Ｐａｒ１阻害剤としてのトリアゾロピリダジン類、その製造法および薬剤としての使用

专利摘要:
本発明は抗血栓作用を有し、特にプロテアーゼ活性化受容体１を阻害する式(Ｉ)の化合物、その製造法およびその薬剤としての使用に関する。
公开号:JP2011511016A
申请号:JP2010545378
申请日:2009-01-23
公开日:2011-04-07
发明作者:ウーヴェ・ハイネルト；カール・シェーナフィンガー；フォルクマール・ヴェーナー；ヘニング・シュタインハーゲン；ボードー・シャイパー；マティーアス・ヘルマン
申请人:サノフィ−アベンティス；
IPC主号:C07D487-04

专利说明:

[0001] 本発明は式Ｉ



（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Q1、Q2およびQ3はそれぞれ下記で定義される通りである）の化合物に関する。式Ｉの化合物は抗血栓作用を有し、特にプロテアーゼ活性化受容体1(PAR1)を阻害する。本発明はさらに式Ｉの化合物の製造法およびその薬剤としての使用に関する。]
背景技術

[0002] プロテアーゼ活性化受容体1(PAR1)はGタンパク質共役受容体(GPCR)類に属するトロンビン受容体である。PAR1遺伝子は2個のエクソンからなり、約27kbの領域をカバーするクロモソーム5q13に位置する。]
[0003] PAR1は特に内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、神経細胞およびヒト血小板で発現する。血小板において、PAR1はシグナル伝達の重要な受容体であり、血小板の凝集開始に関与する。]
[0004] PARの活性化はPARのN末端の一部のタンパク質分解的脱離により行なわれ、すなわち 新しいN−末端配列を露出させ、それが受容体を活性化する(非特許文献1)。]
[0005] 血液凝固は哺乳動物の生存に不可欠な血流をコントロールする過程である。凝固過程およびそれに続く創傷治癒後の血餅分解は血管損傷後に開始し、4つの相に分けられる：
1.血管収縮の相：それにより損傷部位の失血が減少する。
2. 次の相は内皮下層における露出したコラーゲンへの血小板接着の相である。このマトリックスとの一次接着は血小板を活性化し、それは次に種々の活性化物質を分泌して活性化を増強する。これらの活性化物質はさらに血管損傷部位への新しい血小板の動員を刺激し、血小板凝集を促進する。血小板は血管壁の損傷部位で凝集し、まだ密でない血小板血栓を形成する。血小板の活性化はさらに細胞膜表面に沿ってホスファチジルセリンおよびホスファチジルイノシトールの提示をもたらす。これらのリン脂質の露出は凝固カスケードの多酵素複合体を結合および活性化するのに極めて重要である。
3. 当初は密でなかった血小板凝集体はフィブリンにより架橋する。血栓が血小板およびフィブリンだけからなる場合、それは白色血栓である。さらに赤血球が存在する場合、それは赤色血栓である。
4. 創傷治癒後、血栓はタンパク質プラスミンの作用により分解する。]
[0006] 2つの代替経路、内因系および外因系の経路はフィブリン塊の形成をもたらす。これらの経路は異なる機構により開始するが、凝固カスケードの後の段階で共通の経路に集まる。創傷のない異常な血管壁に基づく赤色血栓または血塊の形成は内因系経路の結果である。組織の損傷または傷害に対する反応としてのフィブリン塊形成は外因系経路の結果である。これらの経路はそれぞれ凝固因子として知られている比較的多数のタンパク質を含む。]
[0007] 内因系経路は凝固第VIII因子、第IX因子、第X因子、第XI因子および第XII因子、さらにプレカリクレイン、高分子キニノゲン、カルシウムイオンおよび血小板由来のリン脂質を必要とする。]
[0008] 内因系経路はプレカリクレイン、高分子キニノゲン、第XI因子および第XII因子が負に帯電した表面に結合すると開始する。この段階は接触相と呼ばれる。血管壁コラーゲンへの暴露は接触相の一次刺激である。接触相過程の結果はプレカリクレインからカリクレインへの変換であり、それはさらに第XII因子を活性化する。第XIIa因子はさらにプレカリクレインをカリクレインに加水分解し、その結果活性化が起こる。第XII因子の活性化が増加するにつれて、第XI因子の活性化が起こり、血管拡張剤であるブラジキニンの放出をもたらす。それにより、血管収縮の初期段階が終了する。ブラジキニンは高分子キニノゲンから産生する。Ca2＋イオンの存在下で第XIa因子は第IX因子を活性化する。第IX因子はビタミンK依存性γ−カルボキシグルタミン酸(GLA)残基を含有するプロ酵素である。これらのGLA残基にCa2＋イオンが結合した後、セリンプロテアーゼの活性が明らかになる。血液凝固カスケードのセリンプロテアーゼの幾つか(第II因子、第VII因子、第IX因子および第X因子)はこのようなビタミンK依存性GLA残基を含有する。第IXa因子は第X因子を分解し、活性化して第Xa因子にする。第IXa因子を生成するための前提条件は活性化血小板の表面上におけるCa2＋イオンと第VIIIa因子、第IXa因子および第X因子のプロテアーゼ複合体の生成である。活性化血小板の反応の１つは表面に沿ったホスファチジルセリンおよびホスファチジルイノシトールの提示である。プロテアーゼ複合体の生成はこれらのリン脂質の露出により可能である。この過程において、第VIII因子は第IXa因子および第X因子に対する受容体として働く。したがって、第VIII因子は凝固カスケードにおける補因子である。実際の受容体である第VIIIa因子の生成を伴う第VIII因子の活性化は最少量のトロンビンのみを必要とする。トロンビンの濃度が増加するにつれて、最終的に第VIIIa因子はさらに分解され、トロンビンにより不活性化される。第VIII因子に関するトロンビンのこの二重活性化は自己限定的なプロテアーゼ複合体生成をもたらし、すなわち血液凝固が局在する。]
[0009] PAR1およびPAR4はトロンビンによるヒト血小板の活性化において中心的な役割を果たす；これらの受容体の活性化は血小板の形態変化、ADPの放出および血小板の凝集をもたらす(非特許文献2)。]
[0010] PAR1阻害剤は例えば特許文献1〜5に記載されている。]
[0011] 式Ｉの化合物はプロテアーゼ活性化受容体1の非常に特異的な阻害を示し、EP1391451の化合物と比べて例えば腸壁の細胞を通過する膜透過性が良好であることは注目すべきことであり、そのことはより良好な生体利用性に寄与する。]
[0012] したがって、式Ｉの化合物は血栓症、塞栓症、凝固能亢進または線維化と関連する疾患に罹患しているヒトの予防的および治療的使用に適している。そのような疾患の例は血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心筋梗塞、高血圧、炎症性疾患、リウマチ、喘息、糸球体腎炎または骨粗鬆症である。式Ｉの化合物は第二次予防に使用することができ、救急治療および長期治療の両方に適している。]
[0013] 式Ｉの化合物はまた、PAR1と異なる抗血栓機構により作用する活性成分と組合せて使用することができる。]
[0014] 欧州特許出願EP1391451
欧州特許出願EP1391452
米国特許出願US 6,063,847
米国特許出願US 2004／152736
国際特許出願WO 03／089428]
先行技術

[0015] Pharmacol. Rev., 54, 203〜217(2002年)
Nature, 413, 26〜27(2001年)]
課題を解決するための手段

[0016] したがって、本発明は式Ｉ



［式中、Q1は水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
Q2およびQ3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキルまたは−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、]
[0017] R1、R2およびR3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、−SO2CF3、−SF5、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、または−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、またはここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
R1およびR2、またはR2およびR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、]
[0018] R11およびR12は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“N(R11)−R12”および“N(R11)−C(O)−R12”フラグメントのR11およびR12は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、形成した5−〜8−員環およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、]
[0019] R4、R5、R6、R7およびR8は同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、または−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される）であり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、]
[0020] R21およびR22は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“N(R21)−R22”および“N(R21)−C(O)−R22”フラグメントのR21およびR22は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい］の化合物、および／または式Ｉの化合物の任意の立体異性体または互変異性体、および／または任意の比率のこれらの異性体の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に適合する塩に関する。]
[0021] 好ましくは、Q1、Q2およびQ3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキルまたは−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R1、R2およびR3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル,−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、−SO2CF3、−SF5、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキル
または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、または−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR1、R2またはR3のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、または
R1およびR2、またはR2およびR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、]
[0022] R11およびR12は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“N(R11)−R12”および“N(R11)−C(O)−R12”フラグメントのR11およびR12は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、]
[0023] R4、R5、R6、R7およびR8は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、または−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)であり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルであり、または
ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR4、R5、R6、R7またはR8のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、または
R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、形成した5−〜8−員環およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R21およびR22は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“N(R21)−R22”および“N(R21)−C(O)−R22”フラグメントのR21およびR22は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい式Ｉの化合物である。]
[0024] 特に好ましくは、Q1、Q2およびQ3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキルまたは−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R1、R2およびR3は同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Hetまたは−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、または
ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR1、R2またはR3のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、または
R1およびR2、またはR2およびR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,3a,4,5,8−ヘキサアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−5−オキサ−1,2,3a,4,8−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7−テトラヒドロ−5,8−ジオキサ−1,2,3a,4−テトラアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−8−オキサ−1,2,3a,4,5−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−5−チア−1,2,3a,4,8−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1,2,3a,4,6,9−ヘキサアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン；2,3−ジヒドロ−5,7−ジオキサ−1,2,3a,4−テトラアザ−s−インダセン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン；2,7,8,9−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンおよび2,3,6a,9a−テトラヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの群から選択される環を形成し、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R11およびR12は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“N(R11)−R12”および“N(R11)−C(O)−R12”フラグメントのR11およびR12は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニルおよびモルホリン−3−オニルの群から選択される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、]
[0025] R4、R5、R6、R7およびR8は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−
シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリールまたは−(C4−C15)−Hetであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、または
ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR4、R5、R6、R7またはR8のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、または
R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン；1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン；ベンゾ[1,3]ジオキソール；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジンおよび2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピンの群から選択される5−〜8−員環を形成し、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
R21およびR22は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
“N(R21)−R22”および“N(R21)−C(O)−R22”フラグメントのR21およびR22はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニルおよびモルホリン−3−オニルの群から選択される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい、式Ｉの化合物である。]
[0026] 本発明はさらに、Q1、Q2およびQ3は、同一でそれぞれ水素原子であり、
R1、R2およびR3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、ハロゲン、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレンフェニルまたは−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルまたはアルキレンは各場合に未置換であるか、または−O−(C1−C6)−アルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはアルキレンの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR1、R2またはR3のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、
R11およびR12は、それぞれ独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、またいは
“N(R11)−R12”フラグメントのR11およびR12は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イミダゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニルおよびモルホリン−3−オニルの群から選択される5−〜8−員環であり、
R4、R5、R6、R7およびR8は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、OH、−O−(C1−C8)−アルキル、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−CF3,−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレンフェニルであり、ここでアルキルまたはアルキレンは各場合において未置換であるか、または−O−(C1−C6)−アルキルにより一または二置換され、但しR4、R5、R6、R7またはR8のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、または
R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン；1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン；ベンゾ[1,3]ジオキソール；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジンおよび2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピンの群から選択される5−〜8−員環を形成し、ここで環は未置換であるか、または−(C1−C4)−アルキルにより一または二置換され、
R21およびR22は、それぞれ独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルであるか、または
“N(R21)−R22”フラグメントのR21およびR22は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イミダゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニルおよびモルホリン−3−オニルの群から選択される5−〜8−員環を表わす、式Ｉの化合物に関する。]
[0027] とりわけ好ましいのは次の化合物：
2−(6−クロロ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−イソプロポキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(4−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン、
N−[3−[2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−アセチル]−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−N−メチルアセトアミド、
N−[3−[2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−アセチル]−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン トリフルオロ酢酸塩、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロペンチルオキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロブトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−フェノキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
2−(6−ベンジルオキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロヘキシルオキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[3−イミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン トリフルオロ酢酸塩、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロプロピルメトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−メチルアミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、]
[0028] 1−(3−t−ブチル−5−エトキシメチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4,5−ジエトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−エトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−プロポキシメチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4,5−ビス(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−シクロプロピルメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−シクロブチルメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−ベンジルオキシメチル−5−t−ブチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−シクロヘキシルメトキシ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−(6−ブトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(3−t−ブチル−5−メトキシメチルフェニル)エタノン、
1−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(8−t−ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノントリフルオロ酢酸塩、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−ピペリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−ジエチルアミノ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−(3−イソプロピル−5−メトキシフェニル)エタノン、
1−(3−シクロヘキシルメトキシ−5−エトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、]
[0029] 1−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)−5−メトキシフェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)−5−エトキシフェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−シクロヘキシルメトキシ−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−(6−ジエチルアミノ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−モルホリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−クロロ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−イミダゾール−1−イル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−(5−ブロモ−2,3−ジメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−｛3−イミノ−6−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル｝エタノン、
1−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−ジエチルアミノ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノントリフルオロ酢酸塩、
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−[3−イミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−メトキシメチルフェニル)−2−[3−イミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−モルホリン−4−イル−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、]
[0030] 2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−(5−メトキシ−3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−クロロ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−(2−メトキシエトキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−(3−メトキシプロポキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
N,N−ジエチル−2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−6−クロロ−3−イミノ−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、
N,N−ジエチル−6−クロロ−3−イミノ−2−｛2−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−2−オキソエチル｝−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、
2−(6−エチル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エチル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−シクロプロピルメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、
1−[3−t−ブチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、]
[0031] 2−(6−クロロ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、
1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−クロロ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、
N,N−ジエチル−6−クロロ−3−イミノ−2−｛2−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−2−オキソエチル｝−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−カルボキサミド、
N,N−ジエチル−2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−6−クロロ−3−イミノ−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−カルボキサミド、
1−[3−t−ブチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、または
1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノンを含む式Ｉの化合物である。]
[0032] “(C1−C4)−アルキル”または“(C1−C6)−アルキル”なる用語はその炭素鎖が直鎖状または分枝状であり、1〜4個の炭素原子または1〜6個の炭素原子を含有する炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、2,3−ジメチルブチルまたはネオヘキシルを意味する。]
[0033] “−(C0−C4)−アルキレン”または“−(C1−C6)−アルキレン”なる用語はその炭素鎖が直鎖状または分枝状であり、1〜4個または1〜6個の炭素原子を含有する炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、1−メチルメチレン、プロピレン、1−メチルエチレン、ブチレン、1−プロピルメチレン、1−エチル−1−メチルメチレン、1,2−ジメチルエチレン、1,1−ジメチルメチレン、1−エチルエチレン、1−メチルプロピレン、2−メチルプロピレン、ペンチレン、1−メチルブチレン、ヘキシレン、1−メチルペンチレンを意味する。“−C0−アルキレン”は共有結合である。]
[0034] “−O−(C1−C6)−アルキル”または“−O−(C1−C8)−アルキル”なる用語はその炭素鎖が直鎖状または分枝状であり、1〜6個または1〜8個の炭素原子を含有するアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ、1−ペントキシ、2−ペントキシ、3−ペントキシ、1−ヘキソキシ、2−ヘキソキシ、3−ヘキソキシ、1−ヘプトキシ、2−ヘプトキシ、3−ヘプトキシ、4−ヘプトキシ、2,4−ジメチルペンタン−3−オキシ、1−オクトキシ、2−オクトキシ、3−オクトキシ、2,2,4−トリメチルペンタン−3−オキシ、2,3,4−トリメチルペンタン−3−オキシまたは4−オクトキシを意味する。]
[0035] “(C3−C6)−シクロアルキル”なる用語はシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンのような3−〜6−員の単環から誘導される化合物のような基を意味する。]
[0036] “−O−(C3−C6)−シクロアルキル”なる用語は3−〜6−員の単環から誘導される化合物のようなシクロアルコキシ基、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキソキシを意味する。]
[0037] “−(C6−C14)−アリール”なる用語は環中に6〜14個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味する。−(C6−C14)−アリール基は例えばフェニル、ナフチル、例えば1−ナフチル、2−ナフチル、アントリルまたはフルオレニルである。ナフチル基および特にフェニルは好ましいアリール基である。]
[0038] “Het”なる用語は互いに結合している1、2または3環系に存在する4〜15個の炭素原子を有し、環の大きさに応じて1、2、3または4個の酸素、窒素および硫黄の群からの同一または異なるヘテロ原子を含有する環系を意味する。これらの環系の例はアクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、2−イソキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピロリル、チエノピリジル、チエノチアゾリル、チエノチオフェニル、チオモルホリニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルまたはキサンテニル基である。]
[0039] 「R1およびR2、またはR2およびR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられる」なる表現は例えば2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,3a,4,5,8−ヘキサアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−5−オキサ−1,2,3a,4,8−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7−テトラヒドロ−5,8−ジオキサ−1,2,3a,4−テトラアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−8−オキサ−1,2,3a,4,5−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−5−チア−1,2,3a,4,8−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1,2,3a,4,6,9−ヘキサアザ−シクロペンタ[a]-ナフタレン；2,3−ジヒドロ−5,7−ジオキサ−1,2,3a,4−テトラアザ−s−インダセン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン；2,7,8,9−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンまたは2,3,6a,9a−テトラヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−d][1,2,4]−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンのような環系を意味する。]
[0040] 「R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられる」なる表現は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン；1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン；ベンゾ[1,3]ジオキソール；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジンまたは2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピンのような環系を意味する。]
[0041] 「“N(R11)−R12”および“N(R11)−C(O)−R12”フラグメントのR11およびR12は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わす」または「“N(R21)−R22”および“N(R21)−C(O)−R22”フラグメントのR11およびR12は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わす」なる表現は例えば環状アミンのような環系、例えばアゼチジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イミダゾリル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、イミド基の場合は例えばピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、そしてラクタム基の場合は例えばピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニル、モルホリン−3−オニルを意味する。]
[0042] 「幾つかまたは全ての水素原子がフッ素により置換されるアルキル、アルキレンまたはシクロアルキル」なる再構成した表現は部分的または完全にフッ素化されたアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルを意味し、例えばアルキルについては次の基：−CF3、−CHF2、−CH2F、−CHF−CF3、−CHF−CHF2、−CHF−CH2F、−CH2−CF3、−CH2−CHF2、−CH2−CH2F、−CF2−CF3、−CF2−CHF2、−CF2−CH2F、−CH2−CHF−CF3、−CH2−CHF−CHF2、−CH2−CHF−CH2F、−CH2−CH2−CF3、−CH2−CH2−CHF2、−CH2−CH2−CH2F、−CH2−CF2−CF3、−CH2−CF2−CHF2、−CH2−CF2−CH2F、−CHF−CHF−CF3、−CHF−CHF−CHF2、−CHF−CHF−CH2F、−CHF−CH2−CF3、−CHF−CH2−CHF2、−CHF−CH2−CH2F、−CHF−CF2−CF3、−CHF−CF2−CHF2、−CHF−CF2−CH2F、−CF2−CHF−CF3、−CF2−CHF−CHF2、−CF2−CHF−CH2F、−CF2−CH2−CF3、−CF2−CH2−CHF2、−CF2−CH2−CH2F、−CF2−CF2−CF3、−CF2−CF2−CHF2、−CF2−CF2−CH2F、−CH(CF3)2、−CH(CHF2)2、−CH(CFH2)2、−CH(CFH2)(CHF2)、−CH(CFH2)(CF3)、−CH(CFH2)(CH3)、−CH(CHF2)(CH3)、−CH(CF3)(CH3)、−CF(CF3)2、−CF(CHF2)2、−CF(CFH2)2、−CF(CFH2)(CHF2)、−CF(CFH2)(CF3)、−CF(CFH2)(CH3)、−CF(CHF2)(CH3)または−CF(CF3)(CH3)、さらにプロピルのように分枝状であってもよいブチル、ペンチルおよびヘキシルについては他の可能な組合せ、アルキレンについては例えば次の基：−CF2−、−CHF−、−CHF−CF2−、−CHF−CHF−、−CHF−CH2−、−CF2−CF2−または−CF2−CH2F、さらに分枝状であってもよいプロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンについては他の可能な組合せ、そしてシクロアルキルについては例えば次の基



さらに類似の大きなシクロペンチルおよびシクロヘキシル環から誘導される。]
[0043] “ハロゲン”なる用語はフッ素、塩素、臭素または沃素を意味し、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特にフッ素または塩素である。]
[0044] 上記の用語は必要に応じて例えば”−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール”のように組合せることもできる。]
[0045] 使用される中間体の官能基、例えば式Ｉの化合物のアミノまたはカルボキシル基は適当な保護基によりマスキングすることができる。アミノ官能基に適した保護基は例えばt−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはフタロイル基、さらにトリチルまたはトシル保護基である。カルボキシル官能基に適した保護基は例えばアルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルである。保護基はよく知られている方法または本明細書に記載の方法により導入および除去することができる(Greene, T. W., Wuts, P. G. M.のProtective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley−Interscience(1999年)、またはKocienski, P. J.のProtecting Groups, 第3版, Thieme(2004年)を参照)。“保護基”なる用語は相当するポリマー結合保護基もまた包含する。]
[0046] 本発明の化合物はよく知られている方法により、または本明細書に記載の方法により製造することができる。]
[0047] 本発明はさらに、
a) 式II



(式中、R4、R5、R6、R7、R8、Q2およびQ3はそれぞれ式Ｉで定義された通りであり、そしてWはクロリド、ブロミド、メシレートまたはトシレートである)の化合物を式III



(式中、R1、R2、R3およびQ1はそれぞれ式Ｉで定義された通りである)の化合物と溶媒中で場合により塩基を加えて反応させるか、または]
[0048] b) 式VII



(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Q1、Q2およびQ3はそれぞれ式Ｉで定義された通りである)の化合物を化合物Q−W’(式中、W’はクロリド、ブロミド、メシレート、トシレート、メチルスルフェートまたは類似の良好な脱離基である)の化合物と場合により塩基を加えて反応させて、式Ｉの化合物を得るか、または]
[0049] c) 方法a)またはb)により製造した式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または生理学的に不適合な塩からそれを遊離させるか、または酸性または塩基性基が存在する場合は生理学的に適合する塩に変換するか、または
d) 方法a)またはb)により製造した式Ｉの化合物、またはその化学構造のためにエナンチオマーまたはジアステレオマー形態で存在する式Ｉの適した前駆体を、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基との塩形成；キラル固定相におけるクロマトグラフィー；またはアミノ酸のようなエナンチオマー的に純粋なキラル化合物を使用する誘導体化、そのようにして得られたジアステレオマーの分離、およびキラル補助基の除去により純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーに分離することからなる、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性体および／または式Ｉの化合物の生理学的に適合する塩の製造法に関する。]
[0050] 本発明はさらにスキーム１に従って式Ｉの化合物を製造する方法に関する。]
[0051] スキーム１：]
[0052] 反応体IIおよびIII(ここでIIIは場合により塩の形態で存在する)は室温または40℃〜60℃の僅かに高い温度で、有利にはIIIが塩の形態である場合、塩基、好ましくはHuenig塩基の存在下、溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド(DMF)またはジオキサン中で変換され、式Ｉの化合物を得る。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Q1、Q2およびQ3基はそれぞれ式Ｉで定義された通りであり、Wは良好な脱離基、例えばクロライド、ブロミド、メシレートまたはトシレート、好ましくはブロミドまたはメシレートである。]
[0053] 幾つかの式Ｉの化合物は異性体が存在することもあり、その場合は次の式Ｉの一部分においてQ1は(E)または(Z)配置：



を有する。]
[0054] これらの反応条件下で置換パターンに従って異なる割合で生成する1−置換トリアゾロピリダジニウム塩(A)



はクロマトグラフィーまたは結晶化により除去することができる。溶離剤混合物としてジクロロメタン−メタノールを使用してシリカゲルにより分離することが有利である。]
[0055] 式IIの化合物は商業的にまたは文献に記載の方法により、例えば相当するアセトフェノンXまたはX’



から開始して得ることができる(例えばPhosphorus and Sulfur and the Related Elements, 25(3), 357(1985年)またはTetrahedron Letters, 25(34), 3715(1984年)を参照)。X型のよく知られている化合物は例えば幾つかある試薬の中で特に元素状臭素または塩素、三臭化フェニルトリメチルアンモニウムのような三臭化物誘導体、1,3−ジクロロジメチルヒダントイン、N−クロロ−またはN−ブロモスクシンイミドを使用してアセチル基を官能化することができる。X’型の化合物は例えば塩化メシルまたはトシルを使用してII型の化合物に変換することができる。]
[0056] 式IIIの化合物は商業的にまたは文献に記載の方法により得ることができる。適当な前駆体はXX型の化合物であり、それを臭化シアン、塩化シアンまたはトシルシアニドの存在下で環化してIII型の化合物を得ることができ、さらにXXa型の互変異性体で存在することもできる。]
[0057] ピリダジン−3−イルヒドラジンのような式XXの化合物および[2H−ピリダジン−(3E)−イリデン]ヒドラジンのような式XXaの化合物は互変異性体である。以後、1つの表記だけが使用される場合、これは他の互変異性体もまた開示されていることを意味する。]
[0058] 別法として、XX型の化合物をXXV型のイソチオシアネートと反応させてXXVI型のチオ尿素を得ることもできる。後者は例えば塩化トシル、カルボジイミド、ブロモ酢酸エチルまたは酸化水銀で硫黄を活性化した後に式III型の化合物に変換することができる。ここでR1、R2およびR3基はそれぞれ上記で定義された通りであり、そしてQ1’はQ1または保護基、例えばFMOC(フルオレン−9−イルメチルオキシカルボニル)に相当し、それは閉環後に再び除去することができ、それによりQ1は水素である化合物が得られる。]
[0059] XX型の化合物はヒドラジンをXXI型の化合物に導入することにより得られ、それは多種多様の置換パターンで商業的に入手できる。ここでR1、R2およびR3基はそれぞれ上記で定義された通りであり、そしてLGは良好な脱離基、例えばフッ素、クロライド、臭素、沃素、メシレート、トシレート、トリフレートまたはノナフレートを示す。]
[0060] XXI’型の塩化物化合物への1つの経路は例えばXXIII型の無水マレイン酸とヒドラジン塩酸塩を反応させてXXII型の化合物を得る工程であり、その後オキシ塩化リンと反応させて二塩化物XXI’を得、そしてヒドラジンと反応させてXXaおよびXXb型の化合物を得る。]
[0061] スキーム１に従って製造した式Ｉの化合物、またはその化学構造によりエナンチオマー形態で存在する式Ｉの適当な前駆体はエナンチオマー的に純粋な酸または塩基との塩形成；キラル固定相におけるクロマトグラフィー；またはアミノ酸のようなエナンチオマー的に純粋なキラル化合物を使用する誘導体化、そのようにして得られたジアステレオマーの分離、そしてキラル補助基の除去により純粋なエナンチオマーに分離することができ(工程c)、あるいはスキーム1に従って製造した式Ｉの化合物は遊離形態で単離するか、または酸性または塩基性基が存在する場合は生理学的に適合する塩に変換することができる(工程d)。]
[0062] 式Ｉの化合物の酸性または塩基性生成物はそれらの塩形態または遊離形態である。薬理学的に許容される塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩または塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、メチルスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、すべての可能なリン酸塩、およびアミノ酸、天然塩基またはカルボン酸の塩、例えば乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、マレイン酸塩またはパモ酸塩が好ましい。]
[0063] 生理学的に許容される塩は工程c)でそれらの立体異性体を含む塩形成が可能な式Ｉの化合物から知られている方法により製造される。式Ｉの化合物が酸性官能基を含有する場合、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコキシド、およびアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン、トロメタモールまたは他の塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチンまたはアルギニンと安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合により置換されるアンモニウム塩を形成することができる。式Ｉの化合物の塩基性基は酸と酸付加塩を形成する。このために適した酸は無機酸および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、4−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロールリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸である。]
[0064] 工程d)において、式Ｉの化合物はジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として存在する場合、または選択された合成でそれらの混合物として得られる場合、場合によりキラルな支持材上でのクロマトグラフィーにより純粋な立体異性体に分離され、または式Ｉのラセミ化合物が塩形成可能な場合、補助剤として光学活性な塩基または酸を使用して生成するジアステレオマー塩の分別結晶を行なうこともできる。エナンチオマーの薄層またはカラムクロマトグラフィーによる分離に適したキラル固定相の例は改質シリカゲル支持体(Pirkle相と呼ばれる)およびトリアセチルセルロースのような高分子量炭水化物である。分析目的のために、当業者に知られている適当な誘導体化の後にキラル固定相上でのガスクロマトグラフィー法を使用することもできる。ラセミカルボン酸のエナンチオマーを分離するために、通常は商業的に入手できる(−)−ニコチン、(＋)および(−)−フェニルエチルアミン、キニン塩基、L−リシンまたはL−およびD−アルギニンのような光学活性な塩基と溶解度の異なるジアステレオマー塩を形成し、より難溶性の成分を固体として単離し、より可溶性のジアステレオマーを母液から沈殿させ、このようにして得られるジアステレオマー塩から純粋なエナンチオマーを得る。原則として同じ方法により(＋)−カンファー−10−スルホン酸、D−およびL−酒石酸、D−およびL−乳酸、並びに(＋)および(−)−マンデル酸のような光学活性な酸を使用して、アミノ基のような塩基性基を含有する式Ｉのラセミ化合物を純粋なエナンチオマーに変換することができる。アルコールまたはアミン官能基を含有するキラル化合物を適当に活性化された、または適当ならばN−保護されたエナンチオマー的に純粋なアミノ酸で相当するエステルまたはアミドに、あるいは逆にキラルカルボン酸をカルボキシ保護されたエナンチオマー的に純粋なアミノ酸でアミドに、あるいは乳酸のようなエナンチオマー的に純粋なヒドロキシカルボン酸で相当するキラルエステルに変換することもできる。次に、エナンチオマー的に純粋な形態で導入されたアミノ酸またはアルコール基のキラリティーを利用して結晶化または適当な固定相上でのクロマトグラフィーにより現在得られるジアステレオマーの分離を行ない、含まれるキラル部分を適当な方法で再び除去することにより異性体を分離することができる。]
[0065] さらに、幾つかの本発明の化合物についてジアステレオマー的またはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用して骨格構造を製造することができる。したがって、最終生成物を精製するために、他のまたは簡易化された方法を使用することもできる。これらの出発物質は文献から知られている方法によりエナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋な形態で予め製造されている。これは特に基本構造の合成においてエナンチオ選択的方法が使用されるか、またはエナンチオマー(またはジアステレオマー)の分離が最終生成物の段階ではなく合成の初期段階で行なわれることを意味することがある。同様に、これらの分離の簡易化は2つ以上の段階で行なうことにより達成することができる。]
[0066] 本発明はまた、有効量の少なくとも1種の式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩および／または場合により式Ｉの化合物の立体異性体を薬学的に適した生理学的に許容される担体、添加剤および／または他の活性成分および賦形剤と一緒に含有する薬剤に関する。]
[0067] それらの薬学的特性のために、本発明の化合物は例えばプロテアーゼ活性化受容体1(PAR1)の阻害により治療することができる全疾患の予防、二次予防および治療に適している。したがって、本発明の化合物はヒトへの予防的および治療的使用の両方に適している。これらは急性治療および長期療法の両方に適している。式Ｉの化合物は血栓症、塞栓症、凝固能亢進、線維化または炎症性疾患に関連する健康障害または疾患に罹患する患者に使用することができる。これらには心筋梗塞、狭心症および他のすべてのタイプの急性冠症候群、卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、肺塞栓症；心不整脈により引き起こされる塞栓性または血栓性イベント；血行再建術、血管形成術およびステント移植やバイパス術のような同様の手術後の再狭窄のような心臓血管イベントがある。]
[0068] さらに、式Ｉの化合物は異種表面と血液の接触があるすべての処置に例えば透析患者および留置カテーテルを有する患者に対して使用することができる。式Ｉの化合物は膝関節および股関節手術のような外科的処置後の血栓症のリスクを低下させるために使用することができる。]
[0069] 式Ｉの化合物は、播種性血管内凝固症候群、敗血症、および炎症に関連する他の血管内イベントを有する患者の治療に適している。さらに、式Ｉの化合物はアテローム性動脈硬化症、糖尿病およびメタボリック症候群、並びにそれらの続発症を有する患者の予防および治療に適している。止血系障害(例えばフィブリン沈着)は腫瘍増殖および腫瘍転移をもたらす機構、並びに関節リウマチおよび関節症のような炎症性および変形性の関節傷害に関与している。]
[0070] 式Ｉの化合物が使用される他の適応症は慢性閉塞性肺疾患のような肺の線維化、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)および目の手術後のフィブリン沈着のような目の線維化である。式Ｉの化合物はまた、瘢痕形成の予防および／または治療に適している。]
[0071] 本発明の薬剤は経口、吸入、直腸または経皮投与により、あるいは皮下、関節内、腹腔内または静脈内注射により投与することができる。経口投与が好ましい。ステントおよび体内の血液と接触する他の表面を式Ｉの化合物でコーティングすることができる。本発明はまた、少なくとも1種の式Ｉの化合物を薬学的に適した生理学的に許容される担体、場合により他の適当な活性成分、添加剤または賦形剤と一緒に適当な投与形態にすることからなる薬剤の製造法に関する。]
[0072] 適当な固体または医薬製剤は例えば顆粒剤、散剤、コーティング錠、錠剤、(マイクロ)カプセル剤、坐剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、滴剤または注射剤、および活性成分が持続的に放出される薬剤であり、その製造において慣用の補助剤、例えば担体、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、滑剤または潤滑剤、着香料、甘味剤および可溶化剤が使用される。頻繁に使用される賦形剤として炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動物油および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ油、落花生油またはゴマ油、ポリエチレングリコール、並びに溶剤、例えば滅菌水および一価または多価アルコール、例えばグリセロールが挙げられる。]
[0073] 医薬製剤は好ましくは投与単位で製造および投与され、各単位は活性成分として特定の用量の本発明の式Ｉの化合物を含有する。錠剤、カプセル剤、コーティング錠または坐剤のような固体投与単位の場合、この用量は約1000mg以下であるが好ましくは約50〜300mgであり、そしてアンプル形態の注射剤の場合は約300mg以下であるが好ましくは約10〜100mgである。]
[0074] 体重約70kgの成人患者の治療に適応される日用量は式Ｉの化合物の活性に応じて約2mg〜1000mg、好ましくは約50mg〜500mgの活性成分である。しかしながら、状況次第で高めまたは低めの日用量が適当である。日用量は単一投与単位または複数の小投与単位の形態での単回投与により、あるいは特定の間隔での分割量の多数回投与により投与することができる。]
[0075] 式Ｉの化合物は単剤療法として、さらにすべての抗血栓剤(抗凝固剤および血小板凝集阻害剤)、血栓溶解剤(あらゆる型のプラスミノーゲン活性化因子)、線維素溶解促進活性を有する他の物質、降圧剤、血糖調節剤、脂質低下剤および抗不整脈剤と組合せて、または一緒に投与することができる。これに関して適当な血小板凝集阻害剤はアスピリンのようなシクロオキシゲナーゼ1阻害剤、クロピドグレルまたはプラスグレルのような非可逆性P2Y12拮抗薬、カングレロールまたはAZD6140のような可逆性P2Y12拮抗薬およびテルトロバンのようなトロンボキサンA2／プロスタグランジンH2拮抗薬である。例えばP2Y12阻害剤と組合せたPAR1阻害剤の相加効果が証明されている(Eur. Heart J., 28, Abstract Supplement, 188(2007年))。]
[0076] 最終生成物は一般に紫外検出および質量分光測定検出を備えたクロマトグラフィー法(LCUV／ESI−MS結合)および1H NMRにより特徴付けた。化合物はイオン電流における相当する保持時間(LC−MS rt)および相当するマススペクトルでポジティブイオン化の場合は相当する[M＋H]＋シグナルの報告によって表わされる。[M＋H]＋質量シグナルが得られない場合、1HNMRデータを代りに報告した。使用される略語は説明されるか、または通常の取り決めに相当する。]
[0077] シリカゲル分離は手動で行なったか(フラッシュクロマトグラフィー)、またはCompanion(CombiFlash)またはFlashmaster II(Jonesクロマトグラフィー)のような半自動カートリッジシステムによりサポートされた。特に断りがなければ、クロマトグラフィー分離はシリカゲル上で溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン、ジクロロメタン／エタノールまたはジクロロメタン／メタノール混合物を使用して行なった。]
[0078] 溶媒は一般に回転蒸発器で減圧下、35℃〜45℃で蒸発させ、それは“濃縮した”、“回転蒸発器で濃縮した”、“乾燥した”、“溶媒を除去した”、“溶媒を除去するか、または取り除いた”のような語句または同様の表現で言及される。]
[0079] LCUV／MS分析は次の条件下で行なった：
方法A(=met. a)：
装置：1100 LC／MSDと結合したAgilent 1100HPLC−装置
カラム：YMC JエshereODS H80、20x2.1mm、充填剤4μm
溶離剤：ACN：H2O＋0.05％TFA(流量1ml／分)
グラジエント：4：96 (0分) →95：5 (2分) →95：5 (2.4分) →4：96 (2.45分)
イオン化：ESI＋
方法B(=met. b)：
装置：6120 LC／MSと結合したAgilent 1200 HPLC−装置
カラム：Luna C18、10x2.0mm、充填剤3μm
溶離剤：ACN：H2O＋0.05％TFA(流量1.1ml／分)
グラジエント：7：93 (0分) → 95：5 (1分) → 95：5 (1.45分) → 7：93 (1.5分)
イオン化：ESI＋
方法C(=met. c)：
装置：6120 LC／MSと結合したAgilent 1200 HPLC−装置
カラム：Luna C18、10x2.0mm、充填剤3μm
溶離剤：ACN：H2O＋0.05％TFA(流量1.1ml／分)
グラジエント：1：99 (0分) → 7：93 (0.3分) → 95：5 (1.3分) →95：5 (1.75分) → 1：99 (1.8分)
イオン化：ESI＋
方法D(=met. d)：
装置：Waters：1525 pump、996 PDA、LCT classic TOF−MS
カラム：Waters XBridge C18、4.6x50mm、2.5μM
溶離剤：ACN＋0.05％TFA：H2O＋0.05％TFA(流量1.3ml／分)、40℃
グラジエント：5：95 (0分) → 5：95 (0.3分) → 95：5 (3.5分) →95：5 (4分)
イオン化：ESI＋
方法E(=met. e)：
装置：Waters：1525 pump、996 PDA、LCT classic TOF−MS
カラム：Waters XBridge C18、4.6x50mm、2.5μM
溶離剤：ACN＋0.05％TFA：H2O＋0.05％TFA(流量1.7ml／分)、40℃
グラジエント：5：95 (0分) → 5：95 (0.2分) → 95：5 (2.4分) → 95：5 (3.2分) → 5：95 (3.3分) → 5：95 (4.0分)
イオン化：ESI＋
方法F(=met. f)：
装置：Waters：1525 pump、996 PDA、LCT classic TOF−MS
カラム：YMC J`shere、33x2mm、4μM
溶離剤：ACN＋0.05％TFA：H2O＋0.05％TFA(流量1.3ml／分)
グラジエント：5：95 (0分) 5：95 (2.5分) 95：5 (3分)
イオン化：ESI＋]
[0080] 逆相(RP)シリカゲルでの分取用HPLC精製は次の方法により行なった：
方法A(=met. A)：
カラム：Merck(ドイツ・ダルムシュタット)Purosphere(登録商標)RP18、25x250mm、10μm溶離剤：ACN：H2O＋0.05％TFA(流量25ml／分)
グラジエント：10：90 (0分) 90：10 (40分)
方法B(=met. B)
カラム：Merck Purosphere(登録商標)RP18、25x250mm、10μm
溶離剤：ACN：H2O＋0.05％TFA(流量25ml／分)
グラジエント：0：100 (0分) 0：100 (5分) 20：80 (20分)
方法C(=met. C)
カラム：Agilent Prep−C18、30x250mm、10μm
溶離剤：ACN：H2O＋0.05％TFA(流量75ml／分)
グラジエント：10：90 (0分) 90：10 (12.5分) 90：10 (15分) 10：90 (15.5分) 10：90 (17.5分)
方法D(=met. D)：
カラム：Merck(ドイツ・ダルムシュタット)Purosphere(登録商標)RP18、25x250mm、10μm溶離剤：ACN：H2O＋0.05％濃HCl(流量25ml／分)
グラジエント：10：90 (0分) 90：10 (40分)
方法E(=met. E)
カラム：Merck Purosphere(登録商標)RP18、25x250mm、10μm
溶離剤：ACN：H2O＋0.05％HCl(流量25ml／分)
グラジエント：0：100 (0分) 0：100 (5分) 20：80 (20分)
方法F(=met. F)
カラム：Agilent Prep−C18、30x250mm、10μm
溶離剤：ACN：H2O＋0.05％TFA(流量75ml／分)
グラジエント：0：100 (0分) 0：100 (5分) 20：80 (20分)]
[0081] 反応は特に断りがなければ必要に応じて容量が5ml〜2000mlであり、必要ならばセプタム、栓、冷却器、撹拌器または他の器具を備えた一口または多口フラスコのような標準反応装置において行なった。特に断りがなければ、すべての反応は保護ガスとしてアルゴン下で行ない、磁気撹拌器で撹拌した。マイクロ波反応はPersonal ChemistryのEmrys Optimizerにおいて必要に応じて容量が0.5ml〜10mlの容器中で行なった。]
[0082] ジクロロメタン、エタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール、イソプロパノールなどのような溶剤は“乾燥”溶剤として購入し、各場合において明確に示さないが反応においてもその状態で使用した。]
[0083] 使用される略語：
abs.無水
ACNアセトニトリル
Bocブトキシカルボニル
Ex. 実施例
DCMジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン(Huenig塩基)
DMFジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
EA酢酸エチル
eq.当量
EtOHエタノール
h 時間
HPLC高速液体クロマトグラフィー
Huenig塩基 N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン
LC−MS rt液体クロマトグラフィーのイオン電流における化合物の保持時間
LCUV／MS紫外液体クロマトグラフィー／質量分光測定
NMP 1−メチル−2−ピロリドン
MeOHメタノール
MtBエーテルt−ブチルメチルエーテル
MWマイクロ波
RF還流
RT室温(20℃〜25℃)
rt 保持時間
TEAトリエチルアミン
TFAトリフルオロ酢酸
THFテトラヒドロフラン
TOTU O−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート]
[0084] “西半分”のユニットの合成：
W1
W1.001
6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]−ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.001a、616mg)を無水エタノール(40ml)に溶解し、固体のナトリウムエトキシド(990mg)と少しずつ混合した。55℃で2時間攪拌した後、水を加え、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。709mgの所望の化合物の粗生成物を十分な純度で得た。LC−MS rt：0.51分。[M＋H]＋：180.1(met. a)。]
[0085] 次のユニットを同様にして合成した：]
[0086] ]
[0087] W1.004
6−シクロブトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初にシクロブタノール(2.43ml)をRTで攪拌しながら入れ、氷浴でほぼ0℃に冷却した。その後、混合物を水素化ナトリウム(146mg)と少しずつ混合した。生成した懸濁液を55℃に30分間加熱し、シクロブタノール(5ml)中で懸濁した6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.001、200mg)と少しずつ混合した。55℃で1.5時間攪拌した後、混合物をRTで一晩放置し、水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。136mgの表題化合物を固体形態で得た。LC−MS rt：0.82分。[M＋H]＋：206.2(met. a)。]
[0088] 次のユニットを同様にして合成した：]
[0089] ]
[0090] W1.009
6−シクロプロピルメトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初にシクロプロピルメタノール(2.64ml)をDMF(35ml)中に入れ、アルゴン下で水素化ナトリウム(795mg)と混合し、40℃で1時間攪拌した。その後、DMF(35ml)に溶解した6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.001；1.66g)を滴加した。1時間後、混合物を水と混合し、ジクロロメタンで4回振盪することにより抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。残留物をMtBエーテルで摩砕し、吸引ろ過し、乾燥した。720mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.80分。[M＋H]＋：206.1(met. f)。]
[0091] 次のユニットを同様にして合成した：]
[0092] ]
[0093] W1.013
6−フェノキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初にNMP(4ml)に溶解した6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.001；200mg)を入れた。その後、ナトリウムフェノキシド(185mg)をRTで導入した。RTで1時間攪拌した後、55℃に2時間加熱することにより反応を完了させた。その後、混合物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルでジクロロメタン／メタノールグラジエントを使用して精製した。38mgの表題化合物を固体形態で得た。LC−MS rt：0.80分。[M＋H]＋：228.1(met. a)。]
[0094] W1.014
6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



2,2,2−トリフルオロエタノール(1ml)、水素化ナトリウム(86mg)および6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.001、100mg)をW1.004に従って反応させた。87mgの表題化合物を固体形態で得た。LC−MS rt：0.68分。[M＋H]＋：234.1(met. a)。]
[0095] W1.020
6−ピペリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.001；100mg)を水(1ml)中に入れ、攪拌しながらピペリジン(260μl)と混合した。その後、混合物を1時間加熱還流し、冷却した後、溶媒を除去した。続いて、混合物を水と混合し、生成した固体を吸引ろ過し、乾燥した。母液を乾燥し、少量の水と混合した。得られた固体を吸引ろ過し、乾燥した。ろ液をジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。得られた3個の固体フラクションを合一し、56mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.77分。[M＋H]＋：219.1(met. a)。]
[0096] 次のユニットを同様にして製造した：]
[0097] W1.022
N*6*,N*6*−ジエチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6−ジアミン



最初に6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.001；150mg)を水(5ml)中に入れ、攪拌しながらジエチルアミン(814μl)と混合した。その後、混合物を16時間加熱還流し、次いでさらなるジエチルアミン(407μl)を加えた。さらに12時間還流した後、混合物から溶媒を除去し、水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。67mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.72分。[M＋H]＋：207.1(met. a)。]
[0098] W1.023
6−イミダゾール−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に(6−イミダゾール−1−イルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(500mg)を酢酸(4ml)および水(8ml)の混合物中に入れ、RTで攪拌しながら酢酸ナトリウム(232mg)を加えた。その後、混合物を0℃に冷却し、臭化シアン(330mg)を少しずつ加えた。2.5時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。0℃に冷却した後、混合物を10M水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、EAで繰り返し抽出した。合一したEA相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。66mgの表題化合物を単離した。さらなる生成物が水相中にまだ存在し、これは凍結乾燥し、放置した。LC−MS rt：1.46分。[M＋H]＋：202.1(met. d)。]
[0099] W1.025
6−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に(6−エチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン塩酸塩(2g)をRTで攪拌しながらエタノール(30ml)および水(6ml)の混合物中に入れた。その後、臭化シアン(7.5mlのエタノールおよび1.5mlの水に溶解した2.4g)を注意深く滴加した。RTで1時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、翌日にさらに4時間撹拌した。次に溶媒を取り除き、残留物を分取用HPLC(met. C)により精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。830mgの表題化合物を得た。水性炭酸カリウム相を同様に凍結乾燥し、少量の水に溶解し、ジクロロメタンで5回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。さら
に180mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.32分。[M＋H]＋：164.1(met. a)。]
[0100] W1.030
6−エトキシ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩(W2.002b；50mg)をRTで攪拌しながらエタノール(3.5ml)に溶解した。その後、氷で冷却しながらナトリウムエトキシド(1.5mlのエタノールに溶解した25mg)を滴加した。RTで2.5時間攪拌した後に混合物を60℃に加熱し、2.5時間後、さらに１当量のナトリウムエトキシド溶液を加えた。一晩撹拌した後、混合物を再び60℃に加熱し、さらに2当量のナトリウムエトキシド溶液を加え、混合物を4時間撹拌した。続いて、混合物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。27mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.67分。[M＋H]＋：194.1(met. a)。]
[0101] 別法：
6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.002；2.5g)をエタノール(50ml)に溶解し、アルゴン下でナトリウムエトキシド(3.86g)と混合し、60℃で1時間撹拌した。次に混合物を乾燥し、40gのシリカゲルカートリッジ(0〜20％のジクロロメタン−エタノールグラジエント、40分)を使用して残留物を精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。1.76gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.48分。[M＋H]＋：194.1(met. e)。]
[0102] W1.031
6−(1−エチルプロポキシ)−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に3−ペンタノール(10.2ml)をRTで攪拌しながら入れ、氷浴で0℃に冷却した。続いて、混合物を水素化ナトリウム(511mg)と少しずつ混合した。生成した懸濁液を55℃に30分間加熱し、そして3−ペンタノール(5ml)およびDMF(10ml)に懸濁した6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩(W2.002b；500mg)と少しずつ混合した。55℃で1.5時間攪拌した後、混合物をRTで一晩放置した、DMFを減圧下で除去し、次いで残留物を水と混合し、ジクロロメタンで4回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。残留物を分取用HPLC(met. A)により精製し、きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。198mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.24分。[M＋H]＋：236.2(met. a)。]
[0103] W1.032
6−(2−メトキシ−1−メトキシメチルエトキシ)−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に1,3−ジメトキシプロパン−2−オール(12.96ml)をDMF(25ml)に入れ、アルゴン下で水素化ナトリウム(681mg)と混合し、40℃で1時間撹拌した。続いて、DMF(25ml)に溶解した6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.002；1.5g)を20分以内に滴加した。1時間後、混合物を水と混合し、ジクロロメタンで4回振盪することにより抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。残留物をMtBエーテルで摩砕し、吸引ろ過し、乾燥した。764mgの表題化合物を単離した。LC−MS rt：0.74分。[M＋H]＋：268.1(met. a)。]
[0104] W1.033
6−シクロプロピルメトキシ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初にシクロプロピルメタノール(2.99ml)をDMF(30ml)に入れ、アルゴン下で水素化ナトリウム(907mg)と混合し、50℃で1時間撹拌した。続いて、6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.002；2.0g)をDMF(30ml)に溶解し、1当量のそのアルコキシド溶液を加えた。50℃で1時間攪拌した後、さらに2当量のアルコキシド溶液を加え、混合物を50℃でさらに攪拌した。次に反応混合物を乾燥し、シリカゲル(80gのカートリッジ、0〜10％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、40分)を使用して精製した。620mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.57分。[M＋H]＋：220.1(met. b)。]
[0105] W1.034
8−メチル−6−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エタノール(3.85ml)をDMF(25ml)に入れ、アルゴン下で水素化ナトリウム(681mg)と混合し、40℃で0.5時間攪拌した。続いて、DMF(25ml)に溶解した6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.002；1.5g)を滴加した。40分後、混合物を水と混合し、ジクロロメタンで4回振盪することにより抽出した。過剰のアルコールを除去するために、混合物を短シリカゲルカラムを通して最初にMtBエーテル、次に8：2のジクロロメタン／メタノールでクロマトグラフィー処理した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。678mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.88分。[M＋H]＋：294.1(met. a)。]
[0106] W1.035
8−メチル−6−(3−メチルオキセタン−3−イルメトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノール(1.74g)をDMF(30ml)に入れ、アルゴン下で水素化ナトリウム(408mg)と混合し、45℃で0.5時間攪拌した。続いて、6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.002；1.5g)をDMF(30ml)に溶解し、1当量のそのアルコキシド溶液(10ml)を加えた。45℃で30分間攪拌した後、さらに0.5当量のアルコキシド溶液を加え、さらに30分および60分後にそれぞれ0.5当量を加えた。次に混合物を水と混合し、反応混合物を乾燥し、シリカゲル(80gのカートリッジ、0〜20％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、60分)を使用して精製した。758mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.49分。[M＋H]＋：250.1(met. b)。]
[0107] 次のユニットを同様にして製造した：]
[0108] W1.040
N*6*,N*6*−ジエチル−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6−ジアミン



6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.002；250mg)を無水DMF(2ml)に溶解し、ジエチルアミン(7ml)と混合した。その後、反応混合物を11日間攪拌しながら80℃の加熱ブロック中に入れた。次に溶媒を取り除き、残留物を少量の水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取用HPLC(met. A)により精製し、きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。100mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.70分。[M＋H]＋：221.2(met. b)。]
[0109] W1.041およびW1.041a
8−メチル−6−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンおよび8−メチル−6−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩



6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.002；250mg)をDMF(2ml)に溶解し、ピロリジン(2ml)と混合した。その後、反応混合物を1.5時間攪拌しながら80℃の加熱ブロック中に入れた。続いて、溶媒を取り除き、残留物を少量の水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル／水＋0.05％TFAに溶解すると固体が析出し、それを吸引ろ過し、乾燥した。40mgの8−メチル−6−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンを得た。母液を分取用HPLC(met. A)により精製し、きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、そして凍結乾燥した。11mgの8−メチル−6−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
8−メチル−6−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン
LC−MS rt：0.76分。[M＋H]＋：219.1(met. b)。]
[0110] W1.045およびW1.046
6−エトキシ−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンおよび6−エトキシ−8−(エトキシジフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に6−クロロ−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.004；65mg)をエタノール(6ml)に入れ、ナトリウムエトキシド(21mg)と混合した。反応混合物を50℃で4時間攪拌した。冷却した後、混合物を水と混合し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で3回洗浄した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取用HPLC(met. E)により精製した。それぞれきれいな生成物含有フラクションを合一し、アセトニトリルを除去し、炭酸水素ナトリウムでpH9に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機抽出物を炭酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。15mgの6−エトキシ−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンおよび23mgの6−エトキシ−8−(エトキシジフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンを得た。
6−エトキシ−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン、W1.045；LC−MS rt：0.70分。[M＋H]＋：248.1(met. b)。
6−エトキシ−8−(エトキシジフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン、W1.046；LC−MS rt：0.82分。[M＋H]＋：272.2(met. b)。]
[0111] W1.050
6−エトキシ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.005；1g)をエタノール(50ml)に溶解し、アルゴン下でナトリウムエトキシド(2.2g)と混合し、60℃で1時間攪拌した。次に混合物を乾燥し、40gのシリカゲルカートリッジ(0〜20％のジクロロメタン−エタノールグラジエント、40分)を使用して残留物を精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。480mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：2.07分。[M＋H]＋：194.1(met. d)。]
[0112] W1.055
6−エトキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.006；4g)をエタノール(120ml)に溶解し、アルゴン下でナトリウムエトキシド(5.86g)と混合し、60℃で1時間攪拌した。次に混合物を乾燥し、40gのシリカゲルカートリッジ(0〜20％のジクロロメタン−エタノールグラジエント、40分)を使用して残留物を精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。3.24gの表題化合物を得、それはまだ残留量のジクロロメタンを含んでいた。LC−MS rt：0.53分。[M＋H]＋：208.1(met. b)。]
[0113] W1.056
6−((S)−sec−ブトキシ)−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に(S)−ブタン−2−オール(1.7ml)をRTで攪拌しながら入れ、氷浴でほぼ0℃に冷却した。続いて、混合物を水素化ナトリウム(85mg)と少しずつ混合した。生成した懸濁液を55℃に1.5時間加熱し、次いで(S)−ブタン−2−オール(2ml)およびDMF(2ml)に懸濁した6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.006a、100mg)と少しずつ混合した。55℃で1時間攪拌した後、混合物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。105mgの表題化合物を十分な純度で単離した。LC−MS rt：0.81分。[M＋H]＋：236.2(met. b)。]
[0114] W1.057
6−((R)−sec−ブトキシ)−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



(R)−ブタン−2−オール(0.5ml)をW1.056と同様にして水素化ナトリウム(85mg)で脱プロトン化し、DMF(2ml)に懸濁した6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.006a、100mg)と反応させ、後処理した。75mgの表題化合物を十分な純度で単離した。LC−MS rt：0.81分。[M＋H]＋：236.2(met. b)。]
[0115] W1.058
6−イソプロポキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



イソプロパノール(27ml)をW1.056と同様にして水素化ナトリウム(1.3g)で脱プロトン化し、イソプロパノール(10ml)およびDMF(10ml)に溶解した6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.006a、1g)と反応させ、後処理した。847mgの表題化合物を十分な純度で単離した。LC−MS rt：0.74分。[M＋H]＋：222.2(met. b)。]
[0116] W1.059
7,8−ジメチル−6−プロポキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



1−プロパノール(28ml)をW1.056と同様にして水素化ナトリウム(1.3g)で脱プロトン化し、1−プロパノール(10ml)およびDMF(10ml)に溶解した6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.006a、1g)と反応させ、後処理した。647mgの表題化合物を十分な純度で単離した。LC−MS rt：0.75分。[M＋H]＋：222.2(met. b)。]
[0117] W1.060およびW1.061
6−(1−エチルプロポキシ)−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンおよび6−メトキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に3−ペンタノール(1.5ml)をRTで攪拌しながら入れ、氷浴でほぼ0℃に冷却した。続いて、混合物を水素化ナトリウム(117mg)と少しずつ混合した。生成した懸濁液を55℃に1.5時間加熱し、次に3−ペンタノール(1ml)およびDMF(1.5ml)に懸濁した6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.006a、100mg)と少しずつ混合した。55℃で2時間攪拌した後、混合物をRTで一晩放置し、水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。残留物を分取用HPLC(met. A)により精製し、きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。79mgの6−(1−エチルプロポキシ)−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンおよびメタノールの混入の結果として反応混合物中生成した10mgの6−メトキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンを得た。
6−(1−エチルプロポキシ)−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン、W1.060；LC−MS rt：1.30分。[M＋H]＋：250.2(met. a)。
6−メトキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン、W1.061；LC−MS rt：0.88分。[M＋H]＋：194.1(met. a)。]
[0118] W1.062
6−シクロプロピルメトキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初にシクロプロピルメタノール(2.84ml)をDMF(20ml)に入れ、アルゴン下で水素化ナトリウム(862mg)と混合し、50℃で1時間攪拌した。続いて、6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.006、2g)をDMF(20ml)に溶解し、1当量のアルコキシド溶液を加えた。50℃で1時間攪拌した後、さらに2当量のそのアルコキシド溶液を加え、混合物をさらに50℃で攪拌した。次に反応混合物を乾燥し、シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜10％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、40分)を使用して精製した。625mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.62分。[M＋H]＋：234.1(met. b)。]
[0119] W1.065
N*6*,N*6*−ジエチル−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,6−ジアミン



最初にそれぞれ12mlのジエチルアミンに溶解した6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.006a、800mgおよび650mgを2個のマイクロ中波容器に分けた)を入れ、1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート(150μl)と混合した。続いて、それらを180℃で4時間マイクロ波中に置いた。反応を完了させるために、それらを再び180℃で4時間マイクロ波中に置き、次に一晩放置した。2つの反応混合物を丸底フラスコに合一し、乾燥した。残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取用HPLC(met. F)により精製し、きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。900mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.77分。[M＋H]＋：235.2(met. b)。]
[0120] W1.066
7,8−ジメチル−6−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.006a、500mg)をRTで攪拌しながらピロリジン(5ml)に入れた。次に混合物を65℃に4時間加熱した。その後、ピロリジンを取り除き、残留物を水に溶解し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。438mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.72分。[M＋H]＋：233.2(met. b)。]
[0121] W1.070
6−エトキシ−7−エチル−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に6−クロロ−7−エチル−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.007；380mg)をRTで攪拌しながらエタノール(45ml)中に入れ、ナトリウムエトキシド(244mg)と混合し、55℃まで3時間加熱した。次にさらに1当量のナトリウムエトキシドを加え、混合物を再び55℃で3時間攪拌した。週末に亘って放置した後、混合物を乾燥し、残留物水に溶解し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。387mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.76分。[M＋H]＋：222.2(met. b)。]
[0122] W1.071
7−エチル−6−(1−エチルプロポキシ)−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に3−ペンタノール(2.5ml)をRTで攪拌しながら入れた。その後、氷で冷却しながら水素化ナトリウム(91mg)を加えた。55℃で2.5時間攪拌した後、3−ペンタノール(2ml)およびDMF(4ml)に溶解した6−クロロ−7−エチル−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.007；120mg)を滴加した。1時間攪拌した後、混合物をRTで一晩放置し、反応混合物を水およびジクロロメタンと混合し、次にジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。126mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.90分。[M＋H]＋：264.2(met. b)。]
[0123] W1.075
6−エトキシ−8−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−8−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.003；700mg)を攪拌しながらエタノール(100ml)に溶解した。その後、反応混合物をナトリウムエトキシド(724mg)と混合し、RTで2時間攪拌した。続いて、混合物を45℃に3時間加熱した。溶媒を取り除いた後、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。670mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.64分。[M＋H]＋：208.2(met. b)。]
[0124] W1.076
6−エトキシ−8−エチル−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−8−エチル−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.008、273mg)を攪拌しながら無水エタノール(20ml)に溶解した。その後、反応混合物をナトリウムエトキシド(176mg)と混合し、RTで3.5時間攪拌した。週末に亘って放置した後、溶媒を取り除き、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。230mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.75分。[M＋H]＋：222.2(met. b)。]
[0125] W1.080およびW1.081
6−エトキシ−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンおよび2−(3−アミノ−6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル)プロパン−2−オール



最初に6−クロロ−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.009、77mg)をRTで攪拌しながらエタノール(8ml)に入れ、ナトリウムエトキシド(50mg)と混合した。4.5時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、次に溶媒を取り除いた。残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。52mgの表題化合物を混合物(1H NMRにより約70：30で6−エトキシ−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンが優勢)として得た。
6−エトキシ−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン、W1.080；LC−MS rt：0.76分。[M＋H]＋：222.2(met. b)。
2−(3−アミノ−6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル)プロパン−2−オール、W1.081；LC−MS rt：0.40分。[M＋H]＋：238.1(met. b)。]
[0126] W1.082
8−シクロプロピル−6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に6−クロロ−8−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.010、77mg)をRTで攪拌しながらエタノール(10ml)に入れ、ナトリウムエトキシド(67mg)と混合した。4.5時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、次に溶媒を取り除いた。残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。91mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.71分。[M＋H]＋：220.2(met. b)。]
[0127] W1.085
6−エトキシ−7−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−7−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩(W2.011、82mg)をW1.075と同様にして反応させ、後処理した。77mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.69分。[M＋H]＋：208.2(met. b)。]
[0128] W1.086
7−シクロプロピル−6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−7−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.012、30mg)をW1.075と同様にして反応させ、後処理した。31mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.70分。[M＋H]＋：220.2(met. b)。]
[0129] W1.087
6−エトキシ−7−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−7−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.013、30mg)をW1.075と同様にして反応させ、後処理した。31mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.76分。[M＋H]＋：222.2(met. b)。]
[0130] W1.090
6−エトキシ−7,8−ジエチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−7,8−ジエチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.014、0.1g)をアルゴン下で攪拌しながらエタノール(13ml)に溶解した。その後、反応混合物をナトリウムエトキシド(61mg)と混合し、RTで1時間、次に55℃で30分間攪拌した。続いて、さらに2当量のナトリウムエトキシドを加え、混合物を55℃で4.5時間撹拌した。さらに1当量のナトリウムエトキシドを加えた後、混合物を55℃で2.5時間撹拌し、週末に亘って放置した。次に溶媒を取り除き、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。92mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.80分。[M＋H]＋：236.2(met. b)。]
[0131] W1.091
6−エトキシ−7,8−ジイソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−7,8−ジイソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.015、0.1g)をアルゴン下で攪拌しながらエタノール(15ml)に溶解した。その後、反応混合物をナトリウムエトキシド(110mg)と混合し、RTで1時間、次に55℃で1時間攪拌した。続いて、混合物を一晩放置し、再び55℃で7.5時間撹拌し、次に溶媒を取り除き、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。100mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.90分。[M＋H]＋：264.2(met. b)。]
[0132] W1.092
7,8−ジシクロプロピル−6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−7,8−ジシクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.016、0.1g)をアルゴン下で攪拌しながらエタノール(20ml)に溶解した。その後、反応混合物をナトリウムエトキシド(110mg)と混合し、RTで1時間、次に55℃で1時間攪拌した。続いて、混合物を一晩放置し、次に7.5時間加熱還流した。週末に亘って放置した後、溶媒を取り除き、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。100mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.84分。[M＋H]＋：260.2(met. b)。]
[0133] W1.095
6−エトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.017、1.0g)をアルゴン下で攪拌しながらエタノール(50ml)に溶解した。その後、反応混合物をナトリウムエトキシド(1.41g)と混合し、60℃で1時間攪拌した。溶媒を取り除いた後、40gのシリカゲルカートリッジ(0〜20％のジクロロメタン−エタノールグラジエント、60分)を使用して残留物を精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。662mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.56分。[M＋H]＋：220.1(met. b)。]
[0134] W1.096
6−エトキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−3−イルアミン



6−クロロ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−3−イルアミン(W2.018、1.0g)をアルゴン下で攪拌しながらエタノール(50ml)に溶解した。その後、反応混合物をナトリウムエトキシド(1.34g)と混合し、60℃で1時間攪拌した。溶媒を取り除いた後、40gのシリカゲルカートリッジ(0〜20％のジクロロメタンエタノールグラジエント、40分)を使用して残留物を精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。491mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.95分。[M＋H]＋：234.1(met. a)。]
[0135] W1.100
N,N−ジエチル−3−アミノ−6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−カルボキサミド



最初にN,N−ジエチル−3−アミノ−6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−カルボキサミド(W2.019、50mg)をエタノール(5ml)に入れ、攪拌しながらナトリウムエトキシド(28mg)と混合した。RTで7時間攪拌し、一晩放置した後、溶媒を取り除き、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。51mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.00分。[M＋H]＋：279.2(met. b)。]
[0136] W1.101
N,N−ジエチル−3−アミノ−6−エトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−カルボキサミド



N,N−ジエチル−3−アミノ−6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−カルボキサミド(W2.020、50mg)をW1.100と同様にして製造した。51mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.04分。[M＋H]＋：279.2(met. b)。]
[0137] W1.102
6−エトキシ−N*7*,N*7*−ジエチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,7−ジアミン



最初に6−クロロ−N*7*,N*7*−ジエチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3,7−ジアミン(W2.021、38mg)をエタノール(7ml)に入れ、ナトリウムエトキシド(24mg)と混合した。反応混合物をRTで4時間攪拌した。それを45℃でさらに2時間撹拌した。続いて、混合物を乾燥し、残留物を水と混合し、EAで3回抽出し、合一したEA相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。30mgの表題化合物を粗生成物として得、それは次の反応に使用するのに十分きれいであった。LC−MS rt：1.13分。[M＋H]＋：251.2(met. a)。]
[0138] W1.105
8−エチル−6−(1−エチルプロポキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に3−ペンタノール(1.2ml)をRTで攪拌しながら入れた。その後、水素化ナトリウム(77mg)を氷で冷却しながら加えた。55℃で2.5時間攪拌した後、3−ペンタノール(1.5ml)およびDMF(4ml)に溶解した6−クロロ−8−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.003、60mg)を滴加した。2時間攪拌した後、反応混合物をRTで一晩放置し、水およびジクロロメタンと混合し、次にジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。70mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.87分。[M＋H]＋：250.2(met. b)。]
[0139] W1.106
7,8−ジエチル−6−(1−エチルプロポキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−7,8−ジエチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.014、100mg)をW1.071と同様にして反応させ、後処理した。110mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.93分。[M＋H]＋：278.2(met. b)。]
[0140] W1.107
6−(1−エチルプロポキシ)−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.009、80mg)をW1.071と同様にして反応させ、後処理した。次に粗生成物を分取用HPLC(met. A)により精製し、きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。51mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.91分。[M＋H]＋：264.2(met. b)。]
[0141] W1.108
6−(1−エチルプロポキシ)−7,8−ジイソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−7,8−ジイソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.015、100mg)をW1.107と同様にして反応させ、後処理し、精製した。72mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.01分。[M＋H]＋：306.3(met. b)。]
[0142] W1.109
8−シクロプロピル−6−(1−エチルプロポキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−8−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.010、100mg)をW1.107と同様にして反応させ、後処理し、精製した。74mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.89分。[M＋H]＋：262.2(met. b)。]
[0143] W1.110
7,8−ジシクロプロピル−6−(1−エチルプロポキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−7,8−ジシクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.016、100mg)をW1.107と同様にして反応させ、後処理し、精製した。35mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.95分。[M＋H]＋：302.2(met. b)。]
[0144] W1.111
6−(1−エチルプロポキシ)−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に3−ペンタノール(30ml)をアルゴン下で入れ、水素化ナトリウム(1.48g)と混合し、50℃で1時間撹拌した。続いて、3−ペンタノール(130ml)およびDMF(60ml)に溶解した6−クロロ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.005、1.88g)を1時間以内で徐々に滴加した。1時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで4回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。80gのシリカゲルカートリッジ(0〜10％のジクロロメタン−メタノールグラジエント、40分)を使用して残留物を精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。1.25gの表題化合物を得た。LC−MS rt：2.60分。[M＋H]＋：236.1(met. e)。]
[0145] W1.112
7−エチル−6−(1−エチルプロポキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−7−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.011、150mg)をW1.107と同様にして反応させ、後処理し、精製した。103mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.87分。[M＋H]＋：250.2(met. b)。]
[0146] W1.113
6−(1−エチルプロポキシ)−7−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−7−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.013、100mg)をW1.071と同様にして反応させ、後処理した。132mgの表題化合物を得、それはまだ少量のDMFを含んでいた。LC−MS rt：0.90分。[M＋H]＋：264.2(met. b)。]
[0147] W1.114
7−シクロプロピル−6−(1−エチルプロポキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−7−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.012、100mg)をW1.071と同様にして反応させ、後処理した。116mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.87分。[M＋H]＋：262.2(met. b)。]
[0148] W1.115
6−(1−エチルプロポキシ)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に3−ペンタノール(20ml)をアルゴン下で入れ、水素化ナトリウム(991mg)と混合し、50℃で1時間撹拌した。続いて、3−ペンタノール(20ml)およびDMF(100ml)に溶解した6−クロロ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.017、2.0g)を1時間以内で徐々に滴加した。1時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで4回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。40gのシリカゲルカートリッジ(0〜10％のジクロロメタン−メタノールグラジエント、50分)を使用して残留物を精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。1.04gの表題化合物を得た。LC−MS rt：2.82分。[M＋H]＋：262.1(met. e)。]
[0149] W1.116
6−(1−エチルプロポキシ)−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]フタラジン−3−イルアミン



最初に3−ペンタノール(20ml)をアルゴン下で入れ、水素化ナトリウム(946mg)と混合し、50℃で1時間撹拌した。続いて、3−ペンタノール(20ml)およびDMF(100ml)に溶解した6−クロロ−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−a]−フタラジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.018、1.88g)を1時間以内で徐々に滴加した。1時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残留物を水と混合し、ジクロロメタンで4回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。40gのシリカゲルカートリッジ(0〜10％のジクロロメタン−メタノールグラジエント、50分)を使用して残留物を精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、乾燥した。0.8gの表題化合物を得た。LC−MS rt：1.15分。[M＋H]＋：276.1(met. a)。]
[0150] W1.120
6−シクロプロピルメトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初にシクロプロピルメタノール(1.78ml)をDMF(25ml)に入れた。続いて、混合物をアルゴン下で水素化ナトリウム(541mg)と混合し、45℃で0.5時間撹拌した。続いて、6−クロロ−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.017、1.31g)をDMF(20ml)に溶解し、11.25mlのそのアルコキシド溶液を45℃で90分にわたって少しずつ加えた。次に混合物を45℃でさらに1時間攪拌した。少量の水を加えた後、混合物を乾燥し、シリカゲル(80gのカートリッジ、0〜20％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、60分)を使用して精製した。528mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.63分。[M＋H]＋：246.1(met. b)。]
[0151] W1.125
6,7−ジエトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に(5,6−ジエトキシ−ピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.120；50mg)をRTで攪拌しながらエタノール(3.5ml)および水(0.75ml)の混合物に入れた。その後、臭化シアン(55mg、0.75mlのエタノールおよび0.15mlの水に溶解した)を注意深く滴加した。7時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。その後、0.75mlのエタノールおよび0.15mlの水に溶解した臭化シアンをさらに2当量加え、混合物をRTでさらに2時間、次に55℃で8時間攪拌した。冷却した後、溶媒を取り除き、残留物を水と混合した。それを飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にした後、ジクロロメタンで4回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。残留物を分取用HPLC(met. A)により精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで4回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。36mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.54分。[M＋H]＋：224.2(met. b)。]
[0152] W1.126
6,8−ジエトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−8−メタンスルホニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.126；60mg、0.24ミリモル)をエタノール(5ml)に溶解し、ナトリウムエトキシド(500μl、エタノール中21％)を加え、混合物を50℃に5時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール)により精製した。収量：54mg。LC−MS rt：0.52分。[M＋H]＋：224.1(met. b)。]
[0153] W1.127
6,8−ジメトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−8−メタンスルホニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W2.126；100mg、0.40ミリモル)をメタノール(10ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド溶液(0.75ml、4.04ミリモル)を加えた。混合物を3時間加熱還流し、次に濃縮し、残留物を水に溶解し、塩酸水を加えてpHを6にした。混合物をEAで抽出し、合一した有機相を乾燥し、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：MeOH)により精製した。収量：30mg。LC−MS rt：0.14分。[M＋H]＋：196.1(met. b)。]
[0154] W1.128
6−エトキシ−8−イソプロポキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6,8−ジエトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W1.126；80mg、0.358ミリモル)をイソプロパノール(10ml)に溶解し、ナトリウムイソプロポキシド(297mg)を加えた。混合物を85℃に1時間加熱し、濃縮し、残留物を水に溶解し、塩酸水を加えてpHを6にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を乾燥し、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：MeOH)により精製した。収量：58mg。LC−MS rt：0.58分。[M＋H]＋：238.2(met. b)。]
[0155] W1.130
6−メタンスルホニル−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.006；1.0g)およびスルフィン酸ナトリウム(916mg)をDMF(6ml)に溶解し、マイクロ波中150℃で45分間撹拌した。溶媒を取り除いた後、シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜20％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、60分)を使用して残留物を精製した。1.02gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.33分。[M＋H]＋：242.1(met. b)。]
[0156] 次のユニットを同様にして製造した：]
[0157] W1.135
3−アミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボニトリル



6−メタンスルホニル−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン(W1.130；1.0g)をDMF(30ml)に溶解し、シアン化カリウム(405mg)と混合した。100℃で1時間攪拌した後、混合物を乾燥した。残留物をEA中攪拌し、短シリカゲルカラムを使用してEAでクロマトグラフィー処理した。フラクションを回転蒸発器で濃縮した。560mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.27分。[M＋H]＋：189.1(met. b)。]
[0158] 次のユニットを同様にして製造した：]
[0159] W1.140
3−アミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸塩酸塩



3−アミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボニトリル(W1.135；600mg)を濃塩酸(20ml)と混合し、5時間還流を続けた。続いて、塩酸を取り除き、残留物を水に溶解し、凍結乾燥した。790mgの表題化合物を得、それは次の反応に使用するのに十分純粋であった。LC−MS rt：0.19分。[M＋H]＋：189.1(met. c)。]
[0160] 次のユニットを同様にして製造した：]
[0161] W1.145
3−アミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸メチル塩酸塩



3−アミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸塩酸塩(W1.140；780mg)をメタノール(40ml)に溶解し、塩化チオニル(1.9ml)を徐々に滴加し、次に混合物を65℃で攪拌した。2.5時間後、混合物を乾燥し、シリカゲル(24gのカートリッジ、0〜20％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、60分)を使用して残留物を精製した。602mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.37分。[M＋H]＋：222.1(met. b)。]
[0162] 次のユニットを同様にして製造した：]
[0163] W1.150
N−メチル−3−アミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド



3−アミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸メチル(W1.146；210mg)をメタノール(4ml)に溶解し、0℃に冷却し、徐々にジメチルアミン(2.02ml；THF中2M)を滴加混合し、0℃で撹拌した。3時間後、さらに5当量のジメチルアミン溶液を加え、混合物を40℃で4時間攪拌した。一晩放置した後、さらに5当量のジメチルアミン溶液を加え、混合物を40℃でさらに8時間攪拌した。再び一晩放置した後、さらに5当量のジメチルアミン溶液を加え、混合物をマイクロ波中100℃で30分間攪拌した。続いて、混合物を濃縮し、シリカゲル(24gのカートリッジ、0〜20％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、60分)を使用して精製した。92mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.13分。[M＋H]＋：221.1(met. b)。]
[0164] W1.152
N−エチル−3−アミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド



3−アミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸塩酸塩(W1.141；300mg)をDMF(6ml)に溶解し、O−[(エトキシカルボニル)−シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU；429mg)およびジエチルアミン(573mg)と混合した。2時間後、DMFを除去し、シリカゲル(24gのカートリッジ、0〜20％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、60分)を使用して残留物を精製した。生成物を水に溶解し、凍結乾燥した。残留するジエチルアミンを除去するために、混合物を短カラム(ジクロロメタン／メタノール95：5)を使用してクロマトグラフィー処理した。112mgの表題化合物を得、それはまだジエチルアミンを含んでいた。LC−MS rt：0.40分。[M＋H]＋：249.1(met. b)。]
[0165] W1.154
N−エチル−3−アミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド



3−アミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸メチル塩酸塩(W1.145；200mg)をメタノールに溶解し、0℃に冷却し、徐々にエチルアミン(1.81ml；THF中2M)を滴加混合し、0℃で6時間撹拌した。さらに1当量のエチルアミンを加え、混合物を週末に亘ってRTで放置した。続いて、混合物を濃縮し、シリカゲル(24gのカートリッジ、0〜20％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、60分)を使用して精製した。149mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.21分。[M＋H]＋：235.1(met. b)。]
[0166] 次のユニットを同様にして製造した：]
[0167] W1.165
(6−エトキシ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン



最初に(6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン(W2.150；330mg)をエタノール(25ml)に入れ、ナトリウムエトキシド(90mg)と混合した。反応混合物を50℃で4時間攪拌し、さらにナトリウムエトキシド(10mg)を加え、混合物をさらに50℃で3時間攪拌した。一晩放置した後、混合物を水と混合し、乾燥した。残留物をEAに溶解し、水で3回洗浄した。EA相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。340mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.82分。[M＋H]＋：290.2(met. b)。]
[0168] 次のユニットを同様にして製造した：]
[0169] W1.175
[6−(1−エチルプロポキシ)−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]メチルアミン



最初に3−ペンタノール(1.2ml)をRTで攪拌しながら入れた。その後、水素化ナトリウム(77mg)を氷で冷却しながら加えた。55℃で3時間攪拌した後、3−ペンタノール(1ml)およびDMF(2ml)に溶解した(6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチルアミン(W2.169；50mg)を滴加した。2時間攪拌した後、反応混合物をRTで一晩放置し、水およびジクロロメタンと混合し、ジクロロメタンでさらに3回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。44mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.86分。[M＋H]＋：264.2(met. b)。]
[0170] 次のユニットを同様にして製造した：]
[0171] 次のユニットをW1.130と同様にして製造した：]
[0172] 次のユニットをW1.135と同様にして製造した：]
[0173] 次のユニットをW1.140と同様にして製造した：]
[0174] 次のユニットをW1.145と同様にして製造した：]
[0175] W1.250
N−エチル−7,8−ジメチル−3−メチルアミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボキサミド



7,8−ジメチル−3−メチルアミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−カルボン酸メチル塩酸塩(W1.220；1.3g)をメタノール(30ml)に溶解し、0℃に冷却し、エチルアミン(11.44ml；THF中2M)を徐々に滴加混合し、0℃で6時間撹拌した。さらに4当量のエチルアミンを加え、混合物を週末に亘ってRTで放置した。続いて、混合物を濃縮し、シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜20％のジクロロメタン／メタノールグラジエント、60分)を使用して精製した。1.12gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.81分。[M＋H]＋：249.1(met. b)。]
[0176] 次のユニットを同様にして製造した：]
[0177] W1.265をW1.150と同様にして製造した：]
[0178] 次のユニットをW1.152と同様にして製造した：]
[0179] W2.
W2.001
6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩



3−(クロルピリダジン6−イル)ヒドラジン(5g)をRTで攪拌しながらEtOH(90ml)および水(36ml)の混合物に溶解した。その後、5M臭化シアン溶液(13ml、アセトニトリル中)を注意深く滴加した。4.5時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、翌日にさらに5M臭化シアン溶液(3ml、アセトニトリル中)を攪拌しながら加えた。さらに4時間撹拌した後、生成した沈殿物を吸引ろ過し、乾燥した。6.1gの表題化合物を得た。母液をMtBエーテルと混合し、生成した沈殿物を吸引ろ過し、乾燥してさらに1.5gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.24分。[M＋H]＋：170.1(met. a)。]
[0180] W2.001a
6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩(W2.001；1.1g)を大量の水に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にした。析出した固体を吸引ろ過し、乾燥した(388mg)。母液をジクロロメタンで繰り返し抽出し、合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮してさらに全部で228mgの生成物を得た。LC−MS rt：0.24分。[M＋H]＋：170.1(met. a)。]
[0181] W2.002
6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩



最初に(6−クロロ−4−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.002；4.6g)をRTで攪拌しながらEtOH(330ml)および水(70ml)に入れた。その後、EtOH(170ml)および水(30ml)の混合物中の臭化シアンを徐々にRTで滴加した。RTで6時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。次に混合物を乾燥し、シリカゲル(40gのカートリッジ、0〜10％のDCM／メタノールグラジエント、30分)を使用して残留物を精製した。7.3gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.17分。[M＋H]＋：184.1(met. b)。]
[0182] W2.002b
6−クロロ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩



最初に(6−クロロ−4−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.002；432mg)をRTで攪拌しながらエタノール(15ml)および水(3ml)の混合物に入れた。その後、臭化シアン(581mg、7mlのEtOHおよび15mlの水に溶解した)を注意深く滴加した。2時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。その後、混合物をRTでさらに4時間、次に50℃で2時間攪拌した。一晩冷却した後、溶媒を取り除き、残留物を分取用HPLC(met. A)により精製した。きれいな生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、凍結乾燥した。158mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.44分。[M＋H]＋：184.1(met. a)。]
[0183] W2.00：3
6−クロロ−8−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に(6−クロロ−4−エチルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩(W3.003；1.35g)をRTで攪拌しながらEtOH(25ml)および水(4ml)に入れた。その後、EtOH／水(5／2ml)に溶解した臭化シアン(997mg)を注意深く滴加した。RTで8時間攪拌し、一晩放置した後、混合物を55℃でさらに4時間攪拌した。続いて、溶媒を濃縮し、残留物を水と混合した。飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にすると、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。918mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.35分。[M＋H]＋：198.1(met. b)。]
[0184] W2.00.4
6−クロロ−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



(6−クロロ−4−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン塩酸塩(W3.004；85mg)をW2.003と同様にして変換し、後処理した。しかしながら、混合物をRTで8時間攪拌し、週末に亘って放置して反応を完了させた。LC−MS rt：0.41分。[M＋H]＋：238.1(met. b)。]
[0185] W2.005およびW2.005a
6−クロロ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミンおよび6−クロロ−7−メチル−[1,2,4]-トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩



(6−クロロ−5−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.005；4.68g)をW2.002と同様にして変換し、後処理した。精製はシリカゲル(80gのカートリッジ、0〜10％のDCM／メタノールグラジエント、60分)を使用して行なった。1.88gの遊離塩基を単離した。シリカゲルを再びすすいで2.67gの臭化水素酸塩を得た。LC−MS rt：0.46分。[M＋H]＋：184.1(met. a)。]
[0186] W2.006
6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン臭化水素酸塩



最初に(6−クロロ−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.006；12g)をRTで攪拌しながらEtOH(240ml)および水(50ml)に入れた。その後、EtOH(120ml)および水(25ml)の混合物中の臭化シアン(14.7g)を徐々にRTで滴加した。RTで6時間攪拌した後、混合物を一晩放置した。次に混合物を乾燥し、シリカゲル(80gのカートリッジ、0〜20％のDCM／メタノールグラジエント、60分)を使用して残留物を精製した。19.4gの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.28分。[M＋H]＋：198.1(met. b)。]
[0187] W2.006a
6−クロロ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



(6−クロロ−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.006；519mg)をW2.007と同様にして変換し、後処理した。570mgの遊離塩基を単離した。LC−MS rt：1.35分。[M＋H]＋：198.0(met. e)。]
[0188] W2.007
6−クロロ−7−エチル−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



(6−クロロ−5−エチル−4−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.007；340mg)をRTで攪拌しながらエタノール／水(10／2ml)に溶解した。その後、臭化シアン(386mg、5mlのエタノールおよび1mlの水に溶解した)を注意深く滴加した。RTで5時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、次に溶媒を取り除き、残留物を水と混合した。残留物を飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にすると、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。385mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.62分。[M＋H]＋：212.1(met. b)。]
[0189] W2.008
6−クロロ−8−エチル−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に(6−クロロ−4−エチル−5−メチルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩(W3.008；340mg)をRTで攪拌しながらEtOH(12ml)および水(2ml)の混合物に入れた。その後、3mlのEtOHおよび1mlの水に溶解した臭化シアン(240mg)を注意深く滴加し、混合物を8時間攪拌した。一晩放置した後、0.5当量の臭化シアン溶液を加え、混合物を再びRTで4.5時間、次に55℃で2時間攪拌した。一晩放置した後、溶媒を取り除き、残留物を水と混合した。飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にすると、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。270mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.54分。[M＋H]＋：212.1(met. b)。]
[0190] W2.009
6−クロロ−8−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に(6−クロロ−4−イソプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩(W3.009；258mg)をRTで攪拌しながらエタノール／水(6／1ml)に入れた。その後、臭化シアン(182mg、15mlのEtOHおよび0.5mlの水の混合物に溶解した)を注意深く滴加した。5時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、さらに1当量の臭化シアン溶液を加え、混合物を終日攪拌した。一晩放置した後、溶媒を取り除き、残留物を水と混合した。残留物を飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にすると、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。180mgの表題化合物を十分な純度で得た。LC−MS rt：0.65分。[M＋H]＋：212.1(met. b)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) [ppm]：6.98 (1H)、6.63 (2H)、3.37 (1H)、1：35 (6H)。]
[0191] W2.010
6−クロロ−8−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



(6−クロロ−4−シクロプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩(W3.010；400mg)をW2.009と同様にして変換し、後処理した。しかしながら、さらに1当量の臭化シアンを加え、混合物をさらに55℃で6時間撹拌した。252mgの表題化合物を得た。LC−MS rt：0.51分。[M＋H]＋：210.1(met. b)。]
[0192] W2.011
6−クロロ−7−エチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



(6−クロロ−5−エチルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩(W3.011；169mg)をW2.009と同様にして変換し、後処理した。130mgの表題化合物を十分な純度で得た。LC−MS rt：0.33分。[M＋H]＋：198.1(met. b)。]
[0193] W2.012
6−クロロ−7−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



(6−クロロ−5−シクロプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩(W3.012；400mg)を0.5当量ではなくさらに1当量の臭化シアン溶液を加えることを除けばW2.008と同様にして変換し、後処理した。260mgの表題化合物を十分な純度で得た。LC−MS rt：0.45分。[M＋H]＋：210.1(met. b)。]
[0194] W2.013
6−クロロ−7−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



最初に(6−クロロ−5−イソプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジントリフルオロ酢酸塩(W3.013；400mg)をRTで攪拌しながらエタノール／水(6／1ml)に入れた。その後、臭化シアン(353mg、1mlのEtOHおよび0.5mlの水の混合物に溶解した)を注意深く滴加した。5時間攪拌した後、混合物を一晩放置し、さらに1日撹拌した。一晩放置した後、溶媒を取り除き、残留物を水と混合した。残留物を飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にすると、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去した後に減圧下で乾燥した。400mgの表題化合物を十分な純度で得た。LC−MS rt：0.65分。[M＋H]＋：212.1(met. b)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) [ppm]：7.97 (1H)、6.61 (2H)、3.11 (1H)、1.25 (6H)。]
[0195] W2.014
6−クロロ−7,8−ジエチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



(6−クロロ−4,5−ジエチルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.014；2.0g)をW2.007と同様にして変換し、後処理した。2.20gの表題化合物を十分な純度で得た。LC-MS rt：0.72分。[M＋H]＋：226.1(met. b)。]
[0196] W2.015
6−クロロ−7,8−ジイソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルアミン



(6−クロロ−4,5−ジイソプロピルピリダジン−3−イル)ヒドラジン(W3.015；274mg)をW2.007と同様にして変換し、後処理した。290mgの表題化合物を十分な純度で得た。LC−MS rt：0.87分。[M＋H]＋：254.2(met. b)。]

权利要求:

請求項1
式Ｉ［式中、Q1は水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、Q2およびQ3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキルまたは−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、R1、R2およびR3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、−SO2CF3、−SF5、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、または−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、またはここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、またはR1およびR2、またはR2およびR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、R11およびR12は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または“N(R11)−R12”および“N(R11)−C(O)−R12”フラグメントのR11およびR12は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、R4、R5、R6、R7およびR8は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、または−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される）、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、またはR4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、R21およびR22は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または“N(R21)−R22”および“N(R21)−C(O)−R22”フラグメントのR21およびR22は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい］の化合物、および／または式Ｉの化合物の任意の立体異性体または互変異性体、および／または任意の比率のこれらの異性体の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に適合する塩。
請求項2
Q1、Q2およびQ3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキルまたは−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、R1、R2およびR3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル,−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、−SO2CF3、−SF5、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、または−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR1、R2またはR3のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、またはR1およびR2、またはR2およびR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、R11およびR12は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または“N(R11)−R12”および“N(R11)−C(O)−R12”フラグメントのR11およびR12は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、R4、R5、R6、R7およびR8は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、または−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)であり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルであり、またはここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR4、R5、R6、R7またはR8のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、またはR4およびR5、R5およびR6、R6およびR7またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって5−〜8−員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち1、2または3個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、R21およびR22は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立して−O−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C4)−アルキル、OH、−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換される)、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または“N(R21)−R22”および“N(R21)−C(O)−R22”フラグメントのR21およびR22は、N、OおよびSの群からのヘテロ原子をさらに最大2個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“N”または“N−C(O)”基と一緒になって形成される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した5−〜8−員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい、請求項１記載の式Ｉの化合物。
請求項3
Q1、Q2およびQ3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキルまたは−(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、R1、R2およびR3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−C(O)−R12、ハロゲン、OH、−CN、−NO2、−SO2CH3、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C4−C15)−Hetまたは−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、またはここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR1、R2またはR3のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、またはR1およびR2、またはR2およびR3は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,2,3a,4,5,8−ヘキサアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−5−オキサ−1,2,3a,4,8−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7−テトラヒドロ−5,8−ジオキサ−1,2,3a,4−テトラアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−8−オキサ−1,2,3a,4,5−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−5−チア−1,2,3a,4,8−ペンタアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン；2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1,2,3a,4,6,9−ヘキサアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン；2,3−ジヒドロ−5,7−ジオキサ−1,2,3a,4−テトラアザ−s−インダセン；2,6,7,8−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン；2,7,8,9−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンおよび2,3,6a,9a−テトラヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−d][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの群から選択される環を形成し、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、R11およびR12は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または“N(R11)−R12”および“N(R11)−C(O)−R12”フラグメントのR11およびR12は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニルおよびモルホリン−3−オニルの群から選択される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、R4、R5、R6、R7およびR8は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−CN、−NO2、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(CO)−N(R21)−R22、−SO2CH3、−SO2CF3、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R21、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R21、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−Si[−(C1−C4)−アルキル]3、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレン−(C6−C14)−アリールまたは−(C4−C15)−Hetであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキル、−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、−(C4−C15)−Het(ここでHetは未置換であるか、または独立してハロゲン、−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される)、または−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一、二または三置換され、またはここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR4、R5、R6、R7またはR8のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、またはR4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン；1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン；ベンゾ[1,3]ジオキソール；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジンおよび2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピンの群から選択される5−〜8−員環を形成し、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、R21およびR22は、それぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−Het、−SO2CH3または−SO2CF3であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または“N(R21)−R22”および“N(R21)−C(O)−R22”フラグメントのR21およびR22は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニルおよびモルホリン−3−オニルの群から選択される5−〜8−員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して−(C1−C4)−アルキル、−(C3−C6)−シクロアルキル、OH、−O−(C1−C6)−アルキルまたは−O−(C3−C6)−シクロアルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
請求項4
Q1、Q2およびQ3は、同一でそれぞれ水素原子であり、R1、R2およびR3は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、−O−(C1−C8)−アルキル、−O−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、ハロゲン、−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−O−(C0−C4)−アルキレンフェニルまたは−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルまたはアルキレンは各場合に未置換であるか、または−O−(C1−C6)−アルキルにより一または二置換され、ここでアルキルまたはアルキレンの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しR1、R2またはR3のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、R11およびR12は、それぞれ独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、または“N(R11)−R12”フラグメントのR11およびR12は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イミダゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニルおよびモルホリン−3−オニルの群から選択される5−〜8−員環であり、R4、R5、R6、R7およびR8は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、−(C1−C6)−アルキル、OH、−O−(C1−C8)−アルキル、ハロゲン、−SF5、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−R22、−(C0−C4)−アルキレン−N(R21)−C(O)−R22、−CF3,−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキレン−O−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C6)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルまたは−(C0−C6)−アルキレン−O−(C0−C6)−アルキレンフェニルであり、ここでアルキルまたはアルキレンは各場合において未置換であるか、または−O−(C1−C6)−アルキルにより一または二置換され、但しR4、R5、R6、R7またはR8のうち少なくとも1個は水素原子ではなく、またはR4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、またはR7およびR8は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン；1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン；ベンゾ[1,3]ジオキソール；3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジンおよび2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピンの群から選択される5−〜8−員環を形成し、ここで環は未置換であるか、または−(C1−C4)−アルキルにより一または二置換され、R21およびR22は、それぞれ独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルであるか、または“N(R21)−R22”フラグメントのR21およびR22は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、イミダゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジン−2.5−ジオニル、ピペリジン−2,6−ジオニル、ピペラジン−2,6−ジオニル、モルホリン−3,5−ジオニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジン−2−オニル、ピペラジン−2−オニルおよびモルホリン−3−オニルの群から選択される5−〜8−員環を表わす、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
請求項5
式Ｉの化合物は、2−(6−クロロ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−イソプロポキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(4−メトキシ−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン、N−[3−[2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−アセチル]−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−N−メチルアセトアミド、N−[3−[2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−アセチル]−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]アセトアミド、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロペンチルオキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロブトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−フェノキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、2−(6−ベンジルオキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロヘキシルオキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[3−イミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−シクロプロピルメトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−メチルアミノ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、1−(3−t−ブチル−5−エトキシメチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−t−ブチル−5−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−t−ブチル−4,5−ジエトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−t−ブチル−5−エトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−t−ブチル−5−プロポキシメチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−t−ブチル−4,5−ビス(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)エタノン、1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−t−ブチル−5−シクロプロピルメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−t−ブチル−5−シクロブチルメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−ベンジルオキシメチル−5−t−ブチルフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−シクロヘキシルメトキシ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、2−(6−ブトキシ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−(3−t−ブチル−5−メトキシメチルフェニル)エタノン、1−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(8−t−ブチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−ピペリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−ジエチルアミノ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−(3−イソプロピル−5−メトキシフェニル)エタノン、1−(3−シクロヘキシルメトキシ−5−エトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)−5−メトキシフェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)−5−エトキシフェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−シクロヘキシルメトキシ−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、2−(6−ジエチルアミノ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(3−イミノ−6−モルホリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−クロロ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−イミダゾール−1−イル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、1−(5−ブロモ−2,3−ジメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−｛3−イミノ−6−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル｝エタノン、1−(3−クロロ−4,5−ジメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−ジエチルアミノ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−[3−イミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−t−ブチル−5−メトキシメチルフェニル)−2−[3−イミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−モルホリン−4−イル−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−(5−メトキシ−3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−クロロ−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−(2−メトキシエトキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、2−(6−エトキシ−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]−1−[3−(3−メトキシプロポキシ)−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、N,N−ジエチル−2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−6−クロロ−3−イミノ−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、N,N−ジエチル−6−クロロ−3−イミノ−2−｛2−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−2−オキソエチル｝−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−カルボキサミド、2−(6−エチル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−エチル−3−イミノ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、1−[3−t−ブチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−t−ブチル−5−シクロプロピルメトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−(3−t−ブチル−5−メトキシフェニル)−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−8−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、1−[3−t−ブチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノン、2−(6−クロロ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)−1−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]エタノン、1−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−(6−クロロ−3−イミノ−7,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、N,N−ジエチル−6−クロロ−3−イミノ−2−｛2−[3−メトキシ−5−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]−2−オキソエチル｝−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−カルボキサミド、N,N−ジエチル−2−[2−(3−t−ブチル−4−メトキシ−5−モルホリン−4−イルフェニル)−2−オキソエチル]−6−クロロ−3−イミノ−2,3−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−カルボキサミド、1−[3−t−ブチル−5−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2−(6−エトキシ−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル)エタノン、または1−[3−t−ブチル−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[6−(1−エチルプロポキシ)−3−イミノ−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−2−イル]エタノンの群から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
請求項6
薬学的に適した生理学的に適合する担体、添加剤、および／または他の活性成分および賦形剤と一緒の有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物を特徴とする薬剤。
請求項7
血栓症、塞栓症、凝固能亢進、線維化または炎症性疾患に関連する全疾患の予防、第二次予防および治療のための方法における請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
請求項8
心筋梗塞、狭心症および他のタイプの急性冠症候群、卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、肺塞栓症；心不整脈により引き起こされる塞栓性または血栓性イベント；血行再建術、血管形成術およびステント移植やバイパス術のような同様の処置後の再狭窄のような心臓血管イベント；または膝関節および股関節手術のような外科的処置後の血栓症のリスクの低下；または異種表面と血液の接触につながる処置、例えば透析患者および留置カテーテルを有する患者；または播種性血管内凝固症候群、敗血症、および炎症に関連する他の血管内イベント；アテローム性動脈硬化症、糖尿病およびメタボリック症候群、並びにそれらの続発症；腫瘍増殖および腫瘍転移；関節リウマチおよび関節症のような炎症性および変形性の関節傷害；フィブリン沈着のような止血系障害；慢性閉塞性肺疾患のような肺の線維化、成人呼吸窮迫症候群または目の手術後の目のフィブリン沈着；または瘢痕形成の予防および／または治療に適用される請求項７記載の使用。
請求項9
a) 式ＩI（式中、R4〜R8、Q2およびQ3はそれぞれ式Ｉで定義された通りであり、そしてWはクロリド、ブロミド、メシレートまたはトシレートである）の化合物を式III（式中、R1、R2、R3およびQ1はそれぞれ式Ｉで定義された通りである）の化合物と溶媒中で場合により塩基を加えて反応させるか、またはb) 式VII（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Q1、Q2およびQ3はそれぞれ式Ｉで定義された通りである）の化合物を化合物Q−W’（式中、W’はクロリド、ブロミド、メシレート、トシレート、メチルスルフェートまたは類似の良好な脱離基である）の化合物と場合により塩基を加えて反応させて、式Ｉの化合物を得るか、またはc) 方法a)またはb)により製造した式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または生理学的に不適合な塩からそれを遊離させるか、または酸性または塩基性基が存在する場合は生理学的に適合する塩に変換するか、またはd) 方法a)またはb)により製造した式Ｉの化合物、またはその化学構造のためにエナンチオマーまたはジアステレオマー形態で存在する式Ｉの適した前駆体を、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基との塩形成；キラル固定相におけるクロマトグラフィー；またはアミノ酸のようなエナンチオマー的に純粋なキラル化合物を使用する誘導体化、そのようにして得られたジアステレオマーの分離、およびキラル補助基の除去により純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーに分離することからなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造法。