Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤

专利摘要:
本開示は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療するための（４−４'−ジイミダゾリル）ビフェニル類、組成物および方法に関する。このような化合物を含む医薬組成物およびＨＣＶ感染の治療におけるこれらの化合物の使用方法もまた開示される。
公开号:JP2011511832A
申请号:JP2010546737
申请日:2008-02-12
公开日:2011-04-14
发明作者:アラン・マルテル；アンドリュー・シー・グッド；エドワード・エイチ・リュ−ディガー；オマル・デ・ロペス；キャロル・バシャン；クリント・エイ・ジェイムズ；ジェイソン・グッドリッチ；ジェフリー・リー・ロマイン；ダニエル・エイチ・デオン；デイビッド・アール・ラングリー；デニス・アール・サン・ローラン；ニコラス・エイ・ミーンウェル；バン・エヌ・ヌグイェン；マコネン・ベレマ；ヤン・フカン；リコ・ラヴォワ；ローレンス・ジー・ハマン；ローレンス・ビー・スナイダー；ワン・ガン
申请人:ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ；
IPC主号:C07D233-58

专利说明:

[0001] 本開示は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、さらに具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害することができる化合物、該化合物を含有する組成物、およびNS5Aタンパク質の機能を阻害する方法に関する。]
[0002] HCVは主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており-これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する。]
[0003] 現在、最も有効なHCVの治療法は、α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを用いており、40％の患者において持続的効果をもたらしている。最近の臨床結果は、ペグ化α-インターフェロンが単独療法としては未修飾のα-インターフェロンよりも優れていることを示す。しかしながら、ペグ化α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを含む実験的なレジメンでも、かなりの割合の患者において、ウイルス量の持続的な減少が認められない。従って、HCV感染症の有効な治療法の開発が明確にかつ非常に必要とされている。]
[0004] HCVはプラス鎖RNAウイルスである。5'非翻訳領域における推定アミノ酸配列および広範な類似性の比較に基づいて、HCVはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して全ての公知のウイルス-特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。]
[0005] HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、かなりの多様性が見いだされる。少なくとも６つの主要な遺伝子型がキャラクタライズされており、50を超えるサブタイプが記載されている。HCVの主要な遺伝子型は世界的な分布において異なっており、病原および治療法における遺伝子型の影響の可能性についての多くの研究にもかかわらず、HCVの遺伝的多様性の臨床的意義は依然として捉えにくい。]
[0006] 一本鎖HCVRNAゲノムは約9500ヌクレオチド長であり、約3000のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の精製は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つめのものはメタロプロテアーゼであり、NS2-NS3接合部を切断すると考えられており;２つめは、NS3(本明細書ではNS3プロテアーゼとも言う)のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、NS3の下流、すなわちNS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。該NS4Aタンパク質は複数の機能を果たすと思われ、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、NS3および他のウイルスのレプリカーゼ成分の膜局在をおそらく補助している。NS3タンパク質とNS4Aとの複合体形成は、イベントの進行、全ての部位におけるタンパク質分解効率の増強に必要であると思われる。該NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5B(HCVポリメラーゼとも言う)は、HCVの複製に関与するRNA-依存性RNAポリメラーゼである。]
[0007] HCV-感染患者の治療に有用な化合物は、HCVウイルス複製を選択的に阻害することが望ましい。特に、NS5Aタンパク質の機能の阻害に有効な化合物が望ましい。該HCV NS5Aタンパク質は、例えば、Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1-12；およびPark, K.-J.; Choi, S.-H, J. Biological Chemistry 2003に記載されている。]
[0008] その第１の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物



（Ｉ）
、またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中
ｕおよびｖは、独立して０、１、２、または３であり；
ＡおよびＢは、フェニルおよび１個、２個、または３個の窒素原子を含有する６員芳香族ヘテロ環から独立して選択され；
各Ｒ1およびＲ2は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲaＲb、（ＮＲaＲb）アルキル、および（ＮＲaＲb）カルボニルから独立して選択され；
Ｒ3およびＲ4は各々、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、（ＮＲaＲb）カルボニル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから独立して選択され；
Ｒ5およびＲ6は各々、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および（ＮＲaＲb）アルキルから独立して選択され；または、
Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＲz、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を所望により含有する５員または６員の飽和環を形成し；Ｒzは、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ7は、水素、Ｒ9−Ｃ（Ｏ）−、およびＲ9−Ｃ（Ｓ）−から選択され；
Ｒ8は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ9は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲcＲd、（ＮＲcＲd）アルケニル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲcＲd）カルボニルから独立して選択され；
Ｒ10は、



から選択され；式中
Ｒ11およびＲ12は各々、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、および（ＮＲaＲb）アルキルから独立して選択され；または、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＲz、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を所望により含有する５員または６員の飽和環を形成し；Ｒzは、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ13は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ14は、水素、Ｒ15−Ｃ（Ｏ）−、およびＲ15−Ｃ（Ｓ）−から選択され；
Ｒ15は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲcＲd、（ＮＲcＲd）アルケニル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲcＲd）カルボニルから独立して選択され；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2、ＣＨ2、ＣＨＲ16、およびＣ（Ｒ16）2から選択され；
ただし、ｍが０であるとき、Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＲ16、およびＣ（Ｒ16）2から選択され；
各Ｒ16は、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、および−ＮＲaＲbから独立して選択され、アルキルは、隣接する炭素原子と縮合３員環から６員環を所望により形成することができ、３員環から６員環は、１個または２個のアルキル基で適宜置換されていてもよい。]
[0009] 第１の態様の第１の実施形態では、ｍは、０である。
第１の態様の第２の実施形態では、ｕおよびｖは各々、０または１であり；各Ｒ1およびＲ2は、アルキルおよびハロから独立して選択される。
第１の態様の第３の実施形態では、ｕおよびｖは各々、０である。
第１の態様の第４の実施形態では、Ｘは、ＣＨ2およびＣＨＲ16から選択される。第１の態様の第５の実施形態では、Ｘは、ＣＨ2である。]
[0010] 第１の態様の第６の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は各々、水素、ハロアルキル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから独立して選択される。第７の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は各々、水素およびハロアルキルから独立して選択される。
第１の態様の第８の実施形態では、ｎは、０、１、または２であり；存在するとき、各Ｒ16は、ハロである。第９の実施形態では、ｎは、０である。]
[0011] 第１の態様の第１０の実施形態では、Ｒ5およびＲ6は、水素およびアルキルから独立して選択される。
第１の態様の第１１の実施形態では、Ｒ11およびＲ12は、水素およびアルキルから独立して選択される。
第１の態様の第１２の実施形態では、Ｒ7およびＲ14の少なくとも１つは、水素である。]
[0012] 第１の態様の第１３の実施形態では、Ｒ7は、Ｒ9−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ14は、Ｒ15−Ｃ（Ｏ）−である。第１４の実施形態では、Ｒ9およびＲ15は各々、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲcＲd、（ＮＲcＲd）アルケニル、（ＮＲcＲd）アルキル、および（ＮＲcＲd）カルボニルから独立して選択される。第１５の実施形態では、Ｒ9およびＲ15は各々、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、および（ＮＲcＲd）アルキルから独立して選択される。]
[0013] 第２の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物



（ＩＩ）
、またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中
ＡおよびＢは、フェニルおよび１個、２個、または３個の窒素原子を含有する６員芳香族ヘテロ環から独立して選択され；
Ｒ3およびＲ4は各々、水素、ハロアルキル、およびトリアルキルシリルアルコキシアルキルから独立して選択され；
Ｒ5およびＲ6は各々、水素、およびアルキルから独立して選択され；
Ｒ7は、水素およびＲ9−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ8は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ9は、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、および（ＮＲcＲd）アルキルから独立して選択され；
Ｒ10は、



から選択され；式中
Ｒ11およびＲ12は各々、水素およびアルキルから独立して選択され；
Ｒ13は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ14は、水素およびＲ15−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ15は、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、および（ＮＲcＲd）アルキルから独立して選択される。]
[0014] 第３の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。第３の態様の第１の実施形態では、組成物は、抗ＨＣＶ活性を有する１種または２種のさらなる化合物を含む。第３の態様の第２の実施形態では、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターフェロンまたはリバビリンである。第３の態様の第３の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。]
[0015] 第３の態様の第４の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を含む組成物を提供し、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される。]
[0016] 第３の態様の第５の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を含む組成物を提供し、さらなる化合物の少なくとも１つは、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である。]
[0017] 第４の態様では、本開示は、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法を提供する。第４の態様の第１の実施形態では、この方法は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに含む。第４の態様の第２の実施形態では、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターフェロンまたはリバビリンである。第４の態様の第３の実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。]
[0018] 第４の態様の第４の実施形態では、本開示は、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与し、かつ式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することを含む、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法を提供し、さらなる化合物の少なくとも１つは、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される。]
[0019] 第４の態様の第５の実施形態では、本開示は、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与し、かつ式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することを含む、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法を提供し、さらなる化合物の少なくとも１つは、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である。]
[0020] 本開示の他の実施形態は、本明細書において開示されている実施形態および／または態様の２つ以上の適切な組合せを含み得る。
本開示のさらに他の実施形態および態様は、下記に提供する記載によって明らかであろう。
本開示の化合物はまた、互変異性体として存在し；したがって、本開示はまた、全ての互変異性型を包含する。]
[0021] 本明細書における本開示の記載は、化学結合の法則および原理と一致して解釈すべきである。場合によっては、任意の所与の位置に置換基を配置するために、水素原子を除去することが必要であり得る。例えば、下記に示される構造において、



Ｒ8は、イミダゾール環中の炭素原子に結合してもよく、または代わりに、Ｒ8は、窒素環上の水素原子の代わりをし、Ｎ−置換イミダゾールを形成してもよい。]
[0022] 本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定であるものであることが理解されるべきである。
分子中の特定の位置でのいずれの置換基または変数（例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6など）の定義は、該分子中の他の部分におけるその定義から独立していることを意図する。例えば、uが2である場合、２つのR1基の各々は同一または異なっていてよい。
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は引用によりその全体が援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示（定義を含む）を優先する。]
[0023] 本明細書において用いる場合、以下の用語は以下に記載される意味を有する。
本明細書において用いる単数形「a」、「an」および「the」は、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。
特に指定のない限り、本発明の全てのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、それらの各々の定義に記載の通り置換されていてよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載のとおり置換されていてよい。]
[0024] 本明細書において用いる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する２から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を言う。
本明細書において用いる用語「アルケニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルケニルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルケニルオキシ基を言う。]
[0025] 本明細書において用いる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシアルキル」は、１〜３個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を言う。]
[0026] 本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、１〜３個のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素由来の基を言う。本開示の化合物において、ｍおよび／またはｎが、１または２であり；Ｘおよび／またはＹが、それぞれ、ＣＨＲ5および／またはＣＨＲ6であり、並びにＲ5および／またはＲ6がアルキルである場合、各アルキルは、隣接炭素原子とともに縮合３〜６員環を適宜形成して、以下：



［式中、
ｚは、１、２、３、または４であり、
ｗは、０、１、または２であり、並びに
Ｒ50は、アルキルである］
に示される構造のうちの一つを提供しうる。ｗが２である場合、その２つのＲ50アルキル基は、同じであるかまたは異なっていてもよい。]
[0027] 本明細書において用いる用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニルアルキル」は、１〜３個のアルキルカルボニル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を言う。]
[0028] 本明細書において用いる用語「アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。]
[0029] 本明細書において用いる用語「アリール」は、フェニル基、または１つもしくは両方の環がフェニル基である二環式縮合環系を言う。二環式縮合環系は、４-から６-員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合したフェニル基から成る。本発明のアリール基は、該基中のいずれの適切な炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。アリール基の代表的な例としては、限定はされないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。本発明のアリール基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第２のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、オキソ、および−Ｐ（Ｏ）ＯＲ2から独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、各Ｒは、水素およびアルキルから独立して選択され；該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該第２のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、および該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されていてもよい。]
[0030] 本明細書において用いる用語「アリールアルケニル」は、１〜３個のアリール基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシアルキル」は、１〜３個のアリールアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。]
[0031] 本明細書において用いる用語「アリールアルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシ基を言う。]
[0032] 本明細書において用いる用語「アリールアルキル」は、１〜３個のアリール基で置換されたアルキル基を言う。該アリールアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、もしくは-NRcRdから独立して選択される、１または２個のさらなる基でさらに適宜置換されていてもよく、ここで該ヘテロシクリルはさらに、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくは-NRxRyから独立して選択される、１または２個の置換基で適宜置換されていてもよい。]
[0033] 本明細書において用いる用語「アリールアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。]
[0034] 本明細書において用いる用語「アリールオキシアルキル」は、１〜３個のアリールオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールオキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。]
[0035] 本明細書において用いる用語「Ｃａｐ」および「ｃａｐ」とは、末端の窒素含有環、すなわち、化合物１ｅのピロリジン環の窒素原子に位置する基をいう。「Ｃａｐ」または「ｃａｐ」が、末端の窒素含有環に、または最終生成物中の断片、すなわち、「Ｃａｐ−５１」もしくは「ＬＳ−１９に見られるＣａｐ−５１断片」に該基を付加するのに用いられる試薬を示しうることは理解されるべきである。
本明細書において用いる用語「カルボニル」は、-C(O)-を言う。
本明細書において用いる用語「カルボキシ」は、-CO2Hを言う。
本明細書において用いる用語「シアノ」は、-CNを言う。]
[0036] 本明細書において用いる用語「シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、飽和単環式の炭化水素環系を言う。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。本発明のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、または-NRxRyから独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで該アリールおよび該ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基でさらに適宜置換されていてもよい。]
[0037] 本明細書において用いる用語「(シクロアルキル)アルケニル」は、１〜３個のシクロアルキル基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「(シクロアルキル)アルキル」は、１〜３個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を言う。（シクロアルキル）アルキルのアルキル部分は、ヒドロキシおよび−ＮＲcＲdから独立して選択される１つまたは２つの基でさらに適宜置換されていてもよい。]
[0038] 本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシアルキル」は、１〜３個のシクロアルキルオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ホルミル」は、-CHOを言う。
本明細書において用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを言う。]
[0039] 本明細書において用いる用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ハロアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルコキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「ハロアルキル」は、１から４個のハロゲン原子により置換されたアルキル基を言う。]
[0040] 本明細書において用いる用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する４-から７-員環を言う。該４-員環は０個の二重結合を有し、該５-員環は０から２個の二重結合を有し、該６-および７-員環は０から３個の二重結合を有する。用語「ヘテロシクリル」には、ヘテロシクリル環が別の単環式ヘテロシクリル基に縮合した二環式基、または４〜６員芳香族もしくは非芳香族環状炭素に縮合した二環式基；並びに架橋二環式基、例えば７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−７−イル、２−アザビシクロ［２.２.２］オク−２−チル、および２−アザビシクロ［２.２.２］オク−３−チルもまた含まれる。本発明のヘテロシクリル基は、該基中のいずれの炭素原子または窒素原子を介しても親分子部分に結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−７−イル、２−アザビシクロ［２.２.２］オク−２−チル、および２−アザビシクロ［２.２.２］オク−３−チルが挙げられる。本発明のヘテロシクリル基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第２のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、またはオキソから独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該第２のヘテロシクリル基、および該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基でさらに適宜置換されていてもよい。]
[0041] 本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルケニル」は、１〜３個のヘテロシクリル基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルコキシ基を言う。]
[0042] 本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルキル」は、１〜３個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を言う。該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NRcRdから独立して選択される１または２個のさらなる基でさらに適宜置換されていてもよく、ここで該アリールは、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NRxRyから独立して選択される１または２個の置換基でさらに適宜置換されていてもよい。]
[0043] 本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。]
[0044] 本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシアルキル」は、１〜３個のヘテロシクリルオキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルオキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「ヒドロキシ」は、-OHを言う。]
[0045] 本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、１〜３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ニトロ」は、-NO2を言う。]
[0046] 本明細書で用いられる用語「−ＮＲaＲb」とは、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの化学基であるＲaおよびＲbをいう。ＲaおよびＲbは独立して、水素、アルケニル、およびアルキルから選択される。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲaＲb）アルキル」とは、１つ、２つ、または３つの−ＮＲaＲb基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「（ＮＲaＲb）カルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲaＲb基をいう。]
[0047] 本明細書において用いる用語「-NRcRd」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、RcおよびRdを言う。RcおよびRdは独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR'、または-C(NCN)NRxRyから選択され、ここでR'はアルキルおよび無置換フェニルから選択され、該アリールアルキルのアルキル部分、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルは１つの-NReRf基でさらに適宜置換されていてもよく; そして、該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、並びに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１〜３個の置換基でさらに適宜置換されていてもよい。]
[0048] 本明細書において用いる用語「(NRcRd)アルケニル」は、１〜３個の-NRcRd基で置換されたアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「(NRcRd)アルキル」は、１〜３個の-NRcRd基で置換されたアルキル基を言う。該(NRcRd)アルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、または(NReRf)カルボニルから選択される１または２つのさらなる基でさらに適宜置換されていてもよく; ここで該ヘテロシクリルは、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される１から５個の置換基でさらに適宜置換されていてもよい。]
[0049] 本明細書において用いる用語「(NRcRd)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRcRd基を言う。
本明細書において用いる用語「-NReRf」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、ReおよびRfを言う。ReおよびRfは独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、(NRxRy)アルキル、または(NRxRy)カルボニルから選択される。]
[0050] 本明細書において用いる用語「(NReRf)アルキル」は、１〜３個の-NReRf基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「(NReRf)アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(NReRf)アルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「(NReRf)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基を言う。]
[0051] 本明細書において用いる用語「(NReRf)スルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基を言う。
本明細書において用いる用語「-NRxRy」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、RxおよびRyを言う。RxおよびRyは独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクリル、または(NRx'Ry')カルボニルから選択され、ここでRx'およびRy'は独立して水素またはアルキルから選択される。]
[0052] 本明細書において用いる用語「(NRxRy)アルキル」は、１〜３個の-NRxRy基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「オキソ」は、=Oを言う。
本明細書において用いる用語「スルホニル」は、-SO2-を言う。
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリル」とは、−ＳｉＲ3（式中、Ｒはアルキルである）をいう。Ｒ基は、同じであるかまたは異なっていてもよい。]
[0053] 本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリルアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのトリアルキルシリル基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリルアルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合したトリアルキルシリルアルキル基をいう。
本明細書で用いられる用語「トリアルキルシリルアルコキシアルキル」とは、１つ、２つ、または３つのトリアルキルシリルアルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。]
[0054] 本発明の化合物には不斉中心が存在する。これら中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置によって、記号「R」または「S」により示される。本発明は、NS5Aを阻害する能力を有する全ての立体化学的な異性体、またはその混合物を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に製造することができるか、あるいは、エナンチオマーの生成物の混合物を合成した後、ジアステレオマーの混合物への変換に続く分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ技法、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などといった分離を行うことによって製造することができる。個々の立体化学の出発化合物は、市販であるか、あるいは当業者に公知の方法により製造および分割され得る。]
[0055] 本発明の特定の化合物はまた、異なる安定した立体構造形態で存在していてよく、それは分離可能であり得る。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称（Torsional asymmetry）、例えば、立体障害または環の歪みにより、異なる配座異性体の分離が可能になり得る。本発明は、それら化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。]
[0056] 該用語「本発明の化合物」および同等の表現は、式(I)の化合物、並びにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、内容的に許される限りそれらの塩を包含することを意味する。]
[0057] 本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在することができる。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水もしくは油-溶性もしくは分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適していて、それらの使用目的に有効である。該塩は化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩;ジグルコン酸塩（digluconate）、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、二ヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロプリオン酸塩（phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）、および有機酸（例えばシュウ酸、コハク酸、およびクエン酸）が挙げられる。]
[0058] 塩基付加塩は、カルボキシ基を適切な塩基（例えば、金属カチオンまたは金属アンモニアのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネート、あるいは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミン）と反応させることによる、化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、並びに無毒性の第四級アミンカチオン（例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジクロロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、およびN,N'-ジベンジルエチレンジアミン）が挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。]
[0059] 治療で用いるために、治療上有効な量の式(I)の化合物、並びに医薬的に許容されるその塩を未加工の化学薬品（raw chemical）として投与することができる場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩、および１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本明細書で用いる用語「治療上有効な量」は、有意義な患者利益（例えば、ウイルス量の減少）を示すのに十分である各活性成分の総量を言う。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語は成分単独の量を言う。組み合わせに適用する場合、該用語は、組み合わせて、連続して、あるいは同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量を言う。該式(I)の化合物および医薬的に許容されるその塩は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩を、１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。本明細書において用いる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触させて用いるのに適していて、その使用目的に有効である、化合物、物質、組成物、および/または剤形を言う。]
[0060] 医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が1日あたり約0.01から約250ミリグラム／キログラム(「mg/kg」)体重、好ましくは1日あたり約0.05から約100mg/kg体重である投与量濃度が、HCV介在疾患の予防および治療に対する単剤療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1から約5回の投与か、あるいは持続投与され得る。そのような投与は、長期治療もしくは救急治療として用いることができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いた化合物の排出速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変わり得る。好ましい単位用量製剤は、本明細書において上記した、活性成分の１日量もしくはサブ用量（sub-dose）、またはその適当な画分を含むものである。化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で治療を開始してもよい。その後、該条件下で最適な効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も伴わずに、通常の抗ウイルス効果をもたらす濃度レベルで該化合物を投与することが最も望ましい。]
[0061] 本発明の組成物が、本発明の化合物と１つ以上のさらなる治療薬もしくは予防薬の組み合わせを含む場合、該化合物とさらなる薬剤の両者とも、通常、単剤治療レジメンにおいて標準的に投与される用量の約10から150％、より好ましくは10から80％の用量濃度で存在する。]
[0062] 医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば経口(頬側もしくは舌下を含む）、直腸、経鼻、局所的(頬側、舌下、もしくは経皮を含む)、膣、または、非経口(皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内（intrasynovial）、胸骨内、髄腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは点滴を含む)経路による投与に適応し得る。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法よっても（例えば活性成分と担体または賦形剤を会合させることにより）、製造され得る。経口投与または注射による投与が好ましい。]
[0063] 経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤または錠剤;粉末剤もしくは顆粒剤;水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤;食用フォーム剤もしくはホイップ剤; または水中油（oil-in-water）液体エマルジョン剤もしくは油中水エマルジョン剤のような別々のユニットであってよい。]
[0064] 例えば、経口投与用の錠剤もしくはカプセル剤の形態における活性薬剤成分は、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）などの医薬担体と混合することにより製造される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。]
[0065] カプセル剤は、上記の粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシース（gelatin sheath）に詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤（例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコール）を粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取される場合、崩壊剤または可溶化剤（例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を添加して、薬剤の有効性を高めることもできる。]
[0066] さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースもしくはβ-ラクトース、コーンシロップ）、天然および合成ガム（例えばアカシア、トラガカント）またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤もしくは塩基、および適宜、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelating）、もしくはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級塩）および/または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、もしくはリン酸水素カルシウム）とを混合することにより製造される。結合剤（例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系物質もしくはポリマー系物質の溶液）で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の代替法として、該粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型から離れやすくすることができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程もしくは成形工程（slugging step）を経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコート（sealing coat）、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を添加して、異なる単位用量と区別することができる。]
[0067] 経口液剤（例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤）は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造することができる。シロップ剤は、化合物を適切に風味付けされた水溶液に溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のベヒクルを用いることにより製造される。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化イソステリアルアルコールおよびポリオキソエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、香味添加剤（例えばペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤など）を添加することもできる。]
[0068] 必要に応じて、経口投与のために単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造することもできる。]
[0069] 式(I)の化合物、および医薬的に許容されるその塩はまた、リポソームデリバリーシステム（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、リン脂質（phopholipid）、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。]
[0070] 式(I)の化合物および医薬的に許容されるその塩はまた、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによって送達してもよい。該化合物はまた、 標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパリトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてよい。]
[0071] 経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした個別のパッチであってもよい。例えば、Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達され得る。]
[0072] 局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化され得る。
直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってよい。]
[0073] 該担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末（course powder）が挙げられ、それは、嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーもしくは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。]
[0074] 吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末もしくは微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧（metered, dose pressurized）エアロゾル剤、ネブライザー、または吸入器を用いて発生され得る。
膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤であってよい。]
[0075] 非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤（bacteriostat）、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩（soute）を含み得る水性および非水性の無菌注射液剤; ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量もしくは多用量（multi-dose）容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体（例えば注射用の水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製（Extemporaneous）注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製され得る。]
[0076] とりわけ上述した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプに関して当分野が有する通常の他の薬剤を含んでもよい（例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよい）ことが理解されるべきである。
該用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳類が含まれる。]
[0077] 該用語「治療」は: (i)疾患、障害、および/または症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において疾患、障害、または症状の発症を予防すること; (ii)疾患、障害、または症状の抑制、すなわち、その進行を止めること; および(iii) 疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害、および/または症状の退行をもたらすことを言う。]
[0078] 本発明の化合物はまた、シクロスポリン、例えばシクロスポリンAとともに投与することができる。シクロスポリンAは臨床試験においてHCVに対する活性を示している(Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567)。]
[0079] 以下の表1は、本発明の化合物とともに投与することができる化合物のいくつかの実例を記載する。本発明の化合物は、併用療法において、一緒にまたは別個に、あるいは該化合物を組成物中に混合することによって、他の抗HCV活性化合物とともに投与することができる。
表１]
[0080] 本発明の化合物は、実験用試薬として用いてもよい。化合物は、ウイルス複製アッセイの設計、HCV疾患メカニズムの知識をさらに高めるための動物アッセイ系（animal assay system）および構造生物学研究の検証に対する研究ツールの提供において有益であり得る。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス性化合物の結合部位の確立または決定に有用である。]
[0081] 本発明の化合物はまた、物質のウイルス汚染の処置または阻止にも用いられ、その結果、例えば、血液、組織、手術器具および衣類、実験機器および衣類、並びに血液採取もしくは輸血装置および器具などに接触する検査室職員もしくは医療関係者または患者のウイルス感染リスクを減少させ得る。]
[0082] 本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセス（ヒトもしくは動物の体内(in vivo)で生じるもの、あるいはin vitroで生じるプロセスを含む）により作られる、式(I)を有する化合物を包含することを意図する。]
[0083] 特に後述の例示的スキームおよび実施例におけるものを含めた本出願において使用される略語は、当業者には周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りである。ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＢｏｃまたはＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり；ｔＢｕまたはｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチルであり；ＳＥＭは、−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＲＴは、室温または保持時間であり（文脈によって決定される）；ｔRは、保持時間であり；ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり；ｔ−Ｂｕ；ＤＥＡは、ジエチルアミンであり；ＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシラジドであり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；Ｂｚｌは、ベンジルであり；ＥｔＯＨは、エタノールであり；ｉＰｒＯＨまたはｉ−ＰｒＯＨは、イソプロパノールであり；Ｍｅ2Ｓは、硫化ジメチルであり；Ｅｔ3ＮまたはＴＥＡは、トリエチルアミンであり；Ｐｈは、フェニルであり；ＯＡｃは、アセテートであり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；ｉＰｒ2ＥｔＮまたはＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；Ｃｂｚは、カルボベンジルオキシであり；ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムであり；ＡＣＮは、アセトニトリルであり；ｈまたはｈｒは、時間であり；ｍまたはｍｉｎは、分であり；ｓは、秒であり；ＬｉＨＭＤＳは、リチウムヘキサメチルジシラジドであり；ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウムであり；ＴＢＤＭＳＣｌは、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり；Ｍｅは、メチルであり；ｃａ．は、約であり；ＯＡｃは、アセテートであり；ｉＰｒは、イソプロピルであり；Ｅｔは、エチルであり；Ｂｎは、ベンジルであり；ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールである。]
[0084] 本開示の化合物および方法は、本開示の化合物を調製し得る方法を例示する下記の合成スキームと関連してより理解されるであろう。出発物質は、商業的供給源から得ることができ、または当業者には公知の十分に確立した文献の方法によって調製することができる。上記で定義した化合物は、下記で示す合成において適切な反応物および薬剤の置換によって合成することができることは当業者には容易に明らかであろう。下記の合成を首尾よく完了するために、選択的保護および脱保護工程、ならびに工程自体の順序は、可変部分の性質によって様々な順序で行うことができることはまた当業者には容易に明らかであろう。可変部分は、下記で他に断らない限り上記定義の通りである。]
[0085] スキーム１：対称または非対称ビフェニル
ハロゲン化アリール１およびボロン酸エステル２は、標準的鈴木−宮浦カップリング条件を使用してカップリングし、ビアリール３を生成することができる（Angew Chem. Int. Ed. Engl 2001, 40, 4544）。２のボロン酸類似体は、エステルの代わりに使用し得ることに留意すべきである。Ｒ12およびＲ13が異なるとき、ピロリジン部分のモノ脱保護を行い得る。Ｒ12＝ベンジル、およびＲ13＝ｔ−ブチルであるとき、水素化分解条件への処理によって、４が生じる。例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でＰｄ／Ｃ触媒を使用することができる。４のアシル化は、標準的アシル化条件下で達成することができる。これに関しては、ヒューニッヒ塩基などのアミン塩基と組み合わせたＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用することができる。代わりに、４を、イソシアネートまたは塩化カルバモイルと反応させて、Ｒ9がアミンである式５の化合物を得てもよい。５のさらなる脱保護は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理によって達成することができる。４を５に変換するために使用されるものに類似した標準条件は、６から７を調製するために使用することができる。Ｒ12＝Ｒ13＝ｔ−Ｂｕである別の実施形態では、８への直接の変換は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による３の処理によって達成することができる。７への８の変換は、４から５、または６から７を調製するために使用する方法と類似の様式で達成される。しかしこの場合には、７におけるキャップは、同一である。]
[0086] スキーム２：非対称的にキャップされたビフェニル
１０への（スキーム１からの）６の変換は、ヒューニッヒ塩基などのアミン塩基を伴うＨＡＴＵなどの標準的アミドカップリング条件を使用して行うことができる。脱保護は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸によって達成され、１１を得ることができる。次いで、化合物１１は、酸塩化物、イソシアネートもしくは塩化カルバモイル、またはクロロホルメートを各々使用して、１２、１３、または１４に変換することができる。]
[0087] スキーム３：対称キャップ合成ビフェニル
化合物１５（１５＝７（スキーム１）、各Ｒ9は、−ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）Ｒ18である）は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理によって１６に変換することができる。化合物１７、１８、および１９は、１６を適切なクロロホルメート、イソシアネートもしくは塩化カルバモイル、または酸塩化物で各々処理することによって１６から調製することができる。]
[0088] スキーム４：対称ビフェニル
対称ビフェニル類似体（式７の化合物、分子の両方の半分は同等である）は、ブロモケトン２０から出発して合成することができる。アジド、フタルイミドまたは好ましくはナトリウムジホルミルアミドなどの求核試薬による置換によるアミノ化（Yinglin and Hongwen, Synthesis 1990, 122）、それに続く脱保護によって、２１が得られる。適切に保護されたアミノ酸によるＨＡＴＵおよびヒューニッヒ塩基などの標準的アミノ化条件下での縮合によって、２２が得られる。温熱条件またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムとの加熱によって、３の形成がもたらされ、それはＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸などの強酸で（Ｒ12＝Ｒ13＝ｔ−Ｂｕ）、または水素ガス、およびＰｄ／Ｃなどの遷移金属触媒による水素化分解によって（Ｒ12＝Ｒ13＝ベンジル）脱保護することができる。アシル化は、２２への２１の変換と同様の様式で、カルボン酸（Ｒ9ＣＯ2Ｈ）によって達成することができる。尿素形成は、適切なイソシアネート（Ｒ9＝Ｒ24Ｒ25Ｎ；Ｒ25＝Ｈ）または塩化カルバモイル（Ｒ9＝Ｒ24Ｒ25Ｎ；Ｒ25は、水素以外である）による処理によって達成することができる。]
[0089] スキーム５：出発物質２５および２
スキーム５は、スキーム１〜４において示される合成シークエンスのために必要な出発物質のいくつかの調製を記載する。重要中間体２５（スキーム１における１と類似）は、温熱条件またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムとの加熱によって、ケト−アミド２４またはケト−エステル２７から調製される。ケト−アミド２４は、標準的アミド形成条件下で適切な環状または非環状アミノ酸による縮合によって、２３から調製することができる。ブロミド２６は、アジド、フタルイミドまたはナトリウムジホルミルアミドなどの求核試薬による処理（Synthesis 1990, 122）、それに続く脱保護によって、２３を得ることができる。ブロミド２６はまた、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で、適切な環状または非環状Ｎ−保護アミノ酸との反応によって２７に変換することができる。臭素、ＮＢＳ、またはＣＢｒ4などのブロモニウムイオン源による２８の臭素化によって、２６の形成がもたらされる。ブロミド２５は、Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508において記載されている方法、またはその変形によって、パラジウム触媒作用下でビス−ピナコラトジボロンによる処理によってボロン酸エステル２に変換することができる。]
[0090] スキーム６：出発物質３１ａ
別の実施形態では、３１ａなどの出発物質（スキーム５における２５およびスキーム１における１と類似）は、鈴木型カップリング条件下でブロモイミダゾール誘導体３１と、標準的方法（例えば、Organic Letters 2006, 8, 305およびそこで引用されている参考文献を参照されたい）によって調製することができる、または商業的供給者から購入することができる種々のクロロ置換アリールボロン酸とを反応させることによって調製し得る。ブロモイミダゾール３１は、臭素、ＣＢｒ4、またはＮ−ブロモスクシンイミドなどのブロモニウムイオン源によってイミダゾール３０をブロム化することによって得ることができる。イミダゾール３０は、水酸化アンモニウムのメタノール性溶液中でグリオキサールと反応させることによって適切に置換されているＮ−保護アミノ酸から調製することができる。]
[0091] スキーム７：ヘテロアリール
本開示のさらに別の実施形態では、ハロゲン化アリール３２は、鈴木−宮浦パラジウム触媒条件下でカップリングし、ヘテロアリール誘導体３４を形成することができる。化合物３４は、水素、およびパラジウム炭素などの遷移金属触媒による水素化分解条件（Ｒ13＝ベンジル）への処理によって、３５に合成することができる。３５のアシル化は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下での適切な酸塩化物（Ｒ9ＣＯＣｌ）によって、ＨＡＴＵなどの標準的カップリング試薬の存在下での適切に置換されたカルボン酸（Ｒ9ＣＯ2Ｈ）によって、またはイソシアネート（Ｒ27ＮＣＯ、Ｒ9＝Ｒ27Ｒ28Ｎ−；Ｒ28＝Ｈ）もしくは塩化カルバモイル（Ｒ27Ｒ28ＮＣＯＣｌ、Ｒ9＝Ｒ27Ｒ28Ｎ−）によって達成することができる。化合物３７は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理によって３６（Ｒ12＝ｔ−Ｂｕ）から調製することができる。３７中のこのように得られたアミンのアシル化による３８の生成は、３６への３５の転換におけるように達成することができる。Ｒ12＝Ｒ13である場合、３４は、ＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理（Ｒ12＝Ｒ13＝ｔ−Ｂｕ）によって、または水素、およびパラジウム炭素などの遷移金属触媒による水素化分解条件（Ｒ12＝Ｒ13＝ベンジル）を用いることによって、３９に直接転換することができる。３９のアシル化は、３６への３５の転換について記載されているのと類似の様式で達成することができる。]
[0092] スキーム８
塩化ヘテロアリール２９は、テトラキス（ジメチルアミノ）エチレンの存在下で高温にてジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウムなどのパラジウム源による処理によって、対称類似体４０に変換することができる。４０において見い出されるＳＥＭエーテルおよびＢｏｃカルバメートの除去は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸による処理によって１つの工程で達成され、４１を得ることができる。４２への変換は、スキーム７において３９への３８の変換のために使用される条件と同様の様式で達成することができる。]
[0093] スキーム９：対称キャップ置換ヘテロアリール
化合物４３（４２と類似、Ｒ23＝−ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）Ｒ24）は、スキーム３において記載したのと同様の方法によって、４５、４６、および４７に合成し得る。Ｒ20＝アルコキシメチル（すなわち；ＳＥＭ）である場合、除去は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸を使用したＢｏｃカルバメートの除去（参照；４３から４４）と同時に行うことができる。]
[0094] スキーム１０：出発物質２９
臭化ヘテロアリール５４は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム源の存在下でトリブチル（１−エトキシビニル）スズなどのビニルスタンナンと反応させることによって、５５を得ることができ、それはＮ−ブロモスクシンイミド、ＣＢｒ4、または臭素などのブロモニウムイオン源による処理によってそれに続きブロモケトン５１に転換することができる。代わりに、ケト置換臭化ヘテロアリール５３は、臭素、ＣＢｒ4、またはＮ−ブロモスクシンイミドなどのブロモニウムイオン源による処理によって５１に直接変換し得る。ブロミド５１は、アジ化ナトリウム、カリウムフタルイミドまたはナトリウムジホルミルアミドの添加（Synthesis 1990 122）、それに続く脱保護によってアミノケトン４８に変換することができる。次いで、アミノケトン４８は、標準的アミド形成条件（すなわち；ヒューニッヒ塩基などの穏やかな塩基の存在下でのＨＡＴＵなどのカップリング試薬）下で、適切に置換されたアミノ酸とカップリングし、４９を得ることができる。次いで、化合物４９は、温熱条件またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムとの反応によってイミダゾール５０にさらに転換することができる。代わりに、５１は、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で適切に置換されたアミノ酸と直接反応し、５２を得ることができ、それは次に温熱条件またはマイクロ波条件下で酢酸アンモニウムと反応して、５０を得ることができる。イミダゾール５０は、最初に水素化ナトリウムなどの強塩基による脱プロトン化の後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドなどの適切なアルコキシメチルハライドによる処理によって、アルコキシルメチル基で保護することができる。]
[0095] スキーム１１：置換フェニルグリシン誘導体
置換フェニルグリシン誘導体は、下記で示すいくつかの方法によって調製することができる。フェニルグリシンｔ−ブチルエステルは、酸性媒質中の適切なアルデヒド、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によって還元的アルキル化することができる（経路Ａ）。ｔ−ブチルエステルの加水分解は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強酸によって行なうことができる。代わりに、フェニルグリシンは、ヨウ化エチルなどのハロゲン化アルキル、および炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基によってアルキル化することができる（経路Ｂ）。経路Ｃは、経路Ａにおけるようなフェニルグリシンの還元的アルキル化、それに続く還元剤および酸の存在下でのホルムアルデヒドなどの代替アルデヒドによる第２の還元的アルキル化を例示する。経路Ｄは、相当するマンデル酸類似体による置換フェニルグリシンの合成を例示する。能力のある脱離基への第二級アルコールの変換は、ｐ−トルエンスルホニルクロリドによって達成することができる。適切なアミンによるトシレート基の置換、それに続くベンジルエステルの還元的除去によって、置換フェニルグリシン誘導体を得ることができる。経路Ｅにおいて、ラセミ置換フェニルグリシン誘導体を、これらに限定されないが（＋）−１−フェニルエタノール、（−）−１−フェニルエタノール、Ｅｖａｎ’ｓオキサゾリジノン、または鏡像異性的に純粋なパントラクトンなどの鏡像異性的に純粋なキラル補助基によるエステル化によって分解する。ジアステレオマーの分離は、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＨＰＬＣ、結晶化など）、それに続くキラル補助基の除去によって達成され、鏡像異性的に純粋なフェニルグリシン誘導体が得られる。経路Ｈは、経路Ｅと交差する合成シークエンスを例示し、ここでは上記のキラル補助基はアミン添加の前に導入される。代わりに、アリール酢酸のエステルは、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、またはＣＢｒ4などのブロモニウムイオン源によって臭素化することができる。生成したベンジル型ブロミドは、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの第三級アミン塩基の存在下で種々の１置換または２置換されているアミンによって置き換えることができる。低温での水酸化リチウムまたは高温での６ＮのＨＣｌによる処理によるメチルエステルの加水分解によって、置換フェニルグリシン誘導体が得られる。別の方法を、経路Ｇにおいて示す。グリシン類似体は、パラジウムビス（トリブチルホスフィン）などのパラジウム源（０）およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下で種々のハロゲン化アリールによって誘導体化することができる。次いで、生成したエステルは、塩基または酸による処理によって加水分解することができる。フェニルグリシン誘導体を調製するための他の周知の方法が当技術分野で存在し、この記載において所望の化合物を得るために修正することができることを理解すべきである。最終フェニルグリシン誘導体は、分取ＨＰＬＣによって９８％ｅｅを超えるエナンチオマー純度まで精製することができることをまた理解すべきである。]
[0096] スキーム１２：アシル化アミノ酸誘導体
本開示の別の実施形態では、アシル化フェニルグリシン誘導体は、下記で例示したように調製し得る。カルボン酸が容易に除去されるエステルとして保護されているフェニルグリシン誘導体を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で酸塩化物によってアシル化して、相当するアミドを得てもよい（経路Ａ）。経路Ｂは、適切なクロロホルメートによる出発フェニルグリシン誘導体のアシル化を例示し、一方経路Ｃは、適切なイソシアネートまたは塩化カルバモイルによる反応を示す。経路Ａ〜Ｃに示される３種の中間体の各々は、当業者には公知の方法によって脱保護し得る（すなわち；ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強塩基によるｔ−ブチルエステルの処理）。]
[0097] スキーム１３
アミノ置換フェニル酢酸は、過剰なアミンによるクロロメチルフェニル酢酸の処理によって調製し得る。]
[0098] 化合物分析の条件
Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱＭＳシステムを備えた島津ＬＣシステムにおいて、純度の評価および低分解能質量分析を行った。保持時間が装置間でわずかに変化しうることは留意すべきである。保持時間（ＲＴ）の決定に用いたＬＣ条件は、以下であった：
条件１
カラム= Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速= 4 mL/分
波長= 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O]
[0099] 条件２
カラム= Phenomenex-Luna 4.6X50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速= 5 mL/分
波長= 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O]
[0100] 条件３
カラム=HPLCXTERRA C18 3.0 x 50mm S7
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 =3分
停止時間 = 4分
流速= 4 mL/分
波長= 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O]
[0101] 条件Ｍ１
カラム: Luna 4.6X50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速= 4 mL/分
溶媒A: = 95% H20: 5% CH3CN, 10mm酢酸アンモニウム
溶媒B: = 5% H2O : 95% CH3CN; 10mm 酢酸アンモニウム]
[0102] 共通のcapの合成
Cap-1



10％ Pd/C(2.0g)／メタノール(10 mL)懸濁液を、(R)-2-フェニルグリシン(10g, 66.2 mmol)、ホルムアルデヒド(33 mLの37重量％／水)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(30 mL)の混合液に添加し、H2(60 psi)で3時間処理した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-1のHCl塩を白色の針状結晶物として得た(4.0 g)。施光度: -117.1° [H2O中にc=9.95 mg/mL; λ=589 nm]. 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500MHz): δ 7.43-7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H); LC (条件 1):RT=0.25; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2として計算；計算値：180.10;実測値180.17; HRMS: [M+H]+ C10H14NO2として計算；計算値：180.1025; 実測値 180.1017.]
[0103] Cap-2



NaBH3CN(6.22g, 94 mmol)を、(R)-2-フェニルグリシン(6.02 g, 39.8 mmol)およびMeOH(100 mL)の冷却した(氷/水)混合液に、数分かけて少しずつ添加し、5分間撹拌した。アセトアルデヒド(10 mL)を10分かけて滴加し、同じ冷却温度で45分間、周囲温度で〜6.5時間撹拌を続けた。該反応混合液を氷-水浴で冷却し戻し、水(3 mL)で処理し、次いで、該混合液のpHが〜1.5-2.0になるまで、〜45分かけて濃HClを滴加することによりクエンチした。該冷却浴を取り外し、該混合液のpHが1.5-2.0前後で維持されるように濃HClを添加しながら、撹拌を続けた。該反応混合液を終夜撹拌し、濾過して白色の懸濁を除去し、該濾液を減圧濃縮した。該粗物質をエタノールから再結晶化して、Cap-2のHCl塩を輝く白色の固形物として2クロップで得た(クロップ-1: 4.16 g; クロップ-2: 2.19 g)。 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400MHz): 10.44 (1.00,ブロードのs, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (ブロードのm, 2H), 2.98 (ブロードのm, 2H), 1.20 (見かけ上のブロードのs, 6H). クロップ-1: [α]25 -102.21° (c=0.357, H2O); クロップ-2: [α]25 -99.7° (c=0.357, H2O). LC (条件 1): 保持時間=0.43分; LC/MS: [M+H]+ C12H18NO2として計算；計算値: 208.13;実測値208.26]
[0104] Cap-3



(R)-2-フェニルグリシン(3.096g, 20.48 mmol)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(40 mL)の冷却した(〜15℃)混合液に、アセトアルデヒド(5.0 mL, 89.1 mmol)、およびメタノール/H2O(4mL/1 mL)中の10％ Pd/C(720 mg)懸濁液を連続的に添加した。該冷却浴を取り外し、該反応混合液をH2のバルーン下で17時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(10 mL, 178.2 mmol)を添加して、H2雰囲気下で24時間撹拌を続けた[注:H2の供給は該反応の間中、必要に応じて補った]。該反応混合液を、珪藻土(セライト(登録商標))を通して濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化して(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸HCl塩を輝く白色の固形物として得た(2.846g)。 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400MHz): δ 14.15 (ブロードのs, 1H), 9.55 (ブロードのs, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 2.88 (ブロードのm, 1H), 2.73 (ブロードのm, 1H), 1.20 (見かけ上のt, J=7.2, 3H). LC (条件 1): 保持時間=0.39分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2として計算；計算値: 180.10;実測値180.18.
(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸/HCl(1.492g, 6.918 mmol)、ホルムアルデヒド(20 mLの37重量％／水)、1N HCl(20 mL)およびメタノール(23 mL)の混合液に、メタノール/H2O(3 mL/1 mL)中の10％ Pd/C(536 mg)懸濁液を添加した。該反応混合液をH2のバルーン下で〜72時間撹拌した（H2の供給は必要に応じて補った）。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノール(50 mL)から再結晶化して、Cap-3のHCl塩を白色の固形物として得た(985 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.48 (ブロードのs, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.65 (ブロードのs, 3H), 1.24 (ブロードのm, 3H). LC (条件 1): 保持時間=0.39分; ＞95％ 均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2として計算；計算値: 194.12; 実測値 194.18; HRMS: [M+H]+ C11H16NO2として計算；計算値: 194.1180; 実測値 194.1181.]
[0105] Cap-4



冷却した(氷/水)、(R)-tert-ブチル2-アミノ-2-フェニルアセテート/HCl(9.877 g, 40.52 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(14.2 mL, 81.52 mmol)のTHF(410 mL)半溶液に、ClCO2Me(3.2 mL, 41.4 mmol)を6分かけて滴加し、同様の温度で5.5時間撹拌した。該揮発性成分を減圧除去し、該残渣を水(100 mL)および酢酸エチル(200 mL)間に分配した。該有機層を1N HCl(25 mL)および飽和NaHCO3溶液(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた無色の油状物をヘキサンからトリチュレートし、濾過してヘキサン(100 mL)で洗浄し、(R)-tert-ブチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルアセテートを白色の固形物として得た(7.7 g)。 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400MHz): 7.98 (d, J=8.0, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J=8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC (条件 1): 保持時間=1.53分; 〜90％均一性指数; LC/MS: [M+Na]+ C14H19NNaO4として計算；計算値: 288.12;実測値288.15.
冷却した(氷/水)上記生成物のCH2Cl2(160 mL)溶液に、TFA(16 mL)を7分かけて滴加し、該冷却浴を取り外して該反応混合液を20分間撹拌した。脱保護がまだ完了していなかったので、さらなるTFA(1.0 mL)を添加してさらに2時間撹拌を続けた。該揮発性成分を減圧除去し、得られた残渣をジエチルエーテル(15 mL)およびヘキサン(12 mL)で処理して、沈殿物を得た。該沈殿物を濾過して、ジエチルエーテル/ヘキサン(〜1:3の比; 30 mL)で洗浄し、減圧乾燥させて、Cap-4を綿毛状の白色の固形物として得た(5.57 g)。施光度: -176.9° [H2O中にc=3.7 mg/mL; λ=589 nm]. 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.84 (ブロードのs, 1H), 7.96 (d, J=8.3, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J=8.3, 1H), 3.55 (s, 3H). LC (条件 1): 保持時間=1.01分; ＞95％ 均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C10H12NO4として計算；計算値：210.08; 実測値 210.17; HRMS: [M+H]+ C10H12NO4として計算；計算値： 210.0766; 実測値 210.0756.]
[0106] Cap-5



エタノール(40 mL)中の、(R)-2-フェニルグリシン(1.0 g, 6.62 mmol)、1,4-ジブロモブタン(1.57 g, 7.27 mmol)およびNa2CO3(2.10 g, 19.8 mmol)の混合液を100℃で21時間加熱した。該反応混合液を周囲温度に冷却して濾過し、該濾液を減圧濃縮した。該残渣をエタノールに溶解させ、1N HClでpH3-4に酸性化し、該揮発性成分を減圧除去した。得られた粗物質を逆相HPLC(水/メタノール/TFA)により精製して、Cap-5のTFA塩を半-粘稠性の白色の泡状物質として得た(1.0 g)。 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5, 500MHz) δ 10.68 (ブロードのs, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (見かけ上のブロードのs, 2H), 3.05 (見かけ上のブロードのs, 2H), 1.95 (見かけ上のブロードのs, 4H); 保持時間=0.30分 (条件 1); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2として計算；計算値: 206.12;実測値206.25.]
[0107] Cap-6



Cap-6のTFA塩を、Cap-5の製造方法を用いて、(R)-2-フェニルグリシンおよび1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタンから合成した。 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5, 500MHz) δ 12.20 (ブロードのs, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (見かけ上のブロードのs, 4H), 3.08 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.81 (見かけ上のブロードのs, 2H); 保持時間=0.32分 (条件 1); ＞98％; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO3として計算；計算値: 222.11;実測値222.20; HRMS: [M+H]+ C12H16NO3として計算；計算値: 222.1130; 実測値 222.1121.]
[0108] Cap-7



冷却した(-5℃)、(S)-ベンジル2-ヒドロキシ-2-フェニルアセテート(10.0 g, 41.3 mmol)、トリエチルアミン(5.75 mL, 41.3 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.504 g, 4.13 mmol)のCH2Cl2(200 mL)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(8.65 g, 45.4 mmol)のCH2Cl2(200 mL)溶液を、温度を-5℃から0℃に維持しながら滴加した。該反応液を0℃で9時間撹拌した後、フリーザー(-25℃)で14時間保存した。周囲温度に解凍して、水(200 mL)、1N HCl(100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して2-フェニル-2-(トシルオキシ)酢酸ベンジルを粘稠性の油状物として得て、それを静置で固化させた(16.5 g)。該生成物のキラル整合性（chiral integrity）を確認せず、さらなる精製も行わずに次の工程に用いた。 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5, 500MHz) δ 7.78 (d, J= 8.6, 2H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J=12.5, 1H), 5.10 (d, J=12.5, 1H), 2.39 (s, 3H). 保持時間=3.00 (条件 3); ＞90％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C22H20NaO5Sとして計算；計算値: 419.09;実測値419.04.]
[0109] 2-フェニル-2-(トシルオキシ)酢酸ベンジル(6.0 g, 15.1 mmol)、1-メチルピペラジン(3.36 mL, 30.3 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.2 mL, 75.8 mmol)のTHF(75 mL)溶液を、65℃で7時間加熱した。該反応液を周囲温度に冷却し、該揮発性成分を減圧除去した。該残渣を酢酸エチルおよび水間に分配し、該有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル)により精製して、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニル酢酸ベンジルをオレンジがかった-茶色の粘稠性の油状物として得た(4.56 g)。キラルHPLC分析(ChiralcelOD-H)により、該サンプルは38.2〜58.7の比率のエナンチオマーの混合物であることが示された。該エナンチオマーの分離を以下のとおり達成した:該生成物を120 mLのエタノール/ヘプタン(1:1)に溶解させ、75 mL/分で85:15 ヘプタン/エタノールにより溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 5 cm ID x 50 cm L, 20 μm)に注入(5 mL/注入)して、220 nmでモニタリングした。エナンチオマー-1 (1.474 g)およびエナンチオマー-2 (2.2149 g)を粘稠性の油状物として得た。 1H NMR(CDCl3, δ=7.26, 500MHz) 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J=12.5, 1H), 5.08 (d, J=12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.38 (見かけ上のブロードのs, 8H), 2.25 (s, 3H). 保持時間=2.10 (条件 3); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C20H25N2O2として計算；計算値: 325.19;実測値325.20.]
[0110] 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニル酢酸ベンジル(1.0 g, 3.1 mmol)のいずれかのエナンチオマーのメタノール(10 mL)溶液を、10％ Pd/C(120 mg)／メタノール(5.0 mL)懸濁液に添加した。該反応混合液を、注意深いモニタリングの下で、水素のバルーンで50分未満処理した。反応の完了後ただちに、該触媒を珪藻土(セライト(登録商標))により濾過し、該濾液を減圧濃縮して、フェニル酢酸の混入したCap-7を、黄褐色の泡状物質として得た(867.6 mg; 量は上記の理論的収量である)。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5, 500MHz) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63-2.48 (app. bs, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H); 保持時間=0.31 (条件 2); ＞90％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C13H19N2O2として計算；計算値: 235.14;実測値235.15; HRMS: [M+H]+ C13H19N2O2として計算；計算値: 235.1447; 実測値 235.1440.]
[0111] Cap-8およびCap-9の合成は、SN2置換工程(すなわち、Cap-8については4-ヒドロキシピペリジン、Cap-9については(S)-3-フルオロピロリジン)における適当なアミンおよび各々の立体異性の中間体の分離に関する改変条件を用いることにより、上記のCap-7の合成に従って実施した。]
[0112] Cap-8



中間体2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸ベンジルのエナンチオマー分離を、以下の条件を用いることにより達成した: 該化合物(500 mg)をエタノール/ヘプタン(5 mL/45 mL)に溶解させた。得られた溶液を、10 mL/分で80:20 ヘプタン/エタノールを用いて溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 μm)に注入(5 mL/注入)し、220 nmでモニタリングし、186.3 mgのエナンチオマー-1および209.1 mgのエナンチオマー-2を明黄色の粘稠性の油状物として得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解して、Cap-8を得た: 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5, 500MHz) 7.40 (d, J=7, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H)。 保持時間=0.28 (条件 2); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C13H18NO3として計算；計算値: 236.13;実測値236.07; HRMS: [M+H]+ C13H18NO3として計算；計算値: 236.1287; 実測値 236.1283.]
[0113] Cap-9



中間体2-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸ベンジルのジアステレオマー分離は、以下の条件を用いて達成した:該エステル(220 mg)を、10バール圧、流速70 mL/分、温度35℃で、0.1％TFAを含有する95％CO2/5％メタノールにより溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ-H, 0.46 cm ID x 25 cm L, 5 μm)で分離した。各々の立体異性体についてのHPLC溶出物を濃縮して、該残渣をCH2Cl2(20 mL)中に溶解させ、水性媒体(10 mL水 + 1 mL飽和NaHCO3溶液)で洗浄した。該有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して92.5 mgのフラクション-1および59.6 mgのフラクション-2を得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解して、Caps 9aおよび9bを製造した。Cap-9a(ジアステレオマー-1;該サンプルはH2O/メタノール/TFA溶媒を用いた逆相HPLCでの精製により得られたTFA塩である): 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5, 400MHz) 7.55-7.48 (m, 5H), 5.38 (mのd, J=53.7, 1H), 5.09 (ブロードのs, 1H), 3.84-2.82 (ブロードのm, 4H), 2.31-2.09 (m, 2H). 保持時間=0.42 (条件 1); >95％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2として計算；計算値: 224.11;実測値224.14; Cap-9b (ジアステレオマー-2): 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H), 5.19 (mのd, J=55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95-2.43 (m, 4H), 2.19-1.78 (m, 2H). 保持時間=0.44 (条件 1); LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2として計算；計算値: 224.11; 実測値 224.14.]
[0114] Cap-10



メタノール(15 mL)中のD-プロリン(2.0 g, 17 mmol)およびホルムアルデヒド(2.0 mLの37重量％／H2O)の溶液に、10％ Pd/C(500 mg)／メタノール(5 mL)懸濁液を添加した。該混合液を水素のバルーン下で23時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧濃縮して、Cap-10をオフホワイト色の固形物として得た(2.15 g)。 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5, 500MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J=9.4, 6.1, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H). 保持時間=0.28 (条件 2); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C6H12NO2として計算；計算値: 130.09;実測値129.96.]
[0115] Cap-11



メタノール(20 mL)中の、(2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 3.8 mmol)、ホルムアルデヒド(0.5 mLの37重量％／H2O)、12 N HCl(0.25 mL)および10％ Pd/C(50 mg)の混合液を、水素のバルーン下で19時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過して、該濾液を減圧濃縮した。該残渣をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-11のHCl塩を白色の固形物として得た(337.7 mg)。 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5, 500MHz) 5.39 (d m, J=53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J=31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J=25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H). 保持時間=0.28 (条件 2); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C6H11FNO2として計算；計算値: 148.08;実測値148.06.]
[0116] Cap-12



L-アラニン(2.0 g, 22.5 mmol)を10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)に溶解させ、クロロギ酸メチル(4.0 mL)のTHF(50 mL)溶液をそれに添加した。該反応混合液を周囲条件下で4.5時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた白色の固形物を水に溶解させ、1N HClを用いてpH〜2-3に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、無色の油状物を得た(2.58 g)。500 mgのこの物質を逆相HPLC(H2O/メタノール/TFA)により精製して、150 mgのCap-12を無色の油状物として得た。 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5, 500MHz) 7.44 (d, J=7.3, 0.8H), 7.10 (ブロードのs, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).]
[0117] Cap-13



メタノール(30 mL)中のL-アラニン(2.5 g, 28 mmol)、ホルムアルデヒド(8.4 g, 37重量％)、1N HCl(30 mL)および10％ Pd/C(500 mg)の混合液を、水素雰囲気下(50 psi)で5時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮してCap-13のHCl塩を油状物として得て、減圧下で静置して固化させた(4.4 g;該量は上記の理論的収量である)。該生成物をさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5, 500MHz) δ 12.1 (ブロードのs, 1H), 4.06 (q, J=7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J=7.3, 3H).]
[0118] Cap-14



工程1:(R)-(-)-D-フェニルグリシンtert-ブチルエステル(3.00 g, 12.3 mmol)、NaBH3CN(0.773 g, 12.3 mmol)、KOH(0.690 g, 12.3 mmol)および酢酸(0.352 mL, 6.15 mmol)の混合液をメタノール中において0℃で撹拌した。この混合液に、グルタルアルデヒド(2.23 mL, 12.3 mmol)を5分かけて滴加した。該反応混合液を撹拌して周囲温度に昇温させ、同じ温度で16時間撹拌を続けた。続いて、該溶媒を除去し、該残渣を10％NaOH水溶液と酢酸エチルに分配した。該有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまで濃縮して澄明な油状物を得た。この物質を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)により精製して、中間体エステル(2.70 g, 56％)を澄明な油状物として得た。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.53-7.44 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J=1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). LC/MS: C17H25NO2として計算；計算値: 275;実測値: 276 (M+H)+.
工程2:撹拌した中間体エステル(1.12g, 2.88mmol)／ジクロロメタン(10 mL)溶液に、TFA(3 mL)を添加した。該反応混合液を周囲温度で4時間撹拌した後、乾固するまで濃縮して淡黄色の油状物を得た。該油状物を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)を用いて精製した。適当なフラクションを合わせて乾固するまで減圧濃縮した。次いで、該残渣を最少量のメタノールに溶解させ、MCXLP抽出カートリッジに(2 x 6 g)アプライした。該カートリッジをメタノール(40 mL)ですすいだ後、2Mアンモニア／メタノール(50 mL)を用いて目的の化合物を溶出した。生成物含有フラクションを合わせて濃縮し、該残渣を水に溶解させた。この溶液を凍結乾燥させて、表題の化合物(0.492 g, 78％)を淡黄色の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (ブロードのs, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (ブロードのs, 2H). LC/MS: C13H17NO2として計算；計算値: 219; 実測値: 220 (M+H)+.]
[0119] Cap-15



工程1; (S)-1-フェニルエチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート: 乾燥ジクロロメタン(100 mL)中のα-ブロモフェニル酢酸(10.75 g, 0.050 mol)、(S)-(-)-1-フェニルエタノール(7.94 g, 0.065 mol)およびDMAP(0.61 g, 5.0 mmol)の混合液に、固体のEDCI(12.46 g, 0.065 mol)を一度に添加した。得られた溶液をAr下において室温で18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、洗浄し(H2O x 2、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 4:1)で処理して表題の化合物(11.64 g, 73％)を白色の固形物として得た。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.53-7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 1.5H).]
[0120] 工程2; (S)-1-フェニルエチル(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(0.464 g, 1.45 mmol)／THF(8 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.61 mL, 4.35 mmol)を添加し、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド(0.215 g, 0.58 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で5分間撹拌した後、4-メチル-4-ヒドロキシピペリジン(0.251 g, 2.18 mmol)／THF(2 mL)溶液を添加した。該混合液を室温で1時間撹拌した後、55-60℃(油浴温度)で4時間加熱した。冷却した反応混合液を、次いで、酢酸エチル(30 mL)で希釈し、洗浄し(H2O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0-60％ 酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、まず第一に表題の化合物の(S,R)-異性体(0.306 g, 60％)を白色の固形物として得て、次に対応する(S,S)-異性体(0.120 g, 23％)もまた白色の固形物として得た。(S,R)-異性体: 1H NMR(CD3OD) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H).LCMS: C22H27NO3として計算；計算値: 353;実測値: 354 (M+H)+. (S,S)-異性体: 1H NMR (CD3OD) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). LCMS: C22H27NO3として計算；計算値: 353; 実測値: 354 (M+H)+.]
[0121] 工程3; (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸: (S)-1-フェニルエチル(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(0.185 g, 0.52 mmol)／ジクロロメタン(3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を添加し、該混合液を室温で2時間撹拌した。続いて、揮発物を減圧除去し、該残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)により精製して、表題の化合物(TFA塩として)を淡い青みがかった固形物として得た(0,128 g, 98％).LCMS: C14H19NO3として計算；計算値: 249;実測値: 250 (M+H)+.]
[0122] Cap-16



工程1; (S)-1-フェニルエチル2-(2-フルオロフェニル)アセテート: CH2Cl2(100 mL)中の2-フルオロフェニル酢酸(5.45 g, 35.4 mmol)、(S)-1-フェニルエタノール(5.62 g, 46.0 mmol)、EDCI(8.82 g, 46.0 mmol)およびDMAP(0.561 g, 4.60 mmol)の混合液を、室温で12時間撹拌した。次いで、該溶媒を濃縮し、該残渣をH2O-酢酸エチルで分配した。相を分離し、該水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出した。有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-20％ 酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た(8.38 g, 92％)。 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.32-7.23 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.5 Hz, 3H).]
[0123] 工程2; (R)-((S)-1-フェニルエチル)2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-(2-フルオロフェニル)アセテート(5.00 g, 19.4 mmol)／THF(1200 mL)溶液に、0℃で、DBU(6.19 g, 40.7 mmol)を添加し、該溶液を30分間撹拌しながら室温に昇温させた。次いで、該溶液を-78℃に冷却し、CBr4(13.5 g, 40.7 mmol)／THF(100 mL)溶液を添加し、該混合液を-10℃に昇温させて、この温度で2時間撹拌した。該反応混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、層を分離した。該水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣にピペリジン(5.73 mL, 58.1 mmol)を添加し、該溶液を室温で24時間撹拌した。次いで、揮発物を減圧濃縮し、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-30％ジエチルエーテル-ヘキサン)により精製して、未反応の出発物質(2.53 g, 51％)とともに、ジアステレオマーの純粋な混合物(1H NMRにより、2:1の比)を黄色の油状物として得た(2.07 g, 31％)。該ジアステレオマー混合物(Biotage/ 0-10％ ジエチルエーテル-トルエン)をさらにクロマトグラフィーで処理して、表題の化合物を無色の油状物として得た(0.737 g, 11％)。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.52 (ddd, J=9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1), 7.23 - 7.23 (m, 4H), 7.02 - 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H).LCMS: C21H24FNO2として計算；計算値: 341;実測値: 342 (M+H)+.]
[0124] 工程3; (R)-2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸:エタノール(30 mL)中の(R)-((S)-1-フェニルエチル)2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート(0.737 g, 2.16 mmol)および20％ Pd(OH)2/C(0.070 g)の混合液を、室温および大気圧(H2バルーン)で2時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標))により濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題の化合物を無色の固形物として得た(0.503 g, 98％)。 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.65 (ddd, J=9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (ブロードのs, 4H), 1.62 (ブロードのs, 2H).LCMS: C13H16FNO2として計算；計算値: 237;実測値: 238 (M+H)+.]
[0125] Cap-17



工程1; (S)-1-フェニルエチル(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート: (S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(1.50 g, 4.70 mmol)／THF(25 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.31 mL, 9.42 mmol)を添加し、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド(0.347 g, 0.94 mmol)を添加した。該反応混合液を室温で5分間撹拌した後、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン(1.00 g, 5.64 mmol)／THF(5 mL)溶液を添加した。該混合液を16時間撹拌した後、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、洗浄し(H2O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム(0-60％ 酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、1H NMRによる判定として約2:1のジアステレオマーの混合物を得た。超臨界流体クロマトグラフィー(Chiralcel OJ-H, 30 x 250mm; 35℃で、20％エタノール／CO2)を用いてこれらの異性体の分離を行い、まず第一に表題の化合物の(R)-異性体(0.534 g, 27％)を黄色の油状物として得て、次に対応する(S)-異性体(0.271 g, 14％)もまた黄色の油状物として得た。(S,R)-異性体: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.55-7.47 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 10H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H).LCMS: C27H29NO3として計算；計算値: 415;実測値: 416 (M+H)+; (S,S)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C27H29NO3として計算；計算値: 415; 実測値: 416 (M+H)+.]
[0126] Ｃａｐ−１７の合成における工程１で用いたものに類似する方法で、以下のエステルを製造した。]
[0127] 中間体１７ｂ〜１７ｄについての保持時間決定用キラルＳＦＣ条件
条件 1
カラム: Chiralpak AD-H カラム, 4.6x250 mm, 5μm
溶媒: 0.1％DEAを含む90％CO2-10％メタノール
温度: 35℃
圧力: 150バール
流速: 2.0 mL/分
220 nmでUV測定
注入: 1.0 mg/3mL メタノール]
[0128] 条件 2
カラム: ChiralcelOD-H カラム, 4.6x250 mm, 5μm
溶媒: 0.1％DEAを含む90％CO2-10％メタノール
温度: 35℃
圧力: 150バール
流速: 2.0 mL/分
220 nmでUV測定
注入: 1.0 mg/mLメタノール]
[0129] Cap 17、工程2; (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸: (S)-1-フェニルエチル(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(0.350 g, 0.84 mmol)／ジクロロメタン(5 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1 mL)を添加し、該混合液を室温で2時間撹拌した。続いて、揮発物を減圧除去し、該残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)により精製して、表題の化合物(TFA塩として)を白色の固形物として得た(0.230 g, 88％)。LCMS: C19H21NO3として計算；計算値: 311;実測値: 312 (M+H)+.]
[0130] 同様の方法で、以下のカルボン酸を製造した。]
[0131] 中間体１７ａ〜１７ｄについての保持時間決定用ＬＣＭＳ条件
条件 1
カラム: Phenomenex-Luna 4.6 X 50 mm S10
開始％B=0
最終％B=100
グラジエント時間=4分
流速=4 mL/分
波長=220
溶媒A=10％メタノール- 90％H2O - 0.1％TFA
溶媒B=90％メタノール- 10％H2O - 0.1％TFA]
[0132] 条件 2
カラム: Waters-Sunfire 4.6 X 50 mm S5
開始％B=0
最終％B=100
グラジエント時間=2分
流速=4 mL/分
波長=220
溶媒A=10％メタノール- 90％H2O - 0.1％TFA
溶媒B=90％メタノール- 10％H2O - 0.1％TFA]
[0133] 条件 3
カラム: Phenomenex 10μ 3.0 X 50 mm
開始％B=0
最終％B=100
グラジエント時間=2分
流速=4 mL/分
波長=220
溶媒A=10％メタノール- 90％H2O - 0.1％TFA
溶媒B=90％メタノール- 10％H2O - 0.1％TFA]
[0134] Cap-18



工程1; (R,S)-エチル2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート: 4-ピリジル酢酸エチル(1.00 g, 6.05 mmol)／乾燥THF(150 mL)溶液に、アルゴン下において0℃で、DBU(0.99 mL, 6.66 mmol)を添加した。該反応混合液を30分かけて室温に昇温させた後、-78℃に冷却した。この混合液にCBr4(2.21 g, 6.66 mmol)を添加し、-78℃で2時間撹拌を続けた。次いで、該反応混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、相を分離した。該有機相を洗浄し(食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色の油状物をすぐにフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)により精製して、表題の化合物(1.40 g, 95％)をやや不安定な黄色の油状物として得た。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H).LCMS: C9H10BrNO2として計算；計算値: 242, 244;実測値: 243, 245 (M+H)+.]
[0135] 工程2; (R,S)-エチル2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート: (R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート(1.40 g, 8.48 mmol)／DMF(10 mL)溶液に、室温で、ジメチルアミン(2M／THF, 8.5 mL, 17.0 mmol)を添加した。反応の完了後(tlcによる判定として)、揮発物を減圧除去し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage, 40+M SiO2カラム; 50％-100％酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、表題の化合物(0.539 g, 31％)を淡黄色の油状物として得た。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.0 Hz).LCMS: C11H16N2O2として計算；計算値: 208;実測値: 209 (M+H)+.]
[0136] 工程3; (R,S)-2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸: THF-メタノール-H2O (1:1:1, 6 mL)混合液中の(R,S)-エチル2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.200 g, 0.960 mmol)溶液に、粉末のLiOH(0.120 g, 4.99 mmol)を室温で添加した。該溶液を3時間撹拌した後、1N HClを用いてpH6に酸性化した。該水相を酢酸エチルで洗浄し、その後凍結乾燥させて表題の化合物の二塩酸塩を黄色の固形物として得た(LiCl含有)。該生成物をそのまま、その後の工程に用いた。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).]
[0137] 以下の実施例を、上記のメソッドを用いて同様の方法で製造した。]
[0138] Cap-37



工程1; (R,S)-エチル2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)-アセテート: N,N-ジメチルアミノ酢酸エチル(0.462 g, 3.54 mmol)、K3PO4(1.90 g, 8.95 mmol)、Pd(t-Bu3P)2(0.090 g, 0.176 mmol)およびトルエン(10 mL)の混合液を、Ar気流バブルにより15分間脱気した。次いで、該反応混合液を100℃で12時間加熱し、その後室温に冷却してH2Oに注ぎ入れた。該混合液を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をまず逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-5 mM NH4OAc)により精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)により精製して、表題の化合物(0.128 g, 17％)をオレンジ色の油状物として得た。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H).LCMS: C15H18N2O2として計算；計算値: 258;実測値: 259 (M+H)+.]
[0139] 工程2; (R,S) 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸: (R,S)-エチル2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.122 g, 0.472 mmol)および6M HCl(3 mL)の混合液を、100℃で12時間加熱した。該溶媒を減圧除去して、表題の化合物の二塩酸塩(0.169 g, ＞100％)を淡黄色の泡状物質として得た。該未精製の物質をさらなる精製は行わずにその後の工程に用いた。LCMS: C13H14N2O2として計算；計算値: 230;実測値: 231 (M+H)+.]
[0140] Cap-38



工程1; (R)-((S)-1-フェニルエチル)2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸および(S)-((S)-1-フェニルエチル)2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸: CH2Cl2(40 mL)中の(RS)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸(2.60 g, 13.19 mmol)、DMAP(0.209 g, 1.71 mmol)および(S)-1-フェニルエタノール(2.09 g, 17.15 mmol)の混合液にEDCI(3.29 g, 17.15 mmol)を添加し、該混合液を室温で12時間撹拌した。その後、該溶媒を減圧除去し、該残渣を酢酸エチル-H2Oで分配した。層を分離し、該水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-50％ジエチルエーテル-ヘキサン)により精製した。得られた純粋なジアステレオマー混合物を、次いで、逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)により分離し、まず第一に(S)-1-フェネチル(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート(0.501 g, 13％)、次に(S)-1-フェネチル(S)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)-アセテート(0.727 g. 18％)を、両者ともそれらのTFA塩として得た。(S,R)-異性体: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.65-7.70 (m, 1H), 7.55-7.60 (ddd, J=9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J=6.5 Hz, 3H).LCMS: C18H20FNO2として計算；計算値: 301;実測値: 302 (M+H)+; (S,S)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.63 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C18H20FNO2として計算；計算値: 301; 実測値: 302 (M+H)+.]
[0141] 工程2; (R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸:エタノール(30 mL)中の(R)-((S)-1-フェニルエチル)2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートTFA塩(1.25 g, 3.01 mmol)および20％ Pd(OH)2/C(0.125 g)の混合液を、室温および大気圧(H2バルーン)で4時間水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧濃縮した。これにより表題の化合物を無色の固形物として得た(0.503 g, 98％). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H).LCMS: C10H12FNO2として計算；計算値: 197;実測値: 198 (M+H)+.
該S-異性体は、同様の方法で、(S)-((S)-1-フェニルエチル)2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートTFA塩から得られた。]
[0142] Cap-39



(R)-(2-クロロフェニル)グリシン(0.300 g, 1.62 mmol)、ホルムアルデヒド(35％水溶液, 0.80 mL, 3.23 mmol)および20％ Pd(OH)2/C(0.050 g)の混合液を室温および大気圧(H2バルーン)で4時間水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過して、減圧濃縮した。該残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％ TFA)により精製して、表題の化合物(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)酢酸のTFA塩を無色の油状物として得た(0.290 g, 55％)。 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.59-7.65 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H).LCMS: C10H12ClNO2として計算；計算値: 213, 215;実測値: 214, 216 (M+H)+.]
[0143] Cap-40



氷冷したH2O(5.5 mL)中の(R)-(2-クロロフェニル)グリシン(1.00 g, 5.38 mmol)およびNaOH(0.862 g, 21.6 mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(1.00 mL, 13.5 mmol)を滴加した。該混合液を0℃で1時間撹拌した後、濃HCl(2.5 mL)の添加により酸性化した。該混合液を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して表題の化合物(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)酢酸を黄-オレンジ色の泡状物質として得た(1.31 g, 96％)。 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H).LCMS: C10H10ClNO4として計算；計算値: 243, 245;実測値: 244, 246 (M+H)+.]
[0144] Cap-41



2-(2-(クロロメチル)フェニル)酢酸(2.00 g, 10.8 mmol)／THF(20 mL)懸濁液にモルホリン(1.89 g, 21.7 mmol)を添加し、該溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、H2O(2x)で抽出した。該水相を凍結乾燥させて、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage/ 0-10％メタノール-CH2Cl2)により精製して、表題の化合物2-(2-(モルホリノメチル)フェニル)酢酸を無色の固形物として得た(2.22 g, 87％)。 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.37-7.44 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (ブロードのs, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (ブロードのs, 4H).LCMS: C13H17NO3として計算；計算値: 235;実測値: 236 (M+H)+.]
[0145] Cap-41に記載の方法を用いて、以下のcapを同様に製造した。]
[0146] Cap-45



HMDS(1.85 mL, 8.77 mmol)を(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸p-トルエンスルホネート(2.83 g, 8.77 mmol)／CH2Cl2(10 mL)懸濁液に添加し、該混合液を室温で30分間撹拌した。メチルイソシアナート(0.5 g, 8.77 mmol)を一度に添加し、30分間撹拌を続けた。該反応液をH2O(5 mL)の添加によりクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、H2Oおよびn-ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥させた。(R)-2-(3-メチルウレイド)-2-フェニル酢酸(1.5 g; 82 ％)を白色の固形物として回収し、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H).LCMS: C10H12N2O3として計算；計算値208.08実測値209.121 (M+H)+;HPLCPhenomenex C-18 3.0 × 46 mm, 2分かけて0から100％B,ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA, 保持時間=1.38分, 90％均一性指数.]
[0147] Cap-46



Cap-45に記載の方法に従って目的の生成物を製造した。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94-3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H).LCMS: C11H14N2O3として計算；計算値222.10実測値209.121 (M+H)+.
HPLCXTERRA C-18 3.0 × 506 mm, 2分かけて0から100％B,ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％ H3PO4, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％ H3PO4, 保持時間=0.87分, 90％均一性指数.]
[0148] Cap-47



工程1; (R)-tert-ブチル2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート:撹拌した、DMF(40 mL)中の(R)-tert-ブチル 2-アミノ-2-フェニルアセテート(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基（Hunig's base）(1.79 mL, 10.25 mmol)の溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(0.38 mL, 4.18 mmol)を10分かけて滴加した。室温で3時間撹拌した後、該反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。該有機層をH2O、1NHCl水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテートを白色の固形物として得て(0.86 g; 75％)、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24-7.41 (m, 5H).LCMS: C15H22N2O3として計算；計算値278.16実測値279.23 (M+H)+;HPLCPhenomenex LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 4分かけて0から100％B,ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA, 保持時間=2.26分, 97％均一性指数.]
[0149] 工程2; (R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸:撹拌した(R)-tert-ブチル2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート(0.86 g, 3.10 mmol)／CH2Cl2(250 mL)溶液に、TFA(15 mL)を滴加し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。その後、目的の化合物をEtOAC:ヘキサン(5:20)の混合液により溶液から沈降させ、濾過して取り、減圧下で乾燥させた。(R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色の固形物として単離し(0.59g, 86％)、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H).LCMS: C11H14N2O3として計算；計算値: 222.24;実測値: 223.21 (M+H)+.HPLCXTERRA C-18 3.0 × 50 mm, 2分かけて0から100％B,ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％ H3PO4, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％ H3PO4, 保持時間=0.75分, 93％均一性指数.]
[0150] Cap-48



工程1; (R)-tert-ブチル2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテート:撹拌した、DMF(15 mL)中の(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸塩酸塩(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.0 mL, 6.15 mmol)の溶液に、イソシアン酸シクロペンチル(0.46 mL, 4.10 mmol)を10分かけて滴加した。室温で3時間撹拌した後、該反応液を減圧下で濃縮し、得られた残基を酢酸エチルに溶解させた。該有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル 2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテートを不透明な油状物として得て(1.32 g; 100 ％)、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR(500MHz, CD3Cl-D) δ ppm 1.50-1.57 (m, 2H) 1.58-1.66 (m, 2H) 1.87-1.97 (m, 2H) 3.89-3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H).LCMS: C18H26N2O3として計算；計算値318.19実測値319.21 (M+H)+;HPLCXTERRA C-18 3.0 × 50 mm, 4分かけて0から100％B,ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA, 保持時間=2.82分, 96％均一性指数.]
[0151] 工程2; (R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸:撹拌した(R)-tert-ブチル2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテート(1.31 g, 4.10 mmol)／CH2Cl2(25 mL)溶液に、TFA(4 mL)およびトリエチルシラン(1.64 mL; 10.3 mmol)を滴加し、得られた溶液を室温で6時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、該粗生成物を酢酸エチル/ペンタン中で再結晶化させて、(R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色の固形物として得た(0.69 g, 64％)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.17-1.35 (m, 2H) 1.42-1.52 (m, 2H) 1.53-1.64 (m, 2H) 1.67-1.80 (m, 2H) 3.75-3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24-7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H).LCMS: C14H18N2O3として計算；計算値: 262.31;実測値: 263.15 (M+H)+.HPLCXTERRA C-18 3.0 × 50 mm, 2分かけて0から100％B,ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％ H3PO4, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％ H3PO4, 保持時間=1.24分, 100％均一性指数.]
[0152] Cap-49



撹拌した2-(ベンジルアミノ)酢酸(2.0 g, 12.1 mmol)／ギ酸(91 mL)溶液に、ホルムアルデヒド(6.94 mL, 93.2 mmol)を添加した。70℃で5時間後、該反応混合液を減圧下で20 mLに濃縮し、白色の固形物を沈殿させた。濾過の後、該母液を集めて、さらに減圧下で濃縮して粗生成物を得た。逆相プレパラティブHPLC(Xterra 30 X 100 mm, 220 nmで検出,流速35 mL/分, 8分かけて0から35％B; A= 90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA)により精製して、TFA塩としての表題の化合物2-(ベンジル(メチル)-アミノ)酢酸(723 mg, 33％)を無色のろう状物質として得た。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29-7.68 (m, 5H).LCMS: C10H13NO2として計算；計算値: 179.22;実測値: 180.20 (M+H)+.]
[0153] Cap-50



撹拌した3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタン酸(0.50 g, 3.81 mmol)／水(30 mL)溶液に、K2CO3(2.63 g, 19.1 mmol)および塩化ベンジル(1.32 g, 11.4 mmol)を添加した。該反応混合液を周囲温度で18時間撹拌した。該反応混合液を酢酸エチル(30 mL x 2)で抽出し、該水層を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、逆相プレパラティブHPLC(Xterra 30 x 100mm, 220 nmで検出,流速40 mL/分, 6分かけて20から80％B; A= 90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA)により精製して、2-(ベンジル(メチル)アミノ)-3-メチルブタン酸, TFA塩(126 mg, 19％)を無色のろう状物質として得た。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33-2.48 (m, 1H) 2.54-2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29-7.65 (m, 5H).LCMS: C13H19NO2として計算；計算値: 221.30;実測値: 222.28 (M+H)+.]
[0154] Cap-51



Na2CO3(1.83g, 17.2 mmol)をL-バリン(3.9 g, 33.29 mmol)のNaOH(33 mLの1M/H2O, 33 mmol)溶液に添加し、得られた溶液を氷-水浴で冷却した。クロロギ酸メチル(2.8 mL, 36.1 mmol)を15分かけて滴加し、該冷却浴を取り外して、該反応混合液を周囲温度で3.25時間撹拌した。該反応混合液をエーテル(50 mL, 3x)で洗浄し、該水相を氷-水浴で冷却して濃HClでpH1-2の範囲に酸性化し、CH2Cl2(50 mL, 3x)で抽出した。該有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、Cap-51を白色の固形物として得た(6 g)。主要な回転異性体についての1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500MHz): 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6, 1H), 3.84 (dd, J=8.4, 6.0, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H). HRMS: [M+H]+ C7H14NO4として計算；計算値: 176.0923;実測値176.0922]
[0155] Cap-52



Cap-52は、Cap-51の合成について記載した方法に従って、L-アラニンから合成した。特性解析を目的として、粗物質の一部を逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)により精製して、Cap-52を無色の粘稠性の油状物として得た。 1H NMR(DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500MHz): 12.49 (ブロードのs, 1H), 7.43 (d, J=7.3, 0.88H), 7.09 (見かけ上のブロードのs, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).]
[0156] Cap-53から-64は、Cap-51の製造に記載した方法に従って、もしあれば記載の改変法を用いて、適当な出発物質から製造した。]
[0157] Cap-65



冷却(氷-水)した、Na2CO3(0.449 g, 4.23 mmol)、NaOH(8.2 mLの1M/H2O, 8.2 mmol)および(S)-3-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(1.04 g, 7.81 mmol)の混合液に、クロロギ酸メチル(0.65 mL, 8.39 mmol)を5分かけて滴加した。該反応混合液を45分間撹拌した後、該冷却浴を取り外し、さらに3.75時間撹拌を続けた。該反応混合液をCH2Cl2で洗浄し、該水相を氷-水浴で冷却して濃HClでpH1-2の範囲に酸性化した。該揮発性成分を減圧除去して、該残渣をMeOH/CH2Cl2の2:1混合液(15 mL)に溶解させて濾過し、該濾液をロータリーエバポレーターで処理して（rotervaped）、Cap-65を白色の半-粘稠性の泡状物質として得た(1.236 g)。 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400MHz): δ 6.94 (d, J = 8.5, 0.9 H), 6.53 (ブロードのs, 0.1H), 3.89 (d, J = 8.8, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).]
[0158] Cap-66および-67は、Cap-65の合成に記載した方法を用いて、適当な市販の出発物質から製造した。
Cap-66



1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400MHz): δ 12.58 (ブロードのs, 1H), 7.07 (d, J = 8.3, 0.13H), 6.81 (d, J = 8.8, 0.67H), 4.10-4.02 (m, 1.15H), 3.91 (dd, J = 9.1, 3.5, 0.85H), 3.56 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.2, 3H). [注: NHの主要なシグナルのみを記載した]]
[0159] Cap-67



1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400MHz): 12.51 (ブロードのs, 1H), 7.25 (d, J = 8.4, 0.75H), 7.12 (ブロードのd, J = 0.4, 0.05H), 6.86 (ブロードのs, 0.08H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.3, 3H). [注: NHの主要なシグナルのみを記載した]]
[0160] Cap-68



クロロギ酸メチル(0.38 ml, 4.9 mmol)を、1N NaOH(水溶液)(9.0 ml, 9.0 mmol)、1M NaHCO3(水溶液)(9.0 ml, 9.0 mol)、L-アスパラギン酸β-ベンジルエステル(1.0 g, 4.5 mmol)およびジオキサン(9 ml)の混合液に滴加した。該反応混合液を周囲条件で3時間撹拌した後、酢酸エチル(50 ml, 3x)で洗浄した。該水層を12N HClでpH〜1-2に酸性化し、酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮してCap-68を淡黄色の油状物として得た(1.37g;量は上記の理論的収量であり、該生成物をさらなる精製は行わずに用いた)。 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500MHz): δ 12.88 (ブロードのs, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.13 (d, J = 12.8, 1H), 5.10 (d, J = 12.9, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 16.2, 5.5, 1H), 2.71 (dd, J =16.2, 8.3, 1H). LC (条件 2): 保持時間= 1.90分; LC/MS: [M+H]+ C13H16NO6として計算；計算値: 282.10;実測値282.12.]
[0161] Cap-69aおよび-69b



冷却した(〜15℃)、アラニン(1.338 g, 15.0 mmol)の水(17 mL)/MeOH(10 mL)溶液に、NaCNBH3(2.416 g, 36.5 mmol)を何回かに分けて添加した。数分後、アセトアルデヒド(4.0 mL, 71.3 mmol)を4分かけて滴加して、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲条件で6時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(4.0 mL)を添加し、該反応液を2時間撹拌した。該反応混合液に、pHが〜1.5に達するまで濃HClをゆっくりと添加し、得られた混合液を40℃で1時間加熱した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、該残渣をDowex（登録商標）50WX8-100イオン交換樹脂(カラムを水洗し、該化合物を18 mlのNH4OHと282 mlの水を混合して調製した希NH4OHで溶出した)で精製して、Cap-69(2.0 g)をオフホワイト色の柔らかい吸湿性の固形物として得た。 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400MHz): δ 3.44 (q, J = 7.1, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.1, 3H), 1.13 (t, J = 7.3, 6H).]
[0162] Cap-70から-74xは、Cap-69の合成に記載の方法に従って、適当な出発物質を用いることにより製造した。]
[0163] Cap-75



Cap-75, 工程a



冷却した(氷/水浴)、H-D-Ser-OBzl HCl(2.0 g, 8.6 mmol)の水(25 ml)/メタノール(15 ml)溶液に、NaBH3CN(1.6 g, 25.5 mmol)を添加した。アセトアルデヒド(1.5 ml, 12.5 mmol)を5分かけて滴加し、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲条件で2時間撹拌した。該反応液を12N HClで慎重にクエンチし、減圧濃縮した。該残渣を水に溶解させ、逆相HPLC(MeOH/H2O/TFA)で精製して、(R)-ベンジル2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエートのTFA塩を無色の粘稠性の油状物として得た(1.9g)。 1H NMR(DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500MHz): δ 9.73 (ブロードのs, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 5.32 (d, J = 12.2, 1H), 5.27 (d, J = 12.5, 1H), 4.54-4.32 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.43-3.21 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.2, 6H). LC/MS (条件 2): 保持時間= 1.38分; LC/MS: [M+H]+ C14H22NO3として計算；計算値: 252.16;実測値252.19.]

权利要求:

請求項1
（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−４−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−４−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；Ｎ2−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−Ｌ−バリンアミド；（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；（（１Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；Ｎ2−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−Ｌ−バリンアミド；（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；（（１Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−４−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ）−４−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｒ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；（４，４’−ビフェニルジイルビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル（（１Ｓ）−２−メチル−１，１−プロパンジイル）イミノ（（２Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバミン酸ジメチル；Ｎ2−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−Ｌ−バリンアミド；（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；（（１Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｓ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；Ｎ2−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−（４’−（２−（（２Ｓ）−１−（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）−２−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−Ｌ−バリンアミド；（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；（（１Ｓ）−３−メトキシ−１−（（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）カルボニル）プロピル）カルバミン酸メチル；および（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（１Ｒ）−１−（（Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）アミノ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸メチル；から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
請求項2
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
請求項3
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
請求項4
抗ＨＣＶ活性を有する１種または２種のさらなる化合物をさらに含む、請求項３に記載の組成物。
請求項5
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項４に記載の組成物。
請求項6
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項５に記載の組成物。
請求項7
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項４に記載の組成物。
請求項8
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項４に記載の組成物。
請求項9
請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
請求項10
抗ＨＣＶ活性を有する１種または２種のさらなる化合物をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
請求項11
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１０に記載の組成物。
請求項12
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項１１に記載の組成物。
請求項13
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１０に記載の組成物。
請求項14
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項１０に記載の組成物。
請求項15
患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法。
請求項16
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに特徴とする、請求項１５に記載の方法。
請求項17
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１６に記載の方法。
請求項18
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項１７に記載の方法。
請求項19
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１６に記載の方法。
請求項20
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項１６に記載の方法。
請求項21
患者に治療有効量の請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法。
請求項22
請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに特徴とする、請求項２１に記載の方法。
請求項23
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項２２に記載の方法。
請求項24
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項２３に記載の方法。
請求項25
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項２２に記載の方法。
請求項26
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項２２に記載の方法。