ヒスタミン−３（ｈ３）受容体リガンドとしての置換スピロ環状ピペリジン誘導体

专利摘要:
本発明は、式（Ｉ）：の化合物、Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニストとしてのその使用、それを調製するための方法、およびその医薬組成物を提供する。
公开号:JP2011511001A
申请号:JP2010545227
申请日:2009-01-30
公开日:2011-04-07
发明作者:ガイズ−ザワキ、リサ；タオ、ミング；ダンデュ、レッデパレディ；ハドキンス、ロバート、エル．；フアング、チア−ユ；ベーコン、エドワード、アール．
申请人:セファロン、インク．；ファーマコペイア， インコーポレイテッドＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ， Ｉｎｃ．；
IPC主号:C07D491-107

专利说明:

[0001] 本発明は、置換スピロ環状ピペリジン誘導体、Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニストとしてのその使用、その調製のための方法、およびその医薬組成物に関する。]
背景技術

[0002] 本開示全体を通して引用される出版物は、その内容全体を参照によって本明細書に援用する。]
[0003] ヒスタミンは、ニューロン活性の十分に確立された調節物質である。ヒスタミン受容体の少なくとも４つのサブタイプ、すなわちＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４が文献において報告されている。ヒスタミンＨ３受容体は、中枢神経系における神経伝達において重要な役割を果たす。Ｈ３受容体は、シナプス前性に機能することが示される場合、いまや十分に確立された神経伝達物質である生体アミンヒスタミンの放出および合成を調節する（Ａｒｒａｎｇら、１９８３年）ヒスタミンを有するニューロンについては、最初に１９８３年に発見された。Ｈ３受容体は、主に脳において発現され、大脳皮質、へんとう、海馬、線条体、視床および視床下部に局在化する。Ｈ３受容体はまた、ヒスタミン神経末端上にシナプス前性に局在化され、阻害自己受容体として作用する（ＡｌｇｕａｃｉｌおよびＰｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ、２００３年；Ｐａｓｓａｎｉら、２００４年；Ｌｅｕｒｓら、２００５年；Ｃｅｌａｎｉｒｅら、２００５年；ＷｉｔＫｉｎおよびＮｅｌｓｏｎ、２００４年）。これらの受容体がヒスタミンによって活性化される場合、ヒスタミン放出が阻害される。Ｈ３受容体はまた、末梢（皮膚、肺、心臓血管系、腸、胃腸管など）において見出すことが可能である。Ｈ３受容体はまた、アセチルコリン、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩およびセロトニンの放出のシナプス前調節に関与する（Ｒｅｐｋａ−Ｒａｍｉｒｅｚ、２００３年；ＣｈａｚｏｔおよびＨａｎｎ、２００１年；Ｌｅｕｒｓら、１９９８年を参照）。Ｈ３受容体は、インビトロおよびインビボで高度の構成的または自発的活性を示し（たとえば、受容体はアゴニスト刺激の不在下で活性があり）、それゆえ、受容体に対するリガンドは、アゴニスト、中性アンタゴニストまたはインバースアゴニスト効果を示すことが可能である。]
[0004] ＣＮＳにおけるヒスタミンニューロンの位置および機能は、Ｈ３受容体と相互作用する化合物が、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動、摂食障害、肥満、認知、覚醒、記憶、気分障害、気分注意変調（ｍｏｏｄ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害およびてんかんを含む多数の治療用途において有用性を有する場合があることを示唆する（Ｌｅｕｒｓら、２００５年；ＷｉｔＫｉｎおよびＮｅｌｓｏｎ、２００４年、ＨａｎｃｏｃｋおよびＦｏｘ、２００４年；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅら、２００６年）。Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニストであれば、胃腸障害、喘息などの呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞において重要でありうる。]
[0005] Ｏｈｔａｋｅら（米国特許出願公開第２００６／０１７８３７５Ａ１号明細書）は、報告によるとヒスタミン受容体Ｈ３のアンタゴニストまたはインバースアゴニスト活性を示し、肥満、糖尿病、ホルモン分泌異常、または睡眠障害の治療または予防にとって有用でありうる化合物を開示した。]
[0006] Ｃｅｌａｎｉｒｅら（国際公開第２００６／１０３０５７Ａ１号パンフレットおよび国際公開第２００６／１０３０４５号パンフレット）は、オキサゾリンまたはチアゾリン部分を含む化合物、それを調製するための方法、その医薬組成物およびそのＨ３リガンドとしての使用について開示している。]
[0007] Ｂｅｒｔｒａｎｄら（国際公開第２００６／１１７６０９Ａ２号パンフレット）は、新規のヒスタミンＨ３受容体リガンド、それを調製するための方法、およびその治療用途について開示した。]
[0008] Ｓｃｈｗａｒｔｚら（国際公開第２００６／１０３５４６Ａ２号パンフレット）は、ヒスタミンのＨ３受容体のアンタゴニストである非イミダゾールアルキルアミン誘導体を使用する、パーキンソン病、閉塞性睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、レヴィー小体を伴う認知症、および／または血管性認知症に対する治療の特定の方法について開示した。]
[0009] Ａｐｏｄａｃａら（欧州特許第１３１１４８２Ｂ１号明細書）は、ヒスタミン受容体によって媒介される障害および症状の治療のための、Ｈ３受容体リガンドとしての特定の非イミダゾールアリールオキシピペリジン、その合成、およびその使用について開示した。]
[0010] Ｘｕらは、特定の６−置換フェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、その合成、およびインビトロでＡＤＰによって誘発されるウサギ血小板凝集阻害活性について開示した。]
[0011] Ｂａｒｋｅｒら（米国特許出願公開第２００６／０２１７３７５号明細書）は、オレキシン−１受容体関連障害およびオレキシン−２受容体関連疾患の予防および治療において潜在的に有用な、オレキシン−１受容体の活性アンタゴニストとしてのスピロ［ベンゾジオキサン］化合物について開示した。]
発明が解決しようとする課題

[0012] したがって、有益な特性を有する化合物の新規クラスに対する需要がある。本明細書中で置換スピロサイクル誘導体と称される化合物のここで開示されるクラスが、本明細書で開示されるさまざまな疾患または障害を治療または予防するための作用剤として有用であることが発見されている。]
課題を解決するための手段

[0013] 本発明は、一態様では、Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニストとして有用な新規化合物に関する。これらの化合物は、式（Ｉ）：]
[0014] の構造ならびに、その立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、およびその薬学的に許容される塩形態を有し、ここで構成要素は下記に定義される。より詳細には、新規化合物は、置換スピロピペリジンである。]
[0015] 本発明の化合物を使用し、次の疾患および障害、すなわちナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害；摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調（ｍｏｏｄ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害（喘息など）、炎症、および心筋梗塞を治療することが可能である。]
[0016] もうひとつの態様では、本発明は、薬学的に許容されるキャリアおよび本発明の化合物を、好ましくは治療有効量で含む医薬組成物に関する。]
実施例

[0017] 本発明は、式Ｉ：]
[0018] （式中、
Ｒ１は、各々、選択的に１〜３のＲ２０で置換される、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環であり；
ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、独立に、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、独立に−Ｎ＝から選択される場合、最大でＹ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が−Ｎ＝でありうるという条件であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２；−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｒ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｒ２；−ＮＲ２９Ｒ２９、−ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；ここで前記（Ｃ１−Ｃ３アルキル）の各々は、選択的に−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ３アルキルで置換され；
Ｒ２は、
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された３〜１０員ヘテロシクロアルキル環系；
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ２は、]
[0019] （式中、
Ａは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル；またはフェニルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する場合があり；
あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された縮合フェニル環；
選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された５〜６員縮合ヘテロアリール環系；または
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された５〜６員縮合ヘテロシクロアルキル環系
を形成する場合があり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７Ａは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７０、−ＣＯ２Ｒ２７０、選択的に１〜３のＲ２００によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ２００Ａによって置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２００Ａによって置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
選択的に１〜３のＲ２００Ａによって置換されたＣ７−Ｃ１５アリールアルキル；または
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２００Ａで置換された５〜１０員ヘテロアリール環系
であり；
Ｒ１４は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１０、−ＯＲ２２０、−ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＣＯ２Ｒ２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１０、−ＳＲ２１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１０、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１０；選択的にＯＲ２６０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２００は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１０、−ＯＲ２２０、−ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＣＯ２Ｒ２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１０、−ＳＲ２１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１０、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１０；選択的にＯＲ２６０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ２００Ａは、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１０、−ＯＲ２２０、−ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＣＯ２Ｒ２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１０、−ＳＲ２１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１０、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１０；選択的にＯＲ２６０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２１０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＣ７−Ｃ１５アリールアルキルであり；
Ｒ２２０は、出現するごとに、独立に、カルボキシル基の水酸基が除去された後でのアミノ酸の残渣であり；
Ｒ２３０およびＲ２４０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
あるいは、Ｒ２３０およびＲ２４０は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に＝Ｏで置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系を形成し；
Ｒ２６０は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２７０は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）
でないという条件であり；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、選択的に１〜３のＲ２２で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；選択的に１〜３のＲ２２で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり、
Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２であり；
Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；かつ
ｚは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４がそれぞれＣＨであり、Ｗが−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ｋが１であり、ｍが０または１であり、かつＸがＲ２である場合、Ｒ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキル環であるという条件である）
の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態に関する。]
[0020] 本発明は、式Ｉ：]
[0021] （式中、
Ｒ１は、各々、選択的に１〜３のＲ２０で置換される、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環であり；
ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、独立に、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、独立に−Ｎ＝から選択される場合、最大でＹ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が−Ｎ＝でありうるという条件であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２；−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｒ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｒ２；−ＮＲ２９Ｒ２９、−ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；ここで前記（Ｃ１−Ｃ３アルキル）の各々は、選択的に−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ３アルキルで置換され；
Ｒ２は、
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された３〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピリダジノン環または置換もしくは非置換ピリダジン環でないという条件であり；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、選択的に１〜３のＲ２２で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；選択的に１〜３のＲ２２で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり、
Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２であり；
Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；かつ
ｚは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４がそれぞれＣＨであり、Ｗが−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ｋが１であり、ｍが０または１であり、かつＸがＲ２である場合、Ｒ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキル環であるという条件である）
の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態に関する。]
[0022] 好ましい実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピリダジンまたはピリダジノンではない。]
[0023] 特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容される塩形態を提供する。]
[0024] 好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）：]
[0025] （式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル環であり；
ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、独立に、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、独立に−Ｎ＝から選択される場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４の１つだけが−Ｎ＝でありうるという条件であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、
（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、選択的に１〜３のＲ２２で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２であり；
Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３である、
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４がそれぞれＣＨであり、Ｗが−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ｋが１であり、ｍが０または１であり、かつＸがＲ２である場合、Ｒ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキル環であるという条件である）
の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。]
[0026] 好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がＣ３−Ｃ８シクロアルキル環である新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルである新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロペンチルである新規化合物を提供する。]
[0027] 好ましい実施形態では、本発明は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４がそれぞれ−ＣＨ＝である新規化合物を提供する。本発明のもうひとつの好ましい実施形態は、Ｙ１が−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、かつＹ２＝Ｙ３が−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｙ１が−Ｎ＝であり、かつＹ２、Ｙ３、およびＹ４がそれぞれ−ＣＨ＝である新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である。]
[0028] 他の好ましい実施形態では、Ｒ１はシクロブチルまたはシクロペンチルである。]
[0029] 好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：]
[0030] （式中、Ｙ１は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；かつＹ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である）
の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の化合物を提供する。]
[0031] 好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−である式（ＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩ）の新規化合物を提供する。]
[0032] 好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（Ｉ）または（ＩＩ）の新規化合物を提供する。]
[0033] 特定の好ましい実施形態では、ｋは０である。その他では、ｋは１である。他の実施形態では、ｍは０である。その他では、ｍは１である。さらに他の実施形態では、ｍおよびｋの合計は１である。その他では、ｍおよびｋの合計は２である。]
[0034] 好ましい実施形態では、Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である。好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である。]
[0035] 本発明の好ましい実施形態では、ｚは０である。]
[0036] 好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩ’）：]
[0037] （式中、Ｙ１は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；かつＹ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である）
の化合物である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。]
[0038] 好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−である式（ＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩ’）の新規化合物を提供する。]
[0039] 好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（ＩＩ’）の新規化合物を提供する。]
[0040] 好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）]
[0041] （式中、Ｙ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である）
の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。]
[0042] 好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−である式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。]
[0043] 好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルである式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロペンチルである式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。]
[0044] 好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ’）]
[0045] （式中、Ｙ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である）
の新規化合物を提供する。]
[0046] 好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−である式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。]
[0047] 好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルである式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロペンチルである式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。]
[0048] 好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）：]
[0049] の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態を提供する。]
[0050] 好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）
（式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合がある）
の新規化合物を提供する。]
[0051] 好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）：]
[0052] （式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ２は、
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピリダジノン環または置換もしくは非置換ピリダジン環でないという条件であり；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合がある）
の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。]
[0053] 好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−である式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。]
[0054] 好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルである式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロペンチルである式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。]
[0055] 好ましい実施形態では、本発明は、ＸがＲ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２である式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。]
[0056] 好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶ’）：]
[0057] の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。]
[0058] 好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶ’）：]
[0059] （式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、選択的に１〜３のＲ２２で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系；
Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２であり；
Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３である）
の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。]
[0060] 好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−である式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。]
[0061] 好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルである式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロペンチルである式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。]
[0062] 好ましい実施形態では、本発明は、ＸがＲ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２である式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。]
[0063] 好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶａ）：]
[0064] （式中、
Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたフェニル；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、または１〜２のＲ２２で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２であり；
Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
ｎは、０、１、または２である）
の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。]
[0065] 好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶａ）：]
[0066] （式中、
Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたフェニル；
ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択される、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
アゼチジニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，４−ジアザピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロ−１，３ａ，７−トリアザ−アズレニル、およびテトラヒドロフランから選択される、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチレンジオキシ、
Ｒ３１で置換されたメチル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；ならびに
オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；
ジヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェニル、またはピリジルであり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、および−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルから選択される、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルおよびフラニルであり；
Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；またはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
ｎは、０、１、または２である）
の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。]
[0067] もうひとつの実施形態では、本発明は、式（Ｖ）：]
[0068] の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。]
[0069] 好ましい実施形態は、式（Ｖ）の化合物を含み、ここで
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；かつ
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合がある。]
[0070] 式（Ｖ）の好ましい化合物は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合のものを含む。]
[0071] 式（Ｖ）の他の好ましい化合物は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである場合のものを含む。]
[0072] 式（Ｖ）のさらに他の好ましい化合物は、Ｒ２が、ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＯＣＨ（ＯＨ）−Ｒ２、−ＯＣＨ（ＯＣＨ３）−Ｒ２、−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２）−Ｒ２、−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２）−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２である場合のものを含む。]
[0073] 式（Ｖ）の最も好ましい化合物は、
Ｒ１が、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｗが、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｘが、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ２が、
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたフェニル；
ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択され、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
アゼチジニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，４−ジアザピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロ−１，３ａ，７−トリアザ−アズレニル、およびテトラヒドロフランから選択され、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ９が、出現するごとに、独立に、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２０が、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチレンジオキシ、
Ｒ３１で置換されたメチル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；ならびに
オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；
ジヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ２１が、出現するごとに、独立に、Ｈ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェニル、またはピリジルであり；
Ｒ２２が、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、および−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ２３が、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ２４が、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルから選択される、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ２５が、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルおよびフラニルであり；
Ｒ２７が、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２８が、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２９が、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０が、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ３１が、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；またはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ３２が、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
ｎが、０、１、または２であり；かつ
ｚが０である
ものである。]
[0074] 第２の実施形態では、本発明は、本発明に記載の化合物および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。]
[0075] 第３の実施形態では、本発明は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞からなる群から選択される障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被検体に、本発明の化合物を治療有効量で投与するステップを含む、方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害を治療する方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、注意欠陥多動性障害を治療する方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、認知障害を治療する方法を提供する。]
[0076] 第４の実施形態では、本発明は、治療用途における本発明の化合物の使用を提供する。]
[0077] 第５の実施形態では、本発明は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞からなる群から選択される障害を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用であって、かかる治療を必要とする被検体に、本発明の化合物を治療有効量で投与するステップを含む、使用を提供する。]
[0078] 定義：
本明細書中で記載され、主張される式においては、任意の記号が特定の式または置換基において２回以上出現する場合、各場合におけるその意味は、他と独立しているように意図される。]
[0079] 次の用語および表現は、指定される意味を有する。]
[0080] 用語「約」は、本明細書で使用される場合、規定値の±１０％の値の範囲を示す。たとえば、語句「約５０」は、５０の±１０％、すなわち４５〜５５を含む。語句「約１０〜１００」は、１０の±１０％および１００の±１０％、すなわち９〜１１０を含む。]
[0081] 本明細書で使用される場合、形式「ｘからｙ（ｘ〜ｙ）」または「ｘからｙ（ｘ ｔｏ ｙ）」または「ｘからｙ（ｘ ｔｈｒｏｕｇｈ ｙ）」における値の範囲は、整数ｘ、ｙ、およびその間の整数を含む。たとえば、語句「１から６（１〜６）」または「１から６（１ ｔｏ ６）」または「１から６（１ ｔｈｒｏｕｇｈ ６）」は、整数１、２、３、４、５、および６を含むように意図される。好ましい実施形態は、同範囲内の個々の各整数、および整数の任意のサブコンビネーション（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を含む。たとえば、「１から６」における好ましい整数は、１、２、３、４、５、６、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６などを含んでもよい。]
[0082] 「安定な化合物」または「安定な構造」は、本明細書で使用される場合、反応混合物から有用な純度まで単離するほどに十分に頑丈であり、かつ好ましくは、有効な治療剤への調合が可能な化合物を示す。本発明は、あくまで安定な化合物に関する。]
[0083] 「置換される」は、本明細書で使用される場合、指定される原子上の任意の１個以上の水素原子が、本明細書中で「置換基」と称される選択される基で置換されること（ただし、置換される原子の価数が大きすぎず、かつ置換によって安定な化合物がもたらされることが条件である）を示す。]
[0084] 用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシル、オクチルなどを示す。アルキルを有する基のアルキル部分は、上で定義されるアルキルと同じ意味を有する。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」などの名称は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシルなどを示す。低級アルキル基は、好ましいものであり、１〜４個の炭素を有する、上で定義されるアルキル基である。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」などの名称は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを示す。「Ｃ１−Ｃ３アルキル」などの名称は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを示す。]
[0085] 用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素鎖を示す。名称「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を示す。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、２，４−ペンタジエニルなどがあげられる。]
[0086] 用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素鎖を示す。名称「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を示す。例として、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、３，５−ヘキサジイニルなどがあげられる。]
[0087] 用語「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、安定な化合物を形成するため、１個以上のハロゲン原子によって置換された、本明細書で定義される「アルキル」基を示す。ハロアルキルの例として、限定はされないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆがあげられる。]
[0088] 用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子に結合する、本明細書で定義される「アルキル」基を示す。]
[0089] 用語「ハロ」は、本明細書で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを示す。好ましいハロ置換基は、ＦおよびＣｌである。]
[0090] 用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、３〜１１個の炭素原子を有する飽和されたまたは部分的に飽和された単または二環式アルキル環系を示す。特定の実施形態は３〜１０個の炭素原子を有し、他の実施形態は３〜７個の炭素原子を有し、他の実施形態は３〜６個の炭素原子を有し、また他の実施形態は５もしくは６個の炭素原子を有する。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」などの名称は、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルなどの基があげられる。]
[0091] 用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、６〜１０個の環炭素原子を有する置換もしくは非置換の単または二環式炭化水素芳香環系を示す。例として、フェニルおよびナフチルがあげられる。]
[0092] 用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、１個以上の環炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子によって置換された、５〜１０個の環炭素原子を有する芳香族性基または環系を示す。特定の実施形態は、５もしくは６員環を含む。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピコリニル、イミダゾピリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チアナフテニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、およびキノキサリニルがあげられる。]
[0093] 用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個以上の環炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２などの少なくとも１個のヘテロ原子によって置換されたシクロアルキル基を示す。特定の実施形態は３〜６員環を含み、また他の実施形態は５もしくは６員環を含む。ヘテロシクロアルキル基の例として、アゼチジニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，４−ジアザピニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル（ｐｉｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル（ｐｉｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ピラザリニル（ｐｙｒａｚａｌｉｎｙｌ）、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロ−１，３ａ，７−トリアザ−アズレニル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、ピラニル、オキサジニル、オキサチアジニル、およびオキサジアジニルがあげられる。「ヘテロシクロアルキル」の定義の範囲内に、たとえば、芳香環がヘテロシクロアルキル環に縮合された環系およびヘテロ芳香環がシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環に縮合された環系を含む縮合環系が含まれる。かかる縮合環系の例として、たとえば、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール、フタルアミド、フタル酸無水物、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン、クロメン、およびイソクロメンがあげられる。]
[0094] 用語「メチレンジオキシ」、「エチレンジオキシ」、または「プロピレンジオキシ」は、本明細書で使用される場合、それぞれ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を示し、それらは、本明細書で定義される、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル部分に、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはプロピレンジオキシの２個の酸素原子を介して結合されている。メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはプロピレンジオキシ基は、環状部分に、環状部分の１個の炭素原子を介して（すなわちスピロ環状結合）または環状部分の２個の隣接する炭素を介して（すなわち縮合）結合される場合がある。]
[0095] 用語「被検体」は、本明細書で使用される場合、本明細書中に記載の１つ以上の疾患および症状を患っているかまたは患う可能性を有する哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒト小児などの温血動物を示す。]
[0096] 「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、特定の障害の症候を予防または治療するのに有効な本発明の化合物の量を示す。かかる障害として、限定はされないが、本明細書中に記載の受容体の異常な活性に関連した病理学的および神経障害があげられ、ここでは、治療または予防は、その活性を、受容体を本発明の化合物と接触させることによって阻害する、誘発する、または促進することを含む。]
[0097] 用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、炎症、アレルギー応答、または他の複雑な問題を伴わない、ヒトおよび動物の組織との接触に好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、および／または剤形を示す。]
[0098] 用語「単位用量」は、本明細書で使用される場合、患者に投与することができ、かつ容易に処理し、パッケージ化することが可能であり、後に記載のように、活性化合物を、それ自体でまたは薬学的に許容される組成物として含む、物理的かつ化学的に安定な単位用量として維持する単回用量を示す。]
[0099] 本発明の記述において用いられるあらゆる他の用語は、当該技術分野で周知であるようなそれらの意味を有する。]
[0100] もうひとつの態様では、本発明は、上記の化合物の薬学的に許容される塩に関する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、かかる化合物と非毒性酸または塩基付加塩との組み合わせから得られる、本発明の化合物の塩を含む。]
[0101] 酸付加塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、クエン酸、プロピオン酸、酒石酸、グルタミン酸、サリチル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、琥珀酸、および安息香酸などの有機酸、ならびにそれに関連する無機酸および有機酸を含む。]
[0102] 塩基付加塩は、アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土塁金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基に由来するもの、ならびに脂肪族および芳香族性アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどの塩基性有機アミンに由来する塩を含む。したがって、本発明の塩の調製に有用なかかる塩基は、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミンなどを含む。]
[0103] 薬学的に許容される塩に加え、他の塩が本発明に含まれる。それらは、化合物の精製、他の塩の調製、または化合物もしくは中間体の同定および特徴づけにおける中間体としての役割を果たすことがある。]
[0104] 本発明の化合物の薬学的に許容される塩はまた、たとえば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどとのさまざまな溶媒和物として存在しうる。かかる溶媒和物の混合物もまた、調製することが可能である。かかる溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒から得られ、調製または結晶化の溶媒に固有であり、またはかかる溶媒に対して不定のものであってもよい。かかる溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。]
[0105] 本発明はまた、本明細書で開示される化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、本発明の範囲内の式を有する活性剤に向けて、被検体の身体内での代謝プロセスによって変換される任意の化合物を含むように意図される。プロドラッグが極めて多数の望ましい医薬品の質（溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など）を促進することが知られていることから、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で送達してもよい。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、たとえば、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｓｌｏａｎｅ Ｋ．Ｂ．編；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９９２年（その内容全体を参照によって本明細書に援用する）に記載される。]
[0106] 本発明の化合物が、さまざまな立体異性体形態で存在しうることは理解されている。したがって、本発明の化合物は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの双方を含む。化合物は、一般的にラセミ酸塩として調製され、そのままで便益的に使用することが可能であるが、個々のエナンチオマーは、必要に応じて、従来の技術によって単離または合成することが可能である。かかるラセミ酸塩および個々のエナンチオマーおよびその混合物は、本発明の一部を形成する。]
[0107] かかる光学的活性形態を調製し、単離する方法は、当該技術分野で周知である。特定の立体異性体は、鏡像体的に純粋であるかまたは鏡像体に富んだ出発原料を使用する立体特異的合成によって調製することが可能である。出発原料または生成物のいずれかの特定の立体異性体は、当該技術分野で公知の技術、たとえばラセミ形態の分解、順相、逆相、およびキラルクロマトグラフィー、再結晶化、酵素分解、または使用されるその目的で試薬によって形成される付加塩の分別再結晶化により、分離し、回収することが可能である。特定の立体異性体を分離し、回収する有用な方法は、Ｅｌｉｅｌ Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ Ｓ．Ｈ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９９４年、およびＪａｃｑｕｅｓ Ｊら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ；Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９８１年（各々、その内容全体を参照によって本明細書に援用する）に記載されている。]
[0108] 式Ｉの化合物上に存在する官能基が保護基を含みうることはさらに理解されている。たとえば、式Ｉの化合物のアミノ酸側鎖置換基は、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基で置換することが可能である。保護基は、本質的には、水酸基およびカルボキシル基などの官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）に選択的に付加しかつそれから除去されうる化学官能基として知られている。これらの基は、かかる官能基を、化合物が暴露される化学反応条件に対して不活性にする化合物中に存在する。種々の保護基のいずれかは、本発明で使用してもよい。ラクタムを保護するための好ましい基は、ｔ−ブチルジメチルシリル（「ＴＢＤＭＳ」）などのシリル基、ジメトキシベンズヒドリル（「ＤＭＢ」）、アシル、ベンジル（「Ｂｎ」）、およびメトキシベンジル基を含む。ヒドロキシ基を保護するための好ましい基は、ＴＢＳ、アシル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、およびメトキシメチルを含む。当業者によって使用される多数の他の標準保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」 第２版、Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ、１９９１年に見出すことが可能である。]
[0109] 合成
本発明の化合物は、限定はされないが本明細書中に記載の方法を含む当業者に周知の多数の方法で、または有機合成に関する当業者に公知の標準的技術を適用することによるこれらの方法の改良を通じて、調製することができる。本発明と併せて開示されるすべてのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業規模を含む任意の規模で実行されると考えられる。]
[0110] 本明細書で示される実施例を調製するための一般的経路は、一般的スキーム１〜９において示される。試薬および出発原料は、市販されているか、または当業者により、周知の技術によって容易に合成される。合成スキームにおけるすべての置換基は、他に指定がない限り、先に定義された通りである。
（実施例）]
[0111] 本発明の他の特徴は、下記に示される典型的な実施形態の以下の説明の間に明らかになるであろう。本明細書中に示される化合物は、０．１ｎＭ〜１０μＭの範囲の濃度で、本明細書中に記載の標的における活性を有する。これらの実施例は、本発明の例示を目的に与えられ、それを限定するように意図されていない。]
[0112] 実施例１]
[0113] 実施例１を、スキーム１および下記の手順に従って調製した。]
[0114] ]
[0115] １ａ）５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（１０ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）に入れた溶液に、４−エトキシカルボニルピペリドン（９．８ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．８４ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に対してＤｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップを装備し、１８時間還流した。混合物を室温まで冷却した。混合物を２Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（８０ｇのカラム（ＳｉＯ２）、ヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配）による精製により、化合物１Ａを得た（１０ｇ，５８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．７３、（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５（Ｍ＋Ｈ）。]
[0116] １ｂ）１Ａ（１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に入れた溶液を、６Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で処理し、一晩還流した。室温まで冷却後、溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物１Ｂ（７．６ｇ，９６％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｂｒ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８４（Ｍ＋Ｈ）。]
[0117] １ｃ）化合物１Ｂ（７．６ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。水（１ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）およびシクロブタノン（３ｍＬ，４０．３ｍｍｏｌ）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物１Ｃ（８．９ｇ，９９％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．６５（ｍ，４Ｈ）、１．９５−２．２３（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３８（Ｍ＋Ｈ）。]
[0118] １ｄ）化合物１Ｃ（２５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのマイクロウェーブバイアル（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｖｉａｌ）内の８０％ＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（０．１８ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−５−ホウ酸（１２５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２７ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、１２０℃で２５分間マイクロ波をかけた（Ｅｒｍｙ’ｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）。反応混合物を、セライト小片を通して濾過した。セライトをＭｅＯＨで洗浄した。結合濾液を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム（ＳｉＯ２）、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨの勾配）による精製により、実施例１の１１４ｍｇを得た。実施例１は、逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅｄカラムＣ１８ ＯＢＤ（商標） ５μｍ、１９×１００ｍｍ、０．０１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中、１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮの勾配）によってさらに精製することが可能である。ＨＰＬＣからの純粋な画分を、濃縮し、ＭｅＯＨ中でＭＰ−炭酸塩樹脂（３当量）とともに一晩撹拌し、ＴＦＡ塩を除去し、７１ｍｇの純粋な実施例１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｂｓ，４Ｈ）、１．８０−２．１０（ｍ，８Ｈ）、１．６０−１．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。]
[0119] 実施例１に記載と同様の手順を用い、表１における化合物は、化合物１Ｃと適切なＲ−ホウ酸またはＲ−ボロンエステルとのカップリング、それに続くＩＳＣＯ精製によって調製することが可能である。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。]
[0120] ]
[0121] ]
[0122] ]
[0123] ]
[0124] ]
[0125] ]
[0126] ステップ１ｃにおけるシクロブタノンをシクロペンタノンまたはアセトンに置き換えること以外では実施例１およびスキーム１に記載と同様の手順を用い、表２に開示される化合物を、当業者は調製することができる。精製をＩＳＣＯクロマトグラフィーで行った。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。]
[0127] ]
[0128] 実施例６５]
[0129] 実施例６５を、スキーム２および下記の手順に従って調製した。]
[0130] ]
[0131] ２ａ）化合物１Ｃ（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に入れた溶液に、Ｂｉｓ（ピナコラト）ジボロン（０．１７ｇ，０．６６）および酢酸カリウム（０．１８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴンによって脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−塩化フェロセンパラジウム（０．０１３ｇ，０．０１８）を加えた。反応物を不活性雰囲気下で、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。酢酸エチル層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗化合物２Ａを得た。粗材料を、次の反応を意図したものとして使用した。]
[0132] ２ｂ）３−フルオロ−４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、０℃でモルホリン（０．５ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、水を反応物に加えた。混合物をＥｔＯＡで３回抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム（ＳｉＯ２）、ＤＣＭ中５％〜３０％ＭｅＯＨの勾配）による精製により、化合物２Ｂを得た（１．３ｇ，１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。]
[0133] ２ｃ）化合物２Ａおよび２Ｂに対してステップ１ｄに記載の手順を用いてカップリングを行い、精製後に実施例６５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝４．５４Ｈｚ，４Ｈ）、３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ，４Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，８Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ＋Ｈ）。]
[0134] 実施例６５、ステップ２ｃに記載と同様の手順を用い、表３中の化合物は、化合物２Ａと適切なＲ−ハロゲン化物とのカップリング、その後のＩＳＣＯ精製によって調製することが可能である。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。]
[0135] 実施例６７、６８、６９、および７２における使用に適したＲ−ハロゲン化物を、ＤＩＥＡ／ＤＭＦ中ＨＯＢｔとともにカップリング試薬としてＥＤＣ（２．５当量）を使用し、４−ブロモ安息香酸（１当量）とアミンＮＨ（Ｒ’）（Ｒ"）（１当量）を一晩カップリングすることによって調製した。溶媒を除去後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗置換４−ブロモ−ベンゾアミド（ｂｅｎｚｏａｍｉｄｅ）を得、それを次の反応のために直接使用した。]
[0136] ]
[0137] ]
[0138] 実施例７７]
[0139] 実施例７７を、下記の手順を用いて調製した。]
[0140] ]
[0141] 冷却器付きの丸底フラスコに、ヨウ化銅（０．００５ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２１ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびオキサゾリジノン（０．０３９ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。システムをアルゴンでフラッシュした後、ジオキサン（３ｍＬ）、次いでトランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．００５ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）および化合物１Ｃ（０．１５０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１１０℃で４８時間加熱した。室温まで冷却後、溶液を、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターを通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅｄカラムＣ１８ ＯＢＤ（商標）５μｍ、１９×１００ｍｍ、０．０１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中、１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製した。得られた塩を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ＭＰ−炭酸塩（１５０ｍｇ）で一晩かけて中和した。溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去し、実施例７７を得た（２８．５ｍｇ，１９％）。ＭＰ＝１６５−１６８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，４Ｈ）、１．９２（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）。]
[0142] 実施例７７に記載と同様の手順を用い、表４中の化合物を、１Ｃと適切なＲ−Ｈとのカップリング、その後の最終段階での分取ＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣ精製によって調製することができる。]
[0143] ]
[0144] 実施例８３]
[0145] 実施例８３を、スキーム３および下記の手順に従って調製した。]
[0146] ]
[0147] ４ａ）Ｐｙｒｅｘ管に、ヨウ化銅（０．０１ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２３３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０２ｍＬ，０．０５３ｍｍｏｌ）、化合物１Ｃ（０．１７９ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびカルボン酸メチル−３−インドール（０．１１１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、回転式オーブン内で、１００℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後、溶液を、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターを通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、中間体４Ａを得た（０．１７０ｇ，７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、５．４（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｍ，８Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３．１（Ｍ＋Ｈ）。]
[0148] ４ｂ）化合物４Ａ（０．０８５ｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（０．０１０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で７２時間撹拌した。ＮａＯＨ（０．５ｍＬの２Ｍ溶液）を加え、溶液を７２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、Ｈ２Ｏに溶解し、ＤＣＭで洗浄した。水相を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（２回）およびＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄した。結合有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、化合物４Ｂ（０．０６ｇ，７５％、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９．１（Ｍ＋Ｈ））を得て、それを精製することなく使用した。]
[0149] ４ｃ）化合物４Ｂ（０．０６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（０．０４ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２８ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９８ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩（０．０２３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、塩水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、１％、２％および３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、オイルを得た。１Ｍ ＨＣｌをジエチルエーテル（２ｍＬ，３倍）に加え、溶媒を真空中で除去し、実施例８３を得た（０．０２８９ｇ，４３％）。ＭＰ＝１００−１１０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，６Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｍ，８Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。]
[0150] 実施例８４]
[0151] 実施例８４を、下記の手順を用い、化合物４Ａから調製した。]
[0152] ]
[0153] 化合物４Ａ（０．１１７ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．０８ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、注射器を介して滴下添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を、水（０．０４ｍＬ）、１０％水性ＮａＯＨ（０．０４ｍＬ）、および水（０．１２ｍＬ）で注意深く急冷した。３時間攪拌後、溶液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで洗浄した。結合有機物を、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、実施例８４を得た（０．０３ｇ，２７．５％）。ＭＰ＝１３８−１４１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｍ，８Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。]
[0154] 実施例８３に記載と同様の手順を用い、表５中の実施例８５および８６を調製することができる。実施例８７は、実施例８３および８４に記載の両方の手順を用い、調製することができる。]
[0155] ]
[0156] 実施例８８]
[0157] 実施例８８を、スキーム４および実施例１に記載と同様の手順に従い、４−ブロモ−２−ヒドロキシフェノールから調製した。実施例８８：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｂｓ，４Ｈ）、２．００−２．１８（ｍ，６Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。]
[0158] ]
[0159] 実施例１、ステップ１ｄに記載と同様の手順を用い、表６中の化合物を、６Ｃと適切なＲ−ホウ酸またはＲ−ボロンエステルとのカップリング、その後のＩＳＣＯ精製によって調製することができる。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。]
[0160] ]
[0161] 実施例９３]
[0162] 実施例９３を、スキーム５および下記の手順に従い、４−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル安息香酸から調製した。]
[0163] ]
[0164] ７ａ）ＬＡＨ（２．２７ｇ，６０ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）に入れた懸濁液に、４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（８．６８ｇ，６０ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）に入れた懸濁液を、エーテルが穏やかに還流されるような速度で滴下添加した。添加の終了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を滴下添加し、反応物を急冷した。次いで、混合物を、混合物が酸性に変化するまで注意深く、２Ｎ ＨＣｌ溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、上清液体を、セライト片を通して濾過した。残存する沈殿物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、上清を、セライトを通して再び濾過した。洗浄をさらに２回繰り返す。濾液を結合させ、有機層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を、１Ｎ ＨＣｌで３回、徹底的に洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物７Ａを黄色っぽい固体として得た（６．５４ｇ，８１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ，ＯＨ＋ＯＨ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）。]
[0165] ７ｂ）化合物７Ａ（２．８３ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（無水、エタノール安定剤なし、３３ｍＬ）に入れた溶液に、４−ｔ−ブトキシカルボニルピペリドン（３．９ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．２８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に対してＤｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップを装備し、１８時間還流した。混合物を室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム（ＳｉＯ２）、ヘキサン中５％〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製し、化合物７Ｂを得た（２．９３ｇ，５４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。]
[0166] ７ｃ）化合物７Ｂ（２．９３ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５４ｍＬ）に入れた撹拌溶液にＴＦＡ（２３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ×２）、水および塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物７Ｃを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８４（Ｍ＋Ｈ）。]
[0167] ７ｄ）化合物７Ｃを、ステップ１ｃに示される還元的アルキル化法を用い、化合物７Ｄに変換した。化合物７Ｄ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６−２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ，６Ｈ）、１．９１−１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３８（Ｍ＋Ｈ）。]
[0168] ７ｅ）化合物７Ｄを、ステップ１ｄに示される鈴木カップリング法を用い、実施例９３に変換した。化合物７ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７３−７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．１８−１．９８（ｍ，１２Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３（Ｍ＋Ｈ）。]
[0169] 実施例９３に記載と同様の手順を用い、表７中の化合物を、７Ｄと適切なＲ−ホウ酸またはＲ−ボロンエステルとのカップリング、その後のＩＳＣＯ精製によって調製することができる。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。]
[0170] ]
[0171] 実施例９８]
[0172] 実施例９８を、スキーム６および下記の手順に従って調製した。]
[0173] ]
[0174] ８ａ）ピロリジン（１．０７ｇ，１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（６．４５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた（溶液は黄色に変化した）。次いで、４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリドン（５．９８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた（溶液は茶色に変化した）。反応物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ×２）、水および塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物８Ａを得た（１１．７ｇ，９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．２１−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。]
[0175] ８ｂ）化合物８Ａ（１１．７ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（９０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ×２）、水および塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物８Ｂを得た（８．６７ｇ，９９％）。それを次の反応において直接使用した。]
[0176] ８ｃ）化合物８Ｂ（１．４８ｇ，５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／０．２ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、シクロブタノン（０．５２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を一晩還流した。混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、最初にＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１／２０）で溶出するＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、ＳｉＯ２）によって精製し、化合物８Ｄを得た（０．４７ｇ，２７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．００−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５０（Ｍ＋Ｈ）。ＩＳＣＯカラムをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０）で溶出し続け、化合物８Ｃを得た（０．８４ｇ，４８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３７−１．７７（ｍ，１５Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５２（Ｍ＋Ｈ）。]
[0177] ８ｄ）化合物８Ｃ（１．５ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４３ｍＬ）に入れた撹拌懸濁液に、０℃でＴＦＡ（０．６６ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、トリエチルシラン（５．４４ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）、次いでトリフッ化ホウ素エーテレート（ｂｏｒｏｎｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｅｔｈｅｒａｔｅ）（０．９６ｍＬ，７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間、室温で１時間撹拌し、次いで週末にかけて冷蔵庫に入れた。反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で急冷し、ＤＣＭで希釈した。有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４０％アセトン）によって精製し、化合物８Ｅを得た（０．８３ｇ，５８％）。ＭＰ＝７８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．８４−１．６２（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３６（Ｍ＋Ｈ）。]
[0178] ８ｅ）化合物８Ｅを、ステップ１ｄで示される鈴木カップリング法を用いて実施例９８に変換した。実施例９８：ＭＰ＝７３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６９−７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９−２．９２（ｍ，５Ｈ）、２．５６−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．７６（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３１（Ｍ＋Ｈ）。]
[0179] 実施例９８に記載と同様の手順を用い、表８中の化合物を、８Ｅと適切なＲ−ホウ酸またはＲ−ボロンエステルとのカップリング、その後のＩＳＣＯ精製によって調製することができる。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。]
[0180] ]
[0181] ]
[0182] ]
[0183] 実施例１１９]
[0184] 実施例１１９を、実施例７７に記載と同じ手順を用い、化合物８Ｅから調製した。実施例１１９：ＭＰ＝１８６−１８８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７−４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．８６−１．６４（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４３（Ｍ＋Ｈ）。]
[0185] ]
[0186] 実施例１１９に記載と同様の手順を用い、表９中の化合物を、８ＥとＲ−Ｈとのカップリング、その後のＩＳＣＯ精製によって調製することができる。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。]
[0187] ]
[0188] 実施例１２２]
[0189] 実施例１２２を、スキーム７および下記の手順に従い、５−ニトロ−２−ヒドロキシベンジルアルコールから調製した。]
[0190] ]
[0191] １０ａ）実施例１、ステップ１ａ、１ｂおよび１ｃに記載と同様の手順を用い、５−ニトロ−２−ヒドロキシベンジルアルコールを化合物１０Ｃに変換した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．８０（ｍ，７Ｈ）、１．８−１．６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０５．０（Ｍ＋Ｈ）。]
[0192] １０ｂ）化合物１０Ｃ（２ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ中、ラネーニッケル懸濁液（２ｇ）を加えた。混合物を水素バルーン下で２．５時間撹拌した。上清を、デカンテーションによって固体から分離した。溶液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物１０Ｄを得た（１．７ｇ，９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，４Ｈ）、２．１−１．８（ｍ，８Ｈ）、１．６−１．８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７５．１（Ｍ＋Ｈ）。]
[0193] １０ｃ）化合物１０Ｄ（０．１５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（０．１１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（０．０６ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０３６ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブバイアルに加え、次いでＤＭＦ（２．１ｍＬ）を加えた。アルゴンを混合物に通して泡立て、密封バイアルに１４０℃で２０分間マイクロ波をかけた（Ｅｒｍｙ’ｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）。ＬＣ−ＭＳは５０％の変換を示した。４−ブロモベンゾニトリル、ＫＯｔＢｕ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、およびＢＩＮＡＰの元の量の５０％を加え、混合物に、再び１０分間、マイクロ波をかけた。混合物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層溶液を、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（７ｇのＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜２０％アセトンの勾配）によって精製し、実施例１２２を得た（６５ｍｇ，３１％）。ＭＰ＝５５−６０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，４Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ，７Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７６．１（Ｍ＋Ｈ）。]
[0194] 実施例１２２に記載と同様の手順を用い、表１０中の化合物を、中間体１０ＤとＲ−臭化物とのカップリング、その後のカラムクロマトグラフィーによって調製することができる。]
[0195] ]
[0196] 実施例１２６]
[0197] 実施例１２６を、下記の手順に従い、化合物１０Ｄから調製した。]
[0198] 小バイアル内、化合物１０Ｄ（０．１ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０１６ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。気体発生の終了時、２−クロロピリジン（０．１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、混合物を９０℃で３２時間加熱し、室温まで冷却した。反応サイクルを、新しいＮａＨおよび２−クロロピリジンを加えることによって２回繰り返した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（６ｇのＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜２０％アセトンの勾配）によって精製し、実施例１２６を得た（５５ｍｇ，４３％）。ＭＰ＝１５９−１６１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．０６−１．８８（ｍ，７Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５２．２（Ｍ＋Ｈ）。]
[0199] 実施例１２７]
[0200] 実施例１２７を、以下の手順に従い、化合物１０Ｄから調製した。]
[0201] 小バイアル内、化合物１０Ｄ（０．１５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、２−クロロピリミジン（９４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、１３０℃で３時間加熱した。１０％変換をＬＣ−ＭＳによって同定した。２−クロロピリミジンのさらなる当量を加え、混合物を１３８℃で１６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（７ｇのＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜２０％アセトンの勾配）によって精製し、実施例１２７を得た（７０ｍｇ，３７％）。ＭＰ＝５５−５８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．０３−１．８（ｍ，７Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５３．１（Ｍ＋Ｈ）。]
[0202] 実施例１２８]
[0203] 実施例１２８を、反応物を１１２℃で２５時間加熱する以外では実施例１２７に記載と同様の手順を用い、化合物１０Ｄおよび２−クロロ−５−シアノチアゾールから調製した。ＭＰ＝２１７−２１８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、２．８９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８３．０（Ｍ＋Ｈ）。]
[0204] 実施例１２９]
[0205] 実施例１２９を、次の手順に従い、化合物１０Ｄから調製した。]
[0206] 小バイアル内、化合物１０Ｄ（０．１５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．８ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン塩酸塩（１６５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、４５℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、ＤＣＭを加えた。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（５ｇのＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜５０％アセトンの勾配）によって精製し、実施例１２９を得た（５９ｍｇ，３１％）。ＭＰ＝１７０−１７１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．０８−１．８５（ｍ，７Ｈ）、１．７９−１．６０（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。]
[0207] 実施例１３０]
[0208] 実施例１３０を、スキーム８および下記の手順に従い、化合物１０Ｄから調製した。]
[0209] ]
[0210] １５ａ）小バイアル内、化合物１０Ｄ（０．５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、６−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル（０．３４ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、１００℃で週末にかけて加熱した。さらなる６−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル（０．２ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０５℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を１５％Ｎａ２ＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜２０％アセトンの勾配）によって精製し、化合物１５Ａを得た（０．２３ｇ，３１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．８８−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．０３−１．８５（ｍ，７Ｈ）、１．７５−１．６（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１０．１（Ｍ＋Ｈ）。]
[0211] １５ｂ）小バイアル内、化合物１５Ａ（０．２３ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２５ｍｇ）を水（０．２６ｍＬ）に入れた溶液を加えた。さらなるＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）を加えた。バイアルをキャップし、室温で一晩撹拌した。反応は完了しなかった。さらなるＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を４７℃で一晩加熱した。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去し、水層を０℃で冷却し、濃縮ＨＣｌで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物１５Ｂを得た（０．１９ｇ，８７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。]
[0212] １５ｃ）小バイアル内、化合物１５Ｂ（０．１９ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いでＤＣＣ（９９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（８０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、沈殿物を除去した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で２回、塩水で１回洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５ｇのＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜２０％アセトンの勾配）によって精製し、実施例１３０を得た（５５ｍｇ，２８％）。Ｍｐ＝２１１−２１３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３−６．６０（ｍ，２Ｈ）、５．９７−５．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．０８−１．８８（ｍ，７Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。]
[0213] 実施例１３１]
[0214] 実施例１３１を、下記の手順に従い、化合物１Ｃから調製した。]
[0215] ]
[0216] 化合物１Ｃ（０．０５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、フェノール（０．０２８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１４６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（アセトニトリル）−ヘキサフルオロリン酸銅（Ｉ）（６ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴンによって約２分間脱気し、次いで７２時間還流した。２つの同一の反応を起こし、次の処理（ｗｏｒｋ ｕｐ）のために結合させた。混合物を濃縮し、ピリジンを除去した。残渣を、５％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた塩を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ＭＰ−炭酸塩（１５０ｍｇ）で一晩かけて中和した。溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去し、実施例１３１をオイルとして得た（４１ｍｇ，４０％）。オイルをジオキサン中、４Ｍ ＨＣｌで処理することで、対応するＨＣｌ塩を得た。ＭＰ＝２４０−２４５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、１．９６（ｍ，８Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５２（Ｍ＋Ｈ）。]
[0217] 実施例１３１に記載と同様の手順を用い、表１１中の化合物を、化合物１ＣとＲ−ＯＨとのカップリング、その後のｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ精製によって調製することができる。]
[0218] ]
[0219] 実施例１３３]
[0220] 実施例１３３を、スキーム９および下記の手順に従って調製した。]
[0221] ]
[0222] １７ａ）６−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（２ｇ，８．６ｍｍｏｌ、国際公開第２００５／００９９６２号パンフレットにおける手順に従って調製）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れた溶液に、ＬＡＨ（３４ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、溶液に水（１．３ｍＬ）、１０％水性ＮａＯＨ（１．３ｍＬ）、および水（３．９ｍＬ）を加えた。１時間攪拌後、溶液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、有機物を１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、中間体１７Ａを得た（０．９９ｇ，５６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。]
[0223] １７ｂ）１７Ａ（０．３３ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に入れた溶液に、４−エチルカルボキシピペリドン（０．３３２ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０３ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に対してＤｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップを装填し、１８時間還流した。混合物を室温まで冷却した。混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのカラム（ＳｉＯ２）、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨまでのＤＣＭの勾配）による精製により、化合物１７Ｂを得た（０．３７１ｇ，６４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７．３（Ｍ＋Ｈ）。]
[0224] １７ｃ）１７Ｂ（０．３７１ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に入れた溶液を、６Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）で処理し、一晩還流した。室温まで冷却後、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾過した。溶液を濃縮し、１７Ｃを得た（０．２９ｇ，９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｂｓ，４Ｈ）、１．９７（ｂｓ，４Ｈ）、１．４５（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８５（Ｍ＋Ｈ）。]
[0225] １７ｄ）化合物１７Ｃ（０．２９ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。水（０．０４ｍＬ）、酢酸（０．１８ｍＬ）およびシクロブタノン（０．１１２ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＤＣＭで処理した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、化合物１７Ｄを得た（０．２０ｇ，５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．１８−１．７８（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３９．４（Ｍ＋Ｈ）。]
[0226] １７ｅ）化合物１７Ｄ（０．１０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのマイクロウェーブバイアル内の８０％ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（０．０３７ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルホウ酸（０．０７０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、１００℃で２５分間マイクロ波をかけた（Ｅｒｍｙ’ｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）。反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過した。溶媒を真空中で除去した。逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅカラムＣ１８ ＯＢＤ（商標）５μｍ、１９×１００ｍｍ、０．０１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中、１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮの勾配）による精製を行った。ＨＰＬＣからの純粋な画分を、濃縮し、ＤＣＭ中で、ＭＰ−炭酸塩樹脂（３当量）とともに一晩撹拌し、ＴＦＡ塩を除去し、純粋な実施例１３３を得た（２７．９ｍｇ，２３％）。ＭＰ１７２−１７３℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．０７−１．６６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。]
[0227] Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４が窒素である本発明の化合物を、限定はされないが本明細書中に記載の方法を含む当業者に周知の多数の方法で、または有機合成に関する当業者に公知の標準的技術を適用することによるこれらの方法の改良を通じて、調製することができる。Ｙ１が窒素である実施例を調製するための一般的経路は、一般的なスキーム９において、本明細書中に示される。試薬および出発原料は、市販されているか、または当業者により、周知の技術によって容易に合成される。]
[0228] 実施例１３４
１’−シクロブチル−スピロベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン−（５−（４−メチルアミノカルバモイルフェニル））]
[0229] ステップ１８Ａ：化合物１８Ａ]
[0230] ５−ブロモ−スピロ［ベンゾフラン−２−（３Ｈ）−４’−ピペリジン］（２６０．０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）に入れた溶液に、１００μｌ（１．７５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ、次いでシクロブタノン（６７９．６ｍｇ，９．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加えた。５分後、ＨＰＬＣは、約１０％の出発原料を示した。さらに１００μｌのＡｃＯＨ、次いでさらに２００ｍｇのＮａＣＮＢＨ３を加えた。１５分間攪拌後、ＬＣＭＳは、出発原料が全く認められないことを示した。混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。蒸発および乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、淡黄色のオイルを得て、それを、ＣＨ２Ｃｌ２および１％水性ＮＨ４ＯＨを含有する０〜１０％ＭｅＯＨを使用するＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物をろう様の白色の固体として得た（２５０ｍｇ，７４％）。Ｍｐ７９−８０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ ３２２／３２４（Ｍ＋１，Ｂｒの同位体ピーク）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１−２．６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、１．６−２．１（ｍ，１０Ｈ）。]
[0231] ステップ１８Ｂ：実施例１３４
エタノール（１０．００ｍＬ，１７１．３ｍｍｏｌ）中、ステップ１からの生成物（１’−シクロブチル−５−ブロモ−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン］）（３２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルホウ酸（１７９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加え、加熱し、Ｎ２下で１５時間還流した。反応物を、濃縮し、次いでＤＣＭで抽出し、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、褐色の固体を得た（０．２１ｇ，５５％）。Ｍｐ１９７−１９８℃、ＭＳ：ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４−２．６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、１．６５−２．１５（ｍ，１０Ｈ）。]
[0232] 実施例１３５
１’−シクロブチル−スピロベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン−（５−（４−メチルスルホニルフェニル））]
[0233] この化合物を、実施例１３４と同じ一般的方法によって作製した。
Ｍｐ>２５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４−２．６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、１．６５−２．１５（ｍ，１０Ｈ）。]
[0234] 式（Ｉ）の本発明の化合物は、スピロ−ピロリジン環（ｋ＋ｍ＝１の場合）を含有しうる。スピロ−ピロリジンを含有する化合物は、本明細書で開示されるスキーム１、スキーム４またはスキーム６において概説される方法を用い、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノンまたは適切なケトンから出発して合成されうる。式（Ｉ）の本発明の化合物は、スピロ−アゼピン環（ｋ＋ｍ＝３の場合）を含有しうる。スピロ−アゼピンを含有する化合物は、本明細書で開示されるスキーム１、スキーム４またはスキーム６において概説される方法を用い、Ｎ−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−ｏｎｅまたは適切なケトンから出発して合成されうる。式（Ｉ）の本発明の化合物は、スピロ−３−ピペリジン環（ｋ＋ｍ＝２の場合）を含有しうる。スピロ−３−ピペリジンを含有する化合物は、本明細書で開示されるスキーム１、スキーム４またはスキーム６において概説される方法を用い、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピペリドンまたは適切なケトンから出発して合成されうる。]
[0235] 本発明の化合物（式中、Ｘ＝ＮＲ２９ＣＯＲ２、ＮＲ２９ＣＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｒ２またはＮＲ２９ＣＯＮＨＲ２）は、当業者に公知の標準的方法を用い、アニリン中間体、たとえばアニリン１０Ｄから合成されうる。さらなるアニリン中間体は、スキーム７を用い、Ｗ＝Ｏにおける１，２−ジヒドロキシ−４−ニトロベンゼンまたはＷ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｏにおける２−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロフェノールから出発して合成されうる。スキーム６を使用し、２−ヒドロキシ−５−ニトロアセトフェノンを５−ブロモ−２−ヒドロキシ−アセトフェノンと置き換えることで、アニリン中間体（式中、Ｗ＝ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯＣＨ２、ＣＨＯＨＣＨ２）は合成されうる。対応するフェノール中間体は、標準的方法を用い、２，５−ジヒドロキシアセトフェノン、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼン−１，４−ジオールまたはトリヒドロキシベンゼンから出発して合成され、実施例（式中、Ｘ＝ＯＲ２またはＯ−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｒ２）の合成において使用されうる。]
[0236] 本発明の化合物の調製におけるブロモ中間体、たとえば１Ｃ、８Ｃ、８Ｄ、８Ｅを、Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件（ホスフィンリガンド（ＢＩＮＡＰまたはｎＢｕ３Ｐ；Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、ｏ−キシレン、１２０℃）を用い、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン誘導体とカップリングし、本発明のＮ−ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジンの例を得た。]
[0237] 有用性
本発明の化合物は、特に治療剤として有用である。特に、本化合物は、Ｈ３受容体との相互作用に有用である。一実施形態では、本発明は、疾患および障害、たとえば本明細書に開示されるものを治療または予防するための方法であって、かかる治療または予防を必要とする被検体に、本発明の化合物を治療有効量で投与するステップを含む、方法を提供する。]
[0238] さらなる実施形態では、本発明は、Ｈ３活性を阻害するための方法であって、本発明の化合物を有効な阻害をもたらすのに十分な量で提供するステップを含む、方法を提供する。特に、本発明の化合物を投与し、ナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害；摂食行動、摂食障害、肥満、認知、覚醒、記憶、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害（喘息など）、炎症、および心筋梗塞などの疾患および障害を治療することが可能である。特定の実施形態では、本化合物を投与し、ナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害；肥満、認知、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、および認知症を治療することが可能である。他の実施形態では、本化合物を投与し、ナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、肥満を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、認知障害を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、認知症を治療することが可能である。]
[0239] 本発明の化合物は、Ｈ３の阻害および、それによる本明細書中に記載の症状の治療における有用性について示しているかまたは示すことが予想されている。かかる有用性は、たとえば、下記に示されるような次のアッセイを用いて示すことが可能である。それらは、本開示の範囲を限定するものとして、意図されておらず、また解釈されるべきではない。]
[0240] ラットＨ３アッセイ：
細胞系の開発および膜の調製
ラットＨ３受容体ｃＤＮＡを、ラットヒスタミンＨ３受容体の４４５−アミノ酸全体をコードする、Ｇｅｎｂａｎｋファイル＃ＮＭ＿０５３５０６のｂｐ＃３３８〜１６７２に対応する配列を有するラット視床、視床下部、線条体および前頭前野からプールされた逆転写ＲＮＡからＰＣＲ増幅した。これをｐＩＲＥＳ−ｎｅｏ３哺乳類発現ベクターに改変し、それをＣＨＯ−Ａ３細胞系（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ（Ｂｅｌｇｉｕｍ））に安定的に形質移入した後、限界希釈法によってクローン選択を行った。細胞を採取し、細胞ペレットを凍結させた（−８０℃）。細胞ペレットを、５ｎＭＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤のカクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｒ Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を有する５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に再懸濁した。細胞をポリトロン細胞ホモジナイザーを使用して破壊し、懸濁液を４℃、１０００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を４℃、４０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。この膜ペレットを、０．６ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２およびプロテアーゼ阻害剤とともに５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含有する膜緩衝液で洗浄し、上記のように遠心分離し、最終ペレットを、膜緩衝液＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−８０℃で凍結させた。]
[0241] 放射性リガンド結合
膜を、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡに再懸濁した。膜懸濁液（ウェルあたり１０μｇのタンパク質）を、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約１ｎＭの最終濃度）、さまざまな濃度（０．０１ｎＭ〜３０μＭ）での試験化合物および８０μｌの最終容量でのシンチレーション近接（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ）ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ Ｂｅａｄｓ）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートで、室温で４時間インキュベートし、光から保護した。非特異的結合を、１０μＭクロベンプロピットの存在下で測定した。受容体に結合した（したがって、シンチレーションビーズと近接状態での）放射性リガンドを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して測定した。]
[0242] ＧＴＰγＳ結合
膜を、１ｍＭＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび５ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）に再懸濁した。インバースアゴニスト活性の測定のため、増加する濃度の試験化合物を、１０μｇ／ウェルの膜タンパク質、５μＭＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ Ｂｅａｄｓ）および［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートでインキュベートした。暗所で、室温で４５分間インキュベート後、マイクロタイタープレートを１０００×ｇで５分間遠心分離し、膜に結合した放射能を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して計数した。非特異的結合を、１０μＭ ＧＴＰの存在下で測定した。結合［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの低下は、このアッセイにおけるＨ３受容体のインバースアゴニスト活性を示唆する。試験化合物のアンタゴニスト活性を、次の条件下での類似実験において測定した。膜を、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール、２００ｍＭ ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび２０ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）に再懸濁した。膜を、増加する濃度の試験化合物、２０μＭ ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズおよび［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）＋３０ｎＭのＲ−α−メチルヒスタミンを有するマイクロタイタープレート内、１０μｇ／ウェルの膜タンパク質でインキュベートした。マイクロタイタープレートを、上記のようにインキュベートし、処理した。Ｒ−α−メチルヒスタミンで刺激される［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の低下は、このアッセイにおけるＨ３受容体アンタゴニスト活性を示唆する。]
[0243] ヒトＨ３アッセイ：
方法：
ヒトＨ３受容体（ＧｅｎＢａｎｋ：ＮＭ＿００７２３２）を安定的に発現するＣＨＯ細胞を採取し、細胞ペレットを凍結させた（−８０℃）。細胞ペレットを、５ｎＭＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤のカクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｒ Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を有する５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に再懸濁した。細胞を、ポリトロン細胞ホモジナイザーを使用して破壊し、懸濁液を４℃、１０００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を４℃、４０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。この膜ペレットを、０．６ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２およびプロテアーゼ阻害剤とともに５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含有する膜緩衝液で洗浄し、上記のように遠心分離し、最終ペレットを、膜緩衝液＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−８０℃で凍結させた。]
[0244] 放射性リガンド結合
膜を、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡに再懸濁した。膜懸濁液（ウェルあたり１０μｇのタンパク質）を、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約１ｎＭの最終濃度）、さまざまな濃度（０．０１ｎＭ〜３０μＭ）での試験化合物および８０μｌの最終容量でのシンチレーション近接ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ Ｂｅａｄｓ）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートで、室温で４時間インキュベートし、光から保護した。非特異的結合を、１０μＭクロベンプロピットの存在下で測定した。受容体に結合した（したがって、シンチレーションビーズと近接状態での）放射性リガンドを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して測定した。]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態であって、式中、Ｒ１は、各々、選択的に１〜３のＲ２０で置換される、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環であり；ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、独立に、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、独立に−Ｎ＝から選択される場合、最大でＹ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が−Ｎ＝でありうるという条件であり；Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２；−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｒ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｒ２；−ＮＲ２９Ｒ２９、−ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；ここで前記（Ｃ１−Ｃ３アルキル）の各々は、選択的に−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ３アルキルで置換され；Ｒ２は、選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された３〜１０員ヘテロシクロアルキル環系；からなる群から選択され；ただし、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピリダジンまたはピリダジノンでないという条件であり；Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ；選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系；からなる群から選択され；Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、選択的に１〜３のＲ２２で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；選択的に１〜３のＲ２２で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２３およびＲ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２であり；Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；ｎは、０、１、２、または３であり；かつｚは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４がそれぞれＣＨであり、Ｗが−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ｋが１であり、ｍが０または１であり、かつＸがＲ２である場合、Ｒ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキル環であるという条件である、化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態。
請求項2
式（ＩＩ）：の請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態であって、式中、Ｙ１は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；かつＹ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である、請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態。
請求項3
Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
請求項4
Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルである、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
請求項5
ｋは０である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
請求項6
ｋは１である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
請求項7
ｍは０である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
請求項8
ｍは１である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
請求項9
ｍおよびｋの合計は１である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
請求項10
ｍおよびｋの合計は２である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
請求項11
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
請求項12
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
請求項13
Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
請求項14
ｚは０である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
請求項15
式（ＩＩ）：の請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態であって、式中、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環である、請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態。
請求項16
式（ＩＩＩ）：の請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態であって、式中、Ｙ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である、請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態。
請求項17
Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１６に記載の化合物。
請求項18
Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項１６に記載の化合物。
請求項19
式（ＩＩＩ）：の請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態であって、式中、Ｒ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキル環である、請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態。
請求項20
式（ＩＶ）：の請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容される塩形態。
請求項21
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環であり；Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；かつＲ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合がある、請求項２０に記載の化合物。
請求項22
Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１９または請求項２０に記載の化合物。
請求項23
Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項１９〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
請求項24
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＯＣＨ（ＯＨ）−Ｒ２、−ＯＣＨ（ＯＣＨ３）−Ｒ２、−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２）−Ｒ２、−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２）−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２である、請求項２０または請求項２１に記載の化合物。
請求項25
Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；Ｒ２は、選択的に１〜３のＲ２０で置換されたフェニル；ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択される、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；およびアゼチジニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，４−ジアザピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロ−１，３ａ，７−トリアザ−アズレニル、およびテトラヒドロフランから選択される、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系；からなる群から選択され；Ｒ９は、出現するごとに、独立に、ＦまたはＣｌであり；Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチレンジオキシ、Ｒ３１で置換されたメチル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；ならびにオキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ジヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系からなる群から選択され；Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェニル、またはピリジルであり；Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、および−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８からなる群から選択され；Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル：選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルから選択される、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルおよびフラニルであり；Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３であり；Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；またはテトラヒドロフラニルであり；Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；ｎは、０、１、または２であり；かつｚは、０または１である、請求項１９〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
請求項26
式（ＩＶ）：の請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容される塩形態であって、式中、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環であり；Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；Ｒ２は、選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系からなる群から選択され；ただし、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピリダジノン環または置換もしくは非置換ピリダジン環でないという条件であり；Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合がある、請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容される塩形態。
請求項27
式（Ｖ）：の請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容される塩形態。
請求項28
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環であり；Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；かつＲ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合がある、請求項２７に記載の化合物。
請求項29
Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項２７または請求項２８に記載の化合物。
請求項30
Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項２７〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
請求項31
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＯＣＨ（ＯＨ）−Ｒ２、−ＯＣＨ（ＯＣＨ３）−Ｒ２、−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２）−Ｒ２、−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２）−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２である、請求項２７〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
請求項32
Ｒ８はＨである、請求項２７〜３１のいずれか１つに記載の化合物。
請求項33
Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；Ｒ２は、選択的に１〜３のＲ２０で置換されたフェニル；ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択され、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびにアゼチジニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，４−ジアザピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロ−１，３ａ，７−トリアザ−アズレニル、およびテトラヒドロフランから選択され、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系からなる群から選択され；Ｒ９は、出現するごとに、独立に、ＦまたはＣｌであり；Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチレンジオキシ、Ｒ３１で置換されたメチル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；ならびにオキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ジヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系からなる群から選択され；Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェニル、またはピリジルであり；Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、および−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８からなる群から選択され；Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルから選択される、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルおよびフラニルであり；Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３であり；Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；またはテトラヒドロフラニルであり；Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；かつｎは０または１である、請求項２７〜３２のいずれか１つに記載の化合物。
請求項34
請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
請求項35
ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞からなる群から選択される障害を治療するための方法であって、その治療を必要とする被検体に、請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
請求項36
前記疾患は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害である、請求項３５に記載の方法。
請求項37
前記疾患は、注意欠陥多動性障害である、請求項３５に記載の方法。
請求項38
前記疾患は、認知障害である、請求項３５に記載の方法。