新規なキナゾリン−２，４−ジオン誘導体、及びこれを含有する脳神経系疾患の予防及び治療用医薬組成物

专利摘要:
本発明は、一般式（Ｉ）の新規なキナゾリン−２，４−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として含む脳神経系疾患の予防及び治療用の医薬組成物に関するものである。
公开号:JP2011510978A
申请号:JP2010544881
申请日:2009-01-08
公开日:2011-04-07
发明作者:カン・シンチョル；キム・ウォンソク；チョ・イルファン；リー・ウィンバン；リー・チュルキュ
申请人:シン・プーン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドＳｈｉｎ Ｐｏｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．；
IPC主号:C07D239-96

专利说明:

[0001] 本発明は、下記一般式（Ｉ）の新規なキナゾリン−２，４−ジオン誘導体、又はその薬学的に許容される塩、及び下記一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として含む脳神経系疾患の予防又は治療用医薬組成物に関するものである。]
[0002] ]
[0003] 式中の、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７、又は置換されていてもよいフェニル若しくはベンジル（ここで、Ｒ６は、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はニトロで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ若しくはベンジルオキシであり、Ｒ７は置換されていてもよい低級アルキル又はアリールである）から選ばれ；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−（ここで、ｎは２〜４の整数である）であり；
Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素又はベンゼン環が一つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はニトロで置換されていてもよいベンゾイルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５がＮと共に環を形成する場合、Ｒ４及びＲ５は、]
[0004] ]
[0005] （ここで、Ｒ８は水素又はアルキルである）の２価の部分を形成し；
ｌ及びｍはそれぞれ独立して、２〜４の整数であり；そして
ｐは０又は１の整数である。]
背景技術

[0006] 脳神経系疾患は、短期間又は長期間に亘る神経細胞の死滅によって進行するものであり、致命的な脳機能の損失につながる。脳卒中は、最も頻繁に発生する脳血管疾患の一つである。精力的に活動する４０〜５０代の年齢層の患者に脳神経系疾患が大きく増えているので、個人的だけでなく国家的な問題として指摘されている。]
[0007] 脳卒中は、大きく脳梗塞と脳出血との２つに分類される。脳梗塞は、血栓などの原因により脳組織への血液供給が遮断され、脳組織が壊死されることから発生するものであり、これに比べて脳出血は、脳血管の破裂などにより血液が血管の外に流出することから発生するものである。脳梗塞と脳出血の発生機構は互いに異なるが、その症状は類似している場合が多い。]
[0008] 現在、脳梗塞の急性期の治療として広く公認されている方法は、血栓溶解法（thrombolysis）である。脳梗塞治療では、発症後、治療を開始するまでの期間が非常に重要であり、脳梗塞発症３時間以内に血栓溶解剤が投与される場合、患者の機能状態を改善できると知られている。]
[0009] 現在までに、多くの研究者らにより虚血による脳細胞壊死の原因が明らかにされており、主な経路は、過度な神経伝達物質による興奮性毒性、ストレスによる酸化毒性、亜鉛毒性、アポトーシスなどが提示されている。]
[0010] 興奮性毒性物質中、中枢神経系の興奮性神経伝達物質であるグルタメートは、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート）受容体と作用しており、虚血等により過度に産生されると、神経細胞の死滅を誘導するようになる。このような興奮性毒性がてんかんと同様に虚血性脳卒中などによる神経細胞死滅の主な機構であり得ることが最近報告された。虚血後、神経組織への酸素−ブドウ糖の供給が減れば、興奮性神経伝達物質であるグルタメートがニューロン間連接部位に蓄積され、これにより、主にＮＭＤＡグルタミン酸受容体の過度活性化による神経細胞の死滅が生じるようになる。従って、ＮＭＤＡグルタミン酸受容体の拮抗剤を用いると、虚血性脳卒中による神経細胞の死滅を抑制することができる。]
[0011] また、遊離基も神経細胞死滅の主な機構の一つである。虚血などによる脳細胞内の遊離基の増加は、脂質過酸化による細胞膜脂質破壊、酸素ラジカルによる核酸損傷及びタンパク質変性などを誘発して、これにより細胞の生存に必須な因子への致命的損傷をもたらす。多くの研究者らによって、虚血が起こると、脳内活性酸素が増加し、またパーキンソン病、ハンチントン病、及びアルツハイマー病における活性酸素の増加、カタラーゼ（ラジカル除去酵素）の増加、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）活性の増加及びＦｅ２＋増加が誘導されると報告されている。]
[0012] 以上のように、脳神経系疾患を治療するために多くの機構が明らかにされたにもかかわらず、有効性及び毒性の問題によって新しい薬剤の開発は遅れているのが実状である。]
[0013] 本発明者らは、東洋において長い間民間療法として使用されてきたミミズに対する研究を持続的に遂行してきており、生きているミミズ（Eisenia Andrei及びEisenia fetida）を電気刺激に露出させると、ミミズから外部に天然物質の放出がなされていることが分かり、この天然物質の中の特定化合物が有意な脳神経保護を示すことを見出した。この発見に基づいて、天然産物から単離された新規な化合物を含む多くの誘導体化合物を合成した。一般式（Ｉ）のキナゾリン−２，４−ジオン誘導体化合物及びその塩が、神経細胞の活性を保護する優れた効果があることを見出して、本発明を完成させた。]
発明が解決しようとする課題

[0014] 本発明の目的は、前記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び前記化合物を有効成分として含む脳神経系疾患の予防又は治療用医薬組成物を提供することである。]
課題を解決するための手段

[0015] 本発明は、下記一般式（Ｉ）の新規なキナゾリン−２，４−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。]
[0016] ]
[0017] 式中の、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７又は置換されていてもよいフェニル若しくはベンジル（ここで、Ｒ６はそれぞれがハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はニトロで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ若しくはベンジルオキシであり、Ｒ７は置換されていてもよい低級アルキル又はアリールである）から選ばれ；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−（ここで、ｎは２〜４の整数である）であり；
Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、水素、又はベンゼン環が一つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はニトロで置換されていてもよいベンゾイルであるか、又は
Ｒ４及びＲ５がＮと共に環を形成する場合、Ｒ４及びＲ５は、]
[0018] ]
[0019] （ここで、Ｒ８は水素又はアルキルである）の２価の部分を形成し；
ｌ及びｍはそれぞれ独立して、２〜４の整数であり；そして
ｐは０又は１の整数である。]
[0020] 本明細書に用いられる用語「アルキル」とは、炭素数１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルペンチル、ヘキシル及びシクロヘキシルのような直鎖、分枝鎖又は環状形態の脂肪族炭化水素鎖を示す。
用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を示す。]
[0021] 用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを示し、ここで「アルキル」は１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を示す。]
[0022] 一般式（Ｉ）の化合物は、それらの薬学的に許容される塩の形態で使用できて、薬学的に許容される塩は、当該技術分野で従来から公知の酸付加塩、又はアルカリ金属塩を含む。]
[0023] 本発明に係る一般式（Ｉ）の代表的な例は下記通りである：
３−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝アセトアミド；
Ｎ−（４−｛アセチル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アセトアミド；
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝カルバミン酸エチルエステル；
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］メチルアミノ｝ブチル）アセトアミド；
３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
Ｎ−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−４−ヒドロキシベンズアミド；
３−｛３−［４−（｛Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−ベンジル｝アミノ）ブチルアミノ］プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝ベンズアミド；]
[0024] ［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル;
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛ベンジル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アセトアミド；
（４−｛アセチル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］カルバミン酸エチルエステル；
３−｛［３−（４−｛Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−ベンジルアミノ｝ブチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］エトキシカルボニルアミノ｝ブチル）カルバミン酸エチルエステル；
（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］メタンスルホニルアミノ｝ブチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（アセチル−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝アミノ）プロピル］−４−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−｛アセチル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチルアミノ）プロピル］−４−ヒドロキシベンズアミド；]
[0025] Ｎ−｛３−［アセチル−（４−｛アセチル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］プロピル｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ブチル］−Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アセトアミド；
３−（２−｛３−［２−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）エチルアミノ］プロピルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（３−｛３−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］プロピルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ブテニルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−［３−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−メチル−３−（３−｛４−［３−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（３−｛４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（３−｛２−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］ヘキシルアミノ｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；]
[0026] ３−［３−（４−｛Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−ヘキシルアミノ｝ブチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（１−ヘキシル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−［３−（１−ヘキシル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル;
１−ヘキシル−３−（３−｛４−［３−（１−ヘキシル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］ヘプタノイルアミノ｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝ヘプタン酸アミド；
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４-[［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝−２−メトキシアセトアミド；
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ベンジルエステル；
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−４−メチルベンゼンスルホニルアミノ｝ブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；又は
３−（３−｛４−［３−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン。]
[0027] 一般式（Ｉ）の化合物は、下記反応式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）に示されるように反応させることによって製造することができる。従って、このような製造方法を提供することが本発明の別の目的である。
しかし、下記反応式は、本発明の最も一般的な製造方法を説明している。本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の製造方法は、下記に説明する反応式に限定されるものではない。一般式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で公知の様々な方法によって製造することができる。]
[0028] ]
[0029] ２−位にアルコキシカルボニルアミノ置換基を有する安息香酸誘導体化合物（ＩＶ）を、溶媒の存在下又は非存在下で、環を形成するためにＡが適切に選択されているアミン化合物（Ｖ）と反応させることによって、キナゾリン−２，４−ジオンの骨格構造を有する第１級アミン化合物（ＩＸ）（ここでＲ４及びＲ５は水素である）のキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を得ることができる。或いは、化合物（ＩＶ）の化学量論量を増加することにより、Ｒ４及びＲ５がＮ原子とともに、キナゾリン−２，４−ジオン環を形成している化合物（ＩＸ）のキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を得ることができる。溶媒の非存在下での環縮合反応は、二つの反応物を溶解するのに十分な温度で実施されなければならない。]
[0030] 上記反応式中、Ａ、ｌ、ｍ、及びｐは前記定義と同義であり、Ｒ４及びＲ５は水素を表すか、又はＲ４及びＲ５がＮと共に環を形成する場合には、Ｒ４及びＲ５は]
[0031] ]
[0032] の２価の部分を形成し、Ａｌｋはアルキル基を表す。Ｌは離脱基を表し、好ましくは、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロゲンである。]
[0033] ]
[0034] 化合物（ＶＩ）を、Ｒ４及びＲ５の置換基を有する化合物（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）と反応させることによって、末端の第１級アミンにＲ４及びＲ５が適切に導入されている化合物（ＩＸ）のキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を得ることができる。ここで反応は溶媒の存在下で実施してもよく、融合反応は溶媒の非存在下で実施してもよく、又はＸがヒドロキシの場合、縮合反応を実施してもよい。]
[0035] 縮合反応は、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド）を利用して実施してもよい。或いは、化合物（ＩＸ）は、カルボキシル基をまず、酸無水物や酸塩化物のような反応性の基に変換した後、化合物（ＶＩ）と反応させて得ることもできる。]
[0036] 上記反応式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、ｌ、ｍ、及びｐは前記定義と同義であり、Ｒ５はＨではなく、Ｘは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ又は−ＯＲ５を表し、Ｙ及びＹ’はそれぞれヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシであるか、又はＹとＹ’が環を形成する場合にはＹとＹ’は、−Ｏ−を形成する。]
[0037] ]
[0038] 式（ＩＸ）の化合物の少なくとも１つの水素をＲ２及び／又はＲ３で置換することによって、アミン位置にＲ２及びＲ３が適切に導入されていて、Ｒ１が水素であり、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つが水素ではない化合物（Ｉ）のキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を得ることができる。もしＲ２とＲ３が同じ置換基である化合物を得る場合には、Ｒ２及びＲ３の置換基を同時に導入することができる。]
[0039] Ｒ２とＲ３が異なる置換基である化合物を得る場合には、まず、化合物（ＩＸ）にＲ２の置換基を導入して、Ｒ１及びＲ３が水素である化合物（Ｉ）のキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を得た後、これを有機溶媒と塩基の存在下で、Ｒ３の置換基を導入することができる。これとは反対に、化合物（ＩＸ）にＲ３の置換基をまず導入した後、Ｒ２の置換基をＲ３置換化合物に導入して、Ｒ２及びＲ３で適切に置換されてＲ１が水素である化合物（Ｉ）のキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を得ることができる。]
[0040] また、化合物（ＩＸ）の第２級アミン位置に、所望の置換基を導入した後、塩基存在下でアルキル化剤でキナゾリン環の１位をアルキル化するか、又はアルキル化後、脱保護化をさらに実施することにより、所望の置換基が導入されたＲ１がアルキルである化合物（Ｉ）のキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を得ることができる。前記アルキル化剤としては、ハロゲン化アルキル、ジアルキルスルホン酸塩又はスルホン酸アルキルを用いることができる。]
[0041] 前記反応式で、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｌ、ｍ、及びｐは前記定義と同義であり、Ｒ５はＨではない。より具体的な反応条件は、下記実施例１〜４２に記載されている。]
[0042] 一方、上記方法により製造された本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、従来の後処理方法によってさらに単離及び精製することができるか、又は従来法によって相応する薬学的に許容される塩として製造することができる。この塩は、一般に当業者に公知であり、毒性がなく薬学的に許容される塩でなければならない。本発明の化合物、及び毒性がなく薬学的に許容されるそれらの塩を、製造するために様々な塩が使用可能である。]
[0043] 本発明に係る化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩又はアルカリ金属塩を含む。そのような酸付加塩は、これに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硝酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコール酸、乳酸、リンゴ酸、オロチン酸、ニコチン酸、アジピン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、カムシル酸又はカルボン酸との塩でよく、そのようなアルカリ金属塩は、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム又はカルシウムの塩でよい。]
[0044] また、本発明は、一般式（Ｉ）のキナゾリン−２，４−ジオン誘導体化合物及び薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体と組合わせることにより、前述したように脳神経系疾患の予防又は治療に有用な医薬組成物を提供する。]
[0045] 本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、下記実験例の結果から立証されるように、脳神経系の正常な又は異常な退化に起因する疾患の治療に、又はそれによる神経細胞の保護に有用である。]
[0046] 本発明は、脳神経系障害、脳神経変性疾患、又は神経系機能不全を予防又は治療するための、活性成分として一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体とともに含有している医薬組成物を提供する。より具体的には、本発明に係る医薬組成物は、神経系機能障害、記憶力減退、脳血管不全、局所脳損傷、局所性頭部外傷、びまん性頭部外傷、脊髄損傷、脳虚血、脳出血、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、認知症、脳梗塞、塞栓性閉塞、血栓性閉塞、急性虚血後の再潅流、一過性脳虚血発作、周産期低酸素性−虚血損傷、心停止、頭蓋内出血、くも膜下出血、脳動脈瘤、ウィリス動脈瘤、急性小児片麻痺、むち打ち、揺さぶられっ子症候群、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺（スティール・リチャードソン症候群）、多系統変性（シャイ・ドレーガー症候群）、神経変性に関連する慢性てんかん症状、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、変性性運動失調、皮質基底変性、亜急性硬化性汎脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病(synucleinopathies)、原発性進行性失語症、脊髄性筋萎縮症及び球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、多発性硬化症、テイ・サックス病、痙性対麻痺、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、てんかん、神経叢障害、又は神経障害から選ばれる病気を予防又は治療するために、及び記憶力改善のために有用である。]
[0047] 本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を固体又は液体の形態の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることによって製造でき、投与に適した薬学的に許容される製剤の形態に製剤化できる。前記製剤は、当業者に周知の即効性又は徐放性の形態に製造できる。医薬組成物は、経口、静脈内又は非経口投与のための錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、シロップ剤、エルキシル剤、液剤、乳剤又は注射剤に製剤化できる。医薬組成物は、直腸投与のための錠剤、カプセル剤、散剤、微粒剤、殺菌液剤又は懸濁剤に、又は坐剤の形態に製剤化できる。]
[0048] 前記の薬学的に許容される担体は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油を含むことができる。また前記の薬学的に許容される担体は、希釈剤、又は充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤等の添加剤を含むことができる。]
[0049] 経口投与用固形製剤は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態であってもよく、少なくとも一つ以上の添加剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、ショ糖、乳糖及びゼラチン、又はステアリン酸マグネシウム、タルク等のような潤滑剤を含んでいてもよい。経口投与用液状製剤は、懸濁液、溶液、乳液、シロップ等の形態であってもよく、水、流動パラフィン等のような希釈剤、湿潤剤、甘味剤、芳香剤又は保存剤を含むことができる。非経口投与用製剤は、滅菌溶液、非水性溶媒、懸濁液、乳液、凍結乾燥製剤、坐剤の形態であってもよい。非水性溶媒及び懸濁液は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物性油、オレイン酸エチルのような注射用エステル類などを含む。坐剤の担体としては、ウィテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチン等を用いることができる。]
[0050] 本発明の医薬組成物に含有される一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の適切な用量は、対象の症状、体重、年齢及び性別、疾患の重篤度、剤形、並びに投与経路及び期間によって異なり、当業者は適宜選択できる。例えば、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、この範囲に限定されないが、1日当たり体重に付き０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与するのが一般に望ましい。単回投与で投与してもよく、又はそれを一日若しくは１週間につき数回に分けて投与してもよい。]
[0051] また、本発明の医薬組成物は、この範囲に限定されないが、組成物全重量に対して、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の０．００１〜５０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％を含むことができる。]
発明の効果

[0052] 本発明のキナゾリン−２，４−ジオン誘導体、その薬学的に許容される塩、及びキナゾリン−２，４−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩を含有する組成物は、脳における細胞死の抑制、神経細胞の保護、抗酸化、抗痙攣及び血管弛緩に効果を有する。従って、記憶力増進だけでなく、例えば、脳卒中、アルツハイマー病及びてんかんなどをはじめとする、前述の様々な疾患の予防及び治療に有用である。]
図面の簡単な説明

[0053] 図１は、中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）モデルにおける化合物３の抗脳卒中効果を示す。赤色は正常脳部位を表し、白色は梗塞部位を表し、化合物３及びシチコリン（citicoline）を脳卒中誘発１時間前と直前に、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇ及び２０００ｍｇ／ｋｇの量で投与した（各実験群に８匹のマウスを用いた）。
図２は、マウス脳細胞のＮＭＤＡで誘発された酸化ストレスを抑制する化合物３の効果を示す。「正常対照群」は何ら処置をしていない正常細胞群であり、「陰性対照群」は３００μＭのＮＭＤＡで処置した脳細胞である。化合物３の１２５μｇ／ｍＬと２５０μｇ／ｍＬを投与した。＃、＊、及び＊＊はＡＮＯＶＡ及びスチューデントｔ−検定を使用した場合において、相応する対照と比較して、Ｐ＜０．０５の有意差を示すことを意味している（＃；正常対照群を陰性対照群と比較：＊及び＊＊；化合物処置群を陰性対照群と比較）。] 図１ 図２
[0054] 本発明は下記実施例を参照してより詳細に説明される。これらの実施例は、本発明を説明する目的のためのものであり、限定しようとするものではない。]
[0055] 実施例１
３−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物１）
１）２−エトキシカルボニルアミノ安息香酸エチルの製造：
２−アミノ安息香酸エチル（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）をキシレン（１４０ｍＬ）に溶かし、クロロギ酸エチル（１３．８ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。３時間還流反応させた後、溶媒を減圧蒸留にて除去した。残渣に石油エーテル（３０ｍＬ）を加えて、冷却した。生成した固体をろ過収集して、ろ液を濃縮結晶化して、白色固体の表題化合物（２６ｇ、９０．５％）を得た。]
[0056] ]
[0057] ２）３−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの製造：
２−エトキシカルボニルアミノ安息香酸エチル（８．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ビス−（３−アミノプロピル）ブタン−１，４−ジアミン（８．８７ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を加温して溶融した。１２５〜１３５℃で４時間撹拌後、イソプロピルアルコールを加え、濃塩酸を加えて固体を生成した。
ろ過して得られた固体を水に溶解した後、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水を減圧蒸留にて除去した後、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、油状形態の表題化合物（５．０ｇ、４３％）を得た。]
[0058] ]
[0059] 実施例２
３−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物２）
（方法１）
２−エトキシカルボニルアミノ安息香酸エチル（４．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ビス−（３−アミノプロピル）ブタン−１，４−ジアミン（２．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加温して溶融した。１２５〜１３５℃で５時間撹拌後、イソプロピルアルコール（２５ｍＬ）を加えて固体を生成した。ろ過後、減圧乾燥して白色固体の表題化合物（３．３ｇ、６４％）を得た。]
[0060] ]
[0061] （方法２）
３−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）と２−エトキシカルボニルアミノ安息香酸エチル（１．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を１２５〜１３５℃で溶融した。５時間後、イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を加えて固体を生成した。ろ過後、減圧乾燥して、方法１で得た化合物と同様の白色固体の表題化合物（２．２ｇ、７４％）を得た。]
[0062] 実施例３
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝アセトアミドの塩酸塩（化合物３）
３−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をピリジン（６０ｍＬ）に溶かした後、無水酢酸（０．７ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ピリジンを減圧蒸留で除去した。残渣にジクロロメタンと水を加えた。生成した固体をろ過して除去し、溶液中で層分離した。水層に濃塩酸を加え、ｐＨ２〜３に調整し、水を減圧蒸留にて除去して、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、表題化合物（１．１ｇ、３２％）を得た。]
[0063] ]
[0064] 上記の実施例３の化合物（１．０ｇ）をイオン交換樹脂で処理して、塩基形態の化合物、Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝アセトアミド（０.６５ｇ）を得た。]
[0065] ]
[0066] 実施例４
Ｎ−（４−｛アセチル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アセトアミド（化合物４）
３−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍＬ）に溶かした後、無水酢酸（１．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ピリジンを減圧蒸留で除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、表題化合物（２．１ｇ、９０％）を得た。]
[0067] ]
[0068] 実施例５
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝カルバミン酸エチルエステルの塩酸塩（化合物５）
３−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をヘキサメチルリン酸アミド（２０ｍＬ）に加温して溶かした。冷却してクロロギ酸エチル（０．４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、黄色固体の表題化合物（０．４８ｇ、２０％）を得た。]
[0069] ]
[0070] 実施例６
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］メチルアミノ｝ブチル）アセトアミド（化合物６）
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝アセトアミドの塩酸塩（２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（０．１４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮した後、メタノール４０（ｍＬ）と水素化ホウ素ナトリウム（０．７６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、１５時間撹拌した。メタノールを減圧蒸留にて除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、白色固体の表題化合物（１．２ｇ、６２％）を得た。]
[0071] ]
[0072] 実施例７
３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物７）
２−エトキシカルボニルアミノ安息香酸エチル（７ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）とＮ−（３−アミノプロピル）ブタン−１，４−ジアミン（２．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を１４０℃で溶融した。３時間後、イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）を加え、固体を生成した。ろ過後、減圧乾燥して、黄色固体の表題化合物（３．２ｇ、５０％）を得た。]
[0073] ]
[0074] 実施例８
Ｎ−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−４−ヒドロキシベンズアミドの二塩酸塩（化合物８）
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に、４−ヒドロキシ安息香酸（１．１３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．９４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン(１．６４ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ)を加え、１５分撹拌した。３−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２．１８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解して加え、５０℃に加熱撹拌した。５時間後、ジメチルスルホキシドを除去し、残渣溶液を濃塩酸と共にメタノールに溶かした。メタノールを除去した後、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、白色固体の表題化合物（１．６ｇ、４７％）を得た。]
[0075] ]
[0076] 実施例９
３−｛３−［４−（｛Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−ベンジル｝アミノ）ブチルアミノ］プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物９）
３−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（０．３ｇ、８．１ｍｏｌ）水溶液（６０ｍＬ）に溶かし、冷却した。臭化ベンジル（０．４８ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。１５時間後、生成した固体をろ過した。ろ液を減圧蒸留した。残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、白色固体の表題化合物（０．２８ｇ、１２％）を得た。]
[0077] ]
[0078] 実施例１０
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝ベンズアミドの塩酸塩（化合物１０）
前記実施例５のクロロギ酸エチルの代わりに塩化ベンゾイル（０．６９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を用いた。前記実施例５と同様にして、白色固体の表題化合物（０．２ｇ、７．８％）を得た。]
[0079] ]
[0080] 実施例１１
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１１）
３−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶かし、冷却した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ピリジンを減圧蒸留にて除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、黄色固体の表題化合物（０．２５ｇ、１０．４％）を得た。]
[0081] ]
[0082] 実施例１２
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝メタンスルホンアミドの塩酸塩（化合物１２）
３−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をヘキサメチルリン酸アミド（１０ｍＬ）に加温して溶かした。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、冷却した後、メタンスルホニルクロリド（０．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ジクロロメタンを減圧蒸留にて除去し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、白色固体の表題化合物（０．６７ｇ、２７％）を得た。]
[0083] ]
[0084] 実施例１３
Ｎ−（４−｛ベンジル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アセトアミド（化合物１３）
３−３−［４−（｛Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−ベンジル｝アミノ）ブチルアミノ］プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（０．２８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）と無水酢酸（０．０６ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。水を加えて有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、油状形態の表題化合物（０．１２ｇ、４０％）を得た。]
[0085] ]
[0086] 実施例１４
（４−｛アセチル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］カルバミン酸エチルエステル（化合物１４）
前記実施例４の３−（３−４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノプロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンと無水酢酸の代わりに、Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝アセトアミドの塩酸塩（３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（０．６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を用いた。ピリジンとジクロロメタンの混合溶媒中で前記実施例４と同様にして、白色固体の表題化合物（１．１ｇ、３４％）を得た。]
[0087] ]
[0088] 実施例１５
３−［３−（４−｛Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−ベンジルアミノ｝ブチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン(化合物１５)
前記実施例９で、１５時間の反応により生成した白色固体をろ過して、表題化合物（０．４ｇ、１５％）を得た。]
[0089] ]
[0090] 実施例１６
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］エトキシカルボニルアミノ｝ブチル）カルバミン酸エチルエステル（化合物１６）
３−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をピリジン（４０ｍＬ）に溶かして、クロロギ酸エチル（０．４６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ピリジンを減圧蒸留にて除去し、残渣にジクロロメタンと水を加えた。層分離し、ジクロロメタンを除去した後、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、黄色固体の表題化合物（０．６１ｇ、２４％）を得た。]
[0091] ]
[0092] 実施例１７
（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１７）
前記実施例１１で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの別の画分を採取して、白色固体の表題化合物（０．３ｇ、１１％）を得た。]
[0093] ]
[0094] 実施例１８
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］メタンスルホニルアミノ｝ブチル）メタンスルホンアミド（化合物１８）
前記実施例１２で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの別の画分を採取して、白色固体の表題化合物（０．２４ｇ、９．１％）を得た。]
[0095] ]
[0096] 実施例１９
Ｎ−［３−（アセチル−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝アミノ）プロピル］−４−ヒドロキシベンズアミド（化合物１９）
Ｎ−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−４−ヒドロキシベンズアミド（１．２７ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶かした後、無水酢酸（０．４ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ピリジンを減圧蒸留にて除去し、ジクロロメタンと水を加え、有機層を分離して、除去し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及びイオン交換樹脂で処理して、油状形態の表題化合物（０．０６ｇ、４．３％）を得た。]
[0097] ]
[0098] 実施例２０
Ｎ−［３−（４−｛アセチル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチルアミノ）プロピル］−４−ヒドロキシベンズアミド（化合物２０）
前記実施例１９で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの別の画分を採取し、これをＣＧ−５０イオン交換樹脂で処理して、油状形態の表題化合物（０．０６ｇ、４．０％）を得た。]
[0099] ]
[0100] 実施例２１
Ｎ−｛３−［アセチル−（４−｛アセチル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］プロピル｝−４−ヒドロキシベンズアミド（化合物２１）
前記実施例１９で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの別の画分を採取して、白色固体の表題化合物（０．５３ｇ、３５．４％）を得た。]
[0101] ]
[0102] 実施例２２
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ブチル］−Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アセトアミド（化合物２２）
前記実施例４の３−（３−４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノプロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの代わりに、３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用いた。ピリジンとジクロロメタンの混合溶媒中で前記実施例４と同様にして、白色固体の表題化合物（０．８９ｇ、８１％）を得た。]
[0103] ]
[0104] 実施例２３
３−（２−｛３−［２−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）エチルアミノ］プロピルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物２３）
前記実施例７のＮ−（３−アミノプロピル)ブタン−１，４−ジアミンの代わりに、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン（２．４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を用いた。前記実施例７と同様にして、黄色固体の表題化合物（３．７ｇ、５５％）を得た。]
[0105] ]
[0106] 実施例２４
３−（３−｛３−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］プロピルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物２４）
前記実施例７のＮ−（３−アミノプロピル）ブタン−１，４−ジアミンの代わりに、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン（２．８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を用いた。前記実施例７と同様にして、白色固体の表題化合物（２．９ｇ、４１％）を得た。]
[0107] ]
[0108] 実施例２５
３−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ブテニルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（化合物２５）
前記実施例７のＮ−（３−アミノプロピル)ブタン−１，４−ジアミンの代わりに、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−２−ブテン−１，４−ジアミン（２．９６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を用いた。前記実施例７と同様にして、白色固体の表題化合物（４．５ｇ、６２％）を得た。]
[0109] ]
[0110] 実施例２６
（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−［３−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２６）
（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、冷却した。水素化ナトリウム（０．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、油状形態の表題化合物（１．９ｇ、９１％）を得た。]
[0111] ]
[0112] 実施例２７
１−メチル−３−（３−｛４−［３−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの二塩酸塩（化合物２７）
（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−［３−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、濃塩酸を加えて撹拌した。メタノールを濃縮後、結晶化して、白色固体の表題化合物（１．３ｇ、８８％）を得た。]
[0113] ]
[0114] 実施例２８
３−（３−｛４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの二塩酸塩(化合物２８)
３−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１．０６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）とフタル酸ジエチル（０．６８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を１２５〜１３０℃で加熱撹拌した。３時間後、イソプロピルアルコール（２５ｍＬ）と濃塩酸を加え、固体を生成した。固体をろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、白色固体の表題化合物（０．２５ｇ、１５％）を得た。]
[0115] ]
[0116] 実施例２９
３−（３−｛２−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの二塩酸塩（化合物２９）
前記実施例７のＮ−（３−アミノプロピル）ブタン−１，４−ジアミンの代わりに、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）エチレンジアミン（２．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を用いた。前記実施例７と同様にして固体を生成した後、メタノール中濃塩酸で処理して、白色固体の表題化合物（１．５ｇ、９．５％）を得た。]
[0117] ]
[0118] 実施例３０
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］ヘキシルアミノ｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３０）
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（０．１６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）と１−ブロモヘキサン（０．６７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、還流撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、白色固体の表題化合物（０．５２ｇ、２３％）を得た。]
[0119] ]
[0120] 実施例３１
３−［３−（４−｛Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−ヘキシルアミノ｝ブチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの二塩酸塩（化合物３１）
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］ヘキシルアミノ｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、前記実施例２７と同様にして脱保護化した後、クロマトグラフィーで分離して、白色固体の表題化合物（０．１ｇ、２６％）を得た。]
[0121] ]
[0122] 実施例３２
（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（１−ヘキシル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−［３−（１−ヘキシル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３２）
（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１２０ｍＬに溶かし、炭酸カリウム（３．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と１−ブロモヘキサン（３．５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して、無色油状形態の表題化合物（３．７ｇ、９９％）を得た。]
[0123] ]
[0124] 実施例３３
１−ヘキシル−３−（３−｛４−［３−（１−ヘキシル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの二塩酸塩（化合物３３）
（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（１−ヘキシル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−［３−（１−ヘキシル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を前記実施例２７と同様にして脱保護化し、エタノールで結晶化して、白色固体の表題化合物（１．０７ｇ、６３％）を得た。]
[0125] ]
[0126] 実施例３４
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］ヘプタノイルアミノ｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３４）
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を前記実施例４の無水酢酸の代わりに、ヘプタン酸無水物（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）と反応させ、前記実施例４と同様にして、白色固体の表題化合物（０．３７ｇ、８８％）を得た。]
[0127] ]
[0128] 実施例３５
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝ヘプタン酸アミドの塩酸塩（化合物３５）
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］ヘプタノイルアミノ｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用い、前記実施例３１と同様にして、白色固体の表題化合物（０．２ｇ、６１％）を得た。]
[0129] ]
[0130] 実施例３６
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの塩酸塩（化合物３６）
前記実施例３の無水酢酸の代わりにトリフルオロ酢酸無水物（１．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を用いた。前記実施例３と同様にして、黄色固体の表題化合物（０．６ｇ、１５．８％）を得た。]
[0131] ]
[0132] 実施例３７
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４-[［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物３７）
前記実施例３６で生成された固体とシリカゲルカラムクロマトグラフィーの別の画分を採取して、白色固体の表題化合物（１．１ｇ、２６．４％）を得た。]
[0133] ]
[0134] 実施例３８
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝−２−メトキシアセトアミドの塩酸塩（化合物３８）
前記実施例５の、出発物質（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、クロロギ酸エチルの代わりにメトキシアセチルクロリド（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いた。前記実施例５と同様にして、白色固体の表題化合物（０．１ｇ、１６．４％）を得た。]
[0135] ]
[0136] 実施例３９
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ベンジルエステルの塩酸塩（化合物３９）
前記実施例３の無水酢酸の代わりにクロロギ酸ベンジル（１．０５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を用いた。前記実施例３と同様にして、黄色固体の表題化合物（０．３４ｇ、８．４％）を得た。]
[0137] ]
[0138] 実施例４０
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４０）
前記実施例１２のメタンスルホニルクロリドの代わりに、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を用いた。メタノール中で前記実施例１２と同様の手順を実施した後、これをＣＧ−５０イオン交換樹脂で処理して、白色固体の表題化合物（０．３ｇ、８％）を得た。]
[0139] ]
[0140] 実施例４１
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−４−メチルベンゼンスルホニルアミノ｝ブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物４１）
前記実施例４０で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで別の画分を採取して、白色固体の表題化合物（１．２７ｇ、２６％）を得た。]
[0141] ]
[0142] 実施例４２
３−（３−｛４−［３−（２，５−ジオキソ−ピロリジン-１−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの二塩酸塩（化合物４２）
前記実施例２８の、出発物質（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を用いて、フタル酸ジエチルの代わりに無水コハク酸（０．４３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を用いた。前記実施例２８と同様にして、黄色固体の表題化合物（０．２３ｇ、１１％）を得た。]
[0143] ]
[0144] 前記実施例により製造した化合物を用いる以下の実験例によって、本発明に係る前記式（Ｉ）の化合物が神経保護剤として優れた効果を有していることが詳細に説明されている。
但し、下記の実験例は、本発明の理解に役立つように示されるものであって、添付の特許請求の範囲に示される本発明を限定するものとは決して解釈されるべきではない。]
[0145] 実験例１：中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）モデルでの抗脳卒中効果の実験
実験動物として、体重２９０〜３００ｇのＳＤ種雄性ラットを、及び、各実験群に８匹のラットを用いた。手術はＮａｇａｓａｗａ等の方法により行った（Nagasawa, H. and Gogure, K. 1989, Stroke, 20:1037-1043）。]
[0146] ラットをケタミンで麻酔し、サーモプレート(thermoplate)を使用して体温を保持しながら手術を施行した。まず、首の正中線に沿って脳部位を切開し、迷走神経に損傷を与えないように注意しながら左側総頸動脈、内頸動脈、及び外頸動脈を分離した。総頸動脈と外頸動脈を結紮し、内及び外頸動脈の分枝点から内頸動脈内にプローブを挿入した後、挿入部位の真上側を結紮することで、中大脳動脈の基底部を閉塞した。４−０ナイロン手術縫合糸（Dafilon, B. Braun, Germany）の端部を加熱してプローブを作り、３０ｍｍに切断した。プローブの端部７〜９ｍｍをシリコン（Xantopren VL plus, Heraeus Kulzer, Germany）と硬化剤（Optosyl-Xantopren VL plus, Heraeus Kulzer, Germany）との混合物でコーティングし、厚さが０．３〜０．４ｍｍになるようにした。プローブ挿入手術後、動物が麻酔から覚めたら、神経学的欠損症状（右方向旋回）が観察される個体を虚血群とした。
虚血の３時間後、挿入したプローブを除去し、血行を再潅流させた。２４時間後に脳を摘出して、組織学的染色を施行した。]
[0147] 化合物３は、プローブ挿入前又は後の計画された時間に経口又は静脈内投与した。虚血による脳組織の損傷を評価するために、ＴＴＣ（２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロライド）染色を実施した。摘出した脳の前脳を、ブレーンマトリックス（brain matrix, ASI instrument, Warren,MI, USA）を利用して、２ｍｍ厚さの連続的切片に切断した。切片を２％ＴＴＣ溶液に入れ、３７℃で６０分間培養して染色した。ＴＴＣで染色した脳切片を１０％ホルマリン緩衝液に固定した後、各切片の前面をデジタルカメラで撮影した。得られたそれぞれの画像から深紅色に染色していない梗塞部位の面積（ｃｍ２）を画像分析装置を使用して測定し、切片の厚さを乗じて梗塞総容積（ｃｍ３）を算出した。]
[0148] その結果、化合物３の経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ）が、脳卒中誘発の１時間前と直前に実施した経口投与について、陰性対照群と比較して、脳梗塞容積率がそれぞれ２２．３と６９．８％となる阻害効果を示した。陽性対照として投与したシチコリン（２ｇ／ｋｇ）では、それぞれ５１．1と３７．８％と観測された（表１及び図１）。] 図１
[0149] 実験では、脳卒中誘発後プローブを除去して血行を再潅流させた。次いで、化合物３を分割時間に５ｍｇ/ｋｇ用量で静脈内投与した。再潅流後１２時間に投与しても、６２．７％の壊死容積なる阻害効果が観察された。その一方で、陽性対照として投与したＭＫ−８０１は、再潅流の後３０分に最大効果を示した（表２）。従って、化合物３は脳卒中の予防及び治療に明確な効果を有し、脳卒中発症後、治療が遅れた患者にも適用できる。]
[0150] ]
[0151] ]
[0152] 実験例２．神経細胞−グリア細胞混合培養での興奮性神経毒性の阻害効果
神経細胞の分離及び培養はチョイの方法（Choi, D. W. 1985, Neurosci. Lett., 58: 293-297）で実施した。即ち、妊娠１４日目のIＣＲマウスの胎児より大脳皮質（cortex）を分離した後、ピペットを利用して組織から単一細胞を得た。予め３週以上５％ＣＯ２で３７℃に保持される培養器中で培養した大脳皮質グリア細胞が育っている２４ウェルプレート（Falcon）に２×１０５／ウェルの密度で細胞を分注した。培養液はＭＥＭ（最小必須培地, Sigma)に２ｍＭのグルタミン、２１ｍＭのグルコース、２６．５ｍＭの重炭酸塩、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）で補完した。分注後３〜５日目に、神経グリア細胞の増殖を抑制するために、１０μＭのＡｒａ−Ｃ（cytosine arabinoside）で処理した。分注後１２〜１５日目に、興奮性毒性による神経細胞の死滅を誘導するために、１００μＭのＮＭＤＡと１μｇ／ｍＬ又は２μｇ／ｍＬのそれぞれの試料（化合物）とで２０分間処理した。神経細胞の死滅により、死滅細胞の数に比例して乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）が培養液内に蓄積される。薬剤処理の２４時間後に、細胞外に放出される脱水素酵素（ＬＤＨ）の量をＬＤＨ測定キット（CytoTox 96, Promega）を用いて測定した。反応完了後、ＬＤＨ量による吸光度の変化をマイクロプレート分光光度計で測定した。
陰性対照と比較した細胞死における阻害効果が表３に示され、有意な効果を示した。]
[0153] ]
[0154] 実験例３．ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞におけるＨ２Ｏ２介在性細胞毒性の阻害効果
ヒト由来の神経細胞株に配向されているＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を９６ウェルプレートに３×１０４の細胞濃度で培養して、試料を処理した。３０分後、２００μＭの過酸化水素で２４時間処理して、毒性を誘発した。反応完了後、ＭＴＴアッセイを通して細胞生存率を測定した。
その結果、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞の生存率が化合物４の濃度と陽性に相関することを確認しており、１００μｇ／ｍＬ濃度で約３５％の細胞保護効果を示した（表４）。]
[0155] ]
[0156] 実験例４．ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞におけるＺｎＳＯ４介在性細胞毒性の阻害効果
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を９６ウェルプレートに３×１０４の細胞濃度で培養して、化合物（５０μｇ／ｍＬ）を処理した。３０分後、６００μＭの硫酸亜鉛で２４時間処理して、毒性を誘発して、ＭＴＴアッセイを通して細胞生存率を測定した。
その結果、９．１〜２１．７％の毒性阻害効果を示した（表５）。]
[0157] ]
[0158] 実験例５．脳細胞におけるＲＯＳ生成の阻害効果
脳細胞で活性酸素種（ＲＯＳ）生成の阻害効果を試験するために、蛍光プローブであるＤＣＦ−ＤＡを利用して、酸化ストレスを測定した。脳細胞をマウスの大脳皮質から得て、細胞液を２×１０６細胞／ｍＬに調製した。各脳細胞を１１μＭのＤＣＦ−ＤＡで処理した後、３７℃、５％ＣＯ２培養器で１時間反応させた。２回洗浄後、１２５μｇ／ｍＬ及び２５０μｇ／ｍＬの濃度の化合物３で処理した。同時に、３００μＭのＮＭＤＡで処理し、３７℃、５％ＣＯ２培養器で２４時間培養した。反応完了後、反応溶液内の活性酸素を示す蛍光発光を蛍光分光光度計（励起４８０ｎｍ／発光５３５ｎｍ）を利用して測定した。
その結果、化合物３はＮＭＤＡで誘発された神経細胞の酸化ストレスを容量依存的に抑制した（図２）。] 図２
[0159] また、化合物のＲＯＳ阻害効果を、対照と比較して活性酸素の生成を５０％抑制する量（ＩＤ５０、μｇ／ｍＬ）で表した。活性酸素生成に重要な役割を担う酵素であるスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）の活性の増大が観察され、対照と比較した増加率を表した。スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）の活性はシグマ社から購入したキットを利用して測定した。
その結果、大部分の化合物が、陽性対照であるＭＫ−８０１に比べて、より低いＩＤ５０量を示した。それらが、ＭＫ−８０１より少ない量で優れた効果を有することが示された。]
[0160] ]
[0161] ]
[0162] 実験例２〜５で試験された化合物のＮＭＤＡ受容体における拮抗剤としての効果は、本発明の化合物が、虚血性脳卒中治療剤として使用できるだけでなく、この受容体と関連する退行性脳疾患、例えば、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病と、外傷性脳損傷又は脊髄損傷の予防及び治療剤としても使用でき、また記憶力の改善にも使用できることを明らかにした。]
[0163] 実験例６．抗痙攣効果の実験
実験をアリらの方法（Ali, A. et al. 2006, Pharmacological Reports, 58: 242-245）によって実施した。１０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物を腹腔内投与して抗痙攣効果を確認して、その効果を観察した（表８）。抗痙攣薬剤の開発途中、活性の過程検索をＮＩＨのＡｎｔｉ-ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＡＤＤ）によって実施した。このプログラムの第１段階の抗痙攣活性の評価項目の一つがペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）テストである。試験薬剤投与後、８０ｍｇ／ｋｇ用量のＰＴＺを皮下投与して、少なくとも３０分間観察した。１０ｍｇ／ｋｇの試験薬剤を投与した後、痙攣開始時間、痙攣が完全に消えるまでの持続時間及び死亡率を算出して評価を行った。ＰＴＺの投与後、実験動物４匹中少なくとも１匹に５秒以上の間代性痙攣の発症が１度も見られない場合に、抗痙攣効果を有すると評価した。]
[0164] ]
[0165] 実験例７．ラットにおける胸部大動脈の弛緩効果
雄性ＳＤ種ラット（２５０−３００ｇ）をエーテル吸入で麻酔した後、胸部大動脈を摘出し、Ｋｒｅｂｓ緩衝液（ｍＭ；ＮａＣｌ １１８、ＮａＨＣＯ３ ２７.３、ＫＣｌ ４．８、ＭｇＳＯ４ １．２、ＫＨ２ＰＯ４ １．０、ＣａＣｌ２ １．２５、グルコース１１.１）に入れた。解剖顕微鏡下で２ｍｍの大動脈輪をつくり、血管の張力を測定するために、オーガンバス（organ bath）に入れて培養した。オーガンバスにＫｒｅｂｓ緩衝液を充填し、９５％Ｏ２、５％ＣＯ２で飽和して、溶存酸素と生理的ｐＨを保持した。張力の変化は張力計（Hugo-sachs, model K30）で測定し、生理的レコーダ（Coulbourn polygraph）で記録した。基底張力を１．０ｇとするために、血管の長さを９０分間段階的に増大した。平衡化した血管をフェニレフリン（０．５μＭ）で収縮させた。収縮溝が平衡に達したときに、化合物を添加して弛緩応答を観察した。]
[0166] 化合物３を５０μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ、及び２００μｇ／ｍＬの用量で添加した結果を表９に示した。化合物３はフェニレフリンにより収縮したラットの胸部大動脈を用量依存的に弛緩した（表９）。各化合物を６７μｇ／ｍＬの用量で投与した結果を表１０に示した。この結果により、生体内の血管拡張による血流の増大によって、細胞の死滅が遅れ、死滅細胞の再生を誘導することが推定できる。]
[0167] ]
[0168] ]
実施例

[0169] ほとんどの化合物で、対照群と比べて、優れた血管筋の弛緩効果が観察された。]
[0170] 実施例に上記するように、本発明に係る化合物は、抗脳卒中効果、ＮＭＤＡ受容体に対する拮抗効果、神経細胞でのＨ２Ｏ２毒性及びＺｎＳＯ４毒性の阻害効果、神経細胞での抗酸化効果、抗痙攣効果及び大動脈の弛緩効果を示す。従って、脳卒中、神経系機能障害、記憶喪失、脳血管機能不全、脳及び脊髄損傷、脳虚血、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかんのような、前述の様々な疾患の予防及び治療剤として利用することができる。]

权利要求:

請求項1
下記一般式（Ｉ）のキナゾリン−２，４−ジオン化合物又はその薬学的に許容される塩：［式中、Ｒ１は、水素又はアルキルであり；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７、又は置換されていてもよいフェニル若しくはベンジル（ここで、Ｒ６はそれぞれがハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はニトロで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ若しくはベンジルオキシであり、Ｒ７は置換されていてもよい低級アルキル又はアリールである）から選ばれ；Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−（ここで、ｎは２〜４の整数である）であり；Ｒ４は水素であり、そしてＲ５は水素又はベンゼン環が一つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はニトロで置換されていてもよいベンゾイルであるか、又はＲ４及びＲ５がＮとともに環を形成する場合、Ｒ４及びＲ５は、（ここで、Ｒ８は水素又はアルキルである）の２価の部分を形成し；ｌ及びｍは、それぞれ独立して、２〜４の整数であり；そしてｐは０又は１の整数である。］
請求項2
Ｒ１が水素であり；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７、又は置換されていてもよいフェニル若しくはベンジル（ここで、Ｒ６はそれぞれがハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はニトロで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ若しくはベンジルオキシであり、Ｒ７は置換されていてもよい低級アルキル又はアリールである）から選ばれ；Ａが、−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−（ここで、ｎは２〜４の整数である）であり；Ｒ４が水素であって、Ｒ５が、水素、又はベンゼン環が一つ又はそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ又はニトロで置換されていてもよいベンゾイルであるか、又はＲ４及びＲ５がＮと共に環を形成する場合、Ｒ４及びＲ５が（ここで、Ｒ８は水素又はアルキルである）の２価の部分を形成し；ｌ及びｍがそれぞれ独立して、２〜４の整数であり；そしてｐが０又は１の整数である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
請求項3
（３−３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；）３−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；３−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝アセトアミド；Ｎ−（４−｛アセチル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アセトアミド；［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝カルバミン酸エチルエステル；Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］メチルアミノ｝ブチル）アセトアミド；３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；Ｎ−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−４−ヒドロキシベンズアミド；３−｛３−［４−（｛Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−ベンジル｝アミノ）ブチルアミノ］プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝ベンズアミド；［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝メタンスルホンアミド；Ｎ−（４−｛ベンジル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アセトアミド；（４−｛アセチル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］カルバミン酸エチルエステル；３−｛[３−（４−｛Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−ベンジルアミノ｝ブチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］エトキシカルボニルアミノ｝ブチル）カルバミン酸エチルエステル；（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］メタンスルホニルアミノ｝ブチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−［３−（アセチル−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝アミノ）プロピル］−４−ヒドロキシベンズアミド；Ｎ−［３−（４−｛アセチル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチルアミノ）プロピル］−４−ヒドロキシベンズアミド；Ｎ−｛３−［アセチル−（４−｛アセチル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］プロピル｝−４−ヒドロキシベンズアミド；Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）ブチル］−Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アセトアミド；３−（２−｛３−［２−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）エチルアミノ］プロピルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；３−（３−｛３−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］プロピルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；３−（３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］−２−ブテニルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−［３−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１−メチル−３−（３−｛４−［３−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；３−（３−｛４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；３−（３−｛２−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］ヘキシルアミノ｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−［３−（４−｛Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−ヘキシルアミノ｝ブチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（１−ヘキシル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチル）−［３−（１−ヘキシル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１−ヘキシル−３−（３−｛４−［３−（１−ヘキシル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］ヘプタノイルアミノ｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝ヘプタン酸アミド；Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４-[［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝−２−メトキシアセトアミド；［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ベンジルエステル；Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−４−メチルベンゼンスルホニルアミノ｝ブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；及び３−（３−｛４−［３−（２，５−ジオキソ−ピロリジン-１−イル）プロピルアミノ］ブチルアミノ｝プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
請求項4
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝アセトアミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
請求項5
３−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
請求項6
３−｛３−［４−（｛Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−ベンジル｝アミノ）ブチルアミノ］プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
請求項7
Ｎ−［３−（アセチル−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝アミノ）プロピル］−４−ヒドロキシベンズアミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
請求項8
Ｎ−［３−（４−｛アセチル−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］アミノ｝ブチルアミノ）プロピル］−４−ヒドロキシベンズアミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
請求項9
３−（２−｛３−［２−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）エチルアミノ］プロピルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
請求項10
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−（４−｛［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］ヘキシルアミノ｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
請求項11
［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ベンジルエステルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
請求項12
Ｎ−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピル］−Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
請求項13
一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式（Ｖ）のアミン化合物と溶媒の存在下又は非存在下で反応させて一般式（ＩＸ）の化合物を得る工程を含んでなる、一般式（ＩＸ）の化合物を製造する方法：（式中、Ａ、ｌ、ｍ、及びｐは請求項１で定義したものと同義であり；Ｒ４及びＲ５は水素を表すか、又はＲ４及びＲ５がＮと共に環を形成する場合には、Ｒ４及びＲ５はの２価の部分を形成し；Ａｌｋはアルキル基を表し；そしてＬは離脱基を表す）。
請求項14
一般式（ＩＶ）の化合物が、一般式（ＩＩ）の２−アミノ安息香酸エチルと一般式（ＩＩＩ）のクロロギ酸エチルを有機溶媒中で反応させて得られる２−エトキシカルボニルアミノ安息香酸エチルである、請求項１３に記載の一般式（ＩＸ）の化合物を製造する方法。
請求項15
一般式（ＶＩ）の第１級アミン化合物を一般式（ＶＩＩ）の化合物又は一般式（ＶＩＩＩ）の化合物と溶媒の存在下又は非存在下で反応させて、一般式（ＩＸ）の化合物を得る工程を含んでなる、一般式（ＩＸ）の化合物を製造する方法：（式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、ｌ、ｍ、及びｐは請求項１で定義したものと同意であり；Ｒ５は水素ではなく；Ｘはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ又は−ＯＲ５を表し；Ｙ及びＹ’はそれぞれヒドロキシ、ハロゲン若しくはアルコキシであるか、又はＹとＹ’が環を形成する場合には、ＹとＹ’は−Ｏ−を形成する）。
請求項16
一般式（ＩＸ）の第２級アミン化合物の少なくとも１つの水素を、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ２及びＲ３で置換して、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つが水素でない、一般式（Ｉａ）の化合物を得る工程を含んでなる、一般式（Ｉａ）の化合物を製造する方法：（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ｌ、ｍ及びｐは請求項１で定義したものと同義であるが、但し、Ｒ５は水素ではない。）
請求項17
一般式（Ｉａ）の化合物を、アルキル化剤と反応させて、必要に応じて、保護基を除去して、Ｒ１がアルキルである一般式（Ｉ）の化合物を製造する工程を含んでなる、Ｒ１がアルキルである一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ｌ、ｍ及びｐは請求項１で定義したものと同義であるが、但し、Ｒ１及びＲ５は水素ではない）。
請求項18
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる、神経細胞の保護、又は脳神経系疾患の予防若しくは治療用の医薬組成物。
請求項19
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる、退行性脳神経系疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
請求項20
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる、神経系機能障害、記憶力減退、脳血管不全、局所脳損傷、局所性頭部外傷、びまん性頭部外傷、脊髄損傷、脳虚血、脳出血、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、認知症、脳梗塞、塞栓性閉塞、血栓性閉塞、急性虚血後の再潅流、一過性脳虚血発作、周産期低酸素性−虚血損傷、心停止、頭蓋内出血、くも膜下出血、脳動脈瘤、ウィリス動脈瘤、急性小児片麻痺、むち打ち、揺さぶられっ子症候群、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺（スティール・リチャードソン症候群）、多系統変性（シャイ・ドレーガー症候群）、神経変性に関連する慢性てんかん症状、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、変性性運動失調、皮質基底変性、亜急性硬化性汎脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病(synucleinopathies)、原発性進行性失語症、脊髄性筋萎縮症及び球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、多発性硬化症、テイ・サックス病、痙性対麻痺、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、てんかん、神経叢障害、及び神経障害よりなる群から選択される疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
請求項21
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる、脳卒中の予防又は治療用の医薬組成物。
請求項22
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる、アルツハイマー病の予防又は治療用の医薬組成物。
請求項23
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる、てんかんの予防又は治療用の医薬組成物。
請求項24
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる、記憶力の改善用の医薬組成物。