を、両者ともそれらのTFA塩として得た。(S,R)-異性体: 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ 7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.55-7.60 (ddd, J = 9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H).LCMS: C18H20FNO2として計算；計算値: 301;実測値: 302 (M+H)+; (S,S)-異性体: 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.63 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: C18H20FNO2として計算；計算値: 301; 実測値: 302 (M+H)+.]
[0211] 工程2; (R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸:エタノール(30 mL)中の(R)-((S)-1-フェニルエチル)2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートTFA塩(1.25 g, 3.01 mmol)および20％ Pd(OH)2/C(0.125 g)の混合液を、室温および大気圧(H2バルーン)で4時間水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標))により濾過し、減圧濃縮した。これにより表題の化合物を無色の固形物として得た(0.503 g, 98％)。 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ 7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H).LCMS: C10H12FNO2として計算；計算値: 197;実測値: 198 (M+H)+.]
[0212] 該S-異性体は、同様の方法で、(S)-((S)-1-フェニルエチル)2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートTFA塩から得られた。]
[0213] Cap-39



(R)-(2-クロロフェニル)グリシン(0.300 g, 1.62 mmol)、ホルムアルデヒド(35％水溶液, 0.80 mL, 3.23 mmol)および20％ Pd(OH)2/C(0.050 g)の混合液を室温および大気圧(H2バルーン)で4時間水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過して、減圧濃縮した。該残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)により精製して、表題の化合物(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)酢酸のTFA塩を無色の油状物として得た(0.290 g, 55％)。 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.59-7.65 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H).LCMS: C10H12ClNO2として計算；計算値: 213, 215;実測値: 214, 216 (M+H)+.]
[0214] Cap-40



氷冷したH2O(5.5 mL)中の(R)-(2-クロロフェニル)グリシン(1.00 g, 5.38 mmol)およびNaOH(0.862 g, 21.6 mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(1.00 mL, 13.5 mmol)を滴下した。該混合液を0℃で1時間撹拌した後、濃HCl(2.5 mL)の添加により酸性化した。該混合液を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して表題の化合物(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)酢酸を黄-オレンジ色の泡状物質として得た(1.31 g, 96％)。 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H).LCMS: C10H10ClNO4として計算；計算値: 243, 245;実測値: 244, 246 (M+H)+.]
[0215] Cap-41



2-(2-(クロロメチル)フェニル)酢酸(2.00 g, 10.8 mmol)／THF(20 mL)懸濁液にモルホリン(1.89 g, 21.7 mmol)を添加し、該溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、H2O(2x)で抽出した。該水相を凍結乾燥させて、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-10％メタノール-CH2Cl2)により精製して、表題の化合物2-(2-(モルホリノメチル)フェニル)酢酸を無色の固形物として得た(2.22 g, 87％)。 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ 7.37-7.44 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (ブロードのs, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (ブロードのs, 4H).LCMS: C13H17NO3として計算；計算値: 235;実測値: 236 (M+H)+.]
[0216] 以下の実施例をCap-41に記載の方法を用いて同様に製造した。]
[0217] Cap-45



HMDS(1.85 mL, 8.77 mmol)を(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸p-トルエンスルホネート(2.83 g, 8.77 mmol)／CH2Cl2(10 mL)懸濁液に添加し、該混合液を室温で30分間撹拌した。メチルイソシアナート(0.5 g, 8.77 mmol)を一度に添加し、30分間撹拌を続けた。該反応液をH2O(5 mL)の添加によりクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、H2Oおよびn-ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥させた。(R)-2-(3-メチルウレイド)-2-フェニル酢酸(1.5 g; 82 ％)を白色の固形物として回収し、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26 - 7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H).LCMS: C10H12N2O3として計算；計算値208.08実測値209.121 (M+H)+;HPLCPhenomenex C-18 3.0 × 46 mm, 2分かけて0から100％B,ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA, 保持時間=1.38分, 90％均一性指数.]
[0218] Cap-46



Cap-45に記載の方法に従って目的の生成物を製造した。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94 - 3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26 - 7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H).LCMS: C11H14N2O3として計算；計算値222.10実測値209.121 (M+H)+.
HPLCXTERRA C-18 3.0 × 506 mm, 2分かけて0から100％B,ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％ H3PO4, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％ H3PO4, 保持時間=0.87分, 90％均一性指数.]
[0219] Cap-47



工程1: (R)-tert-ブチル2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート:撹拌した、DMF(40 mL)中の(R)-tert-ブチル-2-アミノ-2-フェニルアセテート(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基（Hunig's base）(1.79 mL, 10.25 mmol)の溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(0.38 mL, 4.18 mmol)を10分かけて滴下した。室温で3時間撹拌した後、該反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。該有機層をH2O、1NHCl水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテートを白色の固形物として得て(0.86 g; 75％)、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24 - 7.41 (m, 5H).LCMS: C15H22N2O3として計算；計算値278.16実測値279.23 (M+H)+;HPLCPhenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 4分かけて0から100％B,ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％ TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％ TFA, 保持時間= 2.26 分, 97％均一性指数.]

权利要求:

請求項1
メチル((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((2S)-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ビスカルバメート; メチル(2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-(((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソエチル) カルバメート;ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1S)-1-シクロプロピル-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;メチル((1R)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;メチル((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-アセチル-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;メチル((1S)-2-メチル-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル- 2-メチルプロピル)カルバメート;N-((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-アセトアミド-3-メチルブタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)アセトアミド;tert-ブチル((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;(2S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-3-メチル-1-オキソ-2-ブタンアミン;N-((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((シクロプロピルカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)シクロプロパンカルバメート;tert-ブチル((1R)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;N-((1R)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-アセトアミド-3-メチルブタノイル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)アセトアミド;N,N'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ジ(2-ピリミジンアミン);メチル((1S)-1-(((6S)-6-(4-(4'-(2-((6S)-5-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;メチル((1S)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4'-(2-((2S,5S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;メチル(2-((6S)-6-(4-(4'-(2-((6S)-5-(((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル)-2-オキソエチル)カルバメート;メチル((1S)-2-((6S)-6-(4-(4'-(2-((6S)-5-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(6S)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6,5-ジイル((2S)-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ビスカルバメート;メチル((1R)-1-(((6S)-6-(4-(4'-(2-((6S)-5-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(6S)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6,5-ジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;メチル((1R)-1-(((2S,5S)-2-(4-(4'-(2-((2S,5S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((2S,5S)-5-メチル-2,1-ピロリジンジイル)((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((2S,5S)-5-メチル-2,1-ピロリジンジイル)((2S)-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ビスカルバメート;メチル(2-((2S,5S)-2-(4-(4'-(2-((2S,5S)-1-(((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)-2-オキソエチル)カルバメート;メチル(2-((2S,5S)-2-(4-(4'-(2-((2S,5S)-1-(2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパノイル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)カルバメート;メチル((1S)-2-((2S,5S)-2-(4-(4'-(2-((2S,5S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;4,4'-(4,4'-ビフェニルジイル)ビス(2-((2S,5S)-5-メチル-1-(3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール);4,4'-(4,4'-ビフェニルジイル)ビス(2-((2S,5S)-5-メチル-1-(フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール);(2R,2'R)-1,1'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((2S,5S)-5-メチル-2,1-ピロリジンジイル)))ビス(3-メチル-1-オキソ-2-ブタノール);(2S,2'S)-1,1'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((2S,5S)-5-メチル-2,1-ピロリジンジイル)))ビス(3-メチル-1-オキソ-2-ブタノール);2-((2S,5S)-1-アセチル-5-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4'-(2-((2S,5S)-1-アセチル-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール;tert-ブチル(2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-4-(1,3-ジオキサン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート;tert-ブチル(2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-4-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート;tert-ブチル(2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート;tert-ブチル(2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート;エチル2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-5-(4'-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート;tert-ブチル(2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3'-フルオロ-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-4,4-ジフルオロ-1-ピロリジンカルボキシレート;2-((2S)-4,4-ジフルオロ-2-ピロリジニル)-4-(3'-フルオロ-4'-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール;(1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン;1-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(4-メチル-2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)ピペリジン;メチル((1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート;メチル((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;メチル((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;メチル((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス((4-メチル-1H-イミダゾール-5,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン);(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-ビフェニルジイルビス((4-メチル-1H-イミダゾール-5,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル))ビス(N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン);1,1'-(4,4'-ビフェニルジイルビス((4-メチル-1H-イミダゾール-5,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ジピペリジン;ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス((4-メチル-1H-イミダゾール-5,2-ジイル)(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;メチル((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;メチル((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;メチル((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;メチル((1S)-1-(((2S)-2-(4-(1,3-ジオキサン-2-イルメチル)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;メチル((1S,2R)-1-(((2S)-2-(4-(2,2-ジメトキシエチル)-5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メトキシプロピル)カルバメート;メチル((1S)-1-(((2S)-2-(4-(2,2-ジメトキシエチル)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;メチル(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-5-イル)アセテート;メチル(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-バリル)-2-ピロリジニル)-4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-5-イル)アセテート;メチル((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-4-プロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;(1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン;メチル((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-5-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;メチル((1S)-1-(((2S)-4,4-ジフルオロ-2-(4-(3'-フルオロ-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;(1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-4,4-ジフルオロ-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-フルオロ-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン;メチル((1S)-1-(((2S)-2-(4-(ヒドロキシメチル)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;メチル((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(4-(ヒドロキシメチル)-2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;(N,N'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ジ(2-ピリミジンアミン);N,N'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1S)-1-シクロプロピル-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ジ(2-ピリミジンアミン);N,N'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((2S)-1-オキソ-1,2-プロパンジイル)))ジ(2-ピリミジンアミン);N,N'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((2S)-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ジ(2-ピリミジンアミン);N,N'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((2S)-3-メトキシ-1-オキソ-1,2-プロパンジイル)))ジ(2-ピリミジンアミン);またはN,N'-(4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((2S,3R)-3-メトキシ-1-オキソ-1,2-ブタンジイル)))ジ(2-ピリミジンアミン)から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩。
請求項2
から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩。
請求項3
請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
請求項4
抗ＨＣＶ活性を有する１種または２種のさらなる化合物をさらに含む、請求項３に記載の組成物。
請求項5
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項４に記載の組成物。
請求項6
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、またはリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項５に記載の組成物。
請求項7
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項４に記載の組成物。
請求項8
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、またはＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項４に記載の組成物。
請求項9
請求項２に記載の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
請求項10
抗ＨＣＶ活性を有する１種または２種のさらなる化合物をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
請求項11
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１０に記載の組成物。
請求項12
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、またはリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項１１に記載の組成物。
請求項13
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項１０に記載の組成物。
請求項14
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、またはＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項１０に記載の組成物。
請求項15
患者に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法。
請求項16
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
請求項17
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１６に記載の方法。
請求項18
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、またはリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項１７に記載の方法。
請求項19
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項１６に記載の方法。
請求項20
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、またはＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項１６に記載の方法。
請求項21
患者に治療上有効な量の請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法。
請求項22
請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
請求項23
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項２２に記載の方法。
請求項24
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、またはリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項２３に記載の方法。
請求項25
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項２２に記載の方法。
請求項26
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、またはＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項２２に記載の方法。