新規ｓＥＨ阻害剤およびその使用

专利摘要:
本発明は、新規ｓＥＨ阻害剤、およびｓＥＨ酵素により媒介される疾病の治療におけるその使用に向けられる。具体的には、本発明は式Iで表され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ａ、Ｂ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｙ、Ｚ、ｌ、およびｍがここにおいて定義される化合物、およびその薬理学的に許容される塩に向けられる。本発明の化合物はｓＥＨ阻害剤であり、高血圧のようなｓＥＨ酵素により媒介される疾病の治療に使用できる。従って本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬組成物に向けられる。本発明はさらになお、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を用いる、ｓＥＨの阻害、およびそれに付随する状態を治療する方法に向けられる。
公开号:JP2011510998A
申请号:JP2010545181
申请日:2009-01-30
公开日:2011-04-07
发明作者:ジョセフ、ポール、マリノ、ジュニア；ジョン、ジェフリー、マカティー
申请人:グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ；
IPC主号:C07D401-04

专利说明:

[0001] 本発明は、新規ｓＥＨ阻害剤、およびｓＥＨ酵素により媒介される疾病の治療におけるその使用に向けられる。]
背景技術

[0002] エポキシド官能基は、薬物、生体異物物質、および内在性の生物分子内に見出されてよい。植物および動物の両方に見出されるエポキシド加水分解酵素は、加水分解によってエポキシドをジオールに変換する酵素である。哺乳類において、可溶性エポキシド加水分解酵素（「ｓＥＨ」）は、エポキシエイコサトリエン酸（「ＥＥＴ」）として知られるアラキドン酸誘導体の代謝の主な原因である。ｓＥＨはＥＥＴをジヒドロキシエイコサトリエン酸（「ＤＨＥＴ」）に変換する。幾つかの論文にＥＥＴの有益な血管拡張性、抗炎症性、および抗血栓性効果について記載されている。Spector et al., Prog. Lipid Res., 43, 55-90, 2004; Imig, Cardiovasc. Drug Rev., 24, 1６9-1８８, 200６。ＤＨＥＴは一般に不活性であることから、ＥＥＴの有益な効果を示さない。]
[0003] 逆に、ミクロソームのエポキシド加水分解酵素（「ｍＥＨ」）は、発癌性、多環式の芳香族炭化水素および反応性のエポキシドを含む、広範囲にわたるエポキシド基質の加水分解を触媒することから、重要な解毒経路を供給する。ｍＥＨの多型性は、前発癌物質の生物学的活性化における違いを導く可能性があり、幾つかのヒトにおける疫学上の研究は、ｍＥＨの遺伝子型が癌リスクの変化に関連することを示唆する。Fretland & Omiecinski, Chemico-Biol. Int., 129, 41-59, 2000。]
[0004] 薬理学的、ノックアウトマウス表現型、および遺伝子多型の研究は、上昇したＥＥＴレベルが高血圧［Cell Biochem Biophys., 4７, ８７-9８, 200７］、心不全［Xu et al., Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A.,103, 1８７33-1８７3８, 200６］、腎障害／末端器官の障害［Zhao et al., J. Am. Soc. Nephrol., 15, 1244-1253, 2004; Imig et al., Hypertension, 4６, 9７5-9８1, 2005］、脳卒中［Koerner et al., J. Neurosci., 2７; 4６42-4６49, 200７］、粥状動脈硬化症および血栓症［Wei et al., Atherosclerosis, 190, 2６-34, 200７; Krotz et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 24; 595-６00, 2004］、および炎症［Inceoglu et al., Life Sci., ７9, 2311-2319, 200６］を含む多数の疾患に対して予防的であることを示唆する。ＥＥＴの有益な効果の利点を用いるように計画された、このような状態を治療するための一つのアプローチは、ｓＥＨの阻害によりＥＥＴの分解を防ぐ化合物の探索である。]
[0005] 本発明は、新規ｓＥＨ阻害剤、およびｓＥＨ酵素により媒介される疾病の治療におけるその使用に向けられる。具体的には、本発明は、式I]
[0006] （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｙ、Ｚ、ｘ、およびｍが以下に定義される）で表される化合物、およびその薬理学的に許容される塩に向けられる。]
[0007] さらに別の態様によれば、本発明は式Iで表される化合物の、高血圧、臓器不全／障害（心不全(heart failure)、腎不全(renal failure)、心および腎線維症、および肝不全を含む）末梢血管疾患（虚血肢疾患、間欠性跛行、内皮障害、勃起障害、レイノー病、および糖尿病性脈管障害、例えば網膜症を含む）、粥状動脈硬化症、アテローム血栓性疾患（冠動脈疾患、冠攣縮、アンギナ、脳卒中、心筋虚血、心筋梗塞、および高脂血症を含む）、代謝性疾患（糖尿病、メタボリック症候群、高血糖症、および肥満症を含む）、炎症、炎症性疾患（関節炎、炎症性疼痛、過活動膀胱、喘息、およびＣＯＰＤを含む）、認知障害（認知機能障害、認知症、およびうつ病を含む）、緑内障、骨粗鬆症、および多嚢胞性卵巣症候群の治療または予防のための使用を提供する。]
[0008] 本発明の化合物は単独で、または１種以上のその他の治療薬、例えばエンドセリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿薬、ジゴキシン、ベータ遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、イオントロープ（iontropes）、ＮＳＡＩＤ、一酸化窒素供与体、カルシウムチャネル修飾薬、ムスカリンアンタゴニスト、ステロイド性抗炎症薬、気管支拡張薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＨＮＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、二重の非選択的なβアドレナリン受容体およびα１アドレナリン受容体アンタゴニスト、タイプ５ホスホジエステラーゼ阻害剤、およびレニン阻害剤からなる群より選択される薬剤と組み合わせて投与されてよい。]
発明の具体的説明

[0009] 本発明は、式I]
[0010] （式中、
Ａはフェニル、単環式ヘテロアリール、またはＣ５−Ｃ６シクロアルキル基を表し；
Ａがフェニルまたは単環式ヘテロアリール基を表すとき各Ｒ１はハロ基、−ＣＮ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃＳ（Ｏ２）Ｒａ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｃからなる群より選択され；
ＡがＣ５−Ｃ６シクロアルキル基を表すとき、各Ｒ１はＲａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、および−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より選択され；
各Ｒ１４は、ハロ基、−ＯＲｄ、および−ＮＲｆＲｆからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
各Ｒ１５は、ハロ基、−ＯＲｄ、−ＮＲｆＲｆ、およびＣ１−Ｃ３アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し；
各Ｒ１６は、１以上のＣ１−Ｃ３アルキル基により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル基を表し；
各Ｒ１７は、ハロ基、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−ＯＲｄ、−ＮＲｆＲｆおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒａからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表し；
各Ｒ１８は、ハロ基、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−ＯＲｄ、−ＮＲｆＲｆおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒａからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基を表し；
各Ｒ１９は、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７またはＲ１８により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
ｘは０〜５の整数を表し；
各Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
各Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
ｍは１または２を表し；
ＺはＯまたはＳを表し；
ＢはＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、またはＢ５を表し、ここでＢ１は]
[0011] Ｂ２は



Ｂ３は



Ｂ４は



Ｂ５は



を表し；
各Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
ｎは０〜４の整数を表し；
ＫおよびＬはそれぞれＮを表し、ＭはＣＲ１３を表すか、または、ＬおよびＭはそれぞれＮを表し、ＫはＣＲ１３を表し；
Ｙは、ハロ基、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−ＮＲｅＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｃを表し；
各Ｒ５１は、ハロ基、−ＯＲｄ、−ＳＲｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ５２は、ハロ基、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し；
Ｒ５３は、１以上のＣ１−Ｃ３アルキル基により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ５４は、ハロ基、ＣＮ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃＳ（Ｏ２）Ｒａ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲｅＲｅからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表し；
Ｒ５５は、ハロ基、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｅおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒａからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基を表し；
Ｒ６はＨ、またはＲ５１を表すか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と共に５〜７個の員原子（member atoms）を有する飽和単環式環を形成し、ここで前記環は１個のさらなるヘテロ原子を員原子として含んでいてもよく、かつここで前記環はＣ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲｄ、および−ＮＲｆＲｆからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＯＮＲＩＲＩ、−ＮＲＩＲＩ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｃ（ＳＯ２）Ｒｍを表し；
Ｒ７は、ハロ基、−ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ) ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−ＮＲｅＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ＲｉおよびＲｊからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基を表し；
Ｒ８は、ハロ基、−ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ) ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−ＮＲｅＲｅ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し；
Ｒ９は、１以上のＣ１−Ｃ３アルキル基により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｒ１０は、ハロ基、ＣＮ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃＳ（Ｏ２）Ｒａ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｃからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表し；
Ｒ１１は、ハロ基、ＣＮ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃＳ（Ｏ２）Ｒａ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｃからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
各ＲａはＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を表し；
各ＲｂはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を表し；
各ＲｃはＨ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
各ＲｄはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基を表し；
各ＲｅはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＣＨ２−ＣＦ３を表すか；または
両方のＲｅ基は、それぞれの場合において独立して、それらが結合している窒素原子と共に５〜７個の員原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで前記環は１個のさらなるヘテロ原子を員原子として含んでいてもよく、かつここで前記環はＣ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲｄ、および−ＮＲｆＲｆからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
各ＲｆはＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
各Ｒｇは、ハロ基、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、およびＣ１−Ｃ３アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し；
各Ｒｈは、１以上のＣ１−Ｃ３アルキル基により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル基を表し；
各Ｒｉは、ハロ基、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｅおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒａからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表し；
各Ｒｊは、ハロ基、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｅおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒａからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基を表し；
各Ｒｋは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、またはハロ基、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−ＯＲｄ、および−ＮＲｅＲｅからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいベンジル基を表し；
各ＲｌはＨ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、またはＲｎを表すか；または
両方のＲｌ基は、それぞれの場合において独立して、それらが結合している窒素原子と共に５〜７個の員原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで前記環は１個のさらなるヘテロ原子を員原子として含んでいてもよく、かつここで前記環はＣ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲｄ、および−ＮＲｆＲｆからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ＲｍはＲｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、またはＲｎを表し；かつ
各Ｒｎは、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、−ＣＨ２−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）
で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩に向けられる。]
[0012] 式Iまたはその下位の式（subformula）におけるいずれの一例中の、いずれの官能基またはその置換基の意義は、その意義について、またはその他のいずれの例におけるその他のいずれの官能基もしくは置換基の意義について、他に記載のない限り非依存的である。]
[0013] 式Iで表される化合物は１以上の不斉中心（キラル中心とも称される）を含んでよく、それ故に個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその他の立体異性体またはそれらの混合物として存在してよい。キラル炭素原子のようなキラル中心もまた、アルキル基のような置換基に存在してよい。式I、またはここに例証されるいずれの化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されない場合、該構造はいずれの立体異性体およびそれらの全ての混合物を包含することが意図される。従って、１以上のキラル中心を含む式Iで表される化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用してよい。]
[0014] １以上の不斉中心を含む式Iで表される化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分離されてよい。例えば、このような分離は（１）ジアステレオ異性体の塩、複合体、またはその他の誘導体の形成により；（２）立体異性体特異的な試薬、例えば酵素的酸化および還元によるものを用いる選択的反応により；または（３）キラル環境、例えばキラルリガンドを結合したシリカのようなキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下におけるガス液体もしくは液体クロマトグラフィーにより行なわれてよい。当業者は、上記の分離手順の一つにより望まれる立体異性体が別の化学的実体に変換される場合、望まれる形を遊離するためさらなる工程が必要であることを認識するであろう。代わりに特異的な立体異性体は、光学活性試薬、基質、触媒、または溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉転換による一エナンチオマーの別のものへの変換によって合成されてよい。]
[0015] 式Iで表される化合物は、二重結合またはその他の幾何学的不斉中心もまた含んでよい。式I、またはここに例示されるいずれの化学構造に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が特定されない場合、該構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらの混合物の全てを包含することが意図される。同様に全ての互変異性型もまた、このような互変異性体が一つの型に平衡状態で、または優位に存在するか否かに関わらず、式Iに含まれる。]
[0016] 特定の実施形態によれば、式Iで表される化合物は塩基性官能基を含んでよく、そのため適切な酸を用いる処理により薬理学的に許容される酸付加塩を形成することができる。適切な酸は、薬理学的に許容される無機酸および有機酸を含む。代表的な薬理学的に許容される酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸、ラウリン酸などを含む。]
[0017] 特定の実施形態によれば、式Iで表される化合物は酸性官能基を含んでよく、そのため適切な塩基を用いる処理により薬理学的に許容される塩基付加塩を形成することができる。従って、当業者は式Iで表される化合物の薬理学的に許容される塩が調製されてよいことを認識するであろう。実際に本発明の特定の実施形態によれば、式Iで表される化合物の薬理学的に許容される塩は、このような塩が分子により高い安定性または溶解性を与えることによって剤形への製剤が促進されることから、それぞれの遊離塩基または遊離酸よりも好ましい。従って、本発明はさらに、式Iで表される化合物の薬理学的に許容される塩に向けられる。]
[0018] ここで用いられる「薬理学的に許容される塩」との語は、対象となる化合物の望まれる生物学的活性を保持し、かつ最小の望まれない毒性効果を示す塩を指す。これらの薬理学的に許容される塩は、化合物の最終分離および精製の間にその場で、または別に、精製された化合物の遊離酸または遊離塩基型をそれぞれに適切な塩基または酸と反応させることにより調製されてよい。]
[0019] ここで用いられる「本発明の化合物（compoundsof the invention）」との語は、式Iで表される化合物およびそれらの薬理学的に許容される塩の両方を意味する。「本発明の化合物（a compound of the invention）」との語もまたここで用いられ、式Iで表される化合物およびその薬理学的に許容される塩の両方を指す。]
[0020] 本発明の化合物は固体の状態において、結晶、半結晶、および非晶質、同様にそれらの混合物として存在できる。当業者は、結晶化の間に溶媒分子が固体構造内に取り込まれ、本発明の化合物の薬理学的に許容される溶媒和物が形成されてよいことを認識するであろう。溶媒和物は、水もしくは非水性溶媒、またはそれらの混合物に関与してよい。加えて、このような溶媒和物の溶媒含有量は、環境への反応および保管により変動し得る。例えば水は、相対的湿度および温度に依存して、時間と共に別の溶媒と入れ代わってよい。]
[0021] 固体構造に取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は、典型的に「水和物」と称される。固体構造に１種を超える溶媒が取り込まれる溶媒和物は、典型的に「混合溶媒和物」と称される。溶媒和物は、「化学量論的溶媒和物」、同様に可変量の溶媒を含む組成物（「非化学量論的溶媒和物」と称される）を含む。固体構造に取り込まれる溶媒が水である化学量論的溶媒和物は、典型的に「化学量論的水和物」と称され、固体構造に取り込まれる溶媒が水である非化学量論的溶媒和物は、典型的に「非化学量論的水和物」と称される。本発明は、化学量論的および非化学量論的溶媒和物の両方を含む。]
[0022] 加えて、その溶媒和物を含む本発明の化合物の結晶形は、固体構造に取り込まれない溶媒分子を含んでよい。例えば、溶媒分子は分離の際に結晶中へ捕捉され得る。加えて、溶媒分子は結晶表面に保持され得る。本発明はこのような形を含む。]
[0023] 当業者はさらに、その溶媒和物を含む本発明の化合物は多型性（すなわち、異なる結晶充填配置が発生する能力）を示してよいことを認識するであろう。これらの異なる結晶形は典型的に「多形」として知られる。本発明はこのような多形の全てを含む。多形は同一の化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体のその他の記述的特性において異なる。多形は従って、異なる物理的性質、例えば形、密度、硬度、変形能、安定性、および溶解特性を有してよい。多形はまた典型的に異なるＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンも示してよく、これらは同定のために用いられてよい。多形はまた異なる融点も示してよく、これは同定のために用いられてよい。当業者は、異なる多形が、例えば化合物の作製において用いられる反応条件もしくは試薬の変更または調整により産生されてよいことを理解するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変更は、異なる多形の産生をもたらし得る。加えて一多形は、特定の条件下で別の多形へ自然に変換されてよい。]
[0024] 用語および定義
「アルキル基」は、特定の数の員原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル基は１〜８個の員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基はここに定義される１以上の置換基により置換されていてもよい。アルキル基は直鎖または分岐鎖であってよい。代表的な分岐アルキル基は１つ、２つ、または３つの枝を有する。アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基（ｎ−プロピル基およびイソプロピル基）、ブチル基（ｎ−ブチル基、イソブチル基、およびｔ−ブチル基）、ペンチル基（ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、およびネオペンチル基）、およびヘキシル基を含む。]
[0025] 「シクロアルキル基」は、特定の数の員原子を有する一価の飽和または不飽和炭化水素環を指す。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は３〜６個の員原子を有するシクロアルキル基を指す。不飽和シクロアルキル基は、環内に１以上の炭素−炭素二重結合を持つ。シクロアルキル基は芳香族ではない。３〜７個、またはそれより少ない員原子を有するシクロアルキル基は単環式の環系である。少なくとも７個の員原子を有するシクロアルキル基は、単環式、架橋または縮合された二環式の環系であってよい。シクロアルキル基はここに定義される１以上の置換基により置換されていてもよい。シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロプロペニル基、シクロブチル基、シクロブテニル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプタニル基、およびシクロヘプテニル基を含む。]
[0026] 「鏡像異性的に濃縮された」は、その鏡像体過剰率が０よりも高い産物を指す。例えば、鏡像異性的に濃縮された、はその鏡像体過剰率が５０％ｅｅよりも高い、７５％ｅｅよりも高い、および９０％よりも高い産物を指す。]
[0027] 「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、一方のエナンチオマーの他方を超える過剰量をパーセンテージで表したものを指す。結果として、ラセミ体混合物において両方のエナンチオマーは同等量存在することから、鏡像体過剰率は０（０％ｅｅ）である。しかしながら、一方のエナンチオマーが産物の９５％を構成するほどに濃縮された場合、鏡像体過剰率は９０％ｅｅとなり得る（濃縮されたエナンチオマーの量である９５％から、他方のエナンチオマーの量である５％を差し引く）。]
[0028] 「鏡像異性的に純粋」は、その鏡像体過剰率が９９％ｅｅ以上である産物を指す。]
[0029] 「半減期」は、ある物質の量の半分が、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて化学的に異なる種へ変換されるのに必要とされる時間を指す。]
[0030] 「ハロ基」は、ハロゲンラジカル、すなわち、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を指す。]
[0031] 「ハロアルキル基」は、１以上のハロ置換基により置換されたアルキル基を指す。ハロアルキル基はトリフルオロメチル基を含む。]
[0032] 「ヘテロアリール基」は、環内に１〜４個のヘテロ原子を員原子として含む、一価の芳香環である。１個を超えるヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロアリール基は、ここで定義されるように１以上の置換基により置換されていてもよい。他に特定されない限り、ヘテロアリール基は単環式の環系、または縮合された、スピロ、もしくは架橋された二環式の環系である。単環式ヘテロアリール環は５個または６個の員原子を有する。二環式ヘテロアリール環は７〜１１個の員原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、フェニル基と単環式へテロシクロアルキル環が結合して、縮合された、スピロ、または架橋された二環式の環系を形成する環、および、単環式へテロアリール環と単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が結合して、縮合された、スピロ、もしくは架橋された二環式の環系を形成する環を含む。ヘテロアリール基は、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、フラニル基、フラザニル基、チエニル基、トリアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、テトラジニル基、テトラゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、プテリジニル基、シンノリニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾピラニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾチエニル基、フロピリジニル基、およびナフチリジニル基を含む。]
[0033] 「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、または酸素原子を指す。]
[0034] 「ヘテロシクロアルキル基」は、環内に１〜４個のヘテロ原子を員原子として含む、飽和または不飽和環を指す。しかしながら、ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。１個を超えるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロシクロアルキル基は、ここで定義されるように１以上の置換基により置換されていてもよい。他に特定されない限り、ヘテロシクロアルキル基は単環式の、縮合された、または架橋された環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は４〜７個の員原子を有する。架橋された、または二環式ヘテロシクロアルキル環は７〜１１個の員原子を有する。特定の実施形態によれば、ヘテロシクロアルキル基は飽和である。別の実施形態によれば、ヘテロシクロアルキル基は不飽和であるが芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロフラニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チアモルホリニル基、アゼピニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジオキサニル基、１，４−ジオキサニル基、１，３−オキサチオラニル基、１，３−オキサチアニル基、１，３−ジチアニル基、アゼチジニル基、アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、アザビシクロ［３．３．１］ノニル基、アザビシクロ［４．３．０］ノニル基、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、およびフタルイミジル基を含む。]
[0035] 「員原子」は、鎖または環を形成する原子を指す。鎖および環内に１個を超える員原子が存在する場合、各員原子は鎖または環内で隣接する員原子に共有結合する。鎖または環上で置換基を形成する原子は、鎖または環内での員原子ではない。]
[0036] 「置換されていてもよい」とは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基のような基が、ここに定義される１以上の置換基により置換されないかまたは置換されてよいことを示す。基に関する「置換された」とは、基内の員原子に結合している水素原子が交換されることを示す。「置換された」との語は、このような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、かつ該置換が安定な化合物（すなわち、再構成、環化、または脱離のような変換を自然に起こさないもの）をもたらすという暗黙の条件を含むということが理解されなければならない。単原子は、このような置換が原子の許容される原子価に従う限り、１個を超える置換基により置換されてよい。適切な置換基は、置換されるかまたは置換されていてもよい基それぞれについてここに定義される。]
[0037] 「薬理学的に許容される」とは、信頼できる医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、またはその他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織との接触における使用に適し、合理的な利点／リスク比と釣り合う、化合物、物質、組成物、および剤形を指す。]
[0038] 代表的な実施形態
一つの実施形態によれば、
Ａはフェニル基、チオフェニル基、またはピリジル基を表し；
Ｒ１はＣＦ３、ハロ基、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル基、モルホリノ基、ＣＯ２Ｈ、またはＮ（ＣＨ３）２を表し；
ｘは１、２、または３であり；
ＢはＢ１、Ｂ２またはＢ３を表し；
ｎは０であり；
ＺはＯを表し；
ＹはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
ＫおよびＬはＮを表しかつＭはＣＲ１３を表すか、またはＬおよびＭはＮを表しかつＫはＣＲ１３を表し；
Ｒ１３は水素を表すか；
またはその薬理学的に許容される塩である。]
[0039] 別の実施形態によれば、
Ａはフェニル基を表し；
Ｒ１はＣＦ３、ハロ基、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル基、またはモルホリノ基を表し；
ｘは１、または２であり；
ＢはＢ１を表し；
ｎは０であり；
ＺはＯを表し；
Ｒ５は水素を表し；
Ｒ６はメチル基を表し；
ＫおよびＬはＮを表しかつＭはＣ１３を表すか、またはＬおよびＭはＮを表しかつＫはＣ１３を表し；
Ｒ１３は水素を表すか；
またはその薬理学的に許容される塩である。]
[0040] 本発明は、上記の特定の基の全ての組み合わせを網羅することが理解されなければならない。]
[0041] 本発明の化合物の具体的な例は、
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-1-[2-メチル-6-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-4-ピペリジンカルボキサミド;
1-[2-メチル-6-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}- 4-ピペリジンカルボキサミド;
1-[6-メチル-2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド;および
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-1-[6-メチル-2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-4-ピペリジンカルボキサミド;
またはその薬理学的に許容される塩を含む。]
[0042] 化合物の調製
式Iで表される化合物は、従来の有機合成を用いて調製できる。適切な合成経路は以下の一般的な反応スキームに描写される。他に定義されない限り、全ての官能基は式Iにおいて定義される。以下の一般的な反応スキームに描写される出発物質および試薬は、市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて市販の出発物質から作製することができる。]
[0043] 当業者は、ここに記載される置換基がここに記載される合成法に適合しない場合、該置換基は、反応条件に対して安定である適切な保護基により保護され得ることを認識するであろう。望まれる中間体または標的化合物を供給するため、該保護基は反応の順序の適切な時点において除去されてよい。このような適切な保護基を用いて、異なる置換基を保護および脱保護するための適切な保護基および方法は当業者に公知であり、この例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999) に見出されるであろう。ある場合には、置換基は使用される反応条件下で反応できるように特異的に選択されてよい。これらの状況下で反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるかまたは標的化合物内の望まれる置換基のいずれかである別の置換基へ変換する。]
[0044] スキーム１]
[0045] スキーム１は中間体１.４を製造するための一般反応スキームを表す。化合物１.１ (市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて市販の出発物質から作製する)と化合物１.２ (市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて市販の出発物質から作製する) およびカップリング試薬(BOPなど) および塩基(トリエチルアミンなど) とを溶媒(DMFなど) 中で反応させ、中間体１.３を得る。化合物１.３と酸 (トリフルオロ酢酸など) とを溶媒 (ジクロロメタンなど)中で反応させ、中間体１.４を得る.]
[0046] スキーム２]
[0047] スキーム２は、式Iの特定の化合物を製造するための一般反応スキームを表す。中間体２.１ (中間体 １.４として上に描写される)を、 化合物 ２.２ (市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて市販の出発物質から作製する)、塩基(aqNaOHなど)とともに、溶媒(ジオキサンなど) 中８０℃〜 ２００℃で反応させ、中間体２.３を得る。中間体 ２.３と、化合物 ２.４ (市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて市販の出発物質から作製する) とともに、溶媒 (エタノールなど) 中２５℃〜１００℃で反応させ、式Iの化合物（ＬおよびＭはＮであり、Ｒ１３は水素であり、かつＺは０である (化合物 ２.５として描写される)）。化合物 ２.５を、チオール基導入試薬(Lawesson試薬など) による反応などの当業者に公知の方法を用いて、式Iの化合物（ＺはＳである）に変換することができる。]
[0048] スキーム３]
[0049] スキーム３は、中間体３．３および３．４を製造するための一般反応スキームを表す。化合物３.１ (市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて市販の出発物質から作製する)を、化合物 ３.２ (市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて市販の出発物質から作製する)および塩基(ジイソプロピルエチルアミンなど)とともに、溶媒(エタノールなど) 中２５℃〜１２０℃の温度で反応させ、中間体 ３.３を得る。 中間体 ３.３を、中間体 ３.４ (中間体 １.４として上に描かれる)および塩基 (トリエチルアミンなど) とともに、溶媒 (THFなど) 中−１０℃〜３０℃の温度で反応させ、中間体３．３および３．４を得る。その異性体は、当業者に公知の方法により、単離することができる。]
[0050] スキーム４]
[0051] スキーム４は、式Iの特定の化合物を製造するための一般反応スキームを表す。中間体４.１ (中間体 １.４として上に描かれる) を、化合物 ４.２ (中間体３．４として上に描かれる)、塩基(aq NaOHなど) とともに、溶媒(ジオキサンなど) 中、８０℃〜２００℃の温度で反応させ、式I化合物（ＫおよびＬはＮを表し、Ｒ１３は水素を表し、ＺはOである (化合物 ４.３として描かれる)）を得る。化合物４．３として描かれる)）を得る。化合物 ４.３は、チオール基導入試薬(Lawesson試薬など)を用いた反応などの当業者にとって公知の方法により、式I の化合物（ＺはSである）に変換することができる。]
[0052] 以下の実施例により本発明を例証する。これらの実施例は本発明の範囲を限定しようとするものではなく、むしろ当業者へ本発明の化合物、組成物、および方法の調製ならびに使用のためのガイダンスを提供するものである。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更および改変が行われてよいことを認識するであろう。]
[0053] １ＨＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400メガヘルツＮＭＲ分光計により記録された。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ、単位）において表現される。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは明らかな多重度を描写し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）と命名される。]
[0054] 質量分析および液体クロマトグラフィー。質量分析はMDS Sciex 液体クロマトグラフィー／質量分析システムにより記録された。全ての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）または高速原子衝撃（ＦＡＢ）法により行われた。]
[0055] ＨＰＬＣデータはAgilent 1100シリーズＨＰＬＣシステムにおいて、Ｃ−１８逆相カラム（Eclipse XDB-C1８、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン）を用いて１〜９９％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）の勾配を１２分にわたって流し、記録した。]
[0056] 全ての反応は０．２５ｍｍのE. Merckシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上の薄層クロマトグラフィーによりモニターし、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ｐ−アニスアルデヒド溶液、水性過マンガン酸カリウムまたはヨウ化カリウム／塩化白金水溶液により可視化した。
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル上で行った。
使用した命名プログラムはACD Name Pro ６.02 である。]
[0057] 本発明の記述において、化学元素は元素の周期表に従って同定される。ここで用いられる略語およびシンボルは、化学および生物学の技術分野の当業者によるこのような略語およびシンボルの一般的な用法に従う。例えば、以下の略語がここで用いられる。
「ａｑ」は水性の略語である。
「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの略語である。
「ＢＯＰ」は（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸の略語である。
「℃」は摂氏温度の略語である。
「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンの略語である。
「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドの略語である。
「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドの略語である。
「ＥＤＣＩ」はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩の略語である。
「ｅｑｕｉｖ」は当量の略語である。
「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーの略語である。
「ｇ」はグラムの略語である。
「Ｌ」はリットルの略語である。
「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー−マススペクトロメトリーの略語である。
「ｍＬ」はミリリットルの略語である。
「ｍｉｎ」は分の略語である。
「ｍｍｏｌ」はミリモルまたはミリモル濃度の略語である。
「Ｎ」は規定（Normal）の略語であり、かつ試薬の溶液１リットルあたりの当量の数を指す。
「Ｐｈ」はフェニルの略語である。
「ｓａｔ」は飽和された、の略語である。
「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸の略語である。
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランの略語である。]
[0058] 中間体1
N-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド



工程 1: 1,1-ジメチルエチル-4-[({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
アルゴン置換した500 mLの丸底フラスコにマグネチック攪拌棒入れ、1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジンカルボン酸(14.31 g, 62.4 mmol)、2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(市販) (8.79 mL, 62.4 mmol) および100 mLDMFを室温で加えた。次に、トリエチルアミン(26.0 mL, 187.2 mmol) を加え、その溶液を数分間撹拌し、56 mLのDMFで溶解した 1H-1,2,3-ベンゾチアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（BOP試薬、27.6 g, 62.4 mmol)の分離溶液を混合液中に室温で加えた。反応は、上記温度で18時間維持し、LC-MS (m/e 387 [M+1]+)で完了を確認した。粗混合物を、撹拌した飽和重曹水(1.5 L)50/50 溶液中に注ぎ、所望の化合物の沈殿物を灰白色の固体として得た。固体を吸引濾過により回収し、減圧下24時間乾燥し、23.44 gの1,1-ジメチルエチル-4-[({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-1-ピペリジン カルボキシレート (60.7 mmol, 97%)を得た。MS (ES) m/e 387 [M+H]+。]
[0059] 工程 2: N-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド
マグネチック攪拌棒を備えた500 mL丸底フラスコに1,1-ジメチルエチル-4-[({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]-1-ピペリジンカルボキシレート(23.44 g, 60.7 mmol) および DCM (100 mL) 室温で加えた。トリフルオロ酢酸(100 mL)はゆっくり加え、反応を室温で1時間維持され、LC-MS (m/e 288 [M+1]+)により完了を確認した。揮発物はロータリーエバポレーターにより除去し、粗オイルは酢酸エチルおよび飽和重曹溶液(3 x 200 mL)で洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過および濃縮し、灰白色の固体を16.5 gの表題化合物(57.7 mmol, 95 %)として得た。MS (ES) m/e 288 [M+H]+。]
[0060] 中間体2
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボキサミド]
[0061] 工程 1: 1,1-ジメチルエチル-4-({[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル) -1-ピペリジンカルボキシレート
アルゴンを封入した1000 mL丸底フラスコ内にマグネチック攪拌棒を備え、1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジンカルボン酸(16.32 g, 71.2 mmol)、2,4-ジクロロベンジルアミン(9.5 mL, 71.2 mmol) および 100 mLのDMFを室温で加えた。その後、トリエチルアミン(29.8 mL, 213.5 mmol)を加え、溶液は数分間撹拌し、 78 mLのDMFに1H-1,2,3-ベンゾチアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト(BOP試薬、31.5 g, 71.2 mmol) が溶解された分離溶液を室温で加えた。反応は上記温度で48時間維持し、 LC-MS (m/e 388 [M+1]+)で完了を確認した。粗混合物は、撹拌した飽和重曹水(1.5 L) 50/50 溶液に加え、生成した所望の物質を沈殿物を灰白色の固体として得た。固体は吸引濾過により回収し、24 時間減圧下で乾燥し、27.2 gの1,1-ジメチルエチル-4-({[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-1-ピペリジンカルボキシレート (70.2 mmol, 98.6%). MS (ES) m/e 388 [M+H]+。]
[0062] 工程 2: N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボキサミド:
マグネチック攪拌棒を備えた500 mL丸底フラスコに、1,1-ジメチルエチル-4-({[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-1-ピペリジンカルボキシレート(27.6 g, 71.2 mmol) およびDCM (117 mL) を室温で加えた。トリフルオロ酢酸(117 mL) をゆっくり加え、反応を室温で1時間維持し、 LC-MSにより反応が完了したことを確認した (m/e 287 [M+1]+)。揮発物はロータリーエバポレーターにより除去し、粗オイルを酢酸エチルに溶解し、飽和重曹溶液(3 x 200 mL)で洗浄した。有機層はNa2SO4で乾燥し、濾過、乾燥して to give 13.5 g of表題化合物(47 mmol, 66%) を淡黄色の固体として得た。MS (ES) m/e 287 [M+H]+。]
[0063] 実施例 1
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-1-[2-メチル-6-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-4-ピペリジンカルボキサミド]
[0064] 工程 1: 1-(6-クロロ-2-メチル-4-ピリミジニル)-Ｎ-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボキサミド
4,6-ジクロロ-2-メチルピリジン(0.1 g, 0.613 mmol)および N-[(2,4-ジクロロフェニル) メチル]-4-ピペリジンカルボキサミド (0.176 g, 0.613 mmol)を、マグネチック攪拌棒を備えた5.0 mLガラス反応チューブ中に混合した。チューブの内容物は1.4-ジオキサン(2 mL)中に取り込み、混合物に１ＮのNaOH溶液(0.163 mL, 0.163 mmol)溶液を室温で加え、内容物を60 秒激しく撹拌した。チューブはラバーセプタムに適合させ、圧着金属ホイルシールで密閉した。
パーソナルケミストリーエムリスオプティマイザーマイクロウェーブユニット（Personal Chemistry Emrys Optimizer microwave unit）を用いて、反応混合物は磁気的に混合し、180℃で1時間維持するために動力学的調整出力のマイクロウェーブエネルギーで照射した。チューブは室温まで冷却し、反応 の完了をLC-MS (m/e 414[M+1]+) により確認した。少量の淡黄色の固体を一晩静置したところ、溶液から沈殿が生じ始めた。 混合物をはじめの反応体積の約６倍に水で希釈し、溶液からさらに固体の沈殿が生じた。固体は吸引濾過により収集し、一晩減圧し、84.8 mgの1-(6-クロロ-2-メチルl-4-ピリミジニル)-N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボキサミド(0.205 mmol, 33 % 収量)を生じた。MS (ES) m/e 414 [M+H]+。]
[0065] 工程 2: N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-1-[2-メチル-6-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-4-ピペリジンカルボキサミド
マグネチック攪拌棒を備えた5.0 mLガラス反応チューブ内で1-(6-クロロ-2-メチル-4-ピリミジニル)-Ｎ-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボキサミド (0.0848 mg, 0.205 mmol)およびエタノール中33 wt.%のメチルアミン(1.531 mL, 12.30 mmol) を合わせた。チューブをラバーセプタムで適合させ、圧着金属ホイルシールで密閉した。混合物を70°Cで４８時間撹拌した。チューブを室温まで冷却した。LC-MS (m/e 408 [M+1]+)により反応の完了を確認した。室温で静置したところ、灰白色（off white）の固体として生成物が沈殿した。生成物は吸引濾過に収集し、 その固体を冷エタノ−ルにより洗浄した。減圧オーブンで一晩乾燥した後、灰白色の固体として38.3 mgの表題化合物(0.094 mmol, 収量46 %) を回収した。MS (ES) m/e 408 [M+H]+。]
[0066] 実施例 2
1-[2-メチル-6-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}- 4-ピペリジンカルボキサミド]
[0067] 工程 1: 1-(6-クロロ-2-メチル-4-ピリミジニル)-N-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド
マグネチック攪拌棒を備えた2.0 mLガラス反応チューブ中で、4,6-ジクロロ2-メチルピリミジン(0.3 g, 1.840 mmol)およびN-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド (0.527 g, 1.840 mmol)を合わせた。 チューブの内容物を1,4-ジオキサン(4.0 mL)内に取り込み、室温の混合物に1N NaOH (1.840 mL, 1.840 mmol)を加え、内容物を60 秒間激しく撹拌した。チューブにラバーセプタムを適合させ、圧着金属ホイルシールで密閉した。パーソナルケミストリーエムリスオプティマイザーマイクロウェーブユニットを用いて、反応混合物を磁気撹拌し、180°Cの温度を1時間維持するため動力学的調整出力のマイクロウェーブエネルギーを照射した。チューブを室温まで冷却し、反応の完了をLC-MS (m/e 413 [M+1]+)により確認した。一晩静置したところ、灰白色の固体が溶液から沈殿した。反応混合物を４倍の水で希釈し、固体を吸引濾過により回収して、一晩減圧下で乾燥し、138 mgの1-(6-クロロ-2-メチル-4-ピリミジニル)-N-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド (0.334 mmol,収率18%)を得た。MS (ES) m/e 413 [M+H]+。]
[0068] 工程 2: 1-[2-メチル-6-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-{[2-(tトリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド
マグネチック攪拌棒を備えた10.0 mLガラス反応チューブ中で、1-(6-クロロ-2-メチル-4-ピリミジニル)-N-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド (212 mg, 0.514 mmol) およびEtOH 中33 wt.% のメチルアミン(4.222 mL, 33.9 mmol)を合わせた。チューブにラバーセプタムを適合させ、圧着金属ホイルシールで密閉した。混合物は70°Cで72時間撹拌した。Once チューブを室温まで冷却し、反応の完了をLC-MS (m/e 408 [M+1]+)により確認した。室温で静置したところ、溶液から生成物が灰白色固体として沈殿した。生成物は、吸引濾過により回収し、固体を冷EtOHにより洗浄した。減圧下一晩乾燥後、78.8 mgの表題化合物(0.193 mmol,収率38 %) を灰白色固体として得た。MS (ES) m/e 408 [M+H]+。]
[0069] 実施例 3
1-[6-メチル-2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド]
[0070] マグネチック攪拌棒を備えた5.0 mLガラス反応チューブ中で、4-クロロ-N,6-ジメチル-2-ピリミジンアミン(100 mg, 0.370 mmol)およびN-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド(127 mg, 0.443 mmol)を合わせた。チューブの内容物を1,4-ジオキサン(1 mL) 内に取り込み、室温の混合物に1N NaOH (1.109 mL, 1.109 mmol) を加え、内容物を60 秒激しく撹拌した。チューブにラバーセプタムを適合させ、圧着金属ホイルシールで密閉した。パーソナルケミストリーエムリスオプティマイザーマイクロウェーブユニットを用いて、反応混合物を磁気撹拌し、175°Cの温度を1時間維持するため動力学的調整出力のマイクロウェーブエネルギーを照射した。 チューブを室温まで一度冷却して、LC-MSにより反応の進行を確認したところ、所望の化合物を検出した (m/e 408 [M+1]+)。室温で一晩静置したところ、固体が溶液から沈殿した。混合物を水で有機体積の３倍に希釈し、生成物を吸引濾過により単離し、冷H2O/ジオキサンで数回洗浄した。固体を減圧下65℃で24時間乾燥し、122 mgの表題化合物(0.296 mmol,収率80 %)を灰白色固体として得た。MS (ES) m/e 408 [M+H]+。]
[0071] 実施例 4
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-1-[6-メチル-2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-4-ピペリジンカルボキサミド]
[0072] 実施例4は、上記の実施例3の一般手法を用いて、 N-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミドに代えて、N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-ピペリジンカルボキサミドを用いて製造した。MS (ES) m/e 408 [M+H]+。]
[0073] 上で用いられる「上記の一般的手順を用い」との句は、使用される手順が、参照されるものと同様の、しかし必ずしも同一ではない反応条件を用いることを示す。]
[0074] 式Iで表される化合物はｓＥＨ阻害剤である。従って該式Iで表される化合物は、高血圧およびその他のｓＥＨ活性に関わる状態の治療に有用である。上記のように、ｍＥＨは哺乳類において重要な解毒経路を供給する。それ故に、ｍＥＨに対してｓＥＨに薬理学的選択性を示す化合物が、以下に述べる治療法には望ましい。従って、一実施形態によれば本発明は式Iで表される化合物に向けられ、ここで該化合物は、ｓＥＨのｍＥＨに対する１０：１と同等かまたはそれよりも大きな選択性の比（ＩＣ５０に基づく）を示す。別の実施形態によれば本発明は式Iで表される化合物に向けられ、ここで該化合物は、ｓＥＨのｍＥＨに対する１００：１と同等かまたはそれよりも大きな選択性の比（ＩＣ５０に基づく）を示す。別の実施形態によれば本発明は式Iで表される化合物に向けられ、ここで該化合物は、ｓＥＨのｍＥＨに対する１０００：１と同等かまたはそれよりも大きな選択性の比（ＩＣ５０に基づく）を示す。]
[0075] 式Iで表される化合物の生物学的活性は、ｓＥＨおよび／またはｍＥＨ阻害剤としての候補化合物の活性を決定するために適切ないずれのアッセイ、同様に適切な組織および／またはｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いて決定できる。]
[0076] Ｉｎ ｖｉｔｒｏ蛍光アッセイ
可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）活性の阻害は、Wolf et al. (Analytical Biochemistry Vol. 355 (200６) pp. ７1-８0) により記載される形式に基づく蛍光アッセイによって測定される。ｓＥＨの存在下で、ＰＨＯＭＥ（（３−フェニル−オキシラニル）−酢酸シアノ−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メチルエステル）は、分子内環化ならびにシアノヒドリンの放出および分解（産物＝シアン化物および６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド）を経てジオールへと加水分解される。６−メトキシ−２−ナフトアルデヒドの産生は、３６０ｎｍの励起および４６５ｎｍの発光によりモニターされる。]
[0077] 該アッセイは、望ましい濃度の化合物２５〜１００ｎＬを予めスタンプした３８４ウェルアッセイプレート（Greiner ７８40７６）へ、酵素（５μＬ：２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０中の２００ｐＭ ｓＥＨ、０．０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、０．００５％カゼイン（ｗ／ｖ）；添加後１０分間の周囲前インキュベーション）に続いてＰＨＯＭＥ基質（５μｌ：２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０中の１０μＭ ＰＨＯＮＥ基質、０．０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、０．００５％カゼイン（ｗ／ｖ））を連続的に加えることによる消光アッセイ形式を用いる。反応は室温で３０分間インキュベートし、その後停止溶液（５μＬ：２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０中の１０ｍＭ ＺｎＳＯ４、０．０１％ＣＨＡＰＳ（ｗ／ｖ）、０．００５％カゼイン（ｗ／ｖ））の添加により消光する。各添加後、マイクロタイタープレートを５００ｒｐｍにて３０秒間遠心する。蛍光は、３６０ｎｍの励起フィルター、４６５ｎｍの発光フィルター、および４００ｎｍの二色性フィルターを用いるEnVisionプレートリーダープラットフォーム（Perkin Elmer）において測定する。]
[0078] 化合物は最初に未希釈のＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で調製し、次に所望のアッセイ濃度を達成するため必要に応じて希釈する。阻害曲線のため、化合物は３倍連続希釈を用いて希釈し、１１濃度を試験する（例えば５０μＭ〜０．８ｎＭまたは２５μＭ〜０．４２ｎＭまたは２．５μＭ〜４２ｐＭ）。曲線をActivityBase および XLfitを用いて解析し、結果をｐＩＣ５０値として表す。]
[0079] 細胞に基づくｓＥＨ阻害剤アッセイ
細胞に基づくｓＥＨ阻害は、Detroit R&D（カタログ番号：ＤＨ１）より市販されている14,15-DHET immunoassayELISAキットを用い、以下の手順に従って測定する。
・ｓＥＨの発現を増大させるため、ｓＥＨ ＢａｃＭａｍウィルスによりＨＥＫ２９３細胞（BioCat ID ８055６）（その他の細胞株も適切であり得る）に以下のように形質導入する：実験の一日前に、１５０万のＨＥＫ２９３細胞（BioCat ID ８055６）を、１０％ウシ胎児血清（SAFCBiosciencesより入手、カタログ番号121７６-1000M）を加え、抗生物質を加えない、２５ｃｍ２フラスコ（Corning Incorporatedより入手、カタログ番号430６39）中の３ｍｌのＤＭＥＭ／Ｆ１２（Media Prep Labより入手のＬ−グルタミン、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳｐＨ７．３０を加えた）にまき、３０μＬのｓＥＨ ＢａｃＭａｍウィルスを加えた。細胞を穏やかに混合し、次に３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間培養する。
・増殖フラスコから細胞を遊離させるためにそれらをトリプシン処理し、ＰＢＳで１回洗浄し、次にフェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２（Media Prep labより入手）５ｍＬに再懸濁した。細胞密度はCedex AS20 （Innovatisより入手）を用いて計数した約３×１０５細胞／ｍＬ（＝３００細胞／μＬ）でなくてはならない。
・次に細胞をＤＭＥＭ／Ｆ１２中へ５．１細胞／□Ｌに希釈し、９８□Ｌ／ウェル（＝５００細胞／ウェル）のこの細胞懸濁液を、アッセイプレート（Whatmanより入手、カタログ番号７７01-1350、９６ウェル、透明ポリスチレン、平底）へ移す。
・次に２□Ｌの希釈された試験化合物をアッセイプレート中の細胞に加える。反応プレートを穏やかに振とうし、室温で３０分間インキュベートした後１０□Ｌの基質溶液を加える（基質溶液はCayman Chemicalより入手したカタログ番号50６51の１４，１５−ＥＥＴ１．２４□Ｌを、８．２４□ＬのＤＭＥＭ／Ｆ１２で希釈して調製する）。その後アッセイプレートを室温で１時間インキュベートする。
・１時間の反応後、反応混合物を供給されたサンプル希釈緩衝液にて３倍希釈し（例えば１１０μＬの反応混合物に２２０μＬ加える）、よく混合し、５００ｒｐｍで５分間遠心する。
・次に希釈された反応混合物の１００μＬを反応プレートからＥＬＩＳＡプレートへ移し、キットに供給された指示に従ってＥＬＩＳＡを行う。
・次にＩＣ５０およびｐＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０は１４，１５−ＤＨＥＴの濃度を用いるか、または％阻害［％阻害＝１００×（１−（サンプルＤＨＥＴ−０細胞ＤＨＥＴ）／（５００細胞ＤＨＥＴ−０細胞ＤＨＥＴ）］を用いて直接算出できる。
・化合物は最初に未希釈のＤＭＳＯ中に０．５ｍＭの濃度で調製し、次に所望のアッセイ濃度を達成するため必要に応じて希釈する。阻害曲線のため、化合物は３倍連続希釈を用いて希釈し、９濃度を試験する（例えば１０μＭ〜１．５ｎＭ）。曲線をActivityBase および XLfitを用いて解析し、結果をｐＩＣ５０値として表す。]
[0080] 生物学的活性の結果
すべての例示化合物（実施例１〜４）によりｓＥＨ阻害剤としての活性を試験した。特定の化合物に対するアッセイを２回以上行い、それらの活性についての以下の結論は個々の実験の平均に基づく。試験された化合物の全ては、０．１から１０，０００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有することが見出された。]
[0081] 使用方法
本発明の化合物はｓＥＨ酵素を阻害し、かつ基礎となる病理が（少なくとも部分的に）ｓＥＨの関与に起因する状態か、または基礎となる病理が（部分的であっても）ｓＥＨの関与に起因しなくとも、ｓＥＨの阻害が幾らかの臨床的な利益を提供する状態の治療において有用となり得る。このような状態の例は、高血圧、臓器不全／障害（心不全、腎不全、および肝不全を含む）、心および腎線維症、末梢血管疾患（虚血肢疾患、間欠性跛行、内皮障害、勃起障害、レイノー病、および糖尿病性脈管障害、例えば網膜症を含む）、アテローム血栓性疾患（冠動脈疾患、冠攣縮、アンギナ、脳卒中、心筋虚血、心筋梗塞、および高脂血症を含む）、代謝性疾患（糖尿病を含む）、および炎症性疾患（関節炎、炎症性疼痛、過活動膀胱、喘息、およびＣＯＰＤを含む）を含む。従って別の態様によれば、本発明はこのような状態の治療法に向けられる。]
[0082] 本態性高血圧は、一般に腎、内皮、心筋、および勃起障害のような末端臓器の著しい障害の発生に付随する。このような状態は、全身性の動脈圧の上昇に対して「続発的」に起こる。続発的状態は基礎となる（「原発的」）原因の治療により予防され得る。従って別の態様によれば、本発明はこのような続発的状態の予防法に向けられる。]
[0083] 心不全は心拍出量の減少を特徴とする複合型異質性疾患（complex heterogenous disorder）であり、結果として心臓は身体の要求に応じた灌流ができない。心臓の炎症誘発性サイトカインの補充および不適応性心肥大、線維症およびアポトーシス／ネクローシスは心不全の進行に付随する因子である。本発明の化合物はこれらの状態の治療法に向けられる。]
[0084] 加えて、ｓＥＨはそのＥＥＴに対する効果を通し、血小板機能の調節に間接的に関与する。血小板凝集を阻害する薬物は、確定された心血管性アテローム血栓症の患者におけるアテローム血栓症の現象、例えば心筋梗塞および脳卒中のリスクを減少させると考えられている。従って別の態様によれば、本発明はアテローム血栓症の現象、例えば最近の心筋梗塞、脳卒中、一過性の虚血性発作、不安定狭心症、または粥状動脈硬化症の病歴を持つ患者における心筋梗塞および脳卒中の予防法に向けられる。]
[0085] 上記の治療法および予防法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。]
[0086] ここで用いられる、状態に関する「治療」は：（１）治療される状態、または治療される状態の１以上の生物学的徴候の寛解または予防、（２）（ａ）治療される状態を導くかまたはその原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）治療される状態の１以上の生物学的徴候への干渉、または（３）治療される状態に付随する１以上の症状または効果の緩和を意味する。]
[0087] 上に示すように、状態の「治療」は状態の予防を含む。当業者は「予防」が絶対的な語ではないことを認識するであろう。医学的には「予防」は、状態もしくはその生物学的徴候の可能性または重症度を実質的に減少させるため、またはこのような状態もしくはその生物学的徴候の開始を遅延させるための薬物の予防的な投与を指すと理解される。]
[0088] ここで用いられる、本発明の化合物またはその他の薬理学的に活性のある薬剤に関する「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で、治療される状態における積極的な改変の著しい誘導に十分であるが、重篤な副作用の回避に十分に低い（合理的な利点／リスク比）化合物の量を意味する。本発明の化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の力価、有効性、および半減期を考慮して）；選択される投与経路；治療される状態；治療される状態の重症度；治療される患者の年齢、大きさ、体重、および身体的状態；治療される患者の病歴；治療の持続期間；併用療法の性質；望まれる治療効果；および同様の因子により変動し得るにもかかわらず、当業者により決定できる。]
[0089] ここで用いられる「患者」は、ヒトおよびその他の動物を指す。]
[0090] 本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含むいずれの適切な投与経路により投与されてよい。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与を含む。非経口投与は、経腸、経皮、または吸入以外の投与経路を指し、典型的には注射または点滴による。非経口投与は、静脈内、筋肉内、および皮下注射または点滴を指す。吸入は、口を通すかまたは鼻の通路を通して吸入するかに関わらず、患者の肺への投与を指す。局所投与は皮膚への塗布、同様に眼内、耳、膣内、および鼻内投与を含む。]
[0091] 本発明の化合物は１回、または幾つかの用量が所定の期間の異なる間隔において投与される投薬計画に従って投与されてよい。例えば、用量は１日に１、２、３、または４回投与されてよい。用量は望まれる治療効果が達成されるまで、または望まれる治療効果を維持するため無期限に投与されてよい。本発明の化合物に適切な投薬計画は、当業者によって決定されるその化合物の薬物動態特性、例えば吸収、分布、および半減期に依存する。加えて、投与量およびこのような投薬計画の持続期間を含む適切な投薬計画は、本発明の化合物に対し、治療される状態；治療される状態の重症度；治療される患者の年齢および身体的状態；治療される患者の病歴；併用療法の性質；選択される特定の投与経路；望まれる治療効果、および同様の因子に、当業者の知識および専門的意見の範囲内で依存して投与される。このような当業者により、適切な投薬計画は、投薬計画に対する個々の患者の反応を考慮して、または時間とともに個々の患者が変化を必要とするため、調節を必要とし得ることがさらに理解されるであろう。典型的な一日の用量範囲は１ｍｇ〜１０００ｍｇである。]
[0092] さらに、本発明の化合物はプロドラッグとして投与されてよい。ここで用いられる本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与によって最終的に本発明の化合物をｉｎ ｖｉｖｏで遊離する、化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、当業者が、以下：（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物の作用発現を改変する；（ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物の作用の持続を改変する；（ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物の輸送または分布を改変する；（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物の溶解度を改変する；および（ｅ）化合物が遭遇する副作用またはその他の困難を克服する、のうち１つ以上を行うことを可能にするであろう。プロドラッグの調製に用いられる典型的な機能的誘導体は、ｉｎ ｖｉｖｏで化学的または酵素的に切断される化合物の改変を含む。リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような改変は、当業者に公知である。]
[0093] 組成物
本発明の化合物は通常、患者への投与に先立ち医薬組成物に処方されるが必須ではない。従って別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物および薬理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に向けられる。]
[0094] 本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を抽出できる大量の形態において調製および包装され、次に、例えば粉末、シロップ、および注射用溶液により患者に投与されてよい。あるいは本発明の医薬組成物は、物理的に分離された単位それぞれが安全かつ有効な量の本発明の化合物を含む、単位用量の形態において調製および包装されてよい。単位用量の形態において調製される際、本発明の医薬組成物は典型的には１ｍｇ〜１０００ｍｇを含む。]
[0095] 本発明の医薬組成物は、典型的には本発明の化合物を１種含む。しかしながらある実施形態によれば、本発明の医薬組成物は１種を超える本発明の化合物を含む。例えばある実施形態によれば、本発明の医薬組成物は本発明の化合物を２種含む。加えて本発明の医薬組成物はさらに、追加の１種以上の薬理学的に有効な化合物を任意に含んでよい。逆に本発明の医薬組成物は、典型的には１種を超える薬理学的に許容される賦形剤を含む。しかしながらある実施形態によれば、本発明の医薬組成物は薬理学的に許容される賦形剤を１種含む。]
[0096] ここで用いられる「薬理学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物に形または一貫性を与える事に関する薬理学的に許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与されたときに本発明の化合物の有効性を著しく減少させ得る相互作用、および薬理学的に許容されない医薬組成物をもたらし得る相互作用が回避されるように、混合されたときに医薬組成物の別の成分と適合しなければならない。加えて各賦形剤は、もちろん薬理学的に許容される十分な高純度でなければならない。]
[0097] 本発明の化合物および薬理学的に許容される１種または１種を超える賦形剤は、典型的には望まれる投与経路による患者への投与に適応する剤形へと処方され得る。例えば剤形は、（１）経口投与、例えば錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、トローチ、粉末、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、溶液、乳濁液、サシェ、およびカシェ剤；（２）非経口投与、例えば無菌溶液、懸濁液、および再構成のための粉末；（３）経皮投与、例えば経皮パッチ；（４）直腸投与、例えば坐薬；（５）吸入、例えばエアロゾルおよび溶液；および（６）局所投与、例えばクリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、泡、およびゲルに適応されるものを含む。]
[0098] 適切な薬理学的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に依存して異なり得る。加えて、適切な薬理学的に許容される賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能のために選択されてよい。例えばある薬理学的に許容される賦形剤は、均一な剤形の産生を促進するそれらの能力のために選択されてよい。ある薬理学的に許容される賦形剤は、安定な剤形の産生を促進するそれらの能力のために選択されてよい。ある薬理学的に許容される賦形剤は、患者に一旦投与された本発明の１種または１種を超える化合物の、一つの臓器もしくは身体の一部から別の臓器もしくは身体の一部への運搬または輸送を促進するそれらの能力のために選択されてよい。ある薬理学的に許容される賦形剤は、患者の服薬尊守を増大するそれらの能力のために選択されてよい。]
[0099] 適切な薬理学的に許容される賦形剤は、以下の型の賦形剤を含む：希釈剤、注入剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香味料、香味マスキング剤、着色料、凝固阻止剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、粘度増強剤、抗酸化剤、保存料、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者は、ある薬理学的に許容される賦形剤は、剤形中にどのくらいの賦形剤が存在するか、および剤形中にどのようなその他の成分が存在するかに依存して、１つを超える機能を提供してよく、かつ代替機能を提供してよいことを認識するであろう。]
[0100] 当業者は、本発明における使用のための適切な量の、適切な薬理学的に許容される賦形剤の選択を可能にするための当該技術分野における知識および技能をもつ。加えて、薬理学的に許容される賦形剤について記載され、かつ適切な薬理学的に許容される賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に入手可能な幾つかの情報源がある。例として、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), および The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press) が含まれる。]
[0101] 本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当該技術分野において一般的に用いられる方法の幾つかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company) に記載される。]
[0102] 一態様によれば、本発明は固形経口剤形、例えば本発明の化合物の安全かつ有効な量、および希釈剤または注入剤を含む、錠剤またはカプセルに向けられる。適切な希釈剤および注入剤は乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、およびリン酸水素カルシウムを含む。経口固形剤形は結合剤をさらに含んでよい。適切な結合剤はデンプン（例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば微結晶セルロース）を含む。経口固形剤形は崩壊剤をさらに含んでよい。適切な崩壊剤はクロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。経口固形剤形は潤滑剤をさらに含んでよい。適切な潤滑剤はステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクを含む。]

权利要求:

請求項1
式Iの化合物またはその薬理学的に許容される塩：（式中、Ａはフェニル、単環式ヘテロアリール、またはＣ５−Ｃ６シクロアルキル基を表し；Ａがフェニルまたは単環式ヘテロアリール基を表すとき各Ｒ１はハロ基、−ＣＮ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃＳ（Ｏ２）Ｒａ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｃからなる群より選択され；ＡがＣ５−Ｃ６シクロアルキル基を表すとき、各Ｒ１はＲａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、および−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群より選択され；各Ｒ１４は、ハロ基、−ＯＲｄ、および−ＮＲｆＲｆからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；各Ｒ１５は、ハロ基、−ＯＲｄ、−ＮＲｆＲｆおよびＣ１−Ｃ３アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し；各Ｒ１６は、１以上のＣ１−Ｃ３アルキル基により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル基を表し；各Ｒ１７は、ハロ基、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−ＯＲｄ、−ＮＲｆＲｆおよびＳ（Ｏ２）Ｒａからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表し；各Ｒ１８は、ハロ基、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−ＯＲｄ、−ＮＲｆＲｆおよびＳ（Ｏ２）Ｒａからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基を表し；各Ｒ１９は、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７またはＲ１８により置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；ｌは０〜５の整数を表し；各Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；各Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；ｍは１または２を表し；ＺはＯまたはＳを表し；ＢはＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、またはＢ５を表し、ここでＢ１はＢ２はＢ３はＢ４はＢ５はを表し；各Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；ｎは０〜４の整数を表し；ＫおよびＬはそれぞれＮを表し、ＭはＣＲ１３を表すか、または、ＬおよびＭはそれぞれＮを表し、ＫはＣＲ１３を表し；Ｙは、ハロ基、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−ＮＲｅＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基を表し；Ｒ５はＨ、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒａ、または−Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｃを表し；各Ｒ５１は、ハロ基、−ＯＲｄ、−ＳＲｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；Ｒ５２は、ハロ基、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し；Ｒ５３は、１以上のＣ１−Ｃ３アルキル基により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル基を表し；Ｒ５４は、ハロ基、ＣＮ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃＳ（Ｏ２）Ｒａ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲｅＲｅからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表し；Ｒ５５は、ハロ基、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｅおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒａからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基を表し；Ｒ６はＨ、またはＲ５１を表すか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と共に５〜７個の員原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで前記環は１個のさらなるヘテロ原子を員原子として含んでいてもよく、かつここで前記環はＣ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲｄ、および−ＮＲｆＲｆからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ１３は、Ｈ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＣＯＮＲＩＲＩ、−ＮＲＩＲＩ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｃ（ＳＯ２）Ｒｍを表し；Ｒ７は、ハロ基、−ＯＲｄ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−ＳＲｄ、−ＮＲｅＲｅ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ＲｉおよびＲｊからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基を表し；Ｒ８は、ハロ基、−ＯＲｄ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲc、−ＳＲｄ、−ＮＲｅＲｅ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し；Ｒ９は、１以上のＣ１−Ｃ３アルキル基により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル基を表し；Ｒ１０は、ハロ基、ＣＮ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃＳ（Ｏ２）Ｒａ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｃからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表し； Ｒ１１は、ハロ基、ＣＮ、Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃＳ（Ｏ２）Ｒａ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒａ、および−Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｃからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；各ＲａはＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を表し；各ＲｂはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を表し；各ＲｃはＨ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；各ＲｄはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基を表し；各ＲｅはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＣＨ２−ＣＦ３を表すか；または両方のＲｅ基は、それぞれの場合において独立して、それらが結合している窒素原子と共に５〜７個の員原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで前記環は１個のさらなるヘテロ原子を員原子として含んでいてもよく、かつここで前記環はＣ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲｄ、および−ＮＲｆＲｆからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；各ＲｆはＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；各Ｒｇは、ハロ基、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、およびＣ１−Ｃ３アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し；各Ｒｈは、１以上のＣ１−Ｃ３アルキル基により置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル基を表し；各Ｒｉは、ハロ基、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｅ、およびＳ（Ｏ２）Ｒａからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表し；各Ｒｊは、ハロ基、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−ＯＲｄ、および−ＮＲｅＲｅからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基を表し；各Ｒｋは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、またはハロ基、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−ＯＲｄ、および−ＮＲｅＲｅからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいベンジル基を表し；各ＲｌはＨ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、またはＲｎを表すか；または両方のＲｌ基は、それぞれの場合において独立して、それらが結合している窒素原子と共に５〜７個の員原子を有する飽和単環式環を形成し、ここで前記環は１個のさらなるヘテロ原子を員原子として含んでいてもよく、かつここで前記環はＣ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲｄ、および−ＮＲｆＲｆからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；ＲｍはＲｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、またはＲｎを表し；かつ各Ｒｎは、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊからなる群より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい、−ＣＨ２−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）。
請求項2
Ａはフェニル基、チオフェニル基、またはピリジル基を表し；Ｒ１はＣＦ３、ハロ基、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル基、モルホリノ基、ＣＯ２Ｈ、またはＮ（ＣＨ３）２を表し；ｘは１、２、または３であり；ＢはＢ１、Ｂ２、またはＢ３を表し；Ｒ２ａおよびＲ２ｂは水素を表し；ｎは０であり；ＺはＯを表し；ＹはＣ１−Ｃ３アルキルを表し；Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し； Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；ＫおよびＬはＮを表しかつＭはＣＲ１３を表すか、またはＬおよびＭはＮを表しかつＫはＣＲ１３を表し；Ｒ１３は水素を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
請求項3
Ａはフェニル基を表し；Ｒ１はＣＦ３、ハロ基、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＣ１−Ｃ６アルキル基、またはモルホリノ基を表し；ｘは１または２であり；ＢはＢ１を表し；ｎは０であり；ＺはＯを表し；Ｙはメチルを表し；Ｒ５は水素を表し； Ｒ６はメチルを表し；ＫおよびＬはＮを表しかつＭはＣＲ１３を表すか、またはＬおよびＭはＮを表しかつＫはＣＲ１４を表し；Ｒ１３は水素を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
請求項4
N-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-1-[2-メチル-6-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-4-ピペリジンカルボキサミド;1-[2-メチル-6-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}- 4-ピペリジンカルボキサミド;1-[6-メチル-2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-ピペリジンカルボキサミド; およびN-[(2,4-ジクロロフェニル)メチル]-1-[6-メチル-2-(メチルアミノ)-4-ピリミジニル]-4-ピペリジンカルボキサミド;から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
請求項5
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩と１種以上の薬理学的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
請求項6
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物または塩の安全かつ有効な量を、それを必要とするヒトへ投与することを含んでなる、高血圧、心不全、腎不全、肝不全、末梢血管疾患、冠動脈疾患、心筋虚血、アンギナ、または心筋梗塞を治療する方法。
請求項7
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物または塩の安全かつ有効な量を、それを必要とするヒトへ投与することを含んでなる、脳卒中を治療する方法。
請求項8
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物または塩の安全かつ有効な量を、それを必要とするヒトへ投与することを含んでなる、ＣＯＰＤを治療する方法。
請求項9
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物または塩の安全かつ有効な量を、それを必要とするヒトへ投与することを含んでなる、耐糖能異常、インスリン非感受性、糖尿病、肥満を治療する方法。