象牙質知覚過敏症に有効である口腔ケア組成物

专利摘要:
本発明は、特定の表面被覆無機酸化物を含む口腔ケア組成物および象牙質知覚過敏症を治療するためのそれらの使用を記載する。なし
公开号:JP2011510950A
申请号:JP2010544689
申请日:2009-01-29
公开日:2011-04-07
发明作者:アンダーソン，ロバート，マーク；パーキンソン，チャールズ，リチャード；リーズ，ガレス，デヴィッド
申请人:グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ；
IPC主号:A61K8-25

专利说明:

[0001] 本発明は、象牙質知覚過敏症の治療に使用するための、特定の表面被覆無機酸化物を含む口腔ケア組成物に関する。]
背景技術

[0002] 象牙質知覚過敏症は、成人人口の20%以下が侵されている、よくあるが痛みを伴う状態である。象牙質知覚過敏症の特徴的な短く鋭い痛みは、熱刺激、蒸発刺激、触覚刺激、浸透刺激または化学的刺激により引き起こされる。主要な原因は、保護性のエナメル層の欠損または歯肉の後退の後の象牙質の露出に起因すると一般に認められている。]
[0003] ヒトの象牙質の最も際立った形態学的特徴はその管状構造である。象牙質細管は直径が数マイクロメートル程度であり、歯髄をエナメル象牙質ジャンクションに接続している。健常者では、この細管が流体で満たされている。この歯液は、象牙質を横断して起こる下層のニューロンへの疼痛刺激の伝達において積極的な役割を果たすとされている。動水力学説として知られる、最も広く受け入れられている説では、象牙質細管が環境にさらされるようになると、外部からの刺激が歯液の移動を引き起こし、この移動が次に歯髄中の機械的受容器を刺激するとされている。狭い細管を通る流体の動きは、細管基底部付近の細胞、例えば象牙芽細胞、歯髄ニューロン、さらには象牙芽細胞下(subodontonblastic)血管を刺激する。幾人かの研究者により、流体の動きが歯髄神経からカルシトニン遺伝子関連ペプチドの放出をもたらし、これが局部神経性炎症状態を生じることが示されている。]
[0004] 象牙質知覚過敏症の処置のための治療法には作用モードにより二つのカテゴリーがある。一つ目のカテゴリーの神経脱分極剤(nerve-depolarising agent)は、硝酸カリウムなどの医薬品であり、疼痛刺激の神経信号変換を阻害することにより機能する。]
[0005] 閉塞剤として知られる二つ目のカテゴリーは、象牙質細管の露出した先端部を物理的に閉塞することにより歯液の動きを減少させ、動水力学説により説明されているせん断応力に伴う刺激を減少させることによって機能する。]
[0006] 閉塞法は一般に、象牙質細管の内部に、またはこれを覆って堆積層を作る化学的または物理的作用物質により歯を処置することを含んでいる。この層は、機械的に細管を閉塞させ、神経の刺激が起こらない程度に細管内部の流体の動きを妨げ、または制限する。閉塞アクティブ(active)の例としては、特に、カルシウム塩、シュウ酸塩、スズ塩、ガラスおよびワニスが挙げられる。]
[0007] US 5,270,031 (Block)は、水溶液中で１以上の帯電基を生ずることが可能な官能基を備えた、減感性を有する水溶性ポリマーまたは水膨潤性ポリマーに関する。その様なポリマーはアニオン性、カチオン性、または両性であることができる。アニオン性官能基の一例は、ポリアクリル酸、アクリル酸とマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸のコポリマー、およびアルキルビニルエーテルとマレイン酸または無水マレイン酸のコポリマーなどのポリマー中に含まれるカルボキシレート基である。]
[0008] US 5,885,551 (Block)は、口腔ケア組成物中のアルギン酸またはアルギン酸塩を投与することにより象牙質知覚過敏症を治療する方法に関する。]
[0009] US 6,096,292 (Block)は、減感剤としての高吸水性アクリルポリマーの使用に関する。]
[0010] US 6,241,972(Block)は、カルボン酸、ジカルボン酸またはジカルボン酸無水物のような親水性モノマーおよび少なくとも8個の炭素原子を有するアルファ-オレフィンからなる疎水性モノマーの反復ユニットを有するコポリマー、それらの完全に、もしくは部分的に加水分解した形態、またはそれらの完全な、もしくは部分的な塩を含む組成物ならびに象牙質知覚過敏症の治療におけるこれらの使用に関する。好ましい減感剤は、無水マレイン酸と1-オクタデセンのモル比で1：1の交互コポリマーであるPA-18である。]
[0011] US 5,244,651 (Kao)は、多価金属の塩とリン酸ポリオールを混合することにより製造されるコロイドによる象牙質知覚過敏症を治療する方法に関する。]
[0012] US 5,718,885 (Block)は、歯の知覚過敏症を治療するための、カチオン性帯電コロイドを含有する、非リン酸口腔組成物に関する。帯電コロイドの例は、アルミナなどの金属酸化物から調製されるものである。]
[0013] WO 00/59460 (Grace)は、歯の過敏症および再石灰化における使用のための、粒子の大きさが0.05〜3ミクロンの範囲である、多孔質の無機酸化物から作られる歯磨き剤添加物に関する。無機酸化物粒子の例としては、SiO2、Al2O3、MgO、TiO2およびZrO2が挙げられる。]
[0014] WO 02/051945 (Henkel)は、極性有機表面改質剤で被覆されている、平均粒径が10〜1000nmの範囲である二酸化チタンナノ粒子に関する。この粒子は歯の増白剤に適するとされている。好ましい表面改質剤としては、カルボン酸、ホスホン酸、アミノ酸、スルホン酸および特定のシランから選択される2以上の官能基を含む物質が挙げられる。ポリマーについては記載されていない。]
[0015] EP 1 630 136A1 (Toto)は、カルボキシル基を含有する親水性ポリマーで化学的に改質された表面を有し、粒子の大きさが2〜200nmである、表面改質二酸化チタン粒子に関し、親水性ポリマー中のカルボキシル基は、エステル結合を介して二酸化チタンと結合している。表面改質二酸化チタンは、抗菌活性および癌細胞に対する細胞毒性を有することが示されている。]
先行技術

[0016] 米国特許第5,270,031号
米国特許第5,885,551号
米国特許第6,096,292号
米国特許第6,241,972号
米国特許第5,244,651号
米国特許第5,718,885号
国際公開第00/59460号
国際公開第02/051945号
欧州特許出願公開第1 630 136号]
課題を解決するための手段

[0017] 本発明は、減感剤の効力を評価するための確立されたインビトロモデルである水力学的コンダクタンスモデルを使用して測定したときに、特定の表面被覆無機酸化物が減感特性を有するという発見に基づく。]
[0018] 従って、本発明は、アニオン性ポリマーによる表面被覆無機酸化物粒子および口腔内で許容される担体または賦形剤を含む、象牙質知覚過敏症に有効である口腔ケア組成物を提供する。]
図面の簡単な説明

[0019] 図１は、ポリアクリル酸(PAA)で被覆されたTiO2で観察された結果を別の対照(未処理TiO2)と比較して処理段階の関数として示すグラフ。
図２は、PAA被覆二酸化チタン、PAA被覆酸化アルミニウム、PA-18被覆酸化アルミニウムおよび対照としての非被覆酸化アルミニウムの結果を併せて示すグラフ。] 図１ 図２
[0020] アニオン性ポリマーの用語は、複数のアニオン性官能基を含むポリマーを指し、その様なポリマーの例はポリカルボキシレートである。]
[0021] 好適な表面被覆無機酸化物粒子は、平均粒子径が0.01μm〜3μmであり、例えば、0.1〜3μmであり、0.25μm〜2μmなどである。]
[0022] 好適な無機酸化物は、シリカ、二酸化チタンもしくはアルミナ(酸化アルミニウム、すなわちAl2O3)またはそれらの混合物から選択される。]
[0023] 好適なポリカルボキシレートは、ポリアクリル酸、アクリル酸とマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸のコポリマー、またはアルキルビニルエーテルとマレイン酸もしくは無水マレイン酸のコポリマーから選択される。]
[0024] 好適なポリカルボキシレートは、例えば分子量が約1,000〜約1,000,000であり、例えば約10,000〜約100,000、または約20,000〜50,000である、ポリアクリル酸である。好適なポリアクリル酸は中和された形態、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩の形態であることができる。]
[0025] 好適なポリカルボキシレートは、カルボキシ官能基を含む多糖、例えば、アルギン酸であり、またはアルギン酸塩などのそれらの誘導体である。]
[0026] 好適なポリカルボキシレートは、カルボン酸、ジカルボン酸またはジカルボン酸無水物から選択される親水性モノマーおよび少なくとも8個の炭素原子を有するアルファ-オレフィンからなる疎水性モノマーの反復ユニットを有するコポリマー、それらの完全に、もしくは部分的に加水分解した形態、またはそれらの完全な、もしくは部分的な塩である。その様なコポリマーはUS 6,241,72 (Block)に記載されており、その内容は参照として本明細書に組み込まれている。その様なポリカルボキシレートの例は、無水マレイン酸と1-オクタデセンのモル比で1：1の交互コポリマー(オクタデセン／無水マレイン酸コポリマーと呼ばれる)であるPA-18である。]
[0027] 表面被覆は、無機酸化物粒子への被覆剤の共有結合(例えば、EP 1 630 136A1 (Toto)に記載のように)により、または静電的な方法により達成できる。]
[0028] 被覆は、(i)無機酸化物粒子が、初めにカチオン性ポリマー、例えば、ポリエチレンイミンまたはキトサンなどの両親媒性物質で静電的に被覆され、その後、所望のアニオン性ポリマーで被覆される、「二重被覆」方法または(ii)アニオン性ポリマーが正電荷を持つ基質の上に、静電的に堆積する「単層」堆積(deposition)方法のいずれかを使用して達成できる。]
[0029] 本発明の組成物は、全組成物の0.1〜60.0% w/w、例えば、0.1〜30.0% w/wの表面被覆無機酸化物を好適に含む。]
[0030] 本発明の組成物は、研磨剤、界面活性剤、増粘剤、保湿剤、着香料、甘味剤、乳白剤または着色剤、pH緩衝剤および保存剤などの、その様な目的で、口腔ケア組成物分野において従来使用されてきたものから選択される、適切な製剤化剤(formulating agents)を含有することができる。その様な薬剤の例は、EP 929287に記載の通りである。]
[0031] 本発明の口腔組成物は、一般に、練り歯磨き(予防ペースト等)、スプレー、口内洗浄液、ゲル、懸濁液、ワニス、シーラント、被覆剤、薬用キャンディー(lozenge)、チューインガム、錠剤、トローチ(pastille)、インスタント粉末剤(instant powder)、口腔ストリップ(oral strip)および口腔用パッチの形態で製剤化される。]
[0032] 本発明の組成物はまた、追加の減感剤などの口腔ケアアクティブを含むこともできる。減感剤の例としては、細管閉塞剤または神経減感剤およびそれらの混合物が挙げられ、例えば、WO 02/15809に記載されている。好適な減感剤としては、ストロンチウム塩、例えば、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウムもしくは硝酸ストロンチウム、またはカリウム塩、例えば、クエン酸カリウム、塩化カリウム、炭酸水素カリウム、グルコン酸カリウムおよび特に硝酸カリウムが挙げられる。]
[0033] 本発明の組成物は、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズ(II)またはアミンフッ化物等により供給される可溶性フッ化物イオン源を、フッ化物を25〜3500ppm、例えば100〜1500ppm供給する量で、さらに含むことができる。]
[0034] 本発明による組成物は、成分を適切な相対量、都合のよい任意の順序で混ぜることにより調製できる。本発明は、有効量の上記に記載の組成物を、それを必要としている個人に適用することを含む、象牙質知覚過敏症の治療に有効である方法も提供する。]
[0035] 本発明はさらに、象牙質知覚過敏症を治療するための薬剤の製造における、上記に記載の口腔ケア組成物の使用を提供する。]
[0036] 本発明を以下の実施例によりさらに例示する。]
[0037] 表面被覆法
方法(i)-二重被覆法を利用してシリカを被覆した。プライマーとしてポリエチレンイミン(PEI)を選択した。]
[0038] 方法(ii)-単層法を利用して、二酸化チタンおよび酸化アルミニウムを被覆した。方法(ii)では、正の表面電荷が得られるように、無機酸化物粒子の周辺のpHを調製した。]
[0039] 上記に記載の二つの被覆技術では、同じ一般的な被覆方法を利用した。特に断らない限り、被覆は、水中の10w/w%粒子スラリーを4〜5w/w%のポリマー溶液へ添加することにより実施し、少なくとも16時間撹拌した。その後、得られた懸濁液を0.1mミニクロス(Minikros)モジュールを通したクロスフローろ過、最初の溶液の量に対して全部で10倍の体積の逆浸透水による洗浄により精製し、その後、所望のレベル(3〜10 w/w %)に濃縮した。]
[0040] ポリマーの凝集した溶液の大きさが大きいことによる、懸濁液の速度の遅いろ過または繰り返される膜の閉塞のために、完全な精製が達成できない、特定のポリマーシステムには、この一般的方法の変形が必要であった。]
[0041] インビトロ試験法
ポリマーで被覆された無機酸化物粒子複合技術を、新規の閉塞アクティブの初期閉塞能を検討する目的のプロトコルを使用した水力学コンダクタンス(Hc)モデルで評価した。Hcモデルは、象牙質細管を閉塞する減感剤の能力を評価するために広く使用されている。]
[0042] 簡単にいえば、各試料(象牙質ディスク)について、水力学コンダクタンスの関数としての象牙質浸透性をベースラインおよび処理後に測定する。従って、各ディスクは、自らの対照として機能する。処理の前に、唾液ペリクルの塗布後各試料の水力学コンダクタンスを測定する。この値を、100%の浸透性を表すものとして設定し、ディスクのベースライン浸透性と呼ぶ。試験アクティブの適用後、水力学コンダクタンスを繰り返し測定する(5分間間隔で)。この値を使用して、特定の試験アクティブについて、浸透性の減少パーセンテージを計算する。最適化されたサンプルについて、試験アクティブを4回まで再適用した。処理後、ディスクを擬似口腔条件に付す。これらは、順に、(i)0.17% w/w KClですすぎながら、30秒間のブラッシング、(ii)10秒間のパージ(ディスクの歯髄側の圧力12p.s.i.)の適用から成る。各処理群において、3個以下の象牙質ディスクを使用した。]
実施例

[0043] 結果
以下の表１に、5つのポリマー-粒子複合材と非被覆対照(酸化アルミニウム)のHc試験の結果を記載する。]

权利要求:

請求項1
アニオン性ポリマーにより表面被覆された無機酸化物粒子および口腔内で許容される担体または賦形剤を含み、象牙質知覚過敏症に有効な口腔ケア組成物。
請求項2
アニオン性ポリマーがポリカルボキシレートである、請求項１に記載の組成物。
請求項3
表面被覆無機酸化物粒子が0.01μm〜3.0μmの平均粒子径を有する、請求項１または２に記載の組成物。
請求項4
無機酸化物がシリカ、二酸化チタン、アルミナまたはこれらの混合物から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
請求項5
ポリカルボキシレートがポリアクリル酸、アクリル酸とマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸のコポリマーまたはアルキルビニルエーテルとマレイン酸もしくは無水マレイン酸のコポリマーである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の組成物。
請求項6
ポリカルボキシレートがポリアクリル酸である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の組成物。
請求項7
ポリカルボキシレートがカルボキシ官能基を含有する多糖である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の組成物。
請求項8
ポリカルボキシレートがアルギン酸またはそれらの誘導体である、請求項７に記載の組成物。
請求項9
ポリカルボキシレートが、カルボン酸、ジカルボン酸またはジカルボン酸無水物から選択される親水性モノマーおよび少なくとも8個の炭素原子を有するアルファ-オレフィンからなる疎水性モノマーの反復ユニットを有するコポリマー、その完全もしくは部分的に加水分解した形態、またはその完全もしくは部分的な塩である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の組成物。
請求項10
ポリカルボキシレートがオクタデセン/無水マレイン酸コポリマーである、請求項９に記載の組成物。
請求項11
表面被覆無機酸化物粒子が、全組成物の0.1〜60% w/wの量で存在する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
請求項12
追加の減感剤をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
請求項13
可溶性フッ化物イオン源をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
請求項14
有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要としている個人に適用することを含む、象牙質知覚過敏症の治療に有効である方法。