 ピラゾロピリミジン、薬剤としてのそれらの製造法ならびにそれらの使用法
专利摘要:
本発明は、式（Ｉ）のピラゾロピリミジン誘導体に関するものであり、式中Ｒ１は、クロロまたはブロモを表し；Ａは、（ａ）；（ｂ）；（ｃ）；（ｄ）；または（ｅ）、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩を表す。本発明はさらに、このような化合物の製造法に関する。本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５の調節剤であり、したがって急性および／または慢性神経系障害の制御および予防に有用である。 公开号:JP2011510943A 申请号:JP2010544638 申请日:2009-01-30 公开日:2011-04-07 发明作者:ヴァイル・タンヤ；エルドマネ・エリナ；カウス・ヴァラーヤンス；グラヴィウス・アンドレーアス；ゼムリボ・ロナルズ；ナーゲル・イェンス；ヘンリッヒ・マルクス；ミュラー・ジビュレ 申请人:メルツ・ファルマ・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト・アウフ・アクティーン； IPC主号:C07D487-04
专利说明:
[0001] 本発明は、新規な向代謝性グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）調節剤として作用し得るピラゾロピリミジン誘導体、それらの合成法、および、このような物質を投与することによる、種々の疾患の治療および／または神経障害などの障害の予防を目的とした、それらの薬剤としての使用に関する。] 背景技術 [0002] ニューロンの刺激は、ニューロンによって放出される神経伝達物質の相互作用を介して、中枢神経系（ＣＮＳ）によって伝達され、これらの神経伝達物質は他のニューロンの神経受容体に特定の影響を及ぼす。Ｌ−グルタミン酸は，哺乳動物のＣＮＳにおける主要な興奮性の神経伝達物質であり、したがって、多数の生理学的過程において重要な役割を果たしていると考えられている。グルタミン酸依存性の興奮受容体は、２つの主要なグループに分けられる。第１のグループは、リガンドに制御されるイオンチャネルを含むが、他方のグループは向代謝性グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を含む。向代謝性グルタミン酸受容体は、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）のサブファミリーである。向イオン性グルタミン酸受容体と向代謝性グルタミン酸受容体は双方とも、ＣＮＳ以外の末梢で、例えば慢性痛状態で役割を果たしている証拠が増えている。] [0003] 現在、これらのｍＧｌｕＲには８つの異なるメンバーが知られている。配列相同性などの構造的パラメータ、これらの受容体に利用される第２のメッセンジャー系および低分子量化合物に対するそれらの異なる親和性に基づいて、これらの８つの受容体は、３つのグループに分けることができる。ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５は、ホスホリパーゼＣに正に結合しているグループＩに属し、それらの活性化が細胞内カルシウムイオンの動員を導く。ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３は、グループＩＩに属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８は、グループＩＩＩに属し、これら双方はアデニリルシクラーゼに負に結合しており、すなわち、それらの活性化は、第２のメッセンジャーｃＡＭＰを減少させ、したがって、ニューロンの活性を減衰させる。] [0004] ｍＧｌｕＲ５調節剤は、シナプス前に放出された神経伝達物質グルタメートの作用を、シナプス後の機序を介して、調節することが示されている。さらに、これらの調節剤は、正および／または負のｍＧｌｕＲ５調節剤となり得るところから、このような調節剤は、これらの向代謝性グルタミン酸受容体を介した作用を増大させることもできるし、阻害することもできる。] [0005] 特に興味深いのは、負のｍＧｌｕＲ５調節剤である調節剤である。このような調節剤は、向代謝性グルタミン酸受容体を介した作用を低下させる。ＣＮＳに影響を与える種々の病理生理学的過程ならびに疾患状態は異常なグルタミン酸神経伝達に関連していると考えられており、ｍＧｌｕＲ５受容体は、ＣＮＳの多くの領域ならびにＰＮＳ（末梢神経系）において発現することが示されていることから、これらの受容体の調節剤は、ＣＮＳおよびＰＮＳに関連した疾患の治療において治療上有益であり得る。] [0006] したがって、ｍＧｌｕＲ５の正または負の調節剤を、以下の急性または慢性病態における神経保護および／または疾患の緩和を提供するために、または以下の病態に対する総体症状への作用を提供するために、投与することができる：] [0007] アルツハイマー病、クロイツフェルト−ヤコブ症候群／疾患、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、プリオン関連感染、ミトコンドリア機能不全に関連する疾患、β−アミロイドおよび／またはタウオパシーに関連する疾患、ダウン症候群、肝性脳症、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、オリーブ橋小脳萎縮、術後認知欠損（ＰＯＣＤ）、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、シェーグレン症候群、神経セロイドリポフスチン症、神経変性小脳性運動失調症、パーキンソン病、パーキンソン認知症、軽微な認知障害、種々の形態の軽微な認知障害における認知欠損、種々の形態の認知症における認知欠損、ボクサー脳、血管および前頭葉認知症、認知障害、学習障害、眼傷害、眼疾患、眼障害、緑内障、網膜症、黄斑変性症、頭部または脳または脊髄傷害、頭部または脳または脊髄外傷、外傷、低血糖、低酸素症、周産期低酸素症、虚血、心拍停止または脳卒中またはバイパス手術または移植からの虚血、発作、てんかん性発作、てんかん、側頭葉てんかん、間代性筋痙攣性てんかん、内耳傷害、耳鳴りにおける内耳傷害、耳鳴り、音響または薬物誘導内耳傷害、音響または薬物誘導耳鳴り、聴覚過敏症、Ｌ−ドーパ誘導ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるＬ−ドーパ誘導ジスキネジア、ジスキネジア、ハンチントン病におけるジスキネジア、薬物誘導ジスキネジア、神経弛緩薬誘導ジスキネジア、ハロペリドール誘導ジスキネジア、ドーパミン模倣物誘導ジスキネジア、舞踏病、ハンチントン舞踏病、アテトーシス、失調症、常同症、舞踏病痙攣様運動、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘導ジスキネジア、チック障害、痙性斜頚、眼瞼痙攣、限局性および全身性失調症、眼振とう、遺伝性小脳性運動失調、大脳皮質基底核変性症、振せん、本態性振せん、乱用、中毒、ニコチン中毒、ニコチン乱用、アルコール中毒、アルコール乱用、アヘン中毒、アヘン乱用、コカイン中毒、コカイン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン乱用、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、注意欠損機能亢進障害（ＡＤＨＤ）、注意欠損症候群（ＡＤＳ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、小児機能亢進、自閉症、認知症、アルツハイマー病の認知症、コルサコフ症候群の認知症、コルサコフ症候群、血管認知症、ＨＩＶ感染関連認知症、ＨＩＶ−１脳障害、ＡＩＤＳ脳障害、ＡＩＤＳ認知症合併症、ＡＩＤＳ関連認知症、主抑うつ性障害、主うつ病、うつ病、ボルナウィルス感染から生じるうつ病、ボルナウィルス感染から生じる主うつ病、二極性躁うつ性障害、薬剤耐性、アヘン薬物耐性、運動障害、脆弱Ｘ染色体症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、筋痙攣、痛み、慢性痛、急性痛、炎症痛、神経障害痛、糖尿病性神経障害痛（ＤＮＰ）、リウマチ様関節炎関連痛、異痛症、痛覚過敏症、侵害受容痛、癌痛、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、統合失調症の陽性または認知障害または陰性症状、痙縮、ツレット症候群、尿失禁、嘔吐、そう痒性状態、そう痒性、睡眠障害、排尿障害、尿路下部における神経筋障害、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、胃腸障害、食道下部括約筋（ＬＥＳ）疾患、機能性胃腸障害、消化不良、吐出、気道感染症、神経性過食症、慢性喉頭炎、喘息、逆流関連喘息、肺疾患、摂食障害、肥満症、肥満症関連障害、肥満症濫用、食物耽溺性、不節制摂食障害、広所恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、社会恐怖症、恐怖症障害、物質誘導不安障害、妄想障害、統合失調情動性障害、統合失調症型障害、物質誘導精神病性障害、せん妄、糖尿病、高アンモニア血症、および肝不全ならびに睡眠障害。] [0008] ｍＧｌｕＲ５の負または正の調節剤は、末梢組織、末梢神経系およびＣＮＳにおける腫瘍細胞の増殖、移動、浸潤、接着および毒性の阻止を提供するために投与することもできる。ｍＧｌｕＲ５調節剤は、新生物形成、過形成、異形成、癌、癌腫、肉腫、口腔癌、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、肺癌、肺腺癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、大腸癌、横紋筋肉腫、脳腫瘍、神経組織の腫瘍、膠腫、悪性膠腫、星状膠腫、神経膠腫、神経芽腫、神経膠芽腫、髄芽腫、皮膚細胞癌、黒色腫、悪性黒色腫、上皮腫瘍、リンパ腫、骨髄腫、ホジキン病、バーキットリンパ腫、白血病、胸腺腫および他の腫瘍における治療的処置を提供するために投与することができる。] [0009] ｍＧｌｕＲ５の正または負の調節剤は、以下の病態：糖尿病、高アンモニア血症および肝不全に対して、疾患の緩和を提供するために、および／または総体症状的作用を提供するために投与することもできる。] [0010] ｍＧｌｕＲ５の負または正の調節剤に関するさらなる適応症には、特定の病態が必ずしも存在しないが、当該化合物の投与によって特定の生理学的パラメータが改善できるもの、例えば、認知増強、学習障害および／または神経保護が含まれる。] [0011] 正の調節剤は、種々の形体の認知症および軽度の認知障害における統合失調症および認知欠損での陽性および陰性症状の治療に特に有用であり得る。] [0012] 文献には、いくつかのタイプのｍＧｌｕＲ５調節剤がすでに記載されている。] [0013] さらに、いくつかのタイプのピラゾロピリミジン化合物が先行技術に開示されている。] [0014] 置換ピラゾロピリミジン誘導体を製造する種々の方法、例えば、非特許文献１および非特許文献２が知られている。] [0015] 特許文献１には、式（ＸＸＩＩ）の種々のピラゾロピリミジンが記載されており、それらは、小型分子免疫増強剤（ＳＭＩＰ）として作用でき、例えば、癌の治療に使用することができる。] [0016] さらに、特許文献２には、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはそれらのプロドラッグまたは塩が、酵素１１βＨＳＤ１の活性の調節、または１１βＨＳＤ１の阻害が望ましい障害および疾患を治療するための医薬組成物の製造を目的として記載されている。特許文献２には、以下の一般式（Ｃ）のピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン誘導体が開示されている：] [0017] 特許文献３には、さらなる特定のピラゾロピリミジン化合物が、ヒト細胞におけるイオンチャネルの阻害剤として記載されている。この文献には、以下の一般式（Ｘ）を有する化合物が記載されている： 式中、 Ｒ１は、例えばアルキルであり；Ｒ２は、例えば水素またはアルキルであるか；またはＲ１とＲ２は、それらが任意に結合している窒素と一緒になって、４〜８員のヘテロシクロアリール環を形成し； Ｒ３は、例えば、水素、アルキル、ハロ、アミノまたはアリールであり； Ｒ４は、例えば、水素、ハロ、アルキルまたはアリールであり； Ｒ５は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーであり；Ｒ６は、例えば、水素、ハロまたはアリールであり； Ｘは、ＯおよびＳから選択されるメンバーである。] [0018] ヒト細胞におけるイオンチャネルの阻害剤として有意に活性ではないことが分かっているいくつかのピラゾロピリミジン化合物が試験されている。この特許文献３において、以下の２つの構造の化合物が例示化合物（Ｂ３０８）および（Ｂ３１０）として記載されているが、それらは、向代謝性グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ５）調節剤としての活性は特に示していない：] [0019] 特許文献４には、いくつかのタイプのピラゾロピリミジン化合物および肝炎感染症治療のためのそれらの使用が開示されている。特許文献４は、以下の一般式（Ｚ）の化合物を扱っている。 式中、 Ｇ１は、−ＯＨ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３の群から選択され、式中、Ｒ２とＲ３は一緒になって、５員または６員のヘテロ芳香族または飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロ環式環であるか、または Ｇ２は、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロ環式基、トリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、 Ｇ３は、存在しないことがあり得るか、または例えばアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロ環式基からなる群から独立して選択され、 Ｇ２とＧ３は、集団的にピリミジン環のＣ７、Ｃ８およびＣ９の位置のうちのいずれか２つに結合しており、残りの位置はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはシアノにより任意に置換されており；Ｇ１、Ｇ２またはＧ３の前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロ環式基の任意の環部分は任意に置換できる。] [0020] 特許文献５に、ＮＡＤＰＨ−オキシダーゼ阻害剤活性を有する特定のピラロゾピリミジン誘導体が記載されている。この化合物は以下の一般式（Ｙ）を有する。 式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３〜Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環式基、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロ環式オキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいモノ置換されたカルボニルオキシ、置換されていてもよいカルバモイル、ジアゾ、置換されていてもよいアミジノ、アジド、ニトロソ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいイミノ、シアノ、メルカプト、置換されていてもよいモノ置換されたスルフィニル、置換されていてもよいモノ置換されたスルホニル、スルホ、またはトリ置換されたシリルを表し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３〜Ｒ５の任意の組み合わせが一緒になって環構造を形成してもよい。] [0021] 文献（非特許文献３を参照）にすでに記載されているさらなるピラゾロピリミジン化合物は以下の構造（Ｍ）を有する；] [0022] しかし、この化合物は、向代謝性グルタミン酸受容体(ｍＧｌｕＲ５)調節剤としては限られた活性しか有さないし、しかも選択的ではない。] [0023] 特許文献６には、カルボン酸アミド官能基を含有し得るさらなるヘテロ環式化合物が開示されており、これらは、ドーパミン受容体において活性を有し、ＣＮＳ疾患の治療に用いることができる。例となる構造の１つにピラゾロピリミジンが記載されている。] [0024] 特許文献７には、テトラヒドロイソキノリン化合物の合成が開示されており、これらは医薬有効化合物の合成のための中間体として役立ち得る。] [0025] 特許文献８には、チューブリン重合化阻害剤として作用する特定のピラゾロピリミジン誘導体が記載されている。これらの化合物は以下の一般式（１）を有する。 式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、アリール、ヘテロアリールを表し、これらアリールおよびヘテロアリールは置換していてもよい。] [0026] 特許文献１には、免疫増強剤として作用する特定のピラゾロピリミジン誘導体が記載されている。これらの化合物は以下の一般式（２）を有する。 式中、Ｒ１０１は、例えば、水素、ハロゲン、アミノ、またはニトロであり；Ｒ１０２は、例えば、水素またはハロゲンであり；Ｒ１０３は、例えば、水素、ニトロ、またはハロゲンであり；Ｒ１０４は、例えば、水素、アリール、ヘテロアリール、または炭素環式基であり；Ｒ１０５は、例えば、水素または置換もしくは非置換アリールであり、Ｒ１０４ およびＲ１０５の少なくとも１つは水素ではない。] [0027] 国際公開第２００４／０８７１５３号パンフレット 国際公開第２００４／０８９４７１号パンフレット 国際公開第２００３／０３７９００号パンフレット 国際公開第２００３／１０１９９３号パンフレット 国際公開第２００３／０９１２５６号パンフレット 国際公開第２００６／０１５７３７号パンフレット 国際公開第２００２／０８８０８８号パンフレット 国際公開第２００５／００９９４７号パンフレット 米国特許第４，１２２，１９３号明細書 米国特許第４，２７３，７７４号明細書 米国特許第５，０６１，７０３号明細書 米国特許第６，０３４，１３４号明細書 米国特許第６，０７１，９６６号明細書 米国特許出願公開第２００２／０４９２２３号明細書] 先行技術 [0028] Ｇ． Ｈａｊｏｓ ａｎｄ Ｚ． Ｒｉｅｄｌ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １０９， ６１３−６７８ （２００２） Ｌａｕｒａ Ｂｅｔｔｉｎｅｔｔｉ （Ｐｈ． Ｄ． Ｔｈｅｓｉｓ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｅｒｌａｎｇｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００４） ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ； Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｒ． ８３３４４１−６６−０； ｏｆ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １８， ２００５ Ｚｉｅｍｉｎｓｋａ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ２００６， ６６， ３０１−３０９ Ｚｉｅｍｉｎｓｋａ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ２００３， ４３， ４８１−４９２ Ｚｉｅｍｉｎｓｋａ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ２００６， ４８， ４９１−４９７ Ｇｏｅｒｔｅｌｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．， １９９２， ４２：９０４−９１３ Ｗｉｎｂｌａｄ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｇｅｒｉａｔ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ， １９９９， １４：１３５−１４６ Ｒｏｇａｗｓｋｉ， Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ， ２０００， １９： １３３−４９ Ｄａｎｙｓｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．， ２００２， ８：８３５−４３ Ｊｉｒｇｅｎｓｏｎｓ ｅｔ． ａｌ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０００， ３５： ５５５−５６５ Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｂｅｌｇ．， ｖ．７１， １９６２； ｐ． ５９２ Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．， ８４， １９５１， ｐ． ７９５−７９８ Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．５， ４， １９３７， ｐ． １２６５−１２６９ Ｚｈ． Ｏｂｓｈｃｈ． Ｋｈｉｍ．， ７， １９３７， ｐ． １９９９−２００４ Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， ＥＮ， ３１， ８， １９８３， ｐ． ２５８３−２５９２ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２８， １９７２， ｐ． ５９９９−６００４ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ３４， ８， １９６９， ｐ． ２４７８ Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎ．）； ５； ５； １９７１， ｐ． ２６０ Ｋｈｆｚａｎ； Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．， ５， ５， １９７１， ｐ． １３ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９６５， ｐ． ５３９１−５４０１ Ｚｈ． Ｏｒｇａｎｉ． Ｋｈｉｍｉｉ， ２２， １９８６， ｐ． ２６１０−２６１４） Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｌｏｗｒｙ Ｏ． Ｈ． ｅｔ ａｌ． １９５１． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９３， ２５６−２７５ ＢｏｏｈｅｒおよびＳｅｎｓｅｎｂｒｅｎｎｅｒ（１９７２， Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２（３）：９７−１０５） Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， （１９９３） Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ６１８（１）：１７５−８] 発明が解決しようとする課題 [0029] 既知のピラゾロピリミジンとは構造の異なる一定のピラゾロピリミジン誘導体が強力なｍＧｌｕＲ５調節剤であることが判明した。したがって、これらの物質は、異常なグルタミン酸神経伝達に関連した病態、またはｍＧｌｕＲ５受容体の調節が治療的利益をもたらす病態の治療において治療的に有益であり得る。これらの物質は、それらが１つまたは複数の薬学的に許容できる希釈剤、担体、または賦形剤と一緒に存在する医薬組成物の形体で投与されることが好ましい。] [0030] 本発明の目的の１つは、ｍＧｌｕＲ５調節剤である新規な製薬化合物ならびにそれらの医薬組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、本発明の化合物またはそれを含有する医薬組成物を使用することによって、異常なグルタミン酸神経伝達に関わる望ましくないＣＮＳ障害を、治療する、除去する、軽減する、緩和する、または寛解させる新規方法を提供することである。] [0031] 本発明のさらなる目的は、ピラゾロピリミジン誘導体を製造するための方法を提供することである。] 課題を解決するための手段 [0032] したがって、本発明に含まれると考えられるものは、とりわけ以下の語に要約できる： 式Ｉ の化合物から選択される化合物であって、 式中 Ｒ１は、クロロまたはブロモを表し； Ａは、 を表し、 式中 Ｗは、ＮＲ２またはＣＲ３Ｒ４を表し； Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロＣ３〜１２アルキルを表し； 同一又は相異していてよいＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、相互に独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、またはトリフルオロメチルを表し； 同一又は相異していてよいＲ７およびＲ８は、相互に独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルを表し； Ｘ１は、ＣＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１、Ｓ、またはＯを表し；同一又は相異していてよいＸ２、Ｘ３、およびＸ４は、相互に独立してＣＲ９またはＮを表し、式中 同一又は相異していてよいＲ９およびＲ１０は、相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロＣ３〜１２アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｃ２〜６アルキニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロＣ３〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜７アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ２〜６アルケニルスルフィニル、Ｃ２〜６アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル、Ｃ２〜６アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノを表し； Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルを表し； Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はＣまたはＮを表し、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、およびＹ4のうちの少なくとも２つはＣを表し； 同一又は相異していてよいＲ１２およびＲ１３は、相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロＣ３〜１２アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｃ２〜６アルキニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロＣ３〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜７アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ２〜６アルケニルスルフィニル、Ｃ２〜６アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル、Ｃ２〜６アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノを表すか； またはＲ１２およびＲ１３は、それらを担持する２つの炭素原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得るアリール基；ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得る５員環または６員環を有するヘテロアリール基；あるいはオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得る５員環または６員環を有するヘテロシクリル基を表す化合物； ならびにそれらの光学異性体、薬学的に許容できる塩類、水和物、溶媒和物および多形体。] [0033] Ａが、 を表し、 式中、同一又は相異していてよいＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、相互に独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し、同一又は相異していてよいＸ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＲ９またはＮを表す式Ｉの化合物。] [0034] Ｗは、ＣＲ３Ｒ４を表し、同一又は相異していてよいＲ３およびＲ４は、相互に独立して水素またはＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールを表す式Ｉの化合物。] [0035] 同一又は相異していてよいＲ３およびＲ４は、相互に独立して水素またはメチルを表し、Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、またはテトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基が、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される１つ以上の基によって任意に置換され得る式Ｉの化合物。] [0036] Ｗは、ＮＲ２を表し、Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールを表す式Ｉの化合物。] [0037] Ｒ２が、水素またはメチルを表す式Ｉの化合物。] [0038] Ａが、 を表し、 式中、同一又は相異していてよいＲ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、相互に独立して水素またはＣ１〜６アルキルを表す式Ｉの化合物。] [0039] Ｘ１が、ＮＲ１１を表し、式中Ｒ１１が、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｓ、またはＯを表し、Ｘ２およびＸ３が、ＣＲ９を表す式Ｉの化合物。] [0040] Ｒ９が、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルを表す式Ｉの化合物。] [0041] Ａが、 を表し、 式中、同一又は相異していてよいＲ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、相互に独立して水素またはＣ１〜６アルキルを表す式Ｉの化合物。] [0042] 同じかまたは異なっていてもよいＲ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、相互に独立して水素またはメチルを表す式Ｉの化合物。] [0043] 同一又は相異していてよいＲ１２およびＲ１３が、相互に独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキルカルボニルアミノを表す式Ｉの化合物。] [0044] Ｒ１２およびＲ１３の１つが水素を表し、他方が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキルカルボニルアミノを表す式Ｉの化合物。] [0045] 本発明の範囲内にある式Ｉの具体的な化合物としては、限定はしないが、以下の化合物（またはそれらの塩）が挙げられる：] [0046] （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン ７−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル ７−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル ７−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル ７−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル ７−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル ７−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル ７−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル ７−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル （３−ブロモ−８−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン （３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン （３−ブロモ−８−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン （３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（８−メチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−メタノン 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（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−６−チオフェン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−チオフェン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−６−チオフェン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−チオフェン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−フラン−２−イル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−フラン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−フラン−２−イル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−フラン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−６−チオフェン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−チオフェン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−６−チオフェン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン 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（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（５−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（５−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−８−トリフロオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−８−トリフロオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−７−トリフロオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−７−トリフロオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−６−トリフロオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−６−トリフロオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−５−トリフロオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−５−トリフロオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン Ｎ−［２−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シンノリン−８−イル］−アセトアミド Ｎ−［２−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シンノリン−８−イル］−アセトアミド Ｎ−［２−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シンノリン−７−イル］−アセトアミド Ｎ−［２−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シンノリン−７−イル］−アセトアミド Ｎ−［２−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シンノリン−６−イル］−アセトアミド Ｎ−［２−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シンノリン−６−イル］−アセトアミド Ｎ−［２−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シンノリン−５−イル］−アセトアミド Ｎ−［２−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シンノリン−５−イル］−アセトアミド （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（８−メタンスルホニル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（８−メタンスルホニル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（７−メタンスルホニル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（７−メタンスルホニル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メタンスルホニル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メタンスルホニル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（５−メタンスルホニル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（５−メタンスルホニル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］ピリダジン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］ピリダジン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｃ］ピリダジン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン−２−イル）−メタノン （７−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン−２−イル）−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン （７−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン−２−イル）−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−７−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−７−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−６−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−６−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル）−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［８−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル］−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［８−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル］−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［７−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル］−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［７−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル］−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［６−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル］−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［６−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル］−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［５−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル］−メタノン （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［５−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−シンノリン−２−イル］−メタノン （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［１−メチル−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−メタノン。] [0047] 本発明はまた、放射性原子によって標識されている式Ｉの化合物に関する。典型的な化合物としては、１つまたは複数の水素がトリチウムによって置換されている化合物、１つまたは複数のＣ１２がＣ１４によって置換されている化合物、１つまたは複数のフッ素原子がＦ１８または他の同位体によって置換されている化合物が挙げられる。これらは疾患（例えば癌）の治療に使用できるが、診断目的にも使用できる。分子内で置換されている放射性原子は、炭素、水素、ハロゲン、硫黄またはリンの同位体であることが多い。] [0048] 本発明は一般に、薬剤の製造、ならびにヒトなどの哺乳動物における以下に記載されている種々の疾患の治療のための向代謝性グルタミン酸受容体調節剤（特に、ｍＧｌｕＲ５調節剤）の使用に関する。] [0049] さらに本発明は、薬剤の製造ならびにヒトなどの哺乳動物の治療のため、上記で定義された式Ｉの化合物、またはそれらの光学異性体、薬学的に許容できる塩類、水和物、溶媒和物または多形体の使用に関する。] [0050] さらに本発明は、異常なグルタミン酸神経伝達に関連した病態または疾患の治療用または予防用の薬剤を製造するための化合物の使用に関する。このような使用としては、病態または疾患が、ｍＧｌｕＲ５調節剤の負の調節作用によって影響を受けるか促進される、ヒトなどの動物における病態または疾患の予防用および／または治療用の薬剤を製造するための化合物の使用が挙げられる。] [0051] 本発明は、本記述において先に記載したものから選択された病態または疾患などのための薬剤の製造を目的とした、ｍＧｌｕＲ５調節剤、特に、式Ｉによる化合物の使用を扱っている。] [0052] 本発明はまた、異常なグルタミン酸神経伝達に関連した病態が、本記述において先に記載したものから選択される、ｍＧｌｕＲ５調節剤、特に、式Ｉによる化合物の使用に関する。] [0053] さらに本発明は、異常なグルタミン酸神経伝達に関連した病態が、神経障害痛、糖尿病性神経障害痛（ＤＮＰ）、癌痛、リウマチ性関節炎関連痛、炎症性痛、Ｌ−ドーパ誘導ジスキネジアおよび遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、不安障害、ハンチントン舞踏病、てんかん、アルツハイマー病、統合失調症の陽性および陰性症候群、認知障害、逆流、片頭痛から選択されるか、または、認知向上および／または神経保護のための化合物の使用に関する。] [0054] さらに本発明は、本記述において先に記載された病態または疾患から選択されるものを含む、ｍＧｌｕＲ５受容体の調節によって影響を受けるか、または促進される病態または疾患など、異常なグルタミン酸神経伝達に関連した病態または疾患を治療または予防する方法に関するものであり、このような方法は、上記で定義された式Ｉの化合物から選択される化合物の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与するステップを含む。] [0055] さらに本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤と一緒に、上記で定義された式Ｉの化合物の少なくとも１つ、または光学異性体、薬学的に許容できるその塩、水和物、溶媒和物または多形体を有効成分として含む医薬組成物に関する。] [0056] さらに上記のｍＧｌｕＲ５調節剤は、異なる機序によって神経学的作用を示す他の物質と組み合わせて投与した際に高活性を有することが予想される。] [0057] 本発明はまた、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に、上記に定義された式Ｉの化合物の少なくとも１つを含有し、さらにＮＭＤＡアンタゴニストの少なくとも１つを含有する、少なくとも２つの異なる有効成分を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、ＣＮＳ関連疾患の治療、認知増強および神経保護のために使用することができる。] [0058] Ｉ群のｍＧｌｕＲ５調節剤およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの同時投与は、動物モデルにおいて神経保護を提供することも示されている（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６を参照）。] [0059] 上記の特定の化合物に関して、併用療法は、ｍＧｌｕＲ５調節剤またはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストによる単一療法よりも大きな効果を示す。特に活性なＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとして、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンとしても知られている化合物、メタンチンが挙げられる（特許文献９、特許文献１０、特許文献１１を参照）。] [0060] さらに、１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサンとしても知られている化合物ネラメキサンはさらなる活性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであり、特許文献１２および特許文献１３に詳細が開示されている。メマンチンおよびネラメキサンは、受容体に対して中程度の親和性を有する全身的活性の非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。これらは、強い電位依存特性および速やかなブロック／非ブロック動態を示す（例えば、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１を参照）。] [0061] ＮＭＤＡアンタゴニストとｍＧｌｕＲ５調節剤との組み合わせは、１つの製薬製剤中に本発明のｍＧｌｕＲ５調節剤およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含む単一の医薬組成物（先行技術において原理が記載されている）において、または、１つの製薬製剤中、１つは本発明のｍＧｌｕＲ５調節剤を含み、１つはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含む、共投与（同時に、または連続的に）される２つの別個の医薬組成物もしくは製薬製剤において実施することができる。しかし、「共」投与と考えられる連続的投与では、本発明のｍＧｌｕＲ５調節剤およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、哺乳動物において有益な効果をもたらすことを依然として可能にする時間間隔によって分離投与されなければならない。例えば、本発明のｍＧｌｕＲ５調節剤およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、同じ日に（例えば、各々１日１回または２回）、好ましくは互いに１時間以内に、最も好ましくは同時に、投与しなければならない。] [0062] 本発明はまた、上記に定義した式Ｉの化合物とＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物に関する。特に興味深いものは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、メマンチンおよびネラメキサン（またはそれらの組み合わせ）ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、多形体、水和物および溶媒和物から選択される組成物である。] [0063] 本発明はまた、上記に定義された式Ｉの化合物の少なくとも１つを含有し、さらに、Ｌ−ＤＯＰＡの少なくとも１つ、別のドーパミン模倣物（特に、抗パーキンソン病ドーパミン模倣物、例えば、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリド、ロチゴチン）、および神経弛緩剤（特に、古典的神経弛緩剤、例えば、ハロペリドール、ペルフェナジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド）を含有する少なくとも２つの異なる有効成分を含む医薬組成物に関する。] [0064] これらの組み合わせ製品は、例えば、ＣＮＳに関連した障害または疾患の治療に使用することができる。式Ｉの化合物は抗ジスキネジア効果があるため、一般的にＬ−Ｄｏｐａ、ドーパミン模倣物または神経弛緩剤により治療する病態に加えて、薬物に誘導されたジスキネジア、神経弛緩剤に誘導されたジスキネジア、ハロペリドールに誘導されたジスキネジア、ドーパミン模倣物に誘導されたジスキネジアを治療することができる。] [0065] 本発明はまた、ヒトを含めた動物生体に上記の組成物の治療的有効量を投与するステップを含む、ヒトを含めた動物生体に神経保護を提供する方法に関する。] [0066] 本発明はまた、薬剤として使用するために式Ｉの化合物を扱う。本発明はさらに、上記の疾患および病態を治療するための薬剤の製造を目的とした式Ｉの化合物の使用に関する。] [0067] 本発明はまた、ヒトを含めた動物に神経保護を提供するための薬剤の製造を目的とした上記の組成物の使用に関する。] [0068] 本発明はさらに、異常なグルタミン酸神経伝達に関連しているか、またはｍＧｌｕＲ５受容体の調節が治療的利益をもたらす病態を治療するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。治療することのできる障害はすでに上に記載されている。このような病態および適応症としては、以下のものが挙げられる：] [0069] ａ）ｍＧｌｕＲ５調節剤に関して：慢性痛、神経障害痛、糖尿病性神経障害痛（ＤＮＰ）、癌痛、リウマチ様関節炎関連痛、炎症痛、Ｌ−ドーパ誘導ジスキネジア、ドーパミン模倣物誘導ジスキネジア、パーキンソン病療法におけるＬ−ドーパ誘導ジスキネジア、パーキンソン病療法におけるドーパミン模倣物誘導ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、不安障害、パニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、全般性不安障害、物質誘導不安障害、摂食障害、肥満症、不節制摂食障害、ハンチントン舞踏病、てんかん、アルツハイマー病、統合失調症の陽性および陰性症状、認知障害、機能性胃腸障害、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、または認知増強および／または神経保護のため。] [0070] ｂ）ｍＧｌｕＲ５の負の調節に関して：慢性痛、神経障害痛、糖尿病性神経障害痛（ＤＮＰ）、癌痛、リウマチ様関節炎関連痛、炎症痛、Ｌ−ドーパ誘導ジスキネジア、ドーパミン模倣物誘導ジスキネジア、パーキンソン病療法におけるＬ−ドーパ誘導ジスキネジア、パーキンソン病療法におけるドーパミン模倣物誘導ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、全般性不安障害、物質誘導不安障害、摂食障害、肥満症、不節制摂食障害、片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性胃腸障害、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、ハンチントン舞踏病および／またはてんかん。] [0071] ｃ）ｍＧｌｕＲ５の正の調節に関して：アルツハイマー病、統合失調症の陽性および陰性症状、認知障害、または認知増強および／または神経保護のため。] [0072] 一般にｍＧｌｕＲ５の負の調節剤、特に本発明による式Ｉの化合物は、不節制摂食障害の治療に使用することができる。] [0073] 本発明はまた、式Ｉ の化合物であって、 式中 Ｒ１は、クロロまたはブロモを表し； Ａは、 を表し、 式中 Ｗは、ＮＲ２またはＣＲ３Ｒ４を表し； Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロＣ３〜１２アルキルを表し； 同一又は相異していてよいＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、相互に独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、またはトリフルオロメチルを表し； 同一又は相異していてよいＲ７およびＲ８は、相互に独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルを表し； Ｘ１は、ＣＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１、Ｓ、またはＯを表し；同一又は相異していてよいＸ２、Ｘ３、およびＸ４は、相互に独立してＣＲ９またはＮを表し、式中 同一又は相異していてよいＲ９およびＲ１０は、相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロＣ３〜１２アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｃ２〜６アルキニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロＣ３〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜７アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ２〜６アルケニルスルフィニル、Ｃ２〜６アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル、Ｃ２〜６アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノを表し； Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルを表し； Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はＣまたはＮを表し、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、およびＹ4のうちの少なくとも２つはＣを表し； 同一又は相異していてよいＲ１２およびＲ１３は、相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロＣ３〜１２アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｃ２〜６アルキニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロＣ３〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜７アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ２〜６アルケニルスルフィニル、Ｃ２〜６アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル、Ｃ２〜６アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノを表すか； またはＲ１２およびＲ１３は、それらを担持する２つの炭素原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得るアリール基；ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得る５員環メンバーまたは６員環メンバーを有するヘテロアリール基；あるいはオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得る５員環メンバーまたは６員環メンバーを有するヘテロシクリル基を表す化合物； ならびにそれらの光学異性体、薬学的に許容できる塩類、水和物、溶媒和物および多形体を合成または製造するための方法に関するものであり、式ＩＩ の化合物を、エタノールと水の混合物中に懸濁させ、塩酸で処理した後、Ｈ２ＮＮＨＣＯＯＣＨ３と反応させて、式ＩＩＩ の化合物を得、次いで、式ＩＶ の化合物と反応させて、式Ｖ のピラゾロピリミジン化合物を得、これを酸性条件下加水分解して、式ＶＩ の化合物を得、次いでこれを式ＶＩＩ Ａ−Ｈ ＶＩＩ のアミンで処理して（例えば、縮合剤の存在下）、式（Ｉ）の化合物を得、これを必要に応じて、薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、または多形体に変換する。] [0074] 本発明はまた、式Ｉ の化合物から選択された化合物であって、 式中、 Ｒ１は、クロロまたはブロモを表し； Ａは、 を表し、 式中 Ｗは、ＮＲ２またはＣＲ３Ｒ４を表し； Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロＣ３〜１２アルキルを表し； 同一又は相異していてよいＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、相互に独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、またはトリフルオロメチルを表し； 同一又は相異していてよいＲ７およびＲ８は、相互に独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルを表し； Ｘ１は、ＣＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１、Ｓ、またはＯを表し；同一又は相異していてよいＸ２、Ｘ３、およびＸ４は、相互に独立してＣＲ９またはＮを表し、式中 同一又は相異していてよいＲ９およびＲ１０は、相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロＣ３〜１２アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｃ２〜６アルキニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロＣ３〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜７アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ２〜６アルケニルスルフィニル、Ｃ２〜６アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル、Ｃ２〜６アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノを表し； Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルを表し； Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はＣまたはＮを表し、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、およびＹ4のうちの少なくとも２つはＣを表し； 同一又は相異していてよいＲ１２およびＲ１３は、相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロＣ３〜１２アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｃ２〜６アルキニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロＣ３〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜７アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ２〜６アルケニルスルフィニル、Ｃ２〜６アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル、Ｃ２〜６アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノを表すか； またはＲ１２およびＲ１３は、それらを担持する２つの炭素原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得るアリール基；ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得る５員環メンバーまたは６員環メンバーを有するヘテロアリール基；あるいはオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得る５員環メンバーまたは６員環メンバーを有するヘテロシクリル基を表す化合物； ならびにそれらの光学異性体、薬学的に許容できる塩類、水和物、溶媒和物および多形体を合成するためのさらなる方法に関するものであって、式ＶＩＩＩ の化合物をアルコール性溶媒に溶解させ、エステル化促進剤（例えばチオニルクロリド）で処理して、式ＩＸ の化合物（式中、ＰＧはＣ１〜６アルキル基などの保護基を表す）を得、これを標準的条件下で還元して、式Ｘ の化合物を得、次いでこれを式ＩＶ の化合物と反応させて、式ＸＩ のピラゾロピリミジン化合物を得、次いでこれを加水分解して（例えば、酸性条件下）、式ＶＩ の化合物を得、次いでこれを式ＶＩＩ Ａ−Ｈ ＶＩＩ のアミンで処理して（例えば、縮合剤の存在下）、式Ｉの化合物を得、これを、必要に応じて、薬学的に許容できる塩類、水和物、溶媒和物または多形体に変換する。] [0075] 本発明の目的のために、式Ｉの化合物において、種々の炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分における炭素原子の最小数および最大数を指示するプレフィックスによって示される。すなわち、プレフィックスＣｉ〜ｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」の炭素原子の部分を示す。したがって、例えば、（Ｃ１〜３）アルキルとは、１個から３個の炭素原子（すなわち１個、２個または３個の炭素原子）のアルキル、それらの（メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル）、線状および分枝状形体のことであり、例えば（Ｃ１〜６）とは、１個から６個の炭素原子（すなわち、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子）の基のことである。] [0076] 本明細書に用いられる際、別に記述されない限り、以下の定義が適用される。用語「Ｃ１〜６アルキル」は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノから選択される１つまたは複数の置換基によって任意に置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＢｒ３および−ＣＣｌ３が挙げられる。] [0077] 用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、直鎖または分枝鎖のアルケニル基を表す。用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノから選択される１つまたは複数の置換基によって任意に置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基を表す。このようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、−ＯＣＦ３および−ＯＣ２Ｆ５が挙げられる。] [0078] 用語「シクロＣ３〜１２アルキル」は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シアノメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ならびにジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、およびＣ１〜６アルキレンジオキシから独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基によって任意に置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびアダマンタニルなどの単環式または二環式または三環式のアルキル基を表す。] [0079] 用語「アリール」は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シアノメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ならびにピペラジニル、シクロＣ３〜１２アルキルまたは任意にＣ１〜６アルキレンジオキシから独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基によって任意に置換されているフェニルまたはナフチル基を表す。] [0080] 用語「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員環、またはベンゼン環と縮合した、酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を含む二環式基、または酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を表し、このヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ１〜６アルキレンジオキシおよびアリールから独立して選択される、同一であっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基によって任意に置換されていてもよい。代表的なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、プリニル、ピラゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イソキノリニル、キノリジニル、フタラジニル、テリジニルが挙げられる。] [0081] 用語「ヘテロシクリル」は、酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の非芳香族３〜１２員環、ならびに酸素、硫黄および窒素から選択される１個から６個のヘテロ原子を含む３員から１２員を有する、飽和または不飽和の非芳香族二環式環系を表し、このヘテロ環式環またはヘテロ環式環系は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ，ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、およびアリールから独立して選択される１つまたは複数の置換基によって任意に置換されており；このようなヘテロシクリル基の例としては、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、またはピペラジニルが挙げられ、このヘテロ環式環またはヘテロ環式環系は、任意に窒素原子または炭素原子を介して結合している基に結合している。] [0082] 用語「アシル」には、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルが含まれ、用語のアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは上記に定義されたとおりである。例としては、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルまたはピバロイルが挙げられる。] [0083] 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。] [0084] 本発明の化合物は通常、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳの命名システムによって命名される。当業者によく知られている略号を使用し得る（例えば、フェニルに「Ｐｈ」、メチルに「Ｍｅ」、エチルに「Ｅｔ」、単数および複数の時間に「ｈ」、室温に「ｒｔ」）。] [0085] 用語「類縁体」または「誘導体」は、本明細書において慣用の製薬的意味で用いられ、参照分子に構造的に類似している分子であるが、参照分子の１つまたは複数の特定の置換基を代替置換基によって置換し、そのことによって、参照分子に構造的に類似した分子を作り出すために標的化され、制御された様式で修飾されている分子のことである。類縁体を合成およびスクリーニングして、改善された、または偏りを持たせた特徴（特定の標的受容体タイプにおけるより高い効力および／または選択性、脳血管関門を通過するより高い能力、より少ない副作用など）を有し得る、既知化合物をわずかに修飾した変型を同定することは、製薬化学においてよく知られた薬剤設計法である。] [0086] また、当業者に知られている方法を用いて、改善された治療有効性、すなわち、特定の標的受容体タイプにおけるより高い効力および／または選択性、脳血管関門を通過するより高い能力またはより低い能力（例えば、より高い、またはより低い脳血管関門通過率）、より少ない副作用などを有する本発明の化合物の類縁体および誘導体を作り出すことができる。] [0087] 本発明の組成物に関連して用いられる語句「薬学的に許容できる」とは、哺乳動物（例えばヒト）に投与した際、生理学的に許容性であり、一般に有害な反応を生じさせない分子全体およびこのような組成物の他の成分のことである。本明細書に用いられる用語「薬学的に許容できる」は、哺乳動物における使用が、特にヒトにおける使用が、連邦政府または州政府の監督機関によって承認されているか、または米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味することが好ましい。] [0088] 本発明の化合物は薬学的に許容できる塩の形体であってもよい。「薬学的に許容できる塩」とは、親化合物の生物学的有効性および特性を有し、生物学的に、または他の面で望ましくないことのない塩のことである。塩は、非毒性であり、かつ所望の薬理学的活性を実質的に妨害しない限り、その性質は重要な意味を持たない。] [0089] キラル中心を有する本発明の化合物が光学的活性形体およびラセミ形体において存在でき、また単離できることは、当業者に認識されるであろう。いくつかの化合物は多形性を示し得る。当然のことながら、本発明は、本発明の化合物のラセミ体、光学活性体、多形体、互変異性体、もしくは立体異性体、またはそれらの混合物を包含し、これらは本明細書に記載された有用な性質を有する。] [0090] 本出願に引用された全ての特許、出願、刊行物、試験方法、文献、および他の材料は、参照により本明細書に援用される。] [0091] 以下の反応式１〜３は、本発明の式Ｉの化合物の製造を述べている。出発物質は全て、これらの反応式に述べられた手法により、また通常の有機化学業者によく知られた手法により製造することもできるし、市販品を入手することもできる。本発明の最終化合物は全て、これらのチャートに記載された手法により、または通常の有機化学業者によく知られていると考えられるそれらに類似した手法により製造することができる。これらの反応式に用いられている変型は全て、下記または請求項に定義されているとおりである。１つまたは複数のキラル中心を含有する化合物は、ラセミ体または種々の立体異性体の混合物として製造してから分離することができる。しかし、それらを特定のエナンチオ選択的合成によって製造することもできる。キラル化合物のいくつかでは、エナンチオマーは薬理学的活性が異なる。] [0092] 本発明の化合物は、反応式１に従って合成することができる。] [0093] ５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１を、メタノールなどの溶媒中、炭素上パラジウム（０）の存在下、水素による処理などの標準的条件下で還元し、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２を得る。化合物２を、高温で酢酸などの酸性条件下、ジアルデヒド３と反応させて、Ｒ１位にブロモ置換またはクロロ置換を行い、６−ブロモ−または６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（４）を得る。式Ｉの化合物は、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（「ＴＢＴＵ」）またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などの縮合剤の存在下、適切な第二級アミン５との反応により、４から製造する。] [0094] アミン類（５）は市販品を入手することもできるし、文献の手法（例えば、非特許文献１２；特許文献１４（２００２／０４／２５）；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２を参照）に従って製造することもできる。] [0095] 化合物４は、反応式２に従って製造することもできる。] [0096] ５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸１を、例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中に溶解させ、チオニルクロリドと反応させて、アルキルエステル基を有する化合物１ａを得る。用語「ＰＧ」は、分枝状アルキル鎖などの任意のＣ１〜６アルキル鎖、例えば、メチル基およびエチル基を意味する。５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル１ａをメタノールなどの溶媒中、炭素上パラジウム（０）の存在下、水素による処理などの標準的条件下で還元し、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アルキルエステル２ａを得る。化合物２ａを、高温で酢酸などの酸性条件下、ジアルデヒド３と反応させて、Ｒ１位にブロモ置換またはクロロ置換を行い、６−ブロモまたは６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸アルキルエステル（４ａ）を得る。このエステル４ａを、硫酸（３０％）などの酸性条件下で加水分解し、６−ブロモまたは６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸４を得る。反応式１に示すとおり、適切な第二級アミン５との反応により、４から式Ｉの化合物を製造する。] [0097] 化合物４は、反応式３に従って製造することもできる。エチル−３−シアノ−２−オキソプロピオン酸ナトリウム塩（「ＮａＣＯＰＥ」）６を、メチルヒドラジノホルメートと反応させて、エチル５−アミノピラゾール−３−カルボン酸エチル７を得る。化合物７を、酸性条件下、ジアルデヒド３と反応させて、Ｒ１位にブロモ置換またはクロロ置換を行い、エチル６−ブロモまたは６−クロロ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル８を得る。このエステル８を酸性条件下で加水分解し、６−ブロモまたは６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸４を得る。反応式１に示すとおり、適切な第二級アミン５との反応により、４から式Ｉの化合物を製造する。] [0098] 上記の変換においては、望ましくない副反応を避けるために、問題の化合物の分子中の鋭敏な基はいずれも保護することが必要であるか、または望ましいと考えられることは理解されるであろう。] [0099] 本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形体（光学異性体など）は、当業界に知られている手法を適用することにより得ることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技法、例えば、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーなどの物理的分離方法によって分離することができる。エナンチオマー（光学活性異性体）は、光学活性酸によるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって互いに分離することができる。あるいは、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー技法によってエナンチオマーを分離することができる。] [0100] 前記の純粋な立体異性体形体はまた、反応が立体選択的に生じる場合は、適切な出発物質の対応する純粋な立体異性体形体から誘導することもできる。式Ｉの立体異性体形体は本発明の範囲内に含まれる。] [0101] 治療に使用する目的での式Ｉの化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容できるものである。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容できる化合物の製造および精製において使用することができる。薬学的に許容できるものもできないものも全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。] [0102] 上記の薬学的に許容できる塩は、式Ｉの化合物が形成することのできる治療的に活性な非毒性の塩形体を含むことが意図されている。後者は、塩基形体を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；または酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの酸類などの有機酸のような適切な酸と処理することによって簡便に得ることができる。逆に、塩形体をアルカリとの処理によって遊離の塩基形態へと変換することができる。] [0103] 医薬組成物 本発明の式Ｉの有効成分は、１つまたは複数のアジュバント、担体、または希釈剤と一緒に医薬組成物、単位剤形または剤形の形体に入れることができる。医薬組成物は、散剤、顆粒剤、ペレット剤、コーティング錠剤もしくは非コーティング錠剤または充填カプセル剤などの固体剤形、または液剤、懸濁剤、乳剤などの液体剤形、またはそれらを充填したカプセル剤、またはゲル剤、クリーム剤および軟膏剤などの半固体剤形として使用することができる。製薬剤形の有効成分の溶解と放出のプロファイルは、数秒から数ヶ月と変わり得る。] [0104] 医薬組成物は、動物およびヒトにおける使用のためにデザインされ、全ての適用経路により適用することができる。好ましい適用経路は、経口経路、経皮経路、経肺経路、経鼻経路、経直腸経路、非経口経路である。このような医薬組成物およびそれらの単位剤形は、追加の活性化合物または成分と共に、またはそれらなしに、慣例的または特定の比率で、慣例的成分または新規成分を含むことができ、このような単位剤形は、使用する意図された一日投与量に釣り合った好適な有効量の有効成分を含有することができる。したがって、１ミリグラムから１００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤、またはより広範に、一錠当たり、０．５ミリグラムから５００ミリグラムを含有する錠剤は、好適な代表的な単位剤形である。] [0105] 本発明の医薬組成物に適用される用語「担体」とは、活性化合物と共に投与する希釈剤、賦形剤、または媒体のことである。このような医薬担体は、水、生理食塩溶液、水性デキストロース溶液、水性グリセロール溶液、ならびに落花生油、大豆油、鉱油、胡麻油など、石油、動物および植物起源、または合成起源のものを含む油類などの滅菌液体であり得る。非特許文献２３は、非特許文献２４に、好適な医薬担体を記載している。] [0106] 処置の方法および製薬製剤 本発明の式Ｉの有効成分は、最も好ましい治療的指標を提供すると共に、それらの高程度の活性および低い毒性のため、それに感受性のある適応症または病態、または代表的には本出願において記載された適応症または病態の治療、軽減、または寛解、緩和、または除去を目的に、それらを必要とする対象、例えば生きている動物（ヒトを含む）の生体に、好ましくは併用して、同時に、または１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と一緒に、特に、また好ましくは、それらの医薬組成物の形体で、経口、経直腸、または非経口（静脈内および皮下など）で、またはいくつかの場合には、さらに局所経路で、有効量を投与することができる。好適投与量の範囲は通常、投与の正確な様式、投与される形体、投与が指向される適応症、関係する対象および関係する対象の体重、ならびに担当の医師または獣医師の選択および経験に依って、一日１〜１０００ミリグラム、好ましくは一日１０〜５００ミリグラム、特に一日５０〜５００ミリグラムである。] [0107] 用語「治療する」は、対象における疾患の少なくとも１つの症状を、軽減するか、または緩和することを意味する。本発明の意味の範囲内で、用語「治療する」はまた、発症を阻止、遅延（すなわち、疾患の臨床的発現前の時期に）させ、および／または疾患の発現、または悪化の危険を減少させることも意味する。] [0108] 用量または量に適用される用語「治療的有効な」とは、必要としている生きている動物の身体に投与した際に所望の活性をもたらすのに十分な化合物または医薬組成物の量のことである。] [0109] 本発明の式Ｉの活性剤は、慣用の非毒性の薬学的に許容できる担体を含有する剤形単位製剤において、経口、局所、非経口、または経粘膜（例えば、舌下、吸入、または経直腸）で投与することができる。通常は経口経路を用いることが望ましい。活性剤は、カプセル剤、錠剤などの形体で（非特許文献２５を参照）経口的に投与できる。経口投与される医薬組成物は、拡散制御系、浸透圧装置、溶解制御マトリックス、および侵食性／分解性マトリックスなどの時間制御放出媒体の形体で投与できる。] [0110] 錠剤またはカプセル剤の形体における経口投与では、式Ｉの活性薬剤成分は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトールおよび他の還元糖ならびに非還元糖、微結晶性セルロース、硫酸カルシウム、またはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウムなど）；崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤および香味剤、ゼラチン、甘味剤、天然ゴムおよび合成ゴム（アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸塩など）、緩衝液塩類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などの非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせることができる。液体形体における経口投与では、薬剤成分は、非毒性の薬学的に許容できる不活性の担体（例えば、エタノール、グリセロール、水）、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）、保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などと組み合わせることができる。剤形を安定化させるために、抗酸化剤（ＢＨＡ、ＢＨＴ、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）などの安定化剤を添加することもできる。] [0111] 式Ｉの化合物を活性化合物として含有する錠剤は、当業界によく知られた方法によりコーティングできる。式Ｉの化合物を活性化合物として含有する本発明の組成物は、例えば、ポリグリコール酸／乳酸（ＰＧＬＡ）から製造したビーズ、ミクロスフェアまたはマイクロカプセルに導入することもできる。経口投与用の液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形体をとるか、または使用前に、水または他の好適な媒体により再構成するためのドライ製品として提供することができる。経口投与用製剤は、活性化合物の制御放出または遅延放出を提供するために好適に製剤化することができる。] [0112] 式Ｉの活性薬剤は、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系でも投与できる。リポソームは、よく知られているとおり、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。] [0113] 式Ｉの化合物を活性化合物として含有する本発明の薬剤は、化合物分子が結合している個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。活性薬剤はまた、標的薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリシンが挙げられる。さらに、活性薬剤はまた、薬剤の放出制御の達成に有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させることもできる。] [0114] 吸入による投与では、式Ｉの化合物を活性化合物として含有する本発明による治療薬を、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用した加圧容器またはネブライザーからエアロゾルスプレーを提供する形体で簡便に送達することができる。加圧エアロゾルの場合、計量を送達するためのバルブを提供することにより、投与量単位を決定することができる。吸入器または注入器において使用する、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、当該化合物と乳糖または澱粉などの好適な粉末基材との粉末混合物を含有して製剤化することができる。] [0115] 式Ｉの化合物を含有する本発明の製剤は、非経口的に、すなわち、静脈内（ｉ．ｖ．）、側脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、筋内（ｉ．ｍ．）、真皮下（ｓ．ｄ．）、または真皮内（ｉ．ｄ．）投与により、例えば、ボーラス注入または連続注入による直接注入によって送達することができる。注射用製剤は、単位剤形、例えば、保存剤を添加したアンプルまたは複数用量容器において提供することができる。当該組成物は、油性または水性媒体中、賦形剤、懸濁剤、液剤、または乳剤などの形体をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、使用前に、好適な媒体、例えば、パイロジェンの無い滅菌水により再構成するための粉末形体であってもよい。] [0116] 式Ｉの化合物を含有する本発明の組成物は、経直腸投与用に、例えば、座剤または保持浣腸剤（例えば、カカオ脂または他のグリセリド類などの慣用の座剤基材を含有する）として、製剤化することもできる。] [0117] 式Ｉの化合物を含有する組成物は、望まれる場合は、有効成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有し、および／または投与量滴定を容易にするために異なる投与量レベルを含有し得る容器または計量分配装置において提供することができる。この容器は、例えば、ブリスター容器などの金属またはプラスチックのフォイルを含んでもよい。この容器または計量分配装置には、投与の指示書を添えてもよい。適合性の医薬担体中に製剤化された本発明の組成物を製造し、適切な容器中に入れて、指示された病態の治療用に標識することもできる。] [0118] 本明細書に開示されているとおり、本発明の組成物中の成分の用量を決定し、連続的または間欠的に投与される用量が、試験動物における結果および患者個々の状態を考慮した後に決定された量を超えないことを確認する。具体的な用量は、当然のことながら、投与の手法、年齢、体重、性別、感受性、食料、投与期間、併用薬剤、疾患の重症度などの患者または対象動物の状態に依存して変わり得る。一定条件下での適切な用量および投与回数は、上記の指標に基づいた試験によって決定できるが、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定し、標準的な臨床的技法により、担当医師の判断および各々の患者の状況（年齢、全身的状態、症状の重症度、性別など）に従い、改良して最終的に決定することができる。治療的作用と毒性作用間の用量比は治療的指標であり、これは、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きな治療的指標を示す組成物が好ましい。] [0119] 本発明の化合物およびそれらの製造は、本発明の実例として意図し、本発明の範囲を限定せずに以下の実施例と関連して理解をより良好にするであろう。] [0120] 以後、「ＤＭＦ」をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、「ＴＨＦ」をテトラヒドロフラン、「ＨＣｌ」を塩酸として、「ＮａＯＨ」を水酸化ナトリウム、「ＭｅＯＨ」をメタノールとして、「ＤＭＳＯ」をジメチルスルホキシドとして、「ＴＢＴＵ」をＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートとして定義する。] [0121] 式（Ｉ）のピラゾロピリミジン化合物のアミン成分を製造するために、以下の一般反応式を使用することができる：] [0122] 以下に説明されているキラルピラゾロピリミジンの合成にはいくつかの経路がある。 Ａ）キラルルテニウム触媒を用いて双環式イミンの不斉移動水素化によるエナンチオマーの合成：] [0123] １−メチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリンの不斉移動水素化 触媒の製造 ２−プロパノール（５０ｍＬ）中、［ＲｕＣｌ２（h６−ｐ−シメン）］２（１．５３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１．８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。この橙色溶液を、１／３の容量まで濃縮し、ろ過により沈殿物を採取し、少量の水で洗浄してＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ＴｓＮＣＨＰｈＣＨＰｈＮＨ２］（h６−ｐ−シメン）（２．９９ｇ、９４％）を空気に安定な橙色固体として得た。] [0124] 移動水素化 １，６−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、アセトニトリル（５ｍｌ）およびギ酸トリエチルアンモニウム（２：５）の共沸混合物（５ｍｌ）に溶解した。ルテニウム触媒［ＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ＴｓＮＣＨＰｈＣＨＰｈＮＨ２］（h６−ｐ−シメン）］（２１９ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）を加え、この赤色反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３液でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して２．００ｇ（９９％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ１５０（ＭＨ＋）。] [0125] Ｂ）キラルカラムクロマトグラフィーを介する分離 以下に、本発明による具体的な化合物をより詳細に記載する：] [0126] ビルディングブロックの合成： １−メチル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン 濃ＨＣｌ（８．８ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を、攪拌し、氷浴冷却しながらエチレンジアミン（２０ｇ、０．３３ｍｏｌ）に慎重に加え、次いで２−アセチルフラン（１６ｇ、０．１４５ｍｏｌ）を加える。この混合物を、１５分間還流し、次いで加熱しないで１時間攪拌し、Ｋ２ＣＯ３で飽和し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出する。抽出液を合わせて、３０％のＫ２ＣＯ３液（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、蒸発させる。残渣を蒸留して（ｂ．ｐ．９０〜９２℃／１ｍｍ）標題化合物を得る。収率は１２ｇ（６１％）である。 ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）１３５（Ｍ＋Ｈ＋）。] [0127] １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン ＮａＢＨ４（１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、１−メチル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（２．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に少量づつ加え、この混合物を室温で１時間攪拌し、蒸発させる。残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出する。抽出液を合わせて、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム−エタノール０→５％）により精製して標題化合物を得る。収率は０．９５ｇ（３５％）である。] [0128] １，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン 濃ＨＣｌ（８．８ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を、攪拌し、氷浴冷却しながらエチレンジアミン（４３ｇ、０．７２５ｍｏｌ）に慎重に加え、次いで５−メチル−２−アセチルフラン（３０ｇ、０．２４２ｍｏｌ）を加える。この混合物を、１５分間還流し、次いで加熱しないで１時間攪拌し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出する。抽出液を合わせて、水（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、蒸発させる。残渣を蒸留して（ｂ．ｐ．９７℃／１ｍｍ）標題化合物を得る。収率は３０ｇ（７０％）である。 ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）１４９（Ｍ＋Ｈ＋）。] [0129] １，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン ＮａＢＨ４（１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、１，６−ジメチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に少量づつ加え、この混合物を室温で１時間攪拌し、蒸発させる。残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出する。抽出液を合わせて、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム−エタノール０→５％）により精製して標題化合物を得る。収率は２．３ｇ（７８％）である。] [0130] Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］アミン Ｎ−（２−クロロエチル）ジベンジルアミン塩酸塩（１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ｔ−ブタノール（２５ｍＬ）に懸濁させる。次いで、１，２，３−１Ｈ−トリアゾール（３９１μｌ、６．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＫＩ（５６１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＬｉＣｌ（２８６ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮａＯｔＢｕ（９７５ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加える。生じた混合物を、９０°Ｃに４時間加熱する。水（４０ｍＬ）を加え、混合物をトルエン（４０ｍＬ）で２回抽出する。有機層を、水（４０ｍＬ）とブライン（４０ｍＬ）とで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％から５０％の酢酸エチル）により精製し、３００ｍｇ（３０％）の標題化合物を得る。 ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ２９３（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．２６、１．７１、２．９５、６．６２、４．３８、７．２１〜７．２９、７．３８、７．６５。] [0131] Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド 酢酸（２．４７ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ジクロロメタン（４００ ｍＬ）に溶解し、この混合物を氷浴中で冷却する。トリエチルアミン（６．６２ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（９．０３ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＨＯＡｔ（０．５８３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加える。生じた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌する。混合物を、連続して１Ｎ ＨＣｌ液（１５０ｍＬ）と、飽和ＮａＨＣＯ３液（１５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）とで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、ジエチルエーテルで共蒸発して２．３８ｇ（５４％）の標題化合物を無色油として得る。 ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ１０３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２．１３、３．１８、３．７０。] [0132] １−［３−（２−ジベンジルアミノ−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−エタノン Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］アミン（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶解し、-７８°Ｃに冷却する。ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液（０．７９ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を緩やかに加え、１．５時間攪拌する。これにより透明な灰色の溶液を得た。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を-７８°Ｃで加える。生じた混合物を室温で２時間攪拌する。水（１０ｍＬ）を加えて混合物を減圧濃縮する。さらに水部分を加え、水性混合物をジエチルエーテルで２回抽出する。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％から５０％の酢酸エチル）により精製し、１４７ｍｇ（４３％）の標題化合物を白色固体として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２．２９、２．８５、３．５６、４．８０、７．１４〜７．２６、８．０４。] [0133] ４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン １−［３−（２−ジベンジルアミノ−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−エタノン（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、エタノール（２０ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、触媒量）を加え、バルーンを用いて水素雰囲気下に置く。生じた混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物を、窒素でフラッシュする。この混合物を珪藻土上でろ過し、酢酸エチルでリンスし、減圧濃縮して２０ｍｇ（９５％）の標題化合物を無色油として得る。 ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ１３９；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．４９、１．６６、３．１８〜３．２５、３．４６〜３．５１、４．１３〜４．２８、４．４３〜４．４８、７．４７。] [0134] ６−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン Ｎ−クロロスクシンイミド（８．４２ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、２．１当量）を、ＤＣＭ（８０ｍｌ）中１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（４．０９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（＜−５℃）溶液に加える。添加後、この混合物を３０分間攪拌する。３０％のＮａＯＨ液（４０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間激しく攪拌する。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出する。有機抽出液を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣ををフラッシュカラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウム、ヘプタン中２０％のＥｔＯＡｃから１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、０．４ｇの生成物を褐色油として得る。] [0135] ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨでカラムをフラッシュして、さらに物質を得た；全収率：４．１６ｇ（収率：純度を調整して６５％）。 純度：約８０％、生成物および多少のベースライン物質（アルミナ、ＥｔＯＡｃ中５０％のヘプタン）を含有する。 ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ１６９（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２．３９、３．８９〜３．９８、６．１９〜６．２０、６６２〜６．６３。] [0136] シンノリン−４−オール 濃ＨＣｌ（１０５ｍＬ）中、２’−アミノアセトフェノン（２１ｇ、０．１５５ｍｏｌ）の混合物を−５°Ｃに冷却する。亜硝酸ナトリウム（１１．８ｇ、０．１７１ｍｏｌ）の水（３２ｍＬ）溶液を、０℃未満に温度を維持しながら緩やかに加える。その後、混合物を６５℃で３時間攪拌する。混合物を室温に冷却する。沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、水（最少量）に溶解する。この溶液に炭酸水素ナトリウム（８ｇ）を慎重に加え、混合物を１時間攪拌し、ろ過する。沈殿物を水で洗浄し、風乾して７．４７ｇ（３３％）の標題化合物を得る。 ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）１４７（Ｍ＋Ｈ＋）。] [0137] ３−ブロモ−シンノリン−４−オール 臭素（４．０１ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２４ｍＬ）溶液を、シンノリン−４−オール（１１．４ｇ、７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．７３ｇ、７９ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１０５ｍＬ）の還流混合物に３０分以内で慎重に加える。その後、反応混合物を４５分間還流し、室温に冷却し、氷水（５００ｍＬ）に注ぐ。形成した黄色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、風乾すると１３．１ｇ（７５％）の標題化合物を得る。 ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２２４、２２６（Ｍ＋Ｈ＋）。] [0138] ３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−シンノリン−４−オン カリウムｔ−ブトキシド（６．０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中、３−ブロモ−シンノリン−４−オール（８．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、次いでこれにヨウ化メチル（３．５４ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を加える。次に反応混合物を１６時間還流し、室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル−ヘキサン５０％から７０％）により精製して５．９６ｇ（７０％）の標題化合物を得る。 ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２３８、２４０（Ｍ＋Ｈ＋）。] [0139] １−メチル−１Ｈ−シンノリン−４−オン エタノール（１５０ ｍＬ）中、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−シンノリン−４−オン（５．９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）およびトリエチルアミン（２５ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気下で４時間攪拌する。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させる。残渣をジクロロメタンと水とに分配する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて３．５５ｇ（９０％）の標題化合物を得る。 ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）１６１（Ｍ＋Ｈ＋）。] [0140] １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シンノリン １−メチル−１Ｈ−シンノリン−４−オン（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、当量）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を、Ｅｔ２Ｏ（７．８ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、２．５当量）中の４ＮのＬｉＡｌＨ４で処理し、４時間還流する。室温に冷却後、別のバッチのＬｉＡｌＨ４（７．８ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、１６時間還流を続ける。この混合物を室温で２４時間攪拌してから、５ＮのＮａＯＨ（水性）溶液（８ｍＬ）を加える。混合物をさらに１時間還流し、ろ過し、濃縮して標題化合物を含有する２．１４ｇの粗製物を得る。生成物の安定性が低いため、この物質をさらに精製することなく次のステップに用いる。 ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ１４９（純度：４４％）。] [0141] １−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（６９ｇ、０．５２ｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（８５ｍｌ、０．６ｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１３０ｍｌ）を加えた。ガス発生が完了するまで（６時間）反応混合物を攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を減圧蒸留して（ｂｐ＝１４５〜１５５℃／１２ｍｍＨｇ）標題化合物を得た（６５ｇ、５２％）。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７（ＭＨ＋）。] [0142] ６−シアノ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル １−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０ｇ、０．０４２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５ｍｌ、０．２５ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（４ｍｌ、０．０４５ｍｏｌ）を１５℃で滴下により加えた。次に反応混合物を６時間還流した。トルエン層を水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル８０：２０の混液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（４．５ｇ、４１％）を得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（ＭＨ＋）。] [0143] １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル ６−シアノ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ（２０ｍｌ）で飽和されたジオキサンを加えた。反応混合物を５分間攪拌してから、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をアセトンで処理して１．３ｇ（３９％）の標題化合物の塩酸塩を生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６２（ＭＨ＋）。] [0144] １−メチル−６−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル １−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２３．５ｇ、０．１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ、０．１４ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２５０ｍｌ）溶液に、１５℃未満に反応混合物の温度を維持しながらトリクロロアセチルクロリド（１２．７ｍｌ）を滴下により加えた。３〜４時間の攪拌後（反応は、１３ＣＮＭＲスペクトルによりモニターした）、反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３液（０．５Ｌ）に注ぎ、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンで処理して標題化合物（３４ｇ、８９％）を生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（ＭＨ＋）。] [0145] １−メチル−６−メチルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ＭｅＮＨ２（１２０ｍｌ）で飽和されたＭｅＯＨ中の１−メチル−６−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を、オートクレーブ内で１４０℃で２４時間加熱した。次いで溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンから再結晶して６ｇ（５３％）の標題化合物を生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（ＭＨ＋）。] [0146] １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸メチルアミド １−メチル−６−メチルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ（２０ｍｌ）で飽和されたジオキサンを加えた。反応混合物を５分間攪拌してから、溶媒を減圧蒸発し、残渣をアセトンで処理した。生じた塩酸塩をＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）に溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３液（５０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンから再結晶して１．３ｇ（３９％）の標題化合物を生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９４（ＭＨ＋）。] [0147] ６−シクロプロピルカルバモイル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル １−メチル−６−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（１１ｇ、０．２ｍｏｌ）のＣＨＣｌ２溶液を、化合物５が反応混合物から消失するまで（反応は、１３ＣＮＭＲスペクトルによりモニターした）還流した。次に、溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンから再結晶して５．５ｇ（４４％）の標題化合物を生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（ＭＨ＋）。] [0148] １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸シクロプロピルアミド ６−シクロプロピルカルバモイル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ（２０ｍｌ）で飽和されたジオキサンを加えた。反応混合物を５分間攪拌してから、溶媒を減圧蒸発し、残渣をアセトンで処理した。生じた塩酸塩をＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）に溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３液（５０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンから再結晶して２．１ｇ（５６％）の標題化合物を生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０（ＭＨ＋）。] [0149] ６−エチルカルバモイル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル １−メチル−６−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）およびエチルアミン（９ｇ、０．２ｍｏｌ）のＣＨＣｌ２溶液を、化合物５が反応混合物から消失するまで（反応は、１３ＣＮＭＲスペクトルによりモニターした）還流した。次に、溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンから再結晶して５．８ｇ（４８％）の標題化合物を生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（ＭＨ＋）。] [0150] １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチルアミド ６−エチルカルバモイル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ（２０ｍｌ）で飽和されたジオキサンを加えた。反応混合物を５分間攪拌してから、溶媒を減圧蒸発し、残渣をアセトンで処理した。生じた塩酸塩をＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）に溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３液（５０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンから再結晶して２．３ｇ（６５％）の標題化合物を生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８（ＭＨ＋）。] [0151] ６−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル １−メチル−６−（２，２，２−トリクロロ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）およびｉ−プロピルアミン（１１ｇ、０．２ｍｏｌ）のＣＨＣｌ２溶液を、化合物５が反応混合物から消失するまで（反応は、１３ＣＮＭＲスペクトルによりモニターした）還流した。次に、溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンから再結晶して５．５ｇ（４３％）の標題化合物を生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（ＭＨ＋）。] [0152] １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸イソプロピルアミド ６−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ（２０ｍｌ）で飽和されたジオキサンを加えた。反応混合物を５分間攪拌してから、溶媒を減圧蒸発し、残渣をアセトンで処理した。生じた塩酸塩をＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）に溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３液（５０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンから再結晶して１．５ｇ（４５％）の標題化合物を生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（ＭＨ＋）。] [0153] （２，４−ジフルオロフェニル）（オキソ）アセトアルデヒド ＳｅＯ２（３５．６ｇ、０．３２ｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン−Ｈ２Ｏ混液（それぞれ１７５ｍｌ：７ｍｌ）中の２，４−ジフルオロアセトフェノン（５０ｇ、０．３２ｍｏｌ、１当量）の溶液に加え、混合物を５時間還流した。この反応混合物を蒸発させた。蒸留（ｂ．ｐ１３０〜１３５℃／１ｍｍＨｇ）により、３０ｇ（５５％）の標題化合物を生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１（ＭＨ＋）。] [0154] （２，４−ジフルオロフェニル）（オキソ）アセトアルデヒドメチルヒドラゾン メチルヒドラジン（１８．５ｇ、０．４ｍｏｌ、２．３当量）を、（２，４−ジフルオロフェニル）（オキソ）アセトアルデヒド（３０ｇ、０．１７６ｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＨＯＡｃ（３００ｍｌ：３００ｍｌ：５０ｍｌ）溶液に滴下により加え、この混合物を室温で２４時間攪拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄して１８ｇ（５１．５％）の標題化合物を生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９９（ＭＨ＋）。] [0155] ７−フルオロシンノリン−４（１Ｈ）−オン Ｋ２ＣＯ３（２１．２ｇ、０．１５３４ｍｏｌ、２当量）を、（２，４−ジフルオロフェニル）（オキソ）アセトアルデヒドメチルヒドラゾン（１５．２ｇ、０．０７６７ｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に加え、混合物を１００〜１０５℃で８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物をろ過し、水で洗浄して６．２ｇ（４５．５％）の標題化合物を生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９（ＭＨ＋）。] [0156] ７−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シンノリン二塩酸塩 ７−フルオロシンノリン−４（１Ｈ）−オン（７．３ｇ、０．０２２５ｍｏｌ、１当量）のベンゼン（１００ｍｌ）溶液を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（６．０８ｇ、０．１６ｍｏｌ、４当量）で処理し、５時間還流した。この混合物を室温で２４時間攪拌してから、Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）中のＮａＯＨ（５ｇ）を加えた。混合物を１時間還流し、ろ過し、濃縮した。蒸留により（ｂ．ｐ１５０〜１５５℃／１ｍｍ）、７−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シンノリンを生成した。アミンをＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌを泡立たせ（１０分間）、メタノールを蒸発させて、残渣をＥｔ２Ｏで処理して２．５５ｇ（３２％）の標題化合物を生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７（ＭＨ＋）。] [0157] ２−アジド−エタノール ＮａＮ３（１５７ｇ、３ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５００ｍｌ）溶液に、２−クロロ−エタノール（１６１ｇ、０．２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で６０時間攪拌した。次にＮａ２ＳＯ４で飽和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物を無色液体（１５６．６ｇ、９０％）として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝８８（ＭＨ＋）。] [0158] トルエン−４−スルホン酸２−アジド−エチルエステル ２−アジド−エタノール（１００ｇ、１．１５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）溶液に、温度を０℃に維持しながらＴｏｓＣｌ（２２０ｇ、１．１５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）溶液を滴下により加えた。次に、反応混合物を４時間攪拌し、水（４×３００ｍｌ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物を淡黄色油（２３５．６ｇ、８５％）として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２（ＭＨ＋）。] [0159] （２−アジド−エチル）−ベンジル−アミン ベンジルアミン（９５ｍｌ、１ｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２−アジド−エチルエステル（１００ｇ、０．４１ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４００ｍｌ）溶液を、攪拌しながら７時間還流し、次に沈殿物をろ過し、溶媒を減圧留去した。粗製残渣を、溶出液としてヘキサンを用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーに供して標題化合物を淡黄色液体（５５ｇ、７５％）として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７７（ＭＨ＋）。] [0160] ［（２−アジド−エチル）−ベンジル−アミノ］−酢酸エチルエステル （２−アジド−エチル）−ベンジル−アミン（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ブロモ−酢酸エチルエステル（２３ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３ （２５ｇ、０．１８ｍｏｌ）およびＴｒｉｄｅｎｔ（（Ｎ（ＣＨ-２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）３、（３．７ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流し、冷却し、水中に注ぎ、ＣＣｌ４で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去して標題化合物を無色油（２３ｇ、７７％）として生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（ＭＨ＋）。] [0161] １−ベンジル−５−エトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピラジン トリフェニルホスフィン（２１ｇ、０．８ｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下で［（２−アジド−エチル）−ベンジル−アミノ］−酢酸エチルエステル（２１ｇ、０．８ｍｏｌ）のトルエン溶液に加え、次に反応混合物を８時間還流下で攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣から生成物を熱へキサンで抽出した。溶媒を蒸発し、粗製物を、溶出液としてヘキサンを用いるＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標題化合物と副産物の４−ベンジル−１−エチル−ピペラジン−２−オンとを３：１の比率（１０ｇ）で得た。この混合物を、さらに精製することなく次のステップに用いた。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９（ＭＨ＋）。] [0162] ７−ベンジル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩 トルエン（２０ｍｌ）に溶解した１−ベンジル−５−エトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピラジンおよび４−ベンジル−１−エチル−ピペラジン−２−オン（４ｇ）の混合物に、プロパ−２−イニルアミン（０．８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を８〜９時間還流した。次に、溶媒を減圧留去し、残渣から生成物を熱ヘキサンで抽出した。溶媒を蒸発し、得られた粗製物を溶出液としてヘキサンを用いるＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーに供した。残渣を最少量のＥｔ２Ｏ（約３０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に乾燥ＨＣｌを、−５℃で通して泡立たせた。形成された沈殿物をろ過し、ＭｅＣＮから再結晶して、標題化合物をその二塩酸塩（２．３５ｇ、６０％）として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２８（ＭＨ＋）。] [0163] ３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩 ７−ベンジル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩（２．９ｇ、０．０１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、反応混合物を、オートクレーブ（５０気圧で）中で５時間６０℃に維持し、次いで室温で１４時間攪拌した。沈殿物をろ過し、溶媒を減圧留去して標題化合物（１．５１ｇ、７４％）を生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３８（ＭＨ＋）。] [0164] 本発明による以下の化合物を実施例として製造し、これらは、本発明の例示として意図されており、本発明の範囲を限定するものではない：] [0165] 実施例１ （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン ６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（１８１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣ（１７６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＯＢｔ（１２５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、５０℃、４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中４０％の酢酸エチル）に供して、良好から中等度の収率で２６５ｍｇ（９１％）の標題化合物を生成した。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（ＭＨ＋）。] [0166] この化合物の立体異性体を分離する。Ｓ−立体配置の化合物は、Ｒ−立体配置の化合物とは異なる活性を有する。] [0167] 実施例２ （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（ＭＨ＋）。] [0168] 実施例３ （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９、３６１（ＭＨ＋）。] [0169] この化合物の立体異性体を分離する。Ｓ−立体配置の化合物は、Ｒ−立体配置の化合物とは異なる活性を有する。] [0170] 実施例４ （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５、３４７（ＭＨ＋）。] [0171] 実施例５ （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、１，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０（ＭＨ＋）。] [0172] この化合物の立体異性体を分離する。Ｓ−立体配置の化合物は、Ｒ−立体配置の化合物とは異なる活性を有する。] [0173] 実施例６ （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（ＭＨ＋）。] [0174] 実施例７ （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、１，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３、３７５（ＭＨ＋）。] [0175] この化合物の立体異性体を分離する。Ｓ−立体配置の化合物は、Ｒ−立体配置の化合物とは異なる活性を有する。] [0176] 実施例８ （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９、３６１（ＭＨ＋）。] [0177] 実施例９ （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８（ＭＨ＋）。] [0178] この化合物の立体異性体を分離する。Ｓ−立体配置の化合物は、Ｒ−立体配置の化合物とは異なる活性を有する。] [0179] 実施例１０ （６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（ＭＨ＋）。] [0180] 実施例１１ （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１、３６３（ＭＨ＋）。] [0181] この化合物の立体異性体を分離する。Ｓ−立体配置の化合物は、Ｒ−立体配置の化合物とは異なる活性を有する。] [0182] 実施例１２ （６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）−メタノン 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７、３４９（ＭＨ＋）。] [0183] 実施例１３ ７−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステルとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９（ＭＨ＋）。] [0184] この化合物の立体異性体を分離する。Ｓ−立体配置の化合物は、Ｒ−立体配置の化合物とは異なる活性を有する。] [0185] 実施例１４ ７−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステルとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５（ＭＨ＋）。] [0186] 実施例１５ ７−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステルとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２、４３４（ＭＨ＋）。] [0187] この化合物の立体異性体を分離する。Ｓ−立体配置の化合物は、Ｒ−立体配置の化合物とは異なる活性を有する。] [0188] 実施例１６ ７−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸エチルエステルとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８、４２０（ＭＨ＋）。] [0189] 実施例１７ ７−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステルとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０（ＭＨ＋）。] [0190] この化合物の立体異性体を分離する。Ｓ−立体配置の化合物は、Ｒ−立体配置の化合物とは異なる活性を有する。] [0191] 実施例１８ ７−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステルとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６（ＭＨ＋）。] [0192] 実施例１９ ７−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステル 実施例１に記載された手法とほぼ同様に、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸と、８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチルエステルとを反応させて良好から中等度の収率で標題化合物を得る。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３、４３５（ＭＨ＋）。] [0193] この化合物の立体異性体を分離する。Ｓ−立体配置の化合物は、Ｒ−立体配置の化合物とは異なる活性を有する。]
权利要求:
請求項1 式Ｉの化合物から選択される化合物であって、式中Ｒ１は、クロロまたはブロモを表し；Ａは、を表し、式中Ｗは、ＮＲ２またはＣＲ３Ｒ４を表し；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロＣ３〜１２アルキルを表し；同一又は相異していてよいＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、相互に独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、またはトリフルオロメチルを表し；同一又は相異していてよいＲ７およびＲ８は、相互に独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルを表し；Ｘ１は、ＣＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１、Ｓ、またはＯを表し；同一又は相異していてよいＸ２、Ｘ３、およびＸ４は、相互に独立してＣＲ９またはＮを表し、式中同一又は相異していてよいＲ９およびＲ１０は、相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロＣ３〜１２アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｃ２〜６アルキニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロＣ３〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜７アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ２〜６アルケニルスルフィニル、Ｃ２〜６アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル、Ｃ２〜６アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノを表し；Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルを表し；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はＣまたはＮを表し、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、およびＹ4のうちの少なくとも２つはＣを表し；同一又は相異していてよいＲ１２およびＲ１３は、相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロＣ３〜１２アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｃ２〜６アルキニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロＣ３〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜７アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ２〜６アルケニルスルフィニル、Ｃ２〜６アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル、Ｃ２〜６アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノを表すか；またはＲ１２およびＲ１３は、それらを担持する２つの炭素原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得るアリール基；ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得る５員環または６員環を有するヘテロアリール基；あるいはオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得る５員環または６員環を有するヘテロシクリル基を表す化合物；ならびにそれらの光学異性体、薬学的に許容できる塩類、水和物、溶媒和物および多形体。 請求項2 Ａが、を表し、式中、同一又は相異していてよいＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、相互に独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し、同一又は相異していてよいＸ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＲ９またはＮを表す請求項１に記載の化合物。 請求項3 Ｗは、ＣＲ３Ｒ４を表し、同一又は相異していてよいＲ３およびＲ４は、相互に独立して水素またはＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールを表す請求項２に記載の化合物。 請求項4 同一又は相異していてよいＲ３およびＲ４は、相互に独立して水素またはメチルを表し、Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、またはテトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基が、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから選択される１つ以上の基によって任意に置換され得る請求項３に記載の化合物。 請求項5 Ｗは、ＮＲ２を表し、Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、アリールまたはヘテロアリールを表す請求項２に記載の化合物。 請求項6 Ｒ２が、水素またはメチルを表す請求項５に記載の化合物。 請求項7 Ａが、を表し、式中、同一又は相異していてよいＲ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、相互に独立して水素またはＣ１〜６アルキルを表す請求項１に記載の化合物。 請求項8 Ｘ１が、ＮＲ１１を表し、式中Ｒ１１が、水素またはＣ１〜６アルキル、Ｓ、またはＯを表し、Ｘ２およびＸ３が、ＣＲ９を表す請求項７に記載の化合物。 請求項9 Ｒ９が、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルを表す請求項８に記載の化合物。 請求項10 Ａが、を表し、式中、同一又は相異していてよいＲ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、相互に独立して水素またはＣ１〜６アルキルを表す請求項１に記載の化合物。 請求項11 同じかまたは異なっていてもよいＲ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、相互に独立して水素またはメチルを表す請求項１０に記載の化合物。 請求項12 同一又は相異していてよいＲ１２およびＲ１３が、相互に独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキルカルボニルアミノを表す請求項１１に記載の化合物。 請求項13 Ｒ１２およびＲ１３の１つが水素を表し、他方が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキルカルボニルアミノを表す請求項１２に記載の化合物。 請求項14 異常なグルタミン酸神経伝達に関連する病態または疾患の予防および／または治療のための請求項１に記載の化合物、または治療有益性を達成するためにｍＧｌｕＲ５受容体を調節する方法。 請求項15 異常なグルタミン酸伝達に関連するか、ｍＧｌｕＲ５受容体の調節が治療有益性をもたらす病態が、アルツハイマー病、クロイツフェルト−ヤコブ症候群／疾患、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、プリオン関連感染、ミトコンドリア機能不全に関連する疾患、β−アミロイドおよび／またはタウオパシーに関連する疾患、ダウン症候群、肝性脳症、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、オリーブ橋小脳萎縮、術後認知欠損（ＰＯＣＤ）、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、シェーグレン症候群、神経セロイドリポフスチン症、神経変性小脳性運動失調症、パーキンソン病、パーキンソン認知症、軽微な認知障害、種々の形態の軽微な認知障害における認知欠損、種々の形態の認知症における認知欠損、ボクサー脳、血管および前頭葉認知症、認知障害、学習障害、眼傷害、眼疾患、眼障害、緑内障、網膜症、黄斑変性症、頭部または脳または脊髄傷害、頭部または脳または脊髄外傷、外傷、低血糖、低酸素症、周産期低酸素症、虚血、心拍停止または脳卒中またはバイパス手術または移植からの虚血、発作、てんかん性発作、てんかん、側頭葉てんかん、間代性筋痙攣性てんかん、内耳傷害、耳鳴りにおける内耳傷害、耳鳴り、音響または薬物誘導内耳傷害、音響または薬物誘導耳鳴り、Ｌ−ドーパ誘導ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるＬ−ドーパ誘導ジスキネジア、ジスキネジア、ハンチントン病におけるジスキネジア、薬物誘導ジスキネジア、神経弛緩薬誘導ジスキネジア、ハロペリドール誘導ジスキネジア、ドーパミン模倣物誘導ジスキネジア、舞踏病、ハンチントン舞踏病、アテトーシス、失調症、常同症、舞踏病痙攣様運動、遅発性ジスキネジア、チック障害、痙性斜頚、眼瞼痙攣、限局性および全身性失調症、眼振とう、遺伝性小脳性運動失調、大脳皮質基底核変性症、振せん、本態性振せん、乱用、中毒、ニコチン中毒、ニコチン乱用、アルコール中毒、アルコール乱用、アヘン中毒、アヘン乱用、コカイン中毒、コカイン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン乱用、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、注意欠損機能亢進障害（ＡＤＨＤ）、注意欠損症候群（ＡＤＳ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、小児機能亢進、自閉症、認知症、アルツハイマー病の認知症、コルサコフ症候群の認知症、コルサコフ症候群、血管認知症、ＨＩＶ感染関連認知症、ＨＩＶ−１脳障害、ＡＩＤＳ脳障害、ＡＩＤＳ認知症合併症、ＡＩＤＳ関連認知症、主抑うつ性障害、主うつ病、うつ病、ボルナウィルス感染から生じるうつ病、ボルナウィルス感染から生じる主うつ病、二極性躁うつ性障害、薬剤耐性、アヘン薬物耐性、運動障害、脆弱Ｘ染色体症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、筋痙攣、痛み、慢性痛、急性痛、炎症痛、神経障害痛、糖尿病性神経障害痛（ＤＮＰ）、リウマチ様関節炎関連痛、異痛症、痛覚過敏症、侵害受容痛、癌痛、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、統合失調症の陽性または認知障害または陰性症状、痙縮、ツレット症候群、尿失禁、嘔吐、そう痒性状態、そう痒性、睡眠障害、排尿障害、尿路下部における神経筋障害、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、胃腸障害、食道下部括約筋（ＬＥＳ）疾患、機能性胃腸障害、消化不良、吐出、気道感染症、神経性過食症、慢性喉頭炎、喘息、逆流関連喘息、肺疾患、摂食障害、肥満症、肥満症関連障害、肥満症濫用、食物耽溺性、不節制摂食障害、広所恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、社会恐怖症、恐怖症障害、物質誘導不安障害、妄想障害、統合失調情動性障害、統合失調症型障害、物質誘導精神病性障害、またはせん妄；末梢組織、末梢神経系およびＣＮＳにおける腫瘍細胞の増殖、移動、浸潤、接着および毒性の阻止；新生物形成、過形成、異形成、癌、癌腫、肉腫、口腔癌、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、肺癌、肺腺癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、大腸癌、横紋筋肉腫、脳腫瘍、神経組織の腫瘍、膠腫、悪性膠腫、星状膠腫、神経膠腫、神経芽腫、神経膠芽腫、髄芽腫、皮膚細胞癌、黒色腫、悪性黒色腫、上皮腫瘍、リンパ腫、骨髄腫、ホジキン病、バーキットリンパ腫、白血病、胸腺腫、腫瘍、糖尿病、アンモニア過剰血、肝不全および睡眠障害から選択される、請求項１４に記載の化合物。 請求項16 異常なグルタミン酸伝達に関連するか、またはｍＧｌｕＲ５受容体結果の調節が治療利益をもたらす病態が、慢性痛、神経障害痛、糖尿病性神経障害痛（ＤＮＰ）、癌痛、リウマチ様関節炎関連痛、炎症性痛、Ｌ−ドーパ誘導ジスキネジア、ドーパミン模倣物誘導ジスキネジア、パーキンソン病療法におけるＬ−ドーパ誘導ジスキネジア、パーキンソン病療法におけるドーパミン模倣物誘導ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、全般性不安障害、物質誘導不安障害、摂食障害、肥満症、不節制摂食障害、ハンチントン舞踏病、てんかん、アルツハイマー病、統合失調症の陽性および陰性症状、認知障害、機能性胃腸障害、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、認知向上および神経保護から選択される請求項１４に記載の化合物。 請求項17 異常なグルタミン酸伝達に関連するか、またはｍＧｌｕＲ５受容体の調節が治療利益をもたらす病態が、慢性痛、神経障害痛、糖尿病性神経障害痛（ＤＮＰ）、癌痛、リウマチ様関節炎関連痛、炎症性痛、Ｌ−ドーパ誘導ジスキネジア、ドーパミン模倣物誘導ジスキネジア、パーキンソン病療法におけるＬ−ドーパ誘導ジスキネジア、パーキンソン病療法におけるドーパミン模倣物誘導ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、全般性不安障害、物質誘導不安障害、摂食障害、肥満症、不節制摂食障害、片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性胃腸障害、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、ハンチントン舞踏病およびてんかんから選択される請求項１４に記載の化合物。 請求項18 異常なグルタミン酸伝達に関連するか、またはｍＧｌｕＲ５受容体の調節が治療利益をもたらす病態が、アルツハイマー病、統合失調症の陽性および／または陰性症状、認知障害、認知向上および神経保護から選択される請求項１４に記載の化合物。 請求項19 異常なグルタミン酸伝達に関連するか、またはｍＧｌｕＲ５受容体の調節が治療利益をもたらす病態が不節制摂食障害である請求項１４に記載の化合物。 請求項20 治療的利益を達成するために、異常なグルタミン酸神経伝達に関連する病態または疾患の治療用または予防用、またはｍＧｌｕＲ５受容体の調節用の薬剤を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。 請求項21 １つ以上の薬学的に許容できる賦形剤と一緒に、請求項１に記載された少なくとも１つの化合物を有効成分として含む医薬組成物。 請求項22 １つ以上の薬学的に許容できる賦形剤と一緒に、請求項１に記載された少なくとも１つの化合物および少なくとも１つのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの組み合わせを含む医薬組成物。 請求項23 式Ｉの化合物から選択される化合物であって、式中Ｒ１は、クロロまたはブロモを表し；Ａは、を表し、式中Ｗは、ＮＲ２またはＣＲ３Ｒ４を表し；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロＣ３〜１２アルキルを表し；同一又は相異していてよいＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、相互に独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、またはトリフルオロメチルを表し；同一又は相異していてよいＲ７およびＲ８は、相互に独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルを表し；Ｘ１は、ＣＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１、Ｓ、またはＯを表し；同一又は相異していてよいＸ２、Ｘ３、およびＸ４は、相互に独立してＣＲ９またはＮを表し、式中同一又は相異していてよいＲ９およびＲ１０は、相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロＣ３〜１２アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｃ２〜６アルキニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロＣ３〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜７アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ２〜６アルケニルスルフィニル、Ｃ２〜６アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル、Ｃ２〜６アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノを表し；Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルを表し；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、およびＹ4はＣまたはＮを表し、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、およびＹ4のうちの少なくとも２つがＣを表し；同一又は相異していてよいＲ１２およびＲ１３は、相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロＣ３〜１２アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｃ２〜６アルキニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロＣ３〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜７アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ２〜６アルケニルスルフィニル、Ｃ２〜６アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル、Ｃ２〜６アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノを表すか；またはＲ１２およびＲ１３は、それらを担持する２つの炭素原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得るアリール基；ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得る５員環または６員環を有するヘテロアリール基；あるいはオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得る５員環または６員環を有するヘテロシクリル基を表す化合物；ならびにそれらの光学異性体、薬学的に許容できる塩類、水和物、溶媒和物および多形体を合成する方法であって、式ＩＩの化合物を、エタノールと水の混液に懸濁させ、塩酸で処理し、次いでＨ２ＮＮＨＣＯＯＣＨ３との反応により、式ＩＩＩの化合物を生成し、これを式ＩＶの化合物と反応させて式Ｖの化合物を生成し、これを酸性条件下で加水分解して式ＶＩの化合物を生成し、これを縮合剤の存在下で式ＶＩＩＡ−ＨＶＩＩのアミンで処理して式Ｉの化合物を生成し、必要に応じてこれを、薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、または多形体に変換する、合成法。 請求項24 式Ｉの化合物から選択される化合物であって、Ｒ１は、クロロまたはブロモを表し、Ａは、を表し、式中Ｗは、ＮＲ２またはＣＲ３Ｒ４を表し；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロＣ３〜１２アルキルを表し；同一又は相異していてよいＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、相互に独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、またはトリフルオロメチルを表し；同一又は相異していてよいＲ７およびＲ８は、相互に独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルを表し；Ｘ１は、ＣＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１、Ｓ、またはＯを表し；同一又は相異していてよいＸ２、Ｘ３、およびＸ４は、相互に独立してＣＲ９またはＮを表し、式中同一又は相異していてよいＲ９およびＲ１０は、相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロＣ３〜１２アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｃ２〜６アルキニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロＣ３〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜７アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ２〜６アルケニルスルフィニル、Ｃ２〜６アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル、Ｃ２〜６アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノを表し；Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルを表し；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はＣまたはＮを表し、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、およびＹ4のうちの少なくとも２つはＣを表し；同一又は相異していてよいＲ１２およびＲ１３は、相互に独立して水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、Ｃ１〜６アルキル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロＣ３〜１２アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｃ２〜６アルキニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ジヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロＣ３〜１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、ジ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ジ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルキニル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ２〜６アルケニル−Ｎ−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−アリール−Ｎ−シクロＣ３〜７アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ−アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ジヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルケニルアミノカルボニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−シクロＣ３〜１２アルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヘテロシクリル−Ｎ−ヘテロアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルフィニル、Ｃ２〜６アルケニルスルフィニル、Ｃ２〜６アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、シクロＣ３〜１２アルキルスルホニル、Ｃ２〜６アルケニルスルホニル、Ｃ２〜６アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、またはアリールスルホニルアミノを表すか；またはＲ１２およびＲ１３は、それらを担持する２つの炭素原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得るアリール基；ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得る５員環または６員環を有するヘテロアリール基；あるいはオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから選択される基によって任意に置換し得る５員環または６員環を有するヘテロシクリル基を表す化合物；ならびにそれらの光学異性体、薬学的に許容できる塩類、水和物、溶媒和物および多形体の合成法であって、式ＶＩＩＩの化合物をアルコール性溶媒に溶解し、塩化チオニルで処理してＰＧがＣ１〜６アルキルを表す式ＩＸの化合物を生成し、これを標準的条件下で還元して式Ｘの化合物を生成し、これを式ＩＶの化合物と反応させて式ＸＩの化合物を生成し、これを酸性条件下で加水分解して式ＶＩの化合物を生成し、これを縮合剤の存在下で式ＶＩＩＡ−ＨＶＩＩのアミンで処理して式Ｉの化合物を生成し、必要に応じてこれを、薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、または多形体に変換する、合成法。
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引用文献:
公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
法律状态:
2011-10-12| A761| Written withdrawal of application|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20111011 |
优先权:
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