フロ−およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類

专利摘要:
式（Ｉ）のフロ［３，２−ｃ］ピリジンおよびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン化合物、およびそれの製薬上許容される塩、製造、中間体、医薬組成物、ならびに癌など、ＥＭＴが関与する状態など、ＲＯＮおよび／またはＭＥＴのようなタンパク質キナーゼ活性が介在する状態などの疾患治療等での使用。
公开号:JP2011511094A
申请号:JP2010546027
申请日:2009-02-06
公开日:2011-04-07
发明作者:ウオン，チンホワ；クレインバーグ，アンドリユー；シユタイニヒ，アルノ・ゲー；チエン，シン；チン，メイチヨン；ドン，ハンチン；マルビヒル，マーク・ジエイ；リー，アン−フー；ワン，チイ；ワン，チン
申请人:オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド；
IPC主号:C07D491-048

专利说明:

[0001] （背景）
本発明は、フロ［３，２−ｃ］ピリジンおよびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン化合物、それらの塩、組成物および治療的使用、特には、癌などの各種疾患および状態の治療および／または予防のための、ヒトなどの動物でのチロシンキナーゼ酵素の活性を阻害する化合物に関するものである。]
背景技術

[0002] ＲＯＮ（ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ ｎａｎｔａｉｓ）は、ＭＥＴ癌原遺伝子ファミリーに属する受容体チロシンキナーゼである。それは、それの天然リガンドであるＭＳＰに結合することで活性化され、ＰＩ３Ｋ経路およびＭＡＰＫ経路を介してシグナル伝達する。ＲＯＮは、癌において、受容体の過剰発現および／または構成的に活性なスプライスバリアントの存在などの機序によって調節解除され得る。ＲＯＮの阻害が、増殖を低下させ、アポトーシスを誘発し、細胞転移に影響を与えることが明らかになっている。各種のヒト癌においてＲＯＮの過剰発現が認められ、その疾患の進行に伴う発現増加を示す。]
[0003] ＭＥＴは、５０ｋＤａのα−サブユニットおよび１４５ｋＤａのβ−サブユニットから構成されるヘテロダイマータンパク質である受容体チロシンキナーゼである（Ｍａｇｇｉｏｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１７３：１８３−１８６，１９９７）。それは、それの天然リガンドであるＨＧＦ（散乱因子とも称される肝細胞増殖因子）への結合によって活性化され、ＰＩ３Ｋ経路およびＭＡＰＫ経路を介してシグナルを伝達する。ＭＥＴは、オートクリン／パラクリンＨＧＦ活性化、受容体の過剰発現および／または活性化突然変異の存在などの機序によって癌において調節解除され得る。結腸、肺、前立腺（骨転移を含む）、胃、腎臓、ＨＣＣ、卵巣、乳房、ＥＳＣＣおよび黒色腫などの各種のヒト腫瘍において、ＭＥＴのかなりの発現が認められている（Ｍａｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ １３：４１−５９，２００２）。ＭＥＴは、アテローム性動脈硬化および肺線維症においても示唆されている。文献（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ ２００７，８５（３４），１５−２３）に総覧があるように、ＭＥＴを阻害することで、細胞の運動性、増殖および転移の低下を生じさせることが可能である。]
[0004] ヒト癌がより侵襲性で転移性の状態に進行するに連れて、細胞および組織の文脈に応じて、複数の細胞生存を調節するシグナル伝達プログラムおよび移動プログラムが認められる（Ｇｕｐｔａ ａｎｄ Ｍａｓｓａｇｕｅ，２００６）。最近のデータは、細胞侵襲および転移を促進する、上皮−間葉移行に似るプロセスである上皮癌細胞のより間葉様状態への分化転換（ＥＭＴ）；（Ｏｆｔ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｐｅｒｌ ｅｔ ａｌ．，１９９８）を強調するものである（Ｂｒａｂｌｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｃｈｒｉｓｔｏｆｏｒｉ，２００６）。ＥＭＴ様移行により、間葉様腫瘍細胞は、増殖能を犠牲にして移動能力を獲得すると考えられている。間葉−上皮移行（ＭＥＴ）が、より増殖性の状態を再生し、原発腫瘍に似たマクロ転移を遠位に生じさせるものと推定されている（Ｔｈｉｅｒｙ，２００２）。ＭＥＴキナーゼおよびＲＯＮキナーゼは、ＥＭＴプロセスにおいて役割を果たすことが明らかになっている（Ｃａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｇｒｏｔｅｇｕｔ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）。]
先行技術

[0005] Ｍａｇｇｉｏｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１７３：１８３−１８６，１９９７．
Ｍａｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ １３：４１−５９，２００２．
Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ ２００７，８５（３４），１５−２３．
Ｇｕｐｔａ ａｎｄ Ｍａｓｓａｇｕｅ，２００６．
Ｏｆｔ ｅｔ ａｌ．，１９９６．
Ｐｅｒｌ ｅｔ ａｌ．，１９９８．
Ｂｒａｂｌｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，２００５．
Ｃｈｒｉｓｔｏｆｏｒｉ，２００６．
Ｔｈｉｅｒｙ，２００２．
Ｃａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２００７．
Ｇｒｏｔｅｇｕｔ ｅｔ ａｌ．，２００６．
Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４．]
発明が解決しようとする課題

[0006] 従って、癌（これに限定されるものではない）などの増殖性疾患で使用される、ＲＯＮおよび／またはそれの関連するファミリーＭＥＴの阻害薬を確認することが望ましい。]
[0007] ＲＯＮおよびＭＥＴがヘテロダイマーを形成し、そのようなＲＯＮ−ＭＥＴダイマーを介してシグナル伝達を行うことが可能であることが、イン・ビトロで示されている。癌でのＲＯＮおよびＭＥＴの共発現が認められていることから、そのような「クロストーク」が腫瘍増殖に寄与し得る。従って、ＲＯＮおよびＭＥＴの両方を阻害する化合物を確認することが特に望まれる。]
[0008] 選択性または効力がより高く、毒性が低く、または副作用が少ない抗癌医薬を改善することが、現在もなお必要とされている。]
課題を解決するための手段

[0009] （要旨）
一部の態様において本発明は、式Ｉの構造を有するフロ［３，２−ｃ］ピリジンおよびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩に関するものである。]
[0010] 式中、Ｒ１からＲ４は任意の置換基であり；Ｘ１はＯまたはＳであり；（Ｘ２）ｑは非存在であるかＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２または置換されていても良いＮである。]
[0011] 一部の実施形態において、Ｒ１およびＲ３はいずれもＨであり；Ｘ１およびＸ２はいずれもＯであり；ｑは１であり；Ｒ２は置換されていても良いアリール、複素環またはヘテロアリールであり；Ｒ４は置換されていても良いアリール−アルキルである。]
[0012] 本発明の化合物は、二重阻害を含むＲＯＮおよび／またはＭＥＴなどのキナーゼ類の阻害薬である。]
[0013] 一部の態様において本発明は、前記化合物および関連する中間体の製造を含むものである。]
[0014] 一部の態様において本発明は、前記化合物を含む医薬組成物を含むものである。]
[0015] 一部の態様において本発明は、過剰増殖性障害、癌、間葉癌、少なくとも部分的にＭＥＴおよび／またはＲＯＮが介在する癌、およびＥＭＴの阻害が望ましい癌などの、前記化合物および組成物による疾患の治療を含むものである。]
[0016] （詳細な記述）
化合物
一部の態様において本発明は、式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含むものである。]
[0017] 式中、
Ｘ１は、ＯまたはＳであり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたは−ＮＲ５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ０−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキルまたはヘテロアリールＣ０−１２アルキルであり、それらのいずれも１以上の独立のＧ１置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ０−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキルまたはヘテロアリールＣ０−１２アルキルであり、それらのいずれも１以上の独立のＧ２置換基で置換されていても良く；
またはＲ２は、式ＩＩの構造：]
[0018] であるテトラヒドロピリジニルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキルまたはヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキルであり、それらのいずれも１以上の独立のＧ３置換基で置換されていても良く；
またはＲ４は−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＡ１であり；
Ａ１は、１以上の独立のＧ４によって置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−Ｏ−Ｃ２−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ２−１２アルキル、（Ｃ０−１２アルキル）（Ｃ０−１２アルキル）Ｎ−Ｃ２−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニルＣ１−１２アルキルまたはＣ２−１２アルキニルＣ１−１２アルキルであり、それらのいずれも１以上の独立のＧ５置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、（Ｃ１−１２アルキル）（Ｃ０−１２アルキル）Ｎ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ１−１２アルキルまたはＣ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルであり、それらのいずれも１以上の独立のＧ６置換基によって置換されていても良く；またはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している炭素原子とともに、３から１２員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、前記環は１以上の独立のＧ７置換基によって置換されていても良く、前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、（Ｃ１−１２アルキル）（Ｃ０−１２アルキル）Ｎ−Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−１２アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１２アルキルから選択され、それらのいずれも１以上の独立のＧ８置換基によって置換されていても良く；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ０−１２アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ２−１２アルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２−１２アルキル、Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ２−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ８Ｏ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＣ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８であり、それらのいずれも１以上の独立のＧ９置換基で置換されていても良く；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８およびＧ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ０−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、それらのいずれも１以上の独立のＱ１置換基で置換されていても良く；
Ｑ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、それらのいずれも１以上の独立のＱ２置換基で置換されていても良く；
Ｑ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、Ｃ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれも１以上の独立のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２または部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良いＣ１−１０アルキルもしくは部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良い−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルで置換されていても良く；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル置換基から選択され；
−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１２Ｒ１３および−ＮＲ１７Ｒ１８はそれぞれ独立に、直線構造であり；あるいはＲ８とＲ９またはＲ１２とＲ１３またはＲ１７とＲ１８がそれぞれ、それらが結合している窒素原子とともに、３から１２員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；
−ＣＲ１４Ｒ１５または−ＣＲ１９Ｒ２０はそれぞれ独立に直線構造であり；あるいはＲ１４とＲ１５またはＲ１９とＲ２０がそれぞれ、それらが結合している炭素原子とともに、３から１２員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；
各ｑは独立に０または１であり；各ｎは独立に０から７であり；各ｍは独立に０から２である。]
[0019] 本発明の一部の態様において、Ｘ１がＯである上記で定義の式Ｉの化合物または塩が提供される。]
[0020] 本発明の一部の態様において、Ｒ３が水素である上記で定義の式Ｉの化合物または塩が提供される。]
[0021] 本発明の一部の態様において、（Ｘ２）ｑがＯである上記で定義の式Ｉの化合物または塩が提供される。]
[0022] 本発明の一部の態様において、Ｒ１が水素である上記で定義の式Ｉの化合物または塩が提供される。]
[0023] 本発明の一部の態様において、Ｒ４が−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＡ１である上記で定義の式Ｉの化合物または塩が提供される。]
[0024] 本発明の一部の態様において、Ｘ１がＯであり、（Ｘ２）ｑがＯであり、Ｒ４が−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＡ１である上記で定義の式Ｉの化合物または塩が提供される。より具体的には、Ｒ３は水素であることができる。より具体的には、Ｒ１は水素であることができる。]
[0025] 本発明の一部の態様において、前記化合物が式Ｉａを有する上記で定義の式Ｉの化合物または塩が提供される。]
[0026] 本発明の一部の態様において、前記化合物が式Ｉｂを有する上記で定義の式Ｉの化合物または塩が提供される。]
[0027] 本発明の一部の態様において、Ａ１が、１以上の独立のＧ４置換基によってさらに置換されていても良いアリールである上記で定義の式Ｉの化合物または塩が提供される。]
[0028] 本発明の一部の態様において、Ｒ１０がＨ、Ｃ０−１２アルキル、Ｃ０−１２アルキル−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、（Ｃ０−１２アルキル）（Ｃ０−１２アルキル）Ｎ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ０−１２アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ１−１２アルキルまたはＣ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルであり、それらのいずれも１以上の独立のＧ６置換基によって置換されていても良い上記で定義の式Ｉの化合物または塩が提供される。]
[0029] 本発明の一部の態様において、Ｒ２がアリールＣ０−１２アルキルまたはヘテロアリールＣ０−１２アルキルであり、それらのいずれも１以上の独立のＧ２置換基で置換されていても良い上記で定義の式Ｉの化合物または塩が提供される。]
[0030] 本発明の一部の態様において、Ｒ２が式ＩＩの構造である上記で定義の式Ｉの化合物または塩が提供される。]
[0031] ]
[0032] 本発明の一部の態様において、Ａ１が１以上の独立のＧ４置換基によってさらに置換されていても良いアリールであり；Ｒ１０がＨまたは１以上の独立のＧ６置換基によって置換されていても良いＣ０−１２アルキルであり；Ｒ２が、１以上の独立のＧ２置換基で置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであるか、Ｒ２が式ＩＩの構造である上記で定義の式Ｉの化合物または塩が提供される。]
[0033] ]
[0034] 本発明の一部の態様において、式を有する化合物が提供される。]
[0035] 式中、
Ｒ２は、]
[0036] であり；
Ｒ７は、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、それらのいずれも１から２個の独立のＧ９置換基で置換されていても良く；
Ｇ９は、Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、それらのいずれも１から２個のＱ１によって置換されていても良く；
各Ｑ１は独立に、Ｃ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキルまたは−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲｂは独立にＣ０−６アルキルであり；−ＮＲ１２Ｒ１３は独立に直線構造であり；またはＲ１２とＲ１３がそれらが結合している窒素原子とともに、３から６員の飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、前記環は１以上のヘテロ原子Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択されるを含んでいても良く；−ＣＲ１４Ｒ１５は直線構造であり；またはＲ１４とＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、３から６員の飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；
各ｎは独立に０から６であり；
各ｍは独立に０から２であり；
Ａ１は、それぞれ独立にＢｒ、Ｃｌ、Ｆまたはメトキシから選択される３から４個のオルトもしくはメタ置換基で置換されていても良いフェニルである。]
[0037] 本発明の一部の態様において、式を有する化合物が提供される。]
[0038] 式中、
Ｒ２は、それぞれＧ２によって置換されていても良いフェニルまたはピリジルであり；
Ｇ２は、Ｃ０−６アルキル、Ｃ−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、それらのいずれも１から２個のＱ１によって置換されていても良く；
各Ｑ１は独立に、Ｃ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキルまたは−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３から選択され；各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲｂは独立にＣ０−６アルキルであり；−ＮＲ１２Ｒ１３は独立に直線構造であり；またはＲ１２とＲ１３がそれらが結合している窒素原子とともに、３から６員の飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；−ＣＲ１４Ｒ１５は直線構造であり；またはＲ１４とＲ１５がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員の飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；
各ｎは独立に０から６であり；
各ｍは独立に０から２であり；
Ａ１は、それぞれ独立にＢｒ、Ｃｌ、Ｆまたはメトキシから選択される３から４個のオルトもしくはメタ置換基で置換されていても良いフェニルである。]
[0039] 本発明の一部の態様において、式を有する化合物が提供される。]
[0040] 式中、
Ｒ２は、それぞれＧ２によって置換されていても良いピラゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリルであり；
Ｇ２は、Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、それらのいずれも１から２個のＱ１によって置換されていても良く；
各Ｑ１は独立に、Ｃ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキルまたは−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲｂは独立にＣ０−６アルキルであり；−ＮＲ１２Ｒ１３は独立に直線構造であり；またはＲ１２とＲ１３が、それらが結合している窒素原子とともに、３から６員の飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；−ＣＲ１４Ｒ１５は直線構造であり；またはＲ１４とＲ１５がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員の飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；
各ｎは独立に０から６であり；
各ｍは独立に０から２であり；
Ａ１は、それぞれ独立にＢｒ、Ｃｌ、Ｆまたはメトキシから選択される３から４個のオルトもしくはメタ置換基で置換されていても良いフェニルである。]
[0041] 本発明の一部の態様において、Ａ１が下記のものである上記で定義の式Ｉの化合物または塩が提供される。]
[0042] 本発明の一部の態様において、本明細書における実施例のいずれかから選択される化合物またはそれの塩。]
[0043] 一部の態様において、前記化合物は、下記のものから選択される。]
[0044] ]
[0045] 一部の態様において、前記化合物は、下記のものから選択される。]
[0046] ]
[0047] 一部の態様において、前記化合物は、下記のものから選択される。]
[0048] ]
[0049] 一部の態様において、前記化合物は、下記のものから選択される。]
[0050] ]
[0051] 記載されている化合物は、１以上の不斉中心を含有することができることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明の式（Ｉ）の化合物は、このような全ての可能なジアステレオマーならびにこれらのラセミ混合物、実質的に純粋な分割されたこれらのエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体およびそれらの製薬上許容される塩を含む。上記の式Ｉは、一定の位置で立体化学を確定せずに示されている。本発明の式（Ｉ）の化合物は、式Ｉの全ての立体異性体およびそれの製薬上許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物および単離された具体的な立体異性体も含まれる。このような化合物を製造するのに用いられる合成手順の途中で、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化手順を使用する際には、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であることができる。]
[0052] 式（Ｉ）の化合物の互変異体が存在する場合、本発明の式（Ｉ）の化合物は、具体的に別段の記載がある場合を除き、あらゆる可能な互変異体およびそれの製薬上許容される塩およびそれらの混合物を包含するものである。]
[0053] 式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩が溶媒和物または多形体の形態で存在する場合、本発明の式（Ｉ）の化合物はあらゆる可能な溶媒和物および多形体を包含するものである。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、その溶媒が薬理的に許容される限りにおいて特に限定されるものではない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを用いることができる。]
[0054] 「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合には、それの相当する塩は、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒の塩基から簡便に製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（マンガンおよび亜マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩（ｓｌａｔ）である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミンの塩、ならびに環状アミンおよび天然および合成の置換されたアミンのような置換されたアミンなどがある。塩を形成することができる他の製薬上許容される無毒性有機塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタニンなどのイオン交換樹脂などがある。]
[0055] 本発明の化合物が塩基性である場合には、それの相当する塩は、無機および有機酸を含む製薬上許容される無毒酸から簡便に製造することができる。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。特に好ましいものは、ギ酸および塩酸である。]
[0056] 式（Ｉ）の化合物は医薬用途を意図したものであることから、それは好ましくは、実質的に純水な形態で、例えば少なくとも純度６０％、より好適には少なくとも純度７５％、特には少なくとも純度９８％（％は重量基準である。）で提供される。]
[0057] 製造および中間体
式Ｉの化合物は、有機化学の分野で公知の合成方法または当業者であれば熟知している変法および派生法とともに、下記の方法によって製造することができる。本明細書で使用される原料は市販されているか、当業界で公知の通常の方法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＭＥＴＨＯＤＳ，Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊行）などの標準的な参考書に開示の方法など）によって製造可能である。好ましい方法には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。]
[0058] 下記のいずれかの合成手順の際に、関係する分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望まれる場合がある。それは、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９；これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる。）に記載のものなどの従来の保護基によって達成することができる。]
[0059] 式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩は、下記に示した反応図式に従って製造することができる。別段の断りがない限り、図式中の置換基は上記で定義の通りである。精製物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者には公知である標準的な手順によって行われる。]
[0060] 図式１は、中間体７の製造方法を説明するものである。]
[0061] 中間体２は、マロン酸とのクネーフェナーゲル縮合およびそれに続く脱炭酸、得られた酸のそれのアシルアジドへの変換、前記アジドのイソシアネートへの熱転位、およびこのイソシアネートの熱環化からなる公知の４段階手順で２−フリルアルデヒドから製造することができる。この種類の手順は、フロ［３，２−ｃ］ピリジン類およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類に関する文献、例えばドイツ特許出願ＤＥ２０５９３８６（１９７１）、ドイツ特許出願ＤＥ１９６５７１０（１９７０）、ＵＳ３６６３５５９（１９７１）、ＷＯ２００４／０００８２８Ａ１に記載されている。ＮＢＳなど（これに限定されるものではない）の臭素化剤による臭素化が示した位置で起こって中間体３が得られ、それを例えばＰＯＢｒ３でさらに臭素化して中間体４を得ることができる。相当するチエノ［３，２−ｃ］ピリジンは、例えばＵＳ２００５０４３３４７と同じ方法で製造することができる。４−Ｂｒのパラジウム介在還元とそれに続く７−Ｂｒから７−ＯＨへの変換とＨＮＯ３によるニトロ化によって中間体７を得る。当業者であれば、これらの変換に他の試薬を用いることも可能であることは明らかであろう。例えば、中間体５を最初にパラジウム触媒およびビス（ピナコラト）ジボロンを用いてピナコールボロネートに変換し、次に前記ピナコールボロネートを酸化して中間体６を得ることができる。]
[0062] 図式２には、最終段階または最終から２番目の段階でＲ２を導入する式Ｉａの化合物の製造方法を示してある。]
[0063] 中間体７を、Ｒ４−ＯＨ（Ｒ４＝Ａ１ＣＨ（Ｒ１０）−ＯＨである。）と代表的なミツノブ条件下で反応させることができる。別法として、ＤＭＦなどの極性非プロトン系溶媒中、塩基としてのＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３など（これらに限定されるものではない）の代表的なアルキル化条件下で、中間体７をＲ４−ＬＧ（Ｒ４＝Ａ１ＣＨ（Ｒ１０）−Ｌであり、ＬＧ＝メシレート、トシレート、トリフレート、ヨージド、ブロマイドまたはクロライドなど（これらに限定されるものではない）の脱離基である。）と反応させることができる。Ｂｒ２の付加とそれに続くＨＢｒの脱離、ニトロ基のアミンへの還元、中間体Ａ中の３−Ｂｒ基のＲ２への変換によって、式Ｉａの化合物を得る。最後の二つの段階の順序は、有利であると思われる場合には切り換えても良い。３−Ｂｒ基を本明細書で定義のＲ２に変換する一般的方法は当業者には公知であり、（ヘト）アリールボロン酸類またはボロン酸エステル類と、ビニルボロネート類、アルキルボロネート類または９−ＢＢＮ−誘導アルキルボラン類とのスズキカップリング；（ヘト）アリールスタンナン類またはビニルスタンナン類とのスティルカップリング；ジアルキル亜鉛試薬、アルキル亜鉛ハライド類または（ヘト）アリール亜鉛ハライド類とのネギシカップリング；末端アルキン類とのソノガシラカップリング；Ｃｕ介在もしくはＰｄ介在シアノ化；Ｃｕ介在のトリフルオロメチル化；およびＰｄ介在のカルボニル化などがあるが、これらに限定されるものではない。]
[0064] 図式３には、Ｒ２を導入した後に、Ｒ４−ＯＨ（Ｒ４＝Ａ１ＣＨ（Ｒ１０）−ＯＨである。）を合成の終わり近くで導入する式Ｉａの化合物の製造方法を示してある。]
[0065] 図式２に示した経路に従って、保護基ＰＧを最初に導入し、Ｒ２を導入した後にそれを脱離させて中間体Ｂを得る。好適な保護基ＰＧ−ＯＨには、１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エタノールなどの置換ベンジル基などがあるが、それに限定されるものではなく、それは４８％ＨＢｒ水溶液とともに加熱することで脱離させる。中間体ＢのＲ４−ＯＨ（Ｒ４＝Ａ１ＣＨ（Ｒ１０）−ＯＨである。）とのミツノブ反応またはＲ４−ＬＧ（Ｒ４＝Ａ１ＣＨ（Ｒ１０）−Ｌであり、ＬＧ＝上記で記載の脱離基である。）によるアルキル化と、それに続くニトロ基のアミンへの還元によって、式Ｉａの化合物を得る。]
[0066] 図式２および３における経路は、Ｒ４−ＯＨ（Ｒ４＝Ａ１ＣＨ（Ｒ１０）−ＯＨである。）だけでなく、アルコールが１級もしくは２級である他のＲ４−ＯＨ部分にも適用可能である。]
[0067] 図式４には、置換基Ｒ１およびＲ３を導入する方法を示してある。]
[0068] 式Ｉａの化合物の求電子臭素化に続いて、２−ＢｒのＲ１への変換を行って、式Ｉａ．１の化合物を得る。３−Ｂｒ基を本明細書で定義のＲ１に変換する一般的方法は当業者には公知であり、（ヘト）アリールボロン酸類またはボロン酸エステル類と、ビニルボロネート類、アルキルボロネート類または９−ＢＢＮ−誘導アルキルボラン類とのスズキカップリング；（ヘト）アリールスタンナン類またはビニルスタンナン類とのスティルカップリング；ジアルキル亜鉛、アルキル亜鉛ハライドまたは（ヘト）アリール亜鉛ハライド類とのネギシカップリング；末端アルキン類とのソノガシラカップリング；Ｃｕ介在もしくはＰｄ介在シアノ化；Ｃｕ介在のトリフルオロメチル化；およびＰｄ介在のカルボニル化などがあるが、これらに限定されるものではない。置換基Ｒ３は、当業者には公知の条件下での還元的アミノ化によって導入することができる。]
[0069] 式Ｉａ．１の化合物は、Ｘ１＝Ｏ；Ｘ２＝Ｏ；ｑ＝１；Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＡ１であり、Ｒ１１＝Ｈおよびｎ＝１であある場合の式Ｉの化合物であり；式Ｉａ．２の化合物は、Ｘ１＝Ｏ；Ｘ２＝Ｏ；ｑ＝１；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ４＝−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＡ１であり、Ｒ１１＝Ｈおよびｎ＝１である式Ｉの化合物であり；式Ｉａ．１の化合物は、Ｒ１＝Ｈである場合の式Ｉａの化合物である。]
[0070] 図式５には、式ＩａのＲ２が−Ｌ１−ピペリジニルである場合にピペリジニルのＮを官能化する合成方法を示してある。]
[0071] 式Ｉａａ、ＩａｂまたはＩａｃの化合物において、Ｌ１＝Ｃ０−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキルまたはヘテロアリールＣ０−１２アルキルである。]
[0072] 図式６には、式ＩａのＲ２が−Ｌ２−ＣＯ２Ｈである場合にカルボン酸を相当するアミドに変換する合成方法を示してある。]
[0073] 式Ｉａｄの化合物において、Ｌ２＝Ｃ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキルまたはヘテロアリールＣ０−１２アルキルである。]
[0074] 図式７には、式ＩａのＲ２がテトラヒドロピリジニル−ＰＧである場合に、テトラヒドロピリジニル部分をさらに作る合成方法を示してある。]
[0075] ＰＧ＝ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）；式ＩＩ：]
[0076] の構造であるテトラヒドロピリジニル（式中、Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８であり；ｍ＝２である。）などの好適な保護基である。]
[0077] 以上の図式に示した化合物において、Ｒ４＝Ａ１ＣＨ（Ｒ１０）−である。Ａ１およびＲ１０に連結されている基Ｒ４＝Ａ１ＣＨ（Ｒ１０）−における炭素原子は、不斉中心である。その化合物が別の不斉中心を持たない場合、この化合物の２種類のエナンチオマーが存在する。キラルカラムでのクロマトグラフィー、エナンチオマー的に純粋な酸もしくは塩基を用いる結晶化、エナンチオマー的に純粋な補助部分を有するジアステレオマー付加物の形成または酵素的分割など（これらに限定されるものではない）のエナンチオマーの混合物を分離するのに各種方法を使用可能であることは、当業者には明らかである。１例として、アルコールＲ４−ＯＨ＝Ａ１ＣＨ（Ｒ１０）−ＯＨのラセミ混合物をエステル化し、次にエナンチオマーのうちの一方を優先的に加水分解する加水分解酵素と反応させることで、分離を可能とすることができる（例えばＷＯ２００６／０２１８８５に示した通りである。）。エナンチオマーの混合物を分離する代わりに、エナンチオマーの一方を選択的に製造しても良い。例えば、式Ａ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０のアキラルケトン類を、キラル還元剤で還元して、アルコールＲ４−ＯＨ＝Ａ１ＣＨ（Ｒ１０）−ＯＨの一方のエナンチオマーを選択的に得ることができる。そのような方法は文献で公知である。１例として、（Ｓ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノールを触媒とするＮａＢＨ４／Ｍｅ３ＳｉＣｌによる２，６−ジクロロ−３−フルオロアセトフェノンの高度にエナンチオマー選択的還元による（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノールの取得が、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ．２０００，４１（５２），１０２８１−１０２８３）に報告されている。１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノールの（Ｓ）エナンチオマーが、キラルリガンドの他方のエナンチオマー、すなわち（Ｒ）−α，α−ジフェニルピロリジンメタノールを用いる以外は同じ方法によって取得可能であることは、当業者であれば明らかであろう。]
[0078] 実施例
下記に、本発明の各種化合物の合成を示す。これらの実施例に示した方法を、単独で、または当業界で公知の技術と組み合わせて用いて、本発明の範囲に含まれる別の化合物を製造することができる。]
[0079] 下記の略称を用いる。]
[0080] ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＭＤＰＳ：質量ＨＰＬＣ精製システム
ＭＤＰ：質量ＨＰＬＣ精製
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＰＳ−ＤＩＥＡ：ポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ：ポリマー担持Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
ＥＤＣＩまたはＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＴＵ：テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｍｉｎ：分
ｈ：時間
ｄ：日
ＲＴまたはｒｔ：室温
ｔＲ：保持時間
Ｌ：リットル
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル。]
[0081] 別段の断りがない限り、全ての材料／試薬は、商業的供給者から入手し、さらなる精製を行わずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトラムは、室温にてＴＭＳまたは残留溶媒ピークを内部標準として用いて、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）またはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）の装置で記録した。ライン位置または多重度はｐｐｍ（δ）で示し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位での絶対値として示す。１ＨＮＭＲスペクトラムにおける多重度は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｍｃ（中心のある多重線）、ｂｒもしくは広い（広がった）、ＡＡ’ＢＢ’という省略形としている。１３Ｃ ＮＭＲスペクトラムにおける信号多重度は、ＤＥＰＴ１３５パルスシーケンスを用いて測定し、＋（ＣＨまたはＣＨ３）、−（ＣＨ２）、Ｃｑｕａｒｔ（Ｃ）という省略形としている。アルミニウム箔をプレコートしたシリカゲル６０Ｆ２５４（０．２ｍｍ）での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって反応をモニタリングし、ＵＶ光で肉眼観察した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（４００から２３０メッシュ）を用いて実施した。分取ＴＬＣは、厚さ１０００μｍのワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＬＫ６Ｆシリカゲル６０Å（大きさ２０×２０ｃｍ）プレートで実施した。ハイドロマトリクス（Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ）（＝珪藻土）は、バリアンから購入した。化合物の質量ＨＰＬＣ精製は、２７６７サンプル・マネージャー（Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ）、２５２５バイナリー・グラディエント・モジュール（Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ）、６００コントローラ、２４８７デュアルλ吸光度検出器、イオン化のためのマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ２０００、移動相０．０１％ギ酸アセトニトリル（Ａ）および０．０１％ギ酸／ＨＰＬＣ水（Ｂ）、流量２０ｍＬ／分および操作時間１３分でのフェノメネクス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ）５μＣ１８（２）１００Å１５０×２１．２ｍｍ ５μカラムから構成されるウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）システムで実施した。ＬＣ−ＭＳデータは、ＺＱ２、ＺＱ３またはＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹで収集した。ＺＱ２は、ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２１５液体ハンドラー（Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ）、ギルソン８１９注入モジュールおよびイオン化のためのウォーターズ・マイクロマスＺＱ２０００を搭載したアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００ＨＰＬＣである。ＺＱ３は、ＨＰシリーズ１１００自動注入装置およびイオン化のためのウォーターズ・マイクロマスＺＱ２０００を搭載したアジレント１１００ＨＰＬＣである。いずれのシステムも、ＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８、粒径５μ、４．６×５０ｍｍ（アセトニトリル（Ａ）および０．０１％ギ酸／ＨＰＬＣ水（Ｂ）の移動相）を使用する。流量は１．３ｍＬ／分であり、操作時間は５分間であり、勾配プロファイルは、極性＿５分（ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）の場合は０．００分間５％Ａ、３．００分間９０％Ａ、３．５０分間９０％Ａ、４．００分間５％Ａ、５．００分間５％Ａであり、非極性＿５分（ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）の場合は０．００分間２５％Ａ、３．００分間９９％Ａ、３．５０分間９９％Ａ、４．００分間２５％Ａ、５．００分間２５％Ａである。全てのウォーターズ・マイクロマスＺＱ２０００装置が、陽性モード（ＥＳ＋）または陰性モード（ＥＳ−）でのエレクトロスプレーイオン化を利用した。ＺＱ２およびＺＱ３からのウォーターズ・マイクロマスＺＱ２０００装置は、陽性モード（ＡＰ＋）または陰性モード（ＡＰ−）での大気圧化学イオン化を用いることもできる。ウォーターズＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹシステムは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱ ＭＳ検出器およびＡＣＱＵＩＴＹＰＤＡ検出器に取り付けられたＡＣＱＵＩＴＹサンプルマネージャーからなる。それは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ（登録商標）Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７μｍカラム（移動相：０．１％ギ酸／水（Ａ）および０．１％ギ酸／アセトニトリル（Ｂ））を用いる。流量は１．０ｍＬ／分であり、操作時間は２分間であり、勾配プロファイルは、分析用で０．００分間９５％Ａ、１．５０分間１％Ａ、１．８５分間１％Ａ、２．０分間９５％Ａである。ＵＶ検出は２５４ｎｍでのものであり、ＭＳは陽性モード（ＥＳ＋）でのエレクトロスプレーイオン化を利用する。化合物のＨＰＬＣ精製は、２１５液体ハンドラー、８１９注入モジュール、３２２ポンプおよび２５４ｎｍおよび２１０ｎｍに設定された１５５ＵＶ／ＶＩＳ二重波長検出器からなるギルソンシステムで実施した。このシステムは、フェノメネクス・ルナＣ１８（２）、粒径５μ、５０×２１．２ｍｍまたは６０×２１．２ｍｍカラム（移動相：アセトニトリルおよび０．１％ギ酸／ＨＰＬＣ水）を用いる。流量は１５ｍＬ／分であり、操作時間は２５分間である。融点はいずれも、Ｍｅｌ−ＴｅｍｐＩＩ装置を用いて測定し、未補正である。元素分析は、アトランティック・マイクロラブ社（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）によって得られたものである。]
[0082] 中間体１：（Ｅ）−３−フラン−２−イル−アクリロイルアジド
撹拌機、窒素導入管、温度計および滴下漏斗を取り付けた乾燥機乾燥した三頸丸底フラスコ（３リットル）に、β−（２−フリル）アクリル酸（６０．０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）および脱水トリエチルアミン（５１．６ｇ、５１０ｍｍｏｌ）のアセトン（６００ｍＬ、無水ＭｇＳＯ４で脱水）中混合物を入れた。混合物を冷却してとし−２から０℃とした。冷却した混合物に、クロルギ酸イソブチル（７９．２ｇ、５８０ｍｍｏｌ）を、０℃で一定の時間をかけて徐々に加えた。添加完了後、反応混合物を０から２℃で１時間撹拌した。次に、アジ化ナトリウム（４２．０ｇ、６４６ｍｍｏｌ）の水（１８０ｍＬ）中溶液を０から５℃でゆっくり加えた。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１．７リットル）で反応停止した。所望の生成物をトルエンで抽出し（５００ｍＬで４回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液をそのまま次の反応で用いた。]
[0083] 中間体２：５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
乾燥機乾燥した三頸丸底フラスコ（３リットル）に、トリブチルアミン（６５．３ｇ、３５２ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタン（４８０ｍＬ）を入れた。機械撹拌しながら、混合物を加熱して２１０から２１５℃とした。ディーン−スターク装置によってトルエンを連続的に除去しながら、その熱反応混合物に、滴下漏斗によってトルエン中の上記アジドを加えた。反応混合物を、さらに１時間にわたり同じ温度で維持した。ジフェニルメタンを減圧下に反応混合物から留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し（１００ｍＬで３回）、ヘキサンで磨砕した。得られた暗褐色固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、生成物３５．０ｇを得た（収率：６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝６．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）。]
[0084] 中間体３：７−ブロモ−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１１．１ｇ、０．０８２ｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（２００ｍＬ）中懸濁液に、ＮＢＳ（１９．０ｇ、０．１０７ｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液を０℃で１時間かけて加えた。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次に昇温させて室温として１０分間経過させた。水（５００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を混合物に加えた。オフホワイト固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、所望の生成物７．３３ｇ（収率：４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝７．０６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：２１４．０４／２１６．０４（１／１）［ＭＨ＋］。]
[0085] 中間体４：４，７−ジブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン
７−ブロモ−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２１．２ｇ、９９ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（３１．２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で５分間加熱し、次に加熱して１２０℃として２時間経過させた。冷却して室温とした後、固体を粉砕し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。不溶物をセライト層によって濾去した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗取得物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９０：１０→８５：１５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（２０．７５ｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝６．９１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）。]
[0086] 中間体５：７−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン
４，７−ジブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン（３．５０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＨＣＯ２Ｎａ（２．５９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中懸濁液を、Ａｒ下に１００℃で（浴温）９時間加熱した。ＬＣ−ＭＳでは、反応がほぼ完了していることが示された。混合物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を水（４０ｍＬで３回）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残留物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０→７０：３０）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１．９２ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝６．９８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）。]
[0087] 中間体６：フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−オール
７−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン（９．１５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（７．７８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２当量）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０８当量）のＨ２Ｏ（２２．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２２．５ｍＬ）中混合物を１００℃で終夜高撹拌した。ＬＣ−ＭＳでは、反応完結が示された。反応混合物をＤＣＭで洗浄した（３０ｍＬで３回）。水層を中和し、凍結乾燥装置によって濃縮した。得られた固体を大量のアセトンで洗浄して標題化合物を白色固体として得た（６．２ｇ、収率８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝７．０５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１３６．１５［ＭＨ＋］。]
[0088] 中間体７：６−ニトロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−オール
原料１ｇ／９０％硝酸水溶液１０ｍＬの比で反応を実施した。反応を、２００ｍｇで２回、５００ｍｇ、１．０５ｇで４回の規模で行った。硝酸を冷却して０℃とし、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−オールを少量ずつゆっくりと加えた。反応混合物の色が深橙赤色／赤色に変わった。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで原料が完全に消費されていることが示された。混合物を砕いた氷に投入して反応を停止し、ＤＣＭで抽出した（２００ｍｇ規模では１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた黄色固体（１．８３ｇ、収率２６％）を直接次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝７．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：１８１．０１［ＭＨ＋］。]
[0089] 中間体８：７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−ニトロフロ［３，２−ｃ］ピリジン
６−ニトロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−オール（中間体７）（２．１０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エタノール（２．６８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、文献手順に従って製造：ＷＯ２００６／０２１８８１Ａ２）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（４．３１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．３２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後、冷却浴を外し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳでは、反応完結が示された。反応混合物を減圧下に溶媒留去して油状物を得て、それを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ：ヘキサン＝２：１）、所望の生成物４．２ｇを明黄色油状物として得た（収率：９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝１．９４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．６９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）。]
[0090] 別途合成：メタンスルホン酸（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エチルエステル（１０９ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）および６−ニトロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−オール（６８．４ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（５７．２ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を常温で１時間および６０℃で終夜撹拌した。メタンスルホン酸（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチルエステル（３２．７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物をで加熱して７０℃として３日間経過させた。水およびＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を１Ｎ ＮａＯＨ（２回）、水（２回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。]
[0091] メタンスルホン酸（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチルエステル
（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（４．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）の中溶液を冷却したもの（氷浴）に、メタンスルホニルクロライド（１．６４ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。白色懸濁液が形成され、それを０から５℃で３５分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をトルエン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（１０ｍＬで２回）、減圧下に４０から４５℃で濃縮して、１Ｈ ＮＭＲによりトルエン約０．２当量を含む無色油状物として標題化合物を得た。この取得物を直接次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝７．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。]
[0092] 中間体８ａ：７−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−ニトロフロ［３，２−ｃ］ピリジン
６−ニトロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−オール（８．０ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ）および１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（１０．２０ｇ、４９．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液を、三頸ＲＢフラスコ（１リットル）に入れ、氷浴で冷却した。冷却した溶液に、ＰＰｈ３（１５．７８ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２．６５ｇ、６２．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後、氷浴を外し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で、反応完結が示された。反応混合物を減圧下に５０℃以下で溶媒留去して油状物（５８．８ｇ）を得て、それを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ：ヘキサン：２：１）、所望の生成物を明黄色油状物として得た（１３．７ｇ、収率８４％）。１ＨＮＭＲスペクトラムは中間体８のものと一致している。]
[0093] 中間体９：３−ブロモ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−ニトロフロ［３，２−ｃ］ピリジン
７−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−ニトロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（４．２０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および臭素（７．２３ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）中混合物を５０℃で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳでは、反応が約９２％変換に到達していることが示された。冷却して室温とした後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応停止し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に溶媒留去して黄色油状物を得て、それを直接次の段階で用いた。]
[0094] 上記の粗取得物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、０℃にて１時間にわたり１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、標題化合物４．３１ｇを明黄色油状物として得た（２段階での収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝１．９３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、６．６９（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）。]
[0095] 中間体９ａ：３−ブロモ−７−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−ニトロフロ［３，２−ｃ］ピリジン
７−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−ニトロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（中間体８ａ、１３．７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）および臭素（３５．５４ｇ、２２２．１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１５０ｍＬ）中混合物を５５から６０℃で終夜撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（ヘキサン中１０％）では、反応がほぼ完了していることが示された。それを冷却して室温とし、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応停止し、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）および次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に溶媒留去することで、黄色油状物（６２ｇ）を得て、それを直接次の段階で用いた。]
[0096] 上記の粗取得物をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、０℃で２時間にわたり１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（７．２１ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残留物（１９ｇ）を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：８０：２０）によって精製して、標題化合物を明黄色油状物として得た（１４ｇ、収率８４％）。１ＨＮＭＲスペクトラムは、中間体９のものと一致している。]
[0097] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0098] ７−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−ニトロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ粉末（２４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（０．０５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で２０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライト層に通した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を褐色油状物として得た（２５ｍｇ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８６（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、３Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５５（ｑ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、４．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４１．０３、３４３．０１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７７分（ＺＱ３：極性＿５分）。]
[0099] ３−ブロモ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0100] ３−ブロモ−７−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−ニトロフロ［３，２−ピリジン（１．００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、鉄（０．６２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）と次に０．１ＮＨＣｌ水溶液（１．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を９５℃（浴温）で加えた。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌した。追加の０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３０分間還流した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでは、反応が完結していることが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、固体をセライト層によって濾去した。母液をブラインで洗浄し（２５ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒留去して、標題化合物を明黄色半固体として得た（９３０ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５５（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８．９１／４２０．８６／４２２．８９［ＭＨ＋］。]
[0101] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−フェニル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0102] ３−ブロモ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（２５ｍｇ、０．０５９５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８．７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素での再充填を行った（３回）。この混合物を、マイクロ波を用いて１００℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳでは、反応完結が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって精製して、褐色油状物を得て、それを質量分離精製によってさらに精製して、標題化合物を褐色油状物として得た（１０．３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝１．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．７０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７．０１／４１８．９９［ＭＨ＋］。]
[0103] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0104] ３−ブロモ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を脱気し、アルゴンでの再充填を行ってから（３回）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロライド（７．０ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、アルゴンでの再充填を行い（２回）、ＣＥＭマイクロ波装置で１００℃で３０分間にわたり撹拌した。ＬＣ−ＭＳでは、反応完結が示された。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を質量分離精製によって精製して、標題化合物を褐色油状物として得た（１５．９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝１．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２１．００／４２３．０２［ＭＨ＋］。]
[0105] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0106] 一般手順Ａ：３−ブロモ−７−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−ニトロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．６ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．２ｍｇ、０．０６６７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（０．１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．０５ｍＬ）中混合物をマイクロ波条件下に１００℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳでは、反応完結が示された。反応混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ）によって精製した。取得物をＦｅ粉末（１２．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、０．１ＮＨＣｌ水溶液（５％）／ＥｔＯＨによって９５℃で３０分間還元した。取得物を分取ＴＬＣに直接乗せて精製した（１％→２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。取得物を２Ｍ ＨＣｌ／エーテルによって４０℃で２から３時間脱保護して、所望の生成物３．１ｍｇを２ＨＣｌ塩として得た（３段階で収率２８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝５．７、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９０．０４（ＭＨ＋、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）、４９２．００（ＭＨ＋、３７Ｃｌ、３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２６分（極性＿５分、ＺＱ３）。]
[0107] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0108] 一般手順Ａに従って製造した。収率：３６％。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０７．０２（ＭＨ＋、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）、４０８．９７（ＭＨ＋、３７Ｃｌ、３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２６分（極性＿５分、ＺＱ３）。]
[0109] ４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル]
[0110] ３−ブロモ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（１００．０ｍｇ、０．２３８１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８．３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９８．７ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）および４：１ジオキサン：水（４ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間マイクロ波処理した。溶液を減圧下に濃縮し、シリカゲル上に乾式で負荷して、２から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うカラムクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２２．１４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５１分（ＺＱ３、極性＿５分）。]
[0111] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0112] ４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９８．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、５０℃で２時間撹拌した。取得物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層を減圧下に濃縮して、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７−２．４７（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、６．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５２（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２２．０６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２３分（ＺＱ３、極性＿５分）。]
[0113] １−（４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−ジメチルアミノエタノン]
[0114] 一般手順Ｂ：７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（１０．０ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノ酢酸（２．４４ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１５．２ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。溶液をシリンジフィルター層に通し、ＨＰＬＣ精製を行った。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、６Ｈ）、３．６１−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０７．０４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０９分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0115] ４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボアルデヒド]
[0116] 一般手順Ｂに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８−２．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２４−６．３２（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．２３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５０．０７［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８９分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0117] （４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルメタノン]
[0118] 一般手順Ｂに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５０（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．６４−７．７０（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２６．０５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２０分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0119] １−（４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタノン]
[0120] 一般手順Ｂに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８３−１．９６（ｍ、３Ｈ）、２．１２−２．２４（ｍ、３Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．８５（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝１８．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．７２（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．２０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６４．０１［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６６分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0121] １−（４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−ピロリジン−１−イルエタノン]
[0122] 一般手順Ｂに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４５（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．６１−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３３．０７［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１７分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0123] １−（４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロパン−１−オン]
[0124] 一般手順Ｂに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．１５（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４１−２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２４−６．３１（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７８．０２［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８３分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0125] １−（４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン]
[0126] 一般手順Ｂに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．０９−１．１６（ｍ、６Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９２−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９２．０１［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９９分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0127] （４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシルメタノン]
[0128] 一般手順Ｂに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．２８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．７０−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．８６−１．９１（ｍ、３Ｈ）、２．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６４−２．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３２．０６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４３分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0129] （４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）−メタノン]
[0130] 一般手順Ｂに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７８−３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４７．１１［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４８分（ＺＱ３、極性＿５分）。]
[0131] 遊離塩基からＨＣｌ／２ＨＣｌ塩を形成する一般手順：遊離塩基（０．０８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ１：１（２．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２．０Ｍ溶液；０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、５．１当量）を常温で加えた。混合物を常温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して塩を得た。別法として、生成した固体取得物を濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗い、真空乾燥して塩を得た。]
[0132] （４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−メタノン]
[0133] 一般手順Ｂに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９６−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．１６−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、６．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１−４．６３（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３３．０６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４２分（ＺＱ３、極性＿５分）。]
[0134] 遊離塩基からＨＣｌ／２ＨＣｌ塩を形成する一般手順に従って、化合物をそれの２ＨＣｌ塩に変換した。]
[0135] （４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−メタノン]
[0136] 一般手順Ｂに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝０．８９−０．９５（ｍ、２Ｈ）、１．０５−１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５１（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０６．０７［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８９分（ＺＱ３、極性＿５分）。]
[0137] １−（４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−ジメチルアミノブタン−１−オン]
[0138] 一般手順Ｂに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．９７−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６−２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．８８−２．９２（ｍ、６Ｈ）、３．１２−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２４−６．３１（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３５．１１［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４０分（ＺＱ３、極性＿５分）。]
[0139] 遊離塩基からＨＣｌ／２ＨＣｌ塩を形成する一般手順に従って、化合物をそれの２ＨＣｌ塩に変換した。]
[0140] （４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピペリジン−４−イルメタノン]
[0141] 一般手順Ｃ：７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（１０．０ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）、１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソニペコチン酸（１０．８ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１１．４ｍｇ、０．０３５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。取得物を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、ジオキサンに再溶解させ、封管に移した。４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）を加え、溶液を加熱して５０℃として３時間経過させた。取得物を減圧下に濃縮し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に再溶解させた。溶液をＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９−２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０３−３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３３．１０［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１６分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0142] 遊離塩基からＨＣｌ／２ＨＣｌ塩を形成する一般手順に従って、化合物をそれの２ＨＣｌ塩に変換した。]
[0143] （４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−（５）−ピロリジン−２−イルメタノン]
[0144] 一般手順Ｃに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４−２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．４８−．６５（ｍ、３Ｈ）、３．３３−．４９（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、５．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．６４−４．７７（ｍ、１Ｈ）、６．２５−６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１９．０７［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１９分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0145] 遊離塩基からＨＣｌ／２ＨＣｌ塩を形成する一般手順に従って、化合物をそれの２ＨＣｌ塩に変換した。]
[0146] （１−アミノシクロプロピル）−（４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−メタノン]
[0147] 一般手順Ｃに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝０．８２−０．９３（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３１（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０５．０８［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２１分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0148] ２−アミノ−１−（４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン]
[0149] 一般手順Ｃに従って、標題化合物を製造した。Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．７２（ｓ、６Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５０（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０７．０９［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１４分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0150] 遊離塩基からＨＣｌ／２ＨＣｌ塩を形成する一般手順に従って、化合物をそれの２ＨＣｌ塩に変換した。]
[0151] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−ピペリジン−４−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0152] パラジウム（０．５３ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）／炭素の入った７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（５．００ｍｇ、０．０１１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液を密閉し、室温で窒素風船で流した。窒素風船を水素風船と置き換え、混合物を１時間撹拌した。水素風船を外し、窒素風船で置き換えて全ての水素ガスを流し出した。パラジウムを濾去し、生成物を分取ＴＬＣプレートに乗せ、１０％（７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．６２（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０９−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．８５（ｍ、３Ｈ）、３．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５０−６．５７（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。]
[0153] ４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド]
[0154] 一般手順Ｄ：７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（１０．０ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（２．３９μＬ、０．０２６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）の混合物に室温で、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を入れ、１０分間撹拌した。その混合物をＨＰＬＣ精製に直接用いた。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、６Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９３．０２［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８２分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0155] （４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−（４−エチルピペラジン−１−イル）−メタノン]
[0156] 一般手順Ｄに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．３２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．５０（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５６２．１４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１２分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0157] （４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン]
[0158] 一般手順Ｄに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．３０（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．８５−１．９６（ｍ、３Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．０４−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１−６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．５９（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１７−８．２８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ６１６．０５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３０分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0159] （４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−メタノン]
[0160] 一般手順Ｅ：７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（１０．０ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１４．０ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌し、昇温させて室温とした。その混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンジヒドロクロライド（３０．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭおよびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）中溶液を入れ、室温で１０分間撹拌した。溶液を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に再溶解させ、ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、６Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５９０．１４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２６分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0161] （４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−メタノン]
[0162] 一般手順Ｅに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．１６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、６．３、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５６３．０９［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０８分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0163] （４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−モルホリン−４−イルメタノン]
[0164] 一般手順Ｅに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７−３．７１（ｍ、４Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３５．０６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７６分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0165] （４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメタノン]
[0166] 一般手順Ｅに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．５７−１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４９−２．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３３．０７［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２１分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0167] （４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピペラジン−１−イルメタノン]
[0168] トリホスゲン（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とした。７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（１０．０ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭの溶液を加え、混合物を昇温させて室温とした。１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．８２ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。取得物を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、ジオキサンに再溶解させ、封管に移した。４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）を加え、溶液を加熱して５０℃として３時間経過させた。取得物を減圧下に濃縮し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に再溶解させた。溶液をＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５０（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３４．１４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１６分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0169] ４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド]
[0170] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（９．００ｍｇ、０．０２１３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルイソシアネート（５．３１μＬ、０．０３９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。溶液をＨＰＬＣ精製に直接取った。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８５−１．９２（ｍ、３Ｈ）、２．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６０−３．６８（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．７０（ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．１７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６５．０２［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４９分（ＺＱ２、極性＿５分）。標題化合物を、エタノールからの沈澱によって、それのメシル酸塩およびマレイン酸塩にも変換した。]
[0171] ４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルアミド]
[0172] ４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミドについて記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７８．９８［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５９分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0173] ［７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］−メチルアミン]
[0174] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（１０．０ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（６．７２ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を室温で２０分間撹拌した。溶液をＨＰＬＣ精製に直接用いた。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｂｒｓ、６Ｈ）、３．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５０．０５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５５分（ＺＱ３、極性＿５分）。]
[0175] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0176] 一般手順Ｆ：７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（１０．０ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．５３ｍｇ、０．０３５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物に室温で、３７％ホルムアルデヒド溶液（０．００３５３ｍＬ）を加え、昇温させて室温とした。取得物をシリンジフィルターパッドで濾過し、ＨＰＬＣ精製用に直接用いた。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０−２．７７（ｍ、５Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．６９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３６．０３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２３分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0177] 別途合成：マイクロ波リアクターバイアルに入れた１−メチル−４−ピペリジノン（３１．１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６．０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（５４．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロ−ヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（Ｏ）（４．６ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）中混合物を排気し、窒素での再充填を行った（３回）。３−ブロモ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（１０５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して１１０℃として５時間経過させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。ＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を最初にＳＣＸカラムで、次にシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。]
[0178] ３−（１−シクロヘキシルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0179] 一般手順Ｆに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．０４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９−１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．９０（ｍ、９Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１８．１０［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８１分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0180] ３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0181] 一般手順Ｆに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０−２．６９（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、６．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１２．０５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３５分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0182] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0183] 一般手順Ｆに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．３４−１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．８６−１．９７（ｍ、３Ｈ）、２．７８−２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７−６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５０．０６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２０分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0184] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0185] 一般手順Ｆに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．０８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．９、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９−２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７８．０４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２９分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0186] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0187] 一般手順Ｆに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．０５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、７．４、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７８−２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６４．０７［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２０分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0188] ３−［１−（２−アミノエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0189] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（３５．０ｍｇ、０．０８２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カーバメート（２６．４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９．３ｍｇ、０．０９１２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を分液漏斗に移し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、１，４−ジオキサンに再溶解させ、封管に移した。４ＭのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して５０℃として２時間経過させた。溶液を減圧下に濃縮し、ＤＣＭに再溶解させ、分液漏斗に移した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣプレートに乗せて、７％（７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離した。純粋な生成物を含む帯域を、１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて濾去した。その濾液に、２．０Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．２０７ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加えてＨＣｌ塩を形成し、混合物を室温で３０分間撹拌した。取得物を減圧下に濃縮して、標題化合物を２ＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．３、５．８、５．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６５．０４［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４３分（ＺＱ３、極性＿５分）。]
[0190] ３−（１−シクロブチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0191] 一般手順Ｇ：７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（１０．０ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．５３ｍｇ、０．０３５５ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）の混合物に０℃で、シクロブタノン（０．００３１２ｍＬ、０．０４７４ｍｍｏｌ）を加え、昇温させて室温とした。取得物を分液漏斗に移し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、ＨＰＬＣ精製用にＤＭＦ（０．５ｍＬ）に再溶解させた。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８５−１．９６（ｍ、５Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．８４（ｍ、３Ｈ）、６．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７６．０８［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１９分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0192] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0193] 一般手順Ｇに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．４２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．８４−１．９１（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（５重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６４．０８［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１１分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0194] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0195] 一般手順Ｈ：１−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（８．００ｍｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に室温で、メタンスルホニルクロライド（４．３４ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ）を入れ、直ちに水１滴で反応停止した。その溶液をＨＰＬＣ精製に直接用いた。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５７−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９９．９５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９２分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0196] この化合物をより大きい規模で製造し、下記の方法に従ってＨＣｌ塩に変換した。７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（３５．０ｍｇ、０．０８２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を冷却して−７８℃とした。メタンスルホニルクロライド（９．９７ｍｇ、０．０８７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。水数滴を加えて反応停止し、溶液を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣプレートに乗せ、３％（７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭでの溶離を行った。純粋な生成物を含む帯域を回収し、１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて生成物を溶離した。生成物の溶液に、２．０Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．２０７ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加えてＨＣｌ塩を形成し、混合物を室温で３０分間撹拌した。取得物を減圧下に濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を明褐色固体として得た。]
[0197] ７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１−エタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0198] 一般手順Ｈに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．３４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３−２．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６−６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１３．９８［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０３分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0199] ３−（１−シクロプロパンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0200] 一般手順Ｈに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝０．９８−１．０５（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２６．０３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３１分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0201] ３−（１−ベンゼンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン]
[0202] 一般手順Ｈに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．８６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８−２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２０（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．８２−７．８７（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５６２．０１［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４８分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0203] ４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル]
[0204] 一般手順Ｉ：７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルアミン（８．００ｍｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物に、０℃でクロルギ酸メチル（３．５８ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ）を入れ、直ちに水１滴で反応停止した。取得物をシリンジフィルター層に通し、溶液をＨＰＬＣ精製に直接用いた。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．９０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７９．９９［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０８分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0205] ４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル]
[0206] 一般手順Ｉに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、６．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９４．０２［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２８分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0207] ４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸プロピルエステル]
[0208] 一般手順Ｉに従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ＝０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６４−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３−３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０８．０５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５１分（ＺＱ２、極性＿５分）。]
[0209] ４−｛６−アミノ−７−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ］−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル]

权利要求:

請求項1
式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩［式中、Ｘ１は、ＯまたはＳであり；Ｘ２は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたは−ＮＲ５であり；Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ０−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキルまたはヘテロアリールＣ０−１２アルキルであり、それらのいずれも１以上の独立のＧ１置換基で置換されていても良く；Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ０−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキルまたはヘテロアリールＣ０−１２アルキルであり、それらのいずれも１以上の独立のＧ２置換基で置換されていても良く；またはＲ２は、式ＩＩの構造：であるテトラヒドロピリジニルであり；Ｒ３は、ＨまたはＣ１−１２アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、Ｃ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキルまたはヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキルであり、それらのいずれも１以上の独立のＧ３置換基で置換されていても良く；またはＲ４は−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＡ１であり；Ａ１は、１以上の独立のＧ４によって置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−Ｏ−Ｃ２−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ２−１２アルキル、（Ｃ０−１２アルキル）（Ｃ０−１２アルキル）Ｎ−Ｃ２−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニルＣ１−１２アルキルまたはＣ２−１２アルキニルＣ１−１２アルキルであり、それらのいずれも１以上の独立のＧ５置換基で置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、（Ｃ１−１２アルキル）（Ｃ０−１２アルキル）Ｎ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ１−１２アルキルまたはＣ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルであり、それらのいずれも１以上の独立のＧ６置換基によって置換されていても良く；またはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している炭素原子とともに、３から１２員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、前記環は１以上の独立のＧ７置換基によって置換されていても良く、ならびに前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；Ｒ６は、Ｈ、Ｃ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、（Ｃ１−１２アルキル）（Ｃ０−１２アルキル）Ｎ−Ｃ１−１２アルキルまたはＣ１−１２アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１２アルキルから選択され、それらのいずれも１以上の独立のＧ８置換基によって置換されていても良く；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ０−１２アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ２−１２アルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２−１２アルキル、Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ２−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｒ８Ｏ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍＣ０−１２アルキルＣ（Ｏ）−、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８であり、それらのいずれも１以上の独立のＧ９置換基で置換されていても良く；Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８およびＧ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ０−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、それらのいずれも１以上の独立のＱ１置換基で置換されていても良く；Ｑ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、それらのいずれも１以上の独立のＱ２置換基で置換されていても良く；Ｑ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、Ｃ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれも１以上の独立のハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２または部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良いＣ１−１０アルキルもしくは部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良い−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルで置換されていても良く；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ０−１２アルキル、アリールＣ０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１２アルキル、アリールＣ３−１２シクロアルキル、ヘテロアリールＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ３−１２ヘテロシクロアルキル、アリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールＣ３−１２ヘテロシクロアルキル置換基から選択され；−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１２Ｒ１３および−ＮＲ１７Ｒ１８はそれぞれ独立に、直線構造であり；あるいはＲ８とＲ９またはＲ１２とＲ１３またはＲ１７とＲ１８がそれぞれ、それらが結合している窒素原子とともに、３から１２員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；−ＣＲ１４Ｒ１５または−ＣＲ１９Ｒ２０はそれぞれ独立に直線構造であり；あるいはＲ１４とＲ１５またはＲ１９とＲ２０がそれぞれ、それらが結合している炭素原子とともに、３から１２員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；各ｑは独立に０または１であり；各ｎは独立に０から７であり；各ｍは独立に０から２である。］。
請求項2
Ｘ１がＯである請求項１の化合物または塩。
請求項3
Ｒ３が水素である請求項１または２の化合物または塩。
請求項4
（Ｘ２）ｑがＯである請求項１から３のうちのいずれか一項の化合物または塩。
請求項5
Ｒ１が水素である請求項１から４のうちのいずれか一項の化合物または塩。
請求項6
Ｒ４が−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＡ１である請求項１から５のうちのいずれか一項の化合物または塩。
請求項7
Ｘ１がＯであり、（Ｘ２）ｑがＯであり、ならびにＲ４が−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＡ１である請求項１の化合物または塩。
請求項8
Ｒ３が水素である請求項７の化合物または塩。
請求項9
Ｒ１が水素である請求項７の化合物または塩。
請求項10
Ｒ１が水素であり、ならびにＲ３が水素である請求項７の化合物または塩。
請求項11
化合物が式Ｉａを有する請求項１から１０のうちのいずれか一項の化合物または塩。
請求項12
式Ｉの化合物が式Ｉｂを有する請求項１から１０のうちのいずれか一項の化合物または塩。
請求項13
Ａ１が、１以上の独立のＧ４置換基によってさらに置換されていても良いアリールである請求項６から１２のうちのいずれか一項の化合物または塩。
請求項14
Ｒ１０がＨ、Ｃ０−１２アルキル、Ｃ０−１２アルキル−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、（Ｃ０−１２アルキル）（Ｃ０−１２アルキル）Ｎ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ０−１２アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニルＣ１−１２アルキルまたはＣ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルであり、それらはいずれも１以上の独立のＧ６置換基によって置換されていても良い請求項１から１３のうちのいずれか一項の化合物または塩。
請求項15
Ｒ２がアリールＣ０−１２アルキルまたはヘテロアリールＣ０−１２アルキルであり、それらのいずれも１以上の独立のＧ２置換基で置換されていても良い請求項１から１４のうちのいずれか一項の化合物または塩。
請求項16
Ｒ２が式ＩＩの構造である請求項１から１４のうちのいずれか一項の化合物または塩。
請求項17
Ａ１が１以上の独立のＧ４置換基によってさらに置換されていても良いアリールであり；Ｒ１０がＨまたは１以上の独立のＧ６置換基によって置換されていても良いＣ０−１２アルキルであり；ならびにＲ２が、１以上の独立のＧ２置換基で置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであるか、Ｒ２が式ＩＩの構造である請求項６から１２のうちのいずれか一項の化合物または塩。
請求項18
式を有する請求項１の化合物または塩［式中、Ｒ２は、であり；Ｒ７は、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、それらのいずれも１から２個の独立のＧ９置換基で置換されていても良く；Ｇ９は、Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、それらのいずれも１から２個のＱ１によって置換されていても良く；各Ｑ１は独立に、Ｃ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキルまたは−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３から選択され；各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲｂは独立にＣ０−６アルキルであり；−ＮＲ１２Ｒ１３は独立に直線構造であり；またはＲ１２とＲ１３がそれらが結合している窒素原子とともに、３から６員の飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；−ＣＲ１４Ｒ１５は直線構造であり；またはＲ１４とＲ１５が、それらが結合している炭素原子とともに、３から６員の飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；各ｎは独立に０から６であり；各ｍは独立に０から２であり；ならびにＡ１は、それぞれ独立にＢｒ、Ｃｌ、Ｆまたはメトキシから選択される３から４個のオルトもしくはメタ置換基で置換されていても良いフェニルである。］。
請求項19
式を有する請求項１の化合物または塩［式中、Ｒ２は、それぞれＧ２によって置換されていても良いフェニルまたはピリジルであり；Ｇ２は、Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、それらのいずれも１から２個のＱ１によって置換されていても良く；各Ｑ１は独立に、Ｃ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキルまたは−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３から選択され；各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲｂは独立にＣ０−６アルキルであり；−ＮＲ１２Ｒ１３は独立に直線構造であり；またはＲ１２とＲ１３がそれらが結合している窒素原子とともに、３から６員の飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；−ＣＲ１４Ｒ１５は直線構造であり；またはＲ１４とＲ１５がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員の飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；各ｎは独立に０から６であり；各ｍは独立に０から２であり；ならびにＡ１は、それぞれ独立にＢｒ、Ｃｌ、Ｆまたはメトキシから選択される３から４個のオルトもしくはメタ置換基で置換されていても良いフェニルである。］。
請求項20
式を有する請求項１の化合物または塩［式中、Ｒ２は、それぞれＧ２によって置換されていても良いピラゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリルであり；Ｇ２は、Ｃ０−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、それらのいずれも１から２個のＱ１によって置換されていても良く；各Ｑ１は独立に、Ｃ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキル、ヘテロアリールＣ０−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−６アルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルＣ０−６アルキルまたは−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｒ１３から選択され；各Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲｂは独立にＣ０−６アルキルであり；−ＮＲ１２Ｒ１３は独立に直線構造であり；またはＲ１２とＲ１３が、それらが結合している窒素原子とともに、３から６員の飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；−ＣＲ１４Ｒ１５は直線構造であり；またはＲ１４とＲ１５がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員の飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、前記環はＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く；各ｎは独立に０から６であり；各ｍは独立に０から２であり；ならびにＡ１は、それぞれ独立にＢｒ、Ｃｌ、Ｆまたはメトキシから選択される３から４個のオルトもしくはメタ置換基で置換されていても良いフェニルである。］。
請求項21
Ａ１がである請求項１８、１９または２０の化合物または塩。
請求項22
約２００ｎＭ以下のＩＣ５０で、細胞アッセイでのｃ−Ｍｅｔの阻害を示す請求項１から２１のうちのいずれか一項の化合物または塩。
請求項23
約５００ｎＭ以下のＩＣ５０で、細胞アッセイでのＲｏｎの阻害を示す請求項１から２１のうちのいずれか一項の化合物または塩。
請求項24
約２００ｎＭ以下のＩＣ５０で細胞アッセイでのｃ−Ｍｅｔの阻害および約５００ｎＭ以下のＩＣ５０で細胞アッセイでのＲｏｎの阻害を示す請求項１から２１のうちのいずれか一項の化合物または塩。
請求項25
約２００ｎＭ以下のＩＣ５０で細胞アッセイでのｃ−Ｍｅｔの阻害および約５００ｎＭ以下のＩＣ５０で細胞アッセイでのＲｏｎの阻害を示し、ならびにその阻害がＫＤＲと比較してｃ−Ｍｅｔに対して約１０倍以上選択的である請求項１から２１のうちのいずれか一項の化合物または塩。
請求項26
本明細書のいずれかの実施例から選択される請求項１の化合物または塩。
請求項27
から選択される請求項１の化合物または塩。
請求項28
から選択される請求項１の化合物または塩。
請求項29
から選択される請求項１の化合物または塩。
請求項30
から選択される請求項１の化合物または塩。
請求項31
１以上の製薬上許容される担体とともにまたは担体を含まずに配合されて、請求項１から３０のうちのいずれか一項の化合物または塩を含む医薬組成物。
請求項32
処置を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項１から３０のうちのいずれか一項の化合物または塩を投与する段階を有する、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態の治療方法。
請求項33
前記タンパク質キナーゼが、Ａｘ１、ＡＬＫ、Ａｂ１、オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、ＥｐｈＡ２、Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、Ｔｉｅ−２、ＩＧＦ−１Ｒ、Ｒｏｎ、Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２またはＴＡＫ１のうちの１以上である請求項３２の方法。
請求項34
状態が過剰増殖性障害である請求項３２の方法。
請求項35
状態が癌である請求項３２の方法。
請求項36
状態が、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経芽腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍および悪性腹水である請求項３２の方法。
請求項37
状態が、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌（骨転移を含む）、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽腫瘍または膠芽細胞腫である請求項３２の方法。
請求項38
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１から３０のうちのいずれか一項の化合物または塩を投与する段階を有する、上皮間葉移行（ＥＭＴ）の調節不全を特徴とする状態の治療方法。
請求項39
状態が少なくとも部分的にｃ−Ｍｅｔが介在する癌である請求項３２の方法。
請求項40
状態が、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌もしくは膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭部および頸部の癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫または肉腫から選択される癌である請求項３２の方法。
請求項41
化合物または該化合物の塩が二重ＲＯＮおよびｃ−Ｍｅｔ阻害薬である請求項３９または４０の方法。
請求項42
治療上有効量の少なくとも１種類の別の抗癌剤を投与する段階をさらに含む、請求項３２から４１のうちのいずれか一項の方法。