テトラヒドロキノキサリン尿素誘導体、これらの調製、および治療的適用

专利摘要:
本発明は、Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基であり、Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基であり、Ａｒ２は、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキル−シクロアルキル基、−ＯＲ５（ヒドロキシもしくはアルコキシ）、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、ハロゲンアルキル、−Ｏ−ハロゲンアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−ハロゲンアルキル、−ＣＯＯＲ５、アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロゲンアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキル−Ｏ−アルキル−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基であるか、またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、Ｒ３は、水素原子またはアルキル基であり、Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ基、−ＯＲ５、ヒドロキシ−アルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキルもしくは−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５であり、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素原子、アルキル、または−アルキルフェニル基であり、Ｒ８は、水素原子、−ＳＯ２−アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基であり、式中、Ｂは不在であるか、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基で任意に置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の製造方法、および治療的適用に関する。
公开号:JP2011510919A
申请号:JP2010543545
申请日:2009-01-27
公开日:2011-04-07
发明作者:クレスパン，オリビエ；ナマヌ，クローデイ；ニコライ，エリツク；パケ，フランソワ；パスカル，セシル；フイリツポ，クリストフ；ブニエ，オリビエ；ブラアン，アラン
申请人:サノフイ−アベンテイス；
IPC主号:C07D241-42

专利说明:

[0001] 本発明は、テトラヒドロキノキサリン尿素誘導体、これらの調製、および治療的適用に関する。]
[0002] 本発明による化合物は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）の活性を調節し、メタボリックシンドロームまたはインスリン非依存性２型糖尿病の場合のように、このような調節が有益である病状の治療に有用である。]
背景技術

[0003] １１βＨＳＤ１は、様々な組織および器官、主として肝臓および脂肪組織において、さらには筋肉、骨、膵臓、内皮、眼組織、ならびに中枢神経系の一部において、不活性型グルココルチコイド（ヒトではコルチゾン）の活性型グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール）への変換を局所的に触媒する。１１βＨＳＤ１は、これが発現する組織および器官においてグルココルチコイド作用の調節因子（ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）として作用する（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２５（５），８３１−８６６（２００４），Ｄａｖａｎｉら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，３４８４１（２０００），Ｍｏｉｓａｎら．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２７，１４５０（１９９０））。]
[0004] グルココルチコイドおよび１１βＨＳＤ１の阻害が関与する主な病状を以下に示す。]
[0005] Ａ．肥満、２型糖尿病、およびメタボリックシンドローム
肥満、２型糖尿病、ならびに症状に内臓型肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、２型糖尿病、および高脂血症を含むメタボリックシンドローム（シンドロームＸまたはインスリン抵抗性症候群の名称でも知られる。）（Ｒｅａｖｅｎ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、４４、１２１（１９９３））における１１βＨＳＤ１の役割は多数の文献に記載されている。ヒトにおいて、カルベノキソロン（１１βＨＳＤ１の非特異的阻害剤）による処置は、痩せた志願患者および２型糖尿病患者でインスリン感受性を改善する（Ａｎｄｒｅｗｓら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８８，２８５（２００３））。さらに、１１βＨＳＤ１遺伝子をオフにしたマウスは、ストレスおよび肥満に誘発される高血糖症に耐性であり、糖新生の肝酵素（ＰＥＰＣＫおよびＧ６Ｐ）の誘発の減衰を示し、脂肪組織でインスリン感受性の増大を示す（Ｋｏｔｅｌｅｖｓｔｅｖら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，１４９２４（１９９７）；Ｍｏｒｔｏｎら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６，４１２９３（２００１））。さらに、１１βＨＳＤ１遺伝子を脂肪組織で過剰発現したトランスジェニックマウスは、ヒトのメタボリックシンドロームと類似の表現型を示す（Ｍａｓｕｚａｋｉら．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９４，２１６６（２００１））。観察された表現型は、血中グルココルチコイドの総量を増大することなく存在するが、脂肪沈着物における活性グルココルチコイドの特異的な増大によって誘発されることに留意されたい。さらに、特異的１１βＨＳＤ１阻害剤の新規な種類が近年出現した。]
[0006] アリールスルホンアミドチアゾールは、高血糖を示すマウスのインスリン感受性を改善し、血糖値を低減することが示されている（Ｂａｒｆら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，３８１３（２００２））。さらに、最近の研究では、この種の化合物が肥満マウスによる食物摂取および体重増加を低減することが示されている（Ｗａｎｇら．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４９，１３３３（２００６））。]
[0007] トリアゾールは、マウスにおいてメタボリックシンドロームを改善し、アテローム性動脈硬化症の進行を遅らせることが示されている（Ｈｅｒｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓａｔｋａら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０２，５１７（２００５））。]
[0008] Ａ２．糖尿病の細小血管合併症
２型糖尿病患者における慢性合併症の存在は多くの場合、糖尿病の重症度および持続期間に関連する。機能的および構造的細小血管障害は主に、神経障害、網膜症、および腎症など、糖尿病患者で観察されるある種の病状の発症を説明する（Ｒａｙｍａｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖｉｅｗ ７，２６１−２７４，１９９９；ＧａｒｔｎｅｒおよびＥｉｇｅｎｔｌｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，７０，１−９，２００８；ＺｅｎｔおよびＰｏｚｚｉ、Ｓｅｍ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，２７，１６１−１７１，２００７；Ｍａｌｅｃｋｉら．，ＥＪＣＩ３８，９２５−９３０，２００８）。血糖の慢性的上昇またはグルコース不耐性は、これらの細小血管合併症の主なリスク因子である（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎら．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５２，２８６７−２８７３，２００３；Ｌａｃｈｉｎら．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５７，９９５−１００１，２００８）。肝臓での糖新生の低下および身体のインスリン感受性の増大によって、血糖の良好なコントロールを可能にすることにより（「肥満、２型糖尿病、およびメタボリックシンドローム」の項参照）、１１βＨＳＤ１阻害剤は、糖尿病患者で観察される細小血管合併症への進行を防ぐことができる。しかしながら、血糖の厳密なコントロールによっても細小血管合併症の発症を完全に防ぐことはできず、糖尿病および脂質異常症患者のより包括的な治療を可能にする新規な治療法の発見が必要とされる（Ｇｉｒａｃｈら．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，６０（１１），１４７１−１４８３，２００６；Ｔａｙｌｏｒ，Ｃｕｒｒ．Ｄｉａｂ．Ｒｅｐ．，８（５），３４５−３５２，２００８）。有利には、Ｃｈｉｏｄｉｎｉらの研究によって（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，３０，８３−８８，２００７）、糖尿病患者におけるコルチゾールの分泌は慢性大血管および細小血管合併症の存在に直接関連することが示された。さらに、細小血管反応性および内皮機能は、副腎皮質機能亢進を示すクッシング症候群を罹患している患者で有害な影響を受ける（Ｐｒａｚｎｙら．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，５７，１３−２２，２００８）。]
[0009] より具体的には、Ｂｈａｔｉａら（Ａｎｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１５，１２８−１３０，１９８３）が、糖尿病患者における高血漿コルチゾール濃度と網膜症との関連を示している。]
[0010] Ｋｏｈらは、クッシング症候群を罹患している患者の副腎摘出による治療が、副腎皮質機能亢進を逆転し、腎機能を改善することを示した。]
[0011] 多発神経障害の臨床パラメータ（知覚、心臓自律神経障害）は、糖尿病患者のコルチゾール分泌の増加に関連する（Ｔｓｉｇｏｓら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，７６，５５４−５５８，１９９３）。]
[0012] これらのすべての要素は、１１βＨＳＤ１阻害剤によるコルチゾール再生の局所阻害によるコルチゾールの影響力の低減が、糖尿病に関連する微小循環性の障害において（多発神経障害、網膜症、および腎症）有利な役割を有する可能性のあることを示している。]
[0013] Ｂ．認知および認知症（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｉａ）
軽度の認知障害は、高齢者、ならびに１型および２型糖尿病患者に共通の現象であり、徐々に抑うつまたは認知症をもたらすことがある（Ｍｅｓｓｉｅｒら．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，２６，２６；Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄら．（２００５），Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，２６，４５（２００５））。高齢動物および高齢者いずれの場合も、全般的な認知機能の個体差は、グルココルチコイドに対する長期暴露の相違に関連している（Ｌｕｐｉｅｎら．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１，６９（１９９８））。さらに、脳のいくらかの亜領域のグルココルチコイドに対する慢性的な暴露をもたらすＨＰＡ（視床下部−下垂体−副腎）軸の調節不全は、認知機能低下の一因であるとみなされている（ＭｃＥｗｅｎら．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，５，２０５，１９９５）。１１βＨＳＤ１は脳に豊富に存在し、視床下部、前頭皮質、および小脳を含む多数の亜領域で発現する（Ｓａｎｄｅｅｐら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１０１，６７３４（２００４））。１１βＨＳＤ１欠損マウスは、加齢に関係する、グルココルチコイドに関連する視床下部の機能不全から保護される（Ｙａｕら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９８，４７１６，（２００１））。さらに、ヒトにおける研究で、カルベノキソロンの投与が高齢者の言語の滑らかさおよび言語の記憶を改善することが示されている（Ｙａｕら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９８，４７１６，（２００１），Ｓａｎｄｅｅｐら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１０１，６７３４（２００４））。最後に、トリアゾール型の選択的１１βＨＳＤ１阻害剤の使用は、高齢マウスで記憶の保持を延長することが示されている（Ｒｏｃｈａら．，Ａｂｓｔｒａｃｔ ２３１ ＡＣＳ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｔｌａｎｔａ，２６−３０，Ｍａｒｃｈ ２００６）。さらに、糖尿病齧歯動物モデルで、コルチコステロンの濃度が糖尿病によって誘発される認知的病状の発症の一因となることが示されている（Ｓｔｒａｎｈａｎら．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃ．，１１，３０９（２００８））。従って、海馬のコルチゾール再生の低減を可能にする１１βＨＳＤ１阻害剤は、高齢の糖尿病患者の認知機能において有益な役割を有する可能性がある（Ｓａｎｄｅｅｐら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１０１，６７３４（２００４）。]
[0014] Ｃ．眼圧
グルココルチコイドは、眼科臨床の広範な病状に局所的経路または全身経路で用いることができる。これらの治療の特有の合併症は、コルチコステロイドの使用によって誘発される緑内障である。この病状は眼圧の上昇（ＩＯＰ）を特徴とする。もっとも重症の場合で、さらに未治療の状態では、ＩＯＰは視野の部分的喪失、および場合によって完全な失明をもたらすことがある。ＩＯＰは房水の生成とこの排液との不均衡によって生じる。房水は、非色素上皮細胞で生成され、排液は小柱網の細胞によって行われる。１１βＨＳＤ１は非色素上皮細胞に存在し、この機能は明らかにこれらの細胞におけるグルココルチコイドの活性の増幅である（Ｓｔｏｋｅｓら．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，４１，１６２９（２０００））。この考えは、房水のコルチゾンに対して遊離コルチゾールの濃度が高度に過剰である（比率１４／１）という観察によって確認される。目における１１βＨＳＤ１の機能的活性は、健常な志願者でカルベノキソロンの作用を研究することによって評価された。カルベノキソロンで７日間処置した後、ＩＯＰは１８％低減される（Ｒａｕｚら．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔａｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，４２，２０３７（２００１））。従って、目における１１βＨＳＤ１の阻害は、グルココルチコイドの局所濃度およびＩＯＰを低減し、緑内障および他の視角障害の治療に有益な影響をもたらすことが予測される。]
[0015] Ｄ．高血圧
レプチンおよびアンギオテンシノゲンなどの脂肪細胞に由来する昇圧物質は、肥満に関連する高血圧病状の重要な要素とみなされている（Ｗａｊｃｈｅｎｂｅｒｇら．，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．，２１，６９７（２０００））。トランスジェニックａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスで過剰に分泌されるレプチンは（Ｍａｓｕｚａｋｉら．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，１１２，８３（２００３））、動脈圧を調節するものを含めて、交感神経系の様々なネットワークを活性化することができる（Ｍａｔｓｕｚａｗａら．，Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８９２，１４６（１９９９））。さらに、レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は、動脈圧の変動における決定経路として特定されている。肝臓および脂肪組織で産生されるアンギオテンシノゲンはレニンの重要な基質であり、ＲＡＳの活性化の原因である。アンギオテンシノゲン血漿濃度は、アンギオテンシンＩＩおよびアルドステロンと同様に、トランスジェニックａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスで著しく高く（Ｍａｓｕｚａｋｉら．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，１１２，８３（２００３））、これらの要素は動脈圧の上昇をもたらす。低用量のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストによるこれらのマウスの治療は、高血圧を排除する（Ｍａｓｕｚａｋｉら．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，１１２，８３（２００３））。これらの情報は、脂肪組織および肝臓でのグルココルチコイドの局所活性化の重要性を例示しており、この高血圧がこれらの組織における１１βＨＳＤ１の活性に起因または悪化され得ることを示唆している。従って、脂肪組織および／または肝臓での１１βＨＳＤ１の阻害およびグルココルチコイド濃度の低減は、高血圧および関連する心血管病状の治療に有益な役割を有することが予測される。]
[0016] Ｄ２．食塩感受性動脈性高血圧
一般集団の約３０から５０％が食塩に特異的感受性を示すと推定される。多くの証拠が、食塩に対する感受性と動脈性高血圧および心血管リスクとの関係を示唆している（ＷｅｉｎｂｅｒｇｅｒＭＨ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２００４，１９，３５３−３５６）。食塩に感受性である対象は、非感受性対象と比較して、心拍数変動の低下、ならびに精神的ストレス時の動脈圧の上昇およびコルチゾール産生の増加を呈することが示されている（Ｗｅｂｅｒ ＣＳら．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００８，２２，４２３−４３１）。さらに、Ｌｉｕ Ｙら（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２００８，Ｓｅｐｔ ３０）による最近の研究は、Ｄａｈｌ食塩感受性ラットで、ｓｈＲＮＡの使用による腎髄質１１βＨＳＤ１発現の特異的阻害が、動物において塩辛い食餌によってもたらされる平均動脈圧の上昇を非常に著しく低減できることを実証した。これらの要素は、１１βＨＳＤ１酵素の阻害剤が、この形態の動脈性高血圧に有益な影響を有する可能性が非常に高いことを示唆している。]
[0017] Ｅ．骨粗鬆症
骨格の発達および骨機能もグルココルチコイドの作用によって調節される。１１βＨＳＤ１は、破骨細胞および骨芽細胞に存在する。健常志願者のカルベノキソロンによる処置は、骨形成マーカーの変化なしに骨吸収マーカーの低下を示した（Ｃｏｏｐｅｒら．，Ｂｏｎｅ，２７，３７５（２０００））。従って、骨における１１βＨＳＤ１の阻害およびグルココルチコイド濃度の低減は、骨粗鬆症の治療において防御機序として用いられる可能性がある。]
[0018] Ｆ．高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）関連脂肪異栄養症またはＨＡＬ症候群
ＡＩＤＳに冒されている患者に対する集中的抗レトロウイルス治療の使用はしばしば、クッシング症候群に類似し、腹部脂肪質量の増加、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性を伴う脂肪異栄養（ＨＡＬ）症候群をもたらす。この脂肪異栄養（ＨＡＬ）は、患者の脂肪組織における１１βＨＳＤ１の発現の増加に関連することが示されている（Ｓｕｔｉｎｅｎら．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４７，１６６８（２００４））。従って、脂肪組織でのコルチゾール再生の低減を可能にする１１βＨＳＤ１阻害剤は、抗レトロウイルス薬によるＡＩＤＳの集中治療に関連する脂肪異栄養症（ＨＡＬ症候群）に罹患した患者において有益な役割を有する可能性がある。]
[0019] Ｇ．感染性疾患
結核症などの一部の感染は、免疫反応の障害に関連する（Ｅｌｌｎｅｒ ＪＪ，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１３０，４６９（１９９７））。一般にある種のサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＮＦα）の分泌および／またはある種のサイトカインに対する応答の増大を伴うこの顕著な特徴は、少なくとも部分的に免疫細胞のグルココルチコイドへの局所組織暴露に起因すると考えられる。さらに、ヒトまたは動物への合成グルココルチコイドの投与は、ヒトおよび動物に結核の再活性化をもたらす（Ｈａａｎａｓ ＯＣら．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，６４，２９４（１９９８），Ｂｒｏｗｎら．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．，６３，２２４３（１９９５））。同様に、ＨＰＡ軸の活性化因子である種々のストレスは、結果としてこの感染を再活性化する。これらの特定の事例を別にして、グルココルチコイドの血中濃度およびＨＰＡ軸の活性化は、結核に感染している患者で正常であると考えられる（Ｂａｋｅｒら．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１６２，１６４１（２０００））。他方、気管支肺胞洗浄液中のコルチゾール対コルチゾンのレベルは増大し、グルココルチコイドの活性形態への代謝の調節（特に１１βＨＳＤ１の活性に依存）を反映すると考えられる。従って、末梢組織および特に肺における１１βＨＳＤ１の阻害は、感染の安定化およびその後の復帰に有益な効果を生じる可能性がある。]
[0020] Ｈ．心肥大および心不全
心血管疾患は、工業国における罹患率および死亡率の主な原因であり、左室肥大（ＬＶＨ）は、心血管死亡率から独立したリスク因子である（Ｈａｖｒａｎｅｋ ＥＰ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１２１，８７０−８７５，２００８）。遺伝子的原因を別にして、動脈性高血圧、心筋梗塞、または腎不全などの病的状態は、後に慢性心不全に進行する代償性肥大をもたらし得る。１１−デヒドロコルチコステロンからコルチコステロンへの変換を可能にする１１βＨＳＤ１の活性は、新生児ラットの心筋細胞に発現し、心臓でのグルココルチコイドおよびアルドステロンの活性の調節に寄与する（ＳｈｅｐｐａｒｄおよびＡｕｔｅｌｉｔａｎｏ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４３，１９８−２０４，２００２）。これらの細胞を用いることによって、Ｌｉｓｔｅｒらは（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７０，５５５−５６５，２００６）、薬剤に誘発された心筋細胞の肥大は酵素１１βＨＳＤ１の活性の増加を伴うことを示した。同じ研究において、グルココルチコイド受容体の特異的アンタゴニストであるＲＵ−４８６の使用は、細胞肥大の低減を可能にした。]
[0021] 従って、１１βＨＳＤ１活性の阻害剤は、心肥大を制限し、それによって心不全への進行を防ぐ可能性がある。]
[0022] Ｉ．肝臓疾患
Ｉ１．肝臓脂肪症
重度肥満患者（ＢＭＩ＞３５ｋｇ／ｍ２）の研究では、脂肪症９１％および脂肪性肝炎３７％の有病率が報告されている（Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ−ＴｅｔｒｉおよびＣａｌｄｗｅｌｌ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３７，１２０２−１２１９，２００３）。２型糖尿病は脂肪症に関連する別の主要な要因であり、イタリアで３０００人の糖尿病患者のサンプルに関して有病率７０％が報告されている（Ｔａｒｇｈｅｒら．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，３０，１２１２−１２１８，２００７）。さらに、インスリン抵抗性と、肥満とは無関係の肝臓脂肪症との関連が、非アルコール性肝臓脂肪症を罹患している患者で観察されている（Ｍａｎｃｈｅｓｉｎｉら．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０，１８４４−１８５０，２００１）。肥満患者では、経口投与されたコルチゾンの活性化、コルチゾール代謝産物の尿排泄、または１１βＨＳＤ１の肝組織発現によって証明されるとおり、１１βＨＳＤ１の活性が改変されていると考えられる（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．，２５，８３１−８６６，２００４；Ｒａｓｋら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．，８６，１４１８−１４２１，２００１；Ｓｔｅｗａｒｔら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂｏｌ．，８４，１０２２−１０２７，１９９９；Ｖａｌｓａｍａｋｉｓら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．，８９，４７５５−４７６１，２００４）。脂肪組織または肝臓に１１βＨＳＤ１を過剰発現するトランスジェニックマウスは、肝臓脂肪症および脂質異常症を発症する（Ｍａｓｕｚａｋｉら．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９４，２１６６−２１７０，２００１；Ｐａｔｅｒｓｏｎら．，ＰＮＡＳ，１０１，７０８８−７０９３，２００４）。ラットにおける１１βＨＳＤ１阻害は、肝トリグリセリドの分泌の低減ならびに脂肪酸の取り込みおよび組織酸化の増大に続いて空腹時トリグリセリド血症を軽減し、これはトリグリセリドの著しい低減によって肝臓にも反映される（Ｂｅｒｔｈｉａｕｍｅら．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２９３，１０４５−１０５２，２００７）。従って、インスリン抵抗性およびグルココルチコイドの脂肪効果を低減し、それによって肝臓脂肪症を軽減するために、１１βＨＳＤ１活性の阻害による活性型グルココルチコイドの局所的低減が想定される。]
[0023] Ｉ２．代謝脂肪性肝炎
代謝脂肪性肝炎は、一部のヒトの代謝性肝臓脂肪症の発症の一段階である。代謝脂肪性肝炎に罹患している対象の尿コルチゾール、デキサメタゾン後コルチゾール濃度と、無症状コルチゾール過剰または局所コルチゾール過剰を示唆する肝壊死炎症および線維症の程度の相互関係が報告されている（Ｔａｒｇｈｅｒら．，Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，６４，３３７−３４１，２００６）。従って、１１βＨＳＤ１活性の阻害によるインスリン抵抗性の全身および局所矯正（小葉中心部）ならびに肝臓脂肪酸の酸化の改善、さらにコルチゾールの線維化促進効果の低減によって、病状発症の改善が予測される。]
[0024] Ｉ３．肝再生
肝臓は、特に消化管に由来する感染性または非感染性源の攻撃の場合に、専ら必要とされる高い再生能力を示す。例えば、肝アポトーシスまたは肝壊死は、薬剤性、ウイルス性、アルコール性、代謝性、胆汁鬱滞性、または血管虚血性毒性によって生じ得る。グルココルチコイドは、肝細胞増殖および肝組織再生を阻害する（ＴｓｕｋａｍｏｔｏおよびＫｏｊｏ，Ｇｕｔ，３０，３８７−３９０，１９８９；Ｎａｇｙら．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２８，４２３−４２９，１９９８；Ｔａｎｎｕｒｉら．，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，１２，７３−７９，２００８）。１１βＨＳＤ１還元酵素活性の阻害は、この状況において、肝再生に対するコルチゾールの局所的悪影響を低減する可能性があり、これらの阻害剤の血管新生促進効果およびある種の増殖因子に対する有益な作用に適合する。]
[0025] Ｊ．慢性皮膚創傷の治癒
慢性創傷の治癒は、治癒の生理的段階を改変し脱同期化する根本的な病的状況によって決まる。糖尿病患者の慢性潰瘍において、１１βＨＳＤ１阻害剤の潜在的利点は、創傷における内因性コルチコイドの局所的な病理学的役割および病状の進行の状態を考慮して、糖尿病の外的徴候の矯正において同じく認められるべきである。ヒトおよび齧歯動物モデルで、内因性コルチコイドが創傷治癒の有害な変化に直接関与することを示す一定量の証拠が存在する（Ｇｏｆｏｒｔｈら．，Ｊ．Ｆｏｏｔ Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９，１９９−２００２，１９８０；Ｄｏｓｔａｌら．，Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．，１２５，６３６−６４０，１９９０；Ｂｉｔａｒｄ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１５２，５４７−５５４，１９９８）。コルチゾールの局所産生は、ヒトおよび齧歯動物において内皮、線維芽細胞、または皮膚領域の１１βＨＳＤ１還元酵素活性の存在によって予測される（Ｇｏｎｇら．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，７３，１１８７−１１９６，２００８；Ｈａｍｍａｍｉら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．，７３，３２６−３３４，１９９１；Ｃｏｏｐｅｒら．，ＥＮＤＯ２００３；Ｔｅｅｌｕｃｋｓｉｎｇｈら．，Ｌａｎｃｅｔ，３３５，１０６０−１０６３，１９９０）。コルチゾールおよび他のグルココルチコイドは、様々な段階で多くの機序によって皮膚潰瘍の治癒を阻害する。細小循環血管運動機能（ｖａｓｏｍｏｔｒｉｃｉｔｙ）の有害な変化、特にプロスタグランジン、ロイコトリエン、サイトカイン、例えばＴＮＦαの合成、およびＩＬ−１β、ＩＬ−４などの産生、およびＩＦＮγのシグナリングに関する炎症期の阻害、感染の増加、細胞運動性およびケラチノサイト増殖の低減、ＶＥＧＦなどの血管新生促進因子の発現の低減、線維芽細胞およびこれらの筋線維芽細胞への変換によるコラーゲン産生に必須であるＴＧＦβ１および２の発現の抑制、ＭＭＰ１、２、９、および１０の発現ならびにＴＩＭＰの誘導の抑制、それによる再形成の遮断、表皮最終分化を促進するが、分化の初期段階を阻害、その結果としての表皮の弱化である（Ｂｉｔａｒｄ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１５２，５４７−５５４，１９９８；Ｂｅｅｒら．，Ｖｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．，５９，２１７−２３９，２０００；ＲｏｓｅｎおよびＭｉｎｅｒ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗ，２６，４５２−４６４，２００５；Ｓｔｏｊａｄｉｎｏｖｉｃら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２，４０２１−４０３４，２００７）。反対に、予期されるとおり、血管拡張、ならびに血管新生促進および抗感染作用を誘発するため（相当する項を参照）、ならびに一部の炎症性状態では、ＴＧＦβなどの増殖因子の増加および過剰発現を生じるための、１１βＨＳＤ１還元酵素活性の阻害が記載されている（Ｚｈａｎｇら．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７９，６３２５−６３３５，２００７）。従って、１１ＨＳＤ１阻害剤は、このように作用することによって、慢性皮膚創傷の治癒の向上を可能にするはずである。]
先行技術

[0026] Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２５（５），８３１−８６６（２００４）
Ｄａｖａｎｉら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，３４８４１（２０００）
Ｍｏｉｓａｎら．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２７，１４５０（１９９０）
Ｒｅａｖｅｎ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、４４、１２１（１９９３）
Ａｎｄｒｅｗｓら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８８，２８５（２００３）
Ｋｏｔｅｌｅｖｓｔｅｖら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，１４９２４（１９９７）
Ｍｏｒｔｏｎら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６，４１２９３（２００１）
Ｍａｓｕｚａｋｉら．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９４，２１６６−２１７０（２００１）
Ｂａｒｆら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，３８１３（２００２）
Ｗａｎｇら．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４９，１３３３（２００６）
Ｈｅｒｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓａｔｋａら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０２，５１７（２００５）
Ｒａｙｍａｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖｉｅｗ ７，２６１−２７４，１９９９
ＧａｒｔｎｅｒおよびＥｉｇｅｎｔｌｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，７０，１−９，２００８
ＺｅｎｔおよびＰｏｚｚｉ、Ｓｅｍ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，２７，１６１−１７１，２００７
Ｍａｌｅｃｋｉら．，ＥＪＣＩ３８，９２５−９３０，２００８
Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎら．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５２，２８６７−２８７３，２００３
Ｌａｃｈｉｎら．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５７，９９５−１００１，２００８
Ｇｉｒａｃｈら．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，６０（１１），１４７１−１４８３，２００６
Ｔａｙｌｏｒ，Ｃｕｒｒ．Ｄｉａｂ．Ｒｅｐ．，８（５），３４５−３５２，２００８
Ｃｈｉｏｄｉｎｉら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，３０，８３−８８，２００７
Ｐｒａｚｎｙら．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，５７，１３−２２，２００８
Ｂｈａｔｉａら（Ａｎｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１５，１２８−１３０，１９８３
Ｔｓｉｇｏｓら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，７６，５５４−５５８，１９９３
Ｍｅｓｓｉｅｒら．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，２６，２６
Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ、２６、４５（２００５）
Ｌｕｐｉｅｎら．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１，６９（１９９８）
ＭｃＥｗｅｎら．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，５，２０５，１９９５
Ｓａｎｄｅｅｐら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１０１，６７３４（２００４）
Ｙａｕら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９８，４７１６，（２００１）
Ｒｏｃｈａら．，Ａｂｓｔｒａｃｔ ２３１ ＡＣＳ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｔｌａｎｔａ，２６−３０，Ｍａｒｃｈ ２００６
Ｓｔｒａｎｈａｎら．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃ．，１１，３０９（２００８）
Ｓｔｏｋｅｓら．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，４１，１６２９（２０００）
Ｒａｕｚら．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔａｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，４２，２０３７（２００１）
Ｗａｊｃｈｅｎｂｅｒｇら．，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．，２１，６９７（２０００）
Ｍａｓｕｚａｋｉら．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．，１１２，８３（２００３）
Ｍａｔｓｕｚａｗａら．，Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８９２，１４６（１９９９）
ＷｅｉｎｂｅｒｇｅｒＭＨ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２００４，１９，３５３−３５６
Ｗｅｂｅｒ ＣＳら．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００８，２２，４２３−４３１
Ｌｉｕ Ｙら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２００８，Ｓｅｐｔ ３０
Ｃｏｏｐｅｒら．，Ｂｏｎｅ，２７，３７５（２０００）
Ｓｕｔｉｎｅｎら．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４７，１６６８（２００４）
Ｅｌｌｎｅｒ ＪＪ，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１３０，４６９（１９９７）
Ｈａａｎａｓ ＯＣら．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，６４，２９４（１９９８）
Ｂｒｏｗｎら．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．，６３，２２４３（１９９５）
Ｂａｋｅｒら．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１６２，１６４１（２０００）
Ｈａｖｒａｎｅｋ ＥＰ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１２１，８７０−８７５，２００８
ＳｈｅｐｐａｒｄおよびＡｕｔｅｌｉｔａｎｏ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４３，１９８−２０４，２００２
Ｌｉｓｔｅｒら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７０，５５５−５６５，２００６
Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ−ＴｅｔｒｉおよびＣａｌｄｗｅｌｌ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３７，１２０２−１２１９，２００３
Ｔａｒｇｈｅｒら．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，３０，１２１２−１２１８，２００７
Ｍａｎｃｈｅｓｉｎｉら．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０，１８４４−１８５０，２００１
Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖ．，２５，８３１−８６６，２００４
Ｒａｓｋら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．，８６，１４１８−１４２１，２００１
Ｓｔｅｗａｒｔら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂｏｌ．，８４，１０２２−１０２７，１９９９
Ｖａｌｓａｍａｋｉｓら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．，８９，４７５５−４７６１，２００４
Ｐａｔｅｒｓｏｎら．，ＰＮＡＳ，１０１，７０８８−７０９３，２００４
Ｂｅｒｔｈｉａｕｍｅら．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２９３，１０４５−１０５２，２００７
Ｔａｒｇｈｅｒら．，Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，６４，３３７−３４１，２００６
ＴｓｕｋａｍｏｔｏおよびＫｏｊｏ，Ｇｕｔ，３０，３８７−３９０，１９８９
Ｎａｇｙら．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２８，４２３−４２９，１９９８
Ｔａｎｎｕｒｉら．，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，１２，７３−７９，２００８
Ｇｏｆｏｒｔｈら．，Ｊ．Ｆｏｏｔ Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９，１９９−２００２，１９８０
Ｄｏｓｔａｌら．，Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．，１２５，６３６−６４０，１９９０
Ｂｉｔａｒｄ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１５２，５４７−５５４，１９９８
Ｇｏｎｇら．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，７３，１１８７−１１９６，２００８
Ｈａｍｍａｍｉら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．，７３，３２６−３３４，１９９１
Ｃｏｏｐｅｒら．，ＥＮＤＯ２００３
Ｔｅｅｌｕｃｋｓｉｎｇｈら．，Ｌａｎｃｅｔ，３３５，１０６０−１０６３，１９９０
Ｂｅｅｒら．，Ｖｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．，５９，２１７−２３９，２０００
ＲｏｓｅｎおよびＭｉｎｅｒ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗ，２６，４５２−４６４，２００５
Ｓｔｏｊａｄｉｎｏｖｉｃら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２，４０２１−４０３４，２００７
Ｚｈａｎｇら．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７９，６３２５−６３３５，２００７]
発明が解決しようとする課題

[0027] １１βＨＳＤ１の活性を調節する、アダマンタン核を有するテトラヒドロキノキサリン尿素誘導体がここに見出された。]
課題を解決するための手段

[0028] 本発明の主題は、式（Ｉ）に相当する化合物であり、]
[0029] 式中、
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
Ａｒ２は、フェニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−ハロアルキル、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、またはアルキルフェニル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表わす。]
[0030] 式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在できる。これらのエナンチオマーまたはジアステレオマー、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明に含まれる。]
[0031] 式（Ｉ）の化合物は、塩基もしくは酸の形態で存在することができ、または酸もしくは塩基、特に医薬的に許容される酸もしくは塩基で塩化されることができる。このような付加塩は本発明に含まれる。これらの塩は、有利には医薬的に許容される酸または塩基で調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に用いる、他の酸または塩基の塩も本発明に含まれる。]
[0032] 式（Ｉ）の化合物はまた、水和物または溶媒和物の形態、即ち１つ以上の溶媒分子との化合または会合形態で存在することもできる。このような溶媒和物も本発明に含まれる。]
[0033] 本発明の文脈において、本文に別段の記載のないかぎり、以下のとおりである。]
[0034] ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味すると理解される。]
[0035] アルキル基は、１から５個の炭素原子を含む、飽和直鎖または分岐脂肪族基を意味すると理解される。例として、メチル、エチル、プロピル、メチルプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはペンチル基を挙げることができる。]
[0036] シクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を含む環式アルキル基を意味すると理解される。例として、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を挙げることができる。]
[0037] アルコキシ基は、式−Ｏ−アルキル（式中、アルキル基は上に定義されたとおりである。）の基を意味するものと理解される。]
[0038] ヒドロキシアルキル基は、式−アルキル−ＯＨ（式中、アルキル基は上に定義されたとおりである。）の基を意味すると理解される。]
[0039] アルコキシアルキル基は、式−アルキル−Ｏ−アルキル（式中、同一であるかまたは異なるアルキル基は上に定義されたとおりである。）の基を意味すると理解される。例として、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ３、または−ＣＨ−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）２を挙げることができる。]
[0040] アルコキシアルコキシ基は、式−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル（式中、同一であるかまたは異なるアルキル基は上に定義されたとおりである。）の基を意味すると理解される。]
[0041] ハロアルキル基は、上に定義された１から５個のハロゲン原子で置換されている、上に定義されたアルキル基を意味すると理解される。例として、トリフルオロメチル基を挙げる。]
[0042] ヘテロアリール基は、窒素、酸素、または硫黄などの１から３個のヘテロ原子を含む、５から９個の原子を含む芳香族基を意味すると理解される。特にピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはチアゾリル基を挙げることができる。]
[0043] ヘテロシクロアルキルは、この１または２個の原子が酸素、窒素、もしくは硫黄などのヘテロ原子である、４から９個の原子を含む架橋されていてもよい単環式もしくは二環式アルキル基、または部分不飽和であってもよいものを意味すると理解される。特にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基を挙げることができる。]
[0044] カルボニル官能基は、ＣＯによって表わすことができる。]
[0045] 本発明の文脈において、Ｒ１ａ、ｂ、ｃは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃ基を示し、Ｒ２ａ、ｂ、ｃは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃ基を示す。Ａｒ２がヘテロシクロアルキル基を表わすとき、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、およびＲ８基は、前記ヘテロシクロアルキルの同じ原子を含む（例えば、硫黄原子が含まれるとき）、炭素原子またはヘテロ原子（例えば、窒素原子）である前記複素環の任意の原子に保持されていることができる。]
[0046] 本発明による式（Ｉ）の化合物のなかで、
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
Ａｒ２は、フェニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−ハロアルキル、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７、または−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキル、もしくは−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−基を表わすことができ、Ｈｅｔは、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されているヘテロシクロアルキルを表わす、化合物の下位群を挙げることができる。]
[0047] 本発明による式（Ｉ）の化合物のなかで、
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
Ａｒ２は、フェニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−ハロアルキル、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキル−Ｏ−アルキル−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子、−ＳＯ２−アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表わす、化合物の下位群を挙げることができる。]
[0048] 本発明による式（Ｉ）の化合物のなかで、
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
Ａｒ２は、フェニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルキル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表わす、化合物の下位群を挙げることができる。]
[0049] 本発明による式（Ｉ）の化合物のなかで、
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、および／または
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、および／または
Ａｒ２は、フェニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表わし、および／または
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルキル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、および／または
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、および／または
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、および／または
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、および／または
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表わす、化合物の下位群を挙げることができる。]
[0050] 本発明による式（Ｉ）の化合物のなかで、Ａが結合を表わす化合物の下位群を挙げることができる。]
[0051] 本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ａｒ１がフェニル基を表わすものである。]
[0052] 本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ａｒ１がヘテロアリール基を表わすものである。有利には、Ａｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、またはチアゾリル基を表わす。]
[0053] 本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはチアゾリル基を表わすものである。有利には、Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはチアゾリル基を表わす。]
[0054] 本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ａｒ２がフェニル基を表わすものである。]
[0055] 本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ａｒ２がヘテロアリール基を表わすものである。]
[0056] 本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ａｒ２がヘテロシクロアルキル基を表わすものである。]
[0057] 本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ａｒ２が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基を表わすものである。有利には、Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、またはピペラジニル基を表わす。]
[0058] Ａｒ１がフェニル基または６員ヘテロアリールを表わす本発明による式（Ｉ）の化合物のなかで、Ａ−Ａｒ２とＡｒ１核の結合が、Ａｒ１とこれが結合しているテトラヒドロキノキサリン核の窒素原子との結合に対してパラ位であるものを挙げることができる。]
[0059] Ａｒ２がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を表わす本発明による式（Ｉ）の化合物のなかで、ヘテロ原子を介して基Ａに結合しているものを挙げることができる。]
[0060] 本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ２ｂが、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキルもしくはアルコキシ基を表わすものである。有利には、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素またはハロゲン原子を表わし、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ水素原子を表わす。]
[0061] 本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃが、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、−ＳＯ２−アルキル、もしくは−ＳＯ２−シクロアルキル基を表わすものである。]
[0062] 本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ｒ３が水素原子を表わすものである。]
[0063] 本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ｒ４が、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、もしくは−ＣＯＮＨ２基を表わすものである。]
[0064] 本発明による式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ｒ８が、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されているものである。]
[0065] さらに、Ｂは不在であることができ、Ｈｅｔ基は、Ａｒ２がヘテロシクロアルキル基を表わすとき、Ａｒ２核のスピロ位に存在することができる。]
[0066] 上に定義した下位群も、個別にまたは組み合わせとして、本発明に含まれる。]
[0067] Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはチアゾリル基を表わし、
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されている、本発明による式（Ｉ）の化合物の下位群を特に挙げることができる。]
[0068] Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
Ａｒ２は、フェニル基を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されている、本発明による式（Ｉ）の化合物の下位群も挙げることができる。]
[0069] Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
Ａｒ２は、ヘテロアリール基（ピリジニルまたはピリミジニル基など）を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されている、本発明による式（Ｉ）の化合物の下位群も挙げることができる。]
[0070] Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
Ａｒ２は、ヘテロシクロアルキル基（ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基など）を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、Ｈｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されている、本発明による式（Ｉ）の化合物の下位群も挙げることができる。]
[0071] 最後に、
Ａは、結合を表わし、
Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、
Ａｒ２は、ヘテロシクロアルキル基を表わし、
Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、
Ｒ３は、水素原子を表わし、
Ｒ４は、ＯＨまたは−ＣＯＮＨ２基を表わし、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、
Ｒ８は、水素原子を表わす、本発明による式（Ｉ）の化合物の下位群を挙げることができる。]
[0072] 本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のなかで、以下の化合物を特に挙げることができる。]
[0073] ４−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
４−｛４−［１−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
４−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
４−｛４−［１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
４−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
４−｛４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］チアゾール−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、
４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸のメチルエステル
４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸、
４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（１−（メタンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［２−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジミン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジミン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（１，１−ジオキソ−１−λ６−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［６−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［２−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
トランス−４−｛４−［４−（ピペリジン−４−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−フルオロアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（シクロブタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（ブタン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−メタンスルホニル−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−メタンスルホニル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）酢酸、
トランス−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）酢酸エチルエステル、
トランス−４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−メタンスルホニル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−２−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル、
トランス−３−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）プロピオン酸メチルエステル、
トランス−４−［４−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−（モルホリン−４−イル）エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［６−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（メチル）アミド、
トランス−４−［４−（４−メタンスルホニル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−（ジエチルアミノ）エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（３−メタンスルホニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−６−クロロ−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（５−（メタンスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−アミノエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（８−メタンスルホニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（８−メタンスルホニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−イソプロポキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−３−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）プロピオン酸、
トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）アダマンタン−２−イル］アミド、
トランス−４−［４−（５−イソブトキシピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（５−（ｓｅｃ−ブトキシ）ピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−［４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−イル］カルバミン酸メチルエステル、
トランス−４−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−アミノエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−（ジエチルアミノ）エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（ピペリジン−４−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（プロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［６−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（シクロペンタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−イソプロポキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［６−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（シクロブタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（１−エチルプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）エタンスルホニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−イソプロポキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
４−［５−（４−（シクロプロピルメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（７−メタンスルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２，２−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（３−メチルブチリル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−（アセチルアミノ）アダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４，４−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−（ピロリジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（５−シクロプロパンスルホニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛６−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
トランス−４−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−２−（４−｛４−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸、
トランス−４−（４−（ｔ−ブチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−（ピロリジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４，４−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（５−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（４−（ｔ−ブチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−シアノアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（１−（ｔ−ブチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−｛６’−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−４−イル｝−酢酸メチルエステル、
トランス−６’−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
トランス−４−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−（１’−（ｔ−ブチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−３，４’−ビピリジニル−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−｛６’−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−４−イル｝酢酸、
トランス−６’−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−４−カルボン酸、
トランス−２−（４−｛６−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル、
トランス−４−（４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（ジフルオロメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−（メタンスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（１−エチルプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−｛５−［４−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、
トランス−４−［５−（４−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド。]
[0074] 上記の化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）によってＩＵＰＡＣ命名法で命名されたことに留意されたい。]
[0075] 以下において、用語「保護基」（ＰＧ）は、一方で、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基の保護を可能にし、他方で、合成終了時に反応性官能基をそのまま再生することを可能にする基を意味するものと理解される。保護基の例、ならびに保護および脱保護の方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎら．，第３版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されている。]
[0076] 以下において、用語「脱離基」（Ｌｇ、Ｅ、Ｊ、Ｖ、Ｘ、Ｚ）は、電子対の離脱によるヘテロリシス結合の開裂によって分子から容易に分離され得る基を意味するものと理解される。従って、この基は、例えば置換反応中に容易に別の基と置き換えられ得る。このような脱離基は、例えば、メシル、トシル、トリフラート、アセチル、パラ−ニトロフェニルなどのハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例およびこれらの調製方法は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第３版，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，３１０から３１６頁に記載されている。]
[0077] 本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物を下記の方法に従って調製できる。]
[0078] スキーム１（方法１）]
[0079] スキーム１では、周囲温度から８０℃まで様々な温度で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、式（ＩＩ）の中間体と、２つの脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、トリクロロメトキシ基、パラ−ニトロフェニル基、またはイミダゾールもしくはメチルイミダゾリウム基）を示す式（ＩＩＩ）のカルボニルとの反応によって、式（ＩＶ）の化合物を調製できる。その後、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、または水などの溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下または不在下、活性化誘導体（ＩＶ）とアミン（Ｖ）とのカップリングによって、式（Ｉ）の化合物が得られる。]
[0080] 一部の例では、Ｒ１またはＲ２がアルコールまたは第１級もしくは第２級アミンであるとき、または化合物（Ｉ）においてＡｒ１またはＡｒ２が第２級アミン官能基を示す場合、上記の官能基が保護基の存在によって（例えば、アミンでは、Ｂｏｃ、Ｂｎ、もしくはＣＢｚ基、アルコールでは、Ｂｎ基、または酸では、エステル基）非反応性となる誘導体（ＩＩ）を用いて方法１を行う必要がある。最後に、所望の官能基を得るために、当業者に知られている条件下で脱保護反応を行う必要がある。]
[0081] 一般式（Ｖ）の複素環は市販され入手可能であるか、または文献に記載の方法で調製できる（例えば、ＷＯ２００７／０７７９４９、ＵＳ２００５／０２１５７８４ Ａ１、ＵＳ２００５／０２４５７４５ Ａ１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），７０（２０），７９１９−７９２４）。]
[0082] スキーム２は、式（ＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明する。]
[0083] スキーム２]
[0084] スキーム２では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸カリウム、フッ化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属触媒の存在下、式（ＶＩ）のモノ保護テトラヒドロキノキサリンと、脱離基Ｘ（例えば、ハロゲン、またはトシラート、トリフラート、もしくはノナフラート基）を示す誘導体（ＶＩＩ）とのカップリングによって、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製できる。当業者に知られている方法から選択された方法により、式（ＶＩＩＩ）の化合物のアミン官能基を保護することによってアミン（ＩＩ）が得られる。これらの方法は、特に−１０から１００℃まで様々な温度で、Ｂｏｃ基による保護の場合には、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル中、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用すること、Ｆｍｏｃ基の場合には、ピペリジンを使用することを含む。]
[0085] 一般式（ＶＩ）の複素環は市販され入手可能であるか、または文献に記載の方法で調製できる（例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら．，第２版（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）；Ｋｒｃｈｎａｋ，Ｖ．ら．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ（２００１），４２，２４４３−２４４６；Ｅａｒｙ，Ｃ．Ｔ．ら．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（２００６），４７，６８９９−６９０２；Ｓａｖｒｉｄｅｓ，Ｅ．Ｍ．ら．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（２００５），４２，１０３１−１０３４；Ｄｅ Ｓｅｌｍｓ，Ｒ．Ｃ．ら．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９７４），１１（４），５９５−７）。]
[0086] 一般式（ＶＩＩ）の化合物は市販され入手可能であるか、または文献に記載の方法で調製できる（例えば、Ｚ．Ｓｕｉら．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００３），１３，７６１−７６５；Ｃｈｏｐａ，Ａ．Ｂ．ら．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（２００５），６９０（１７），３８６５−３８７７；Ｄｕｇｇｅｌｉ，Ｍ．ら．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００３），１（１１），１８９４−１８９９；Ｇｒｏｓ，Ｐ．ら．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（２００３），６８（５），２０２８−２０２９；Ｂｏｕｉｌｌｏｎ，Ａ．ら．，Ｔｅｔ．（２００２），５８（１４），２８８５−２８９０；Ｂａｌｌｅ，Ｔ．ら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９（１１），３１５９−３１７１；Ｍ．Ａ．Ｉｓｍａｉｌら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９（１７），５３２４−５３３２；Ｇｕ，Ｙ．Ｇ．ら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９（１３），３７７０−３７７３；Ｓｅｒａｆｉｎ，Ｂ．ら．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７７），１２（４），３２５−３１；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｈ．Ｗ．ら．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９８７），２４（５），１３０５−７；Ｗａｌｓｈ，Ｄ．Ａ．ら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９０），３３（７），２０２８−３２；ＷＯ２００５／０４２５２１；ＥＰ０２７７７２５）。]
[0087] スキーム３は、Ａｒ１がピリジン核（Ｙ＝ＣＨ）またはピリミジン核（Ｙ＝Ｎ）を表わす式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＩＸ）の化合物と称する。]
[0088] スキーム３]
[0089] スキーム３では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、またはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩または水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（ＶＩ）のモノ保護テトラヒドロキノキサリンと、脱離基Ｚ（例えば、ハロゲンまたはアルキルスルホニル基）を示す誘導体（Ｘ）との求核芳香族置換反応によって、式（ＩＸ）の化合物を調製できる。]
[0090] スキーム４は、Ａｒ１がフェニル核を表わし、Ａが結合を表わす式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＩ）の化合物と称する。]
[0091] スキーム４]
[0092] スキーム４では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属触媒の存在下、式（ＶＩ）のモノ保護テトラヒドロキノキサリンと、脱離基Ｅ（例えば、ハロゲン、トリフラート、またはノナフラート）を示す誘導体（ＸＩＩ）とのカップリング反応によって、式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製できる。その後、−７８℃から１００℃まで様々な温度で、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルなどの溶媒または溶媒混合物中、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸カリウムなどの塩基または塩基混合物の存在下、スルホン酸無水物（Ｌｇ＝ＯＳＯ２Ｗ）、スルホン酸フッ化物（Ｌｇ＝Ｆ）、またはスルホン酸塩化物（Ｌｇ＝Ｃｌ）など、Ｌｇが、例えばトシラート、トリフラート、またはノナフラート基を表わすスルホン酸誘導体（ＸＩＶ）の作用によって、フェノール官能基をスルホン酸エステル（ＸＶ）に変換する。最後に、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸カリウムまたはフッ化カリウムなどの塩基の存在下、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属実体の存在下、誘導体（ＸＶ）と、有機金属誘導体Ｄ（例えば、ホウ素誘導体、スズ誘導体、または有機亜鉛化合物）を示す化合物（ＸＶＩ）とのカップリング反応によって、誘導体（ＸＩ）を得ることができる。]
[0093] スキーム５は、式（ＸＩ）の化合物の別の合成を示す。]
[0094] スキーム５]
[0095] スキーム５では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジクロロメタン、ジオキサン、またはジメチルスルホキシドなどの溶媒または溶媒混合物中、酢酸カリウムおよび塩化リチウムなどの塩基の存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム錯体の存在下、ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応により、化合物（ＸＶ）のスルホン酸エステル官能基をボロン酸エステル誘導体（ＸＶＩＩ）に変換することによって、式（ＸＶＩＩ）の化合物を調製できる。第２段階では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはフッ化カリウムなどの塩基の存在下、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属触媒の存在下、誘導体（ＸＶＩＩ）と、脱離基Ｖ（例えば、ハロゲン、トリフラート、またはノナフラート）を示す化合物（ＸＶＩＩＩ）とのカップリング反応によって、誘導体（ＸＩ）を得ることができる。]
[0096] スキーム６は、Ａｒ１がピリジン核（２つのＹ原子の１つのみが窒素であり、他方が炭素である。）を表わし、Ａが結合を表わす式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＩＸ）の化合物と称する。]
[0097] スキーム６]
[0098] スキーム６では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（ＶＩ）のモノ保護テトラヒドロキノキサリンと、脱離基Ｘ（例えば、フッ素原子）および脱離基Ｊ（例えば、臭素原子）を示す誘導体（ＸＸ）との求核芳香族置換反応によって、式（ＸＸＩ）の化合物を調製できる。最後に、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、三リン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、またはフッ化カリウムなどの塩基の存在下、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属触媒の存在下、誘導体（ＸＸＩ）と、有機金属基Ｄ（例えば、ホウ素誘導体、スズ誘導体、または有機亜鉛化合物）を示す化合物（ＸＶＩ）とのカップリング反応によって誘導体（ＸＩＸ）を得ることができる。]
[0099] スキーム７は、Ａが酸素原子または−Ｏ−ＣＨ２−基である式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＸＩＩ）の化合物と称する。]
[0100] スキーム７]
[0101] スキーム７では、周囲温度から１５０℃まで様々な温度で、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、または炭酸カリウムなどの塩基の存在下、式（ＸＩＩＩ）のキノキサリンと、脱離基Ｅ（例えば、ハロゲン）を示す誘導体（ＸＸＩＩＩ）との求核芳香族または脂肪族置換反応によって、式（ＸＸＩＩ）の化合物を調製できる。一部の例では、反応中、保護基ＰＧを求核置換と同時に除去できる（特にＰＧがＢｏｃ基である場合）。]
[0102] スキーム８は、Ａが結合であり、Ａｒ１がフェニル基であり、Ａｒ２がピペリジニル基である式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物と称する。]
[0103] スキーム８]
[0104] スキーム８では、誘導体（ＸＸＸ）を得るために、周囲温度から８０℃まで様々な温度で、メタノール、エタノール、または酢酸エチルなどの溶媒または溶媒混合物中、パラジウム誘導体（例えば、１０％Ｐｄ炭素、またはＰｄ（ＯＡｃ）２）などの有機金属触媒の存在下、１，２，３，６−テトラヒドロピペリジンのアミン官能基がベンジルまたはベンジルオキシカルボニル型の保護基ＰＧ２で保護されている（ＰＧ基はＦｍｏｃ基またはＢｏｃ基である）式（ＸＸＩＸ）の化合物を、二重結合の水素化反応および保護基ＰＧ２の水素化分解に供することができる。最終段階では、種々の方法に従って、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を調製できる。化合物（ＸＸＸＩ）は、カルボン酸誘導体であることができ、そのとき誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）は、ジオキサン、ジクロロメタン、またはアセトニトリルなどの溶媒または溶媒混合物中、有機塩基として、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用い、カップリング剤として、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを用いる通常のペプチドカップリング条件下、（ＸＸＸ）と（ＸＸＸＩ）との反応によって得ることができる。化合物（ＸＸＸＩ）は、酸塩化物、臭化物、もしくはフッ化物、イソシアナート、塩化カルバモイル、あるいは塩化スルホン酸などの酸誘導体であることができ、そのとき誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）は、０℃から１６０℃まで様々な温度で、溶媒を用いずに、またはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、もしくはジメチルホルムアミドなどの溶媒もしくは溶媒混合物中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはピリジンなどの塩基の存在下、（ＸＸＸ）と（ＸＸＸＩ）との反応によって得ることができる。化合物（ＸＸＸＩ）は、ケトンであることもでき、そのとき誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）は、−１０℃から３０℃の温度で、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸、またはメタノールなどの溶媒中、ブレンステッド酸（塩酸など）またはルイス酸（チタンテトライソプロポキシドなど）の存在下または不在下、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる（ＸＸＸ）と（ＸＸＸＩ）との還元的アミノ化反応によって得ることができる。]
[0105] スキーム９は、Ａが結合であり、Ａｒ１がチアゾリル基であり、Ａｒ２が−ＣＯＮＲ６Ｒ７基で置換されたフェニル基である式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＸＸＩＩ）の化合物と称する。]
[0106] スキーム９]
[0107] スキーム９では、特許出願ＷＯ２００５／００７６０１に記載の方法によって、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を調製できる。周囲温度から８０℃の温度で、エタノール、アセトン、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中、チオ尿素誘導体（ＸＸＸＩＩＩ）とα−ブロモケトン誘導体（ＸＸＸＩＶ）の縮合によって、通常の方法で（Ｋｏｔｉ，Ｒ．Ｓ．ら．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００７），３７（１），９９−１０５；Ｄｕｇｇｉｎｅｎｉ，Ｓ．ら．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００６），６２（１４），３２２８−３２４１；Ｂａｌａｖｏｉｎｅ，Ｆ．ら．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７），１７（３），３７５４−３７５９参照）、チアゾール誘導体（ＸＸＸＶ）を得ることができる。最後に、ジオキサン、ジクロロメタン、またはアセトニトリルなどの溶媒または溶媒混合物中、有機塩基として、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用い、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下または不在下、カップリング剤として、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを用いて、通常のペプチドカップリング条件下、（ＸＸＸＶ）と（ＸＸＸＶＩ）との反応によって、誘導体（ＸＸＸＩＩ）を得ることができる。]
[0108] スキーム１０は、Ａが結合を表わす式（Ｉ）の化合物の別の合成を詳細に説明する。
スキーム１０（方法２）]
[0109] スキーム１０では、当業者に知られている方法から選択された方法で、式（ＸＸＩＶ）の化合物のアミン官能基を脱保護することによって、脱離基Ｖ（例えば、ハロゲン、トリフラート、またはノナフラート）を示すアミン（ＸＸＶ）を得る。これらの方法は、特に、−１０から１００℃まで様々な温度で、Ｂｏｃ基による保護の場合には、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル中、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用すること、Ｆｍｏｃ基の場合には、ピペリジンを使用することを含む。次の段階では、周囲温度から８０℃まで様々な温度で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、式（ＸＸＶ）の中間体と、２つの脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、またはトリクロロメトキシ、パラ−ニトロフェニル、イミダゾール、もしくはメチルイミダゾリウム基から選択）を示す式（ＩＩＩ）のカルボニルとの反応によって、式（ＸＸＶＩ）の化合物を調製できる。その後、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、または水などの溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下または不在下、活性化誘導体（ＸＸＶＩ）とアミン（Ｖ）とのカップリングによって、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物が得られる。最後に、熱的加熱またはマイクロ波加熱下、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、三リン酸カリウム、またはフッ化カリウムなどの塩基の存在下、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体（例えば、２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリルパラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン）などの有機金属触媒の存在下、誘導体（ＸＸＶＩＩ）と、有機金属基Ｄ（例えば、ホウ素誘導体、スズ誘導体、または有機亜鉛化合物）を示す化合物（ＸＶＩ）とのカップリング反応によって化合物（Ｉ）を得ることができる。]
[0110] スキーム１１は、Ｒ４がアミド官能基を表わす式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物と称する。]
[0111] スキーム１１（方法３）]
[0112] スキーム１１では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、アルコール、水、またはテトラヒドロフランなどの溶媒または溶媒混合物中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムを用い、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）のエステル官能基を鹸化して、酸官能基を得て、酸（ＸＸＸＩＸ）を生じる。最終段階では、ジオキサン、ジクロロメタン、またはアセトニトリルなどの溶媒または溶媒混合物中、有機塩基として、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用い、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下または不在下、カップリング剤として、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを用いて、通常のペプチドカップリング条件下、式（ＸＸＸＩＸ）の酸中間体とアミン（ＸＸＸＶＩ）との縮合によって、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を調製できる。]
[0113] スキーム１２は、式（Ｉ）の化合物の別の合成を詳細に説明する。]
[0114] スキーム１２（方法４）]
[0115] スキーム１２では、周囲温度から８０℃まで様々な温度で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、式（ＶＩ）の中間体と、２つの脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、またはトリクロロメトキシ、パラ−ニトロフェニル、イミダゾール、もしくはメチルイミダゾリウム基から選択）を示す式（ＩＩＩ）のカルボニルとの反応によって、式（ＸＬ）の化合物を調製できる。その後、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、または水などの溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下または不在下、活性化誘導体（ＸＬ）とアミン（Ｖ）とのカップリングによって、式（ＸＬＩ）の化合物が得られる。その後、当業者に知られている方法から選択された方法によって式（ＸＬＩ）の化合物のアミン官能基を脱保護して、アミン（ＬＸＩＩ）を得る。これらの方法は、特に、−１０から１００℃まで様々な温度で、Ｂｏｃ基による保護の場合には、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル中、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用すること、およびＦｍｏｃ基の場合には、ピペリジンを使用することを含む。最後に、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸カリウム、フッ化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属触媒の存在下、誘導体（ＸＬＩＩ）と、脱離基Ｘ（例えば、ハロゲン、またはトシラート、トリフラート、もしくはノナフラート基）を示す誘導体（ＶＩＩ）とのカップリングによって、化合物（Ｉ）を得ることができる。]
[0116] スキーム１３は、Ａｒ１がピリジン核（２つのＹ基の１つが窒素であり、他方が炭素である。）またはピリミジン核（Ｙ基の両方が窒素である。）を表わし、Ａが結合を表わす式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＬＩＩＩ）の化合物と称する。]
[0117] スキーム１３]
[0118] スキーム１３では、−７０℃から１００℃まで様々な温度で、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、または水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、式（ＶＩ）のモノ保護テトラヒドロキノキサリンと、脱離基Ｘ（例えば、フッ素もしくは塩素原子、またはＳＯ２Ｍｅ基）および別の脱離基Ｊ（例えば、臭素またはヨウ素原子）を示す誘導体（ＸＸｂ）との求核芳香族置換反応によって、式（ＸＬＩＶ）の化合物を調製できる。最後に、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、三リン酸カリウム、またはフッ化カリウムなどの塩基の存在下、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属触媒の存在下、誘導体（ＸＬＩＶ）と、Ｄが有機金属基（例えば、ホウ素誘導体、スズ誘導体、または有機亜鉛化合物）または環状第２級アミンの水素原子（例えば、Ａｒ２はピペラジンまたはピペリジン誘導体である。）である化合物（ＸＶＩ）とのカップリング反応によって、誘導体（ＸＬＩＩＩ）を得ることができる。]
[0119] スキーム１４は、Ｒ４がＣＨ２ＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＬＶ）の化合物と称する。]
[0120] スキーム１４（方法５）]
[0121] スキーム１４では、−７８℃から４０℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、エーテル、またはトルエンなどの溶媒または溶媒混合物中、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、またはＤＩＢＡＬなどの水素化物を用い、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）のエステル官能基を還元して、アルコール官能基を生じることによって、誘導体（ＸＬＶ）を得る。]
[0122] スキーム１５は、Ａｒ２がピペラジン基であり、Ａがピペラジンの２つの窒素の１つに直接結合した単結合であり、Ｒ１ｃがピペラジンの他方の窒素に結合している式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＸＬＶＩ）の化合物と称する。同じ反応スキームを、Ｒ１ｃとＲ８との位置が交換されている化合物の合成にも適用できる。このとき、基Ｌｇ−Ｒ１ｃおよびＯ＝Ｒ１ｃはそれぞれ基Ｌｇ−Ｒ８およびＯ＝Ｒ８で置き換えられている。]
[0123] スキーム１５（方法６）]
[0124] スキーム１２では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸カリウム、フッ化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属触媒の存在下、式（ＶＩ）のモノ保護テトラヒドロキノキサリンと、脱離基Ｘ（例えば、ハロゲン、またはトシラート、トリフラート、もしくはノナフラート基）を示す誘導体（ＸＬＶＩＩ）とのカップリングによって、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物を調製できる。２つの化合物（ＶＩ）および（ＸＬＶＩＩ）は、２つの保護アミン官能基を示す。化合物（ＸＬＶＩＩＩ）の選択的脱保護を得るためには、化合物（ＶＩ）および（ＸＬＶＩＩ）が有する２つの保護基は異なる必要がある。さらに、それぞれの保護基は、隣接基を脱保護するための条件に抵抗性でなければならない。例えば、ＰＧはＢｏｃまたはＦｍｏｃ基であることができ、ＰＧ’は、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基であることができる。当業者に知られている方法から選択された方法により、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物のＰＧ基から選択的脱保護によってアミン（ＸＬＩＸ）を得る。これらの方法は、特に−１０から１００℃まで様々な温度で、Ｂｏｃ基による保護の場合には、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル中、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用すること、およびＦｍｏｃ基の場合には、ピペリジンを使用することを含む。次の段階では、周囲温度から８０℃まで様々な温度で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、式（ＸＬＩＸ）の中間体と、２つの脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、またはトリクロロメトキシ、パラ−ニトロフェニル、イミダゾール、もしくはメチルイミダゾリウム基から選択）を示す式（ＩＩＩ）のカルボニルとの反応によって、式（Ｌ）の化合物を調製できる。その後、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、または水などの溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下または不在下、活性化誘導体（Ｌ）とアミン（Ｖ）とのカップリングによって、式（ＬＩ）の化合物を得る。その後、式（ＬＩ）の化合物のアミン官能基の脱保護によって、アミン（ＬＩＩ）が得られる。例えば、ＰＧ’がベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基である場合、可能な脱保護方法は、特に周囲温度から８０℃まで様々な温度で、１から１０バールの水素圧下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、またはテトラヒドロフランなどの溶媒または溶媒混合物中、水素化分解反応を行うために、パラジウムから誘導された触媒の存在下、水素を用いることを含む。ＢｎまたはＣｂｚ基の水素化分解を実行するための別法は、メタノールなどの溶媒の還流下、ギ酸アンモニウムの存在下でパラジウム（例えば、パラジウム炭素）による触媒作用を用いる方法である。最終段階では、種々の反応によって化合物（ＸＬＶＩ）を得ることができる。]
[0125] ０から４０℃まで様々な温度で、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなどの溶媒を用いて、または溶媒を用いずに、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどの塩基の存在下、化合物（ＬＩＩ）を、塩化スルホニル、酸塩化物、または塩化カルバモイル型（このときＬｇは塩素原子である。）の誘導体（ＬＩＩＩ）と反応させることができる。]
[0126] ０から８０℃まで様々な温度で、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物（ＬＩＩ）と、Ｌｇが、例えば塩素、臭素、もしくはヨウ素原子、またはトシラートもしくはトリフラート基である置換または非置換アルキル基（ＬＩＩＩ）とのアルキル化反応も可能である。]
[0127] −１０℃から３０℃の温度で、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸、またはメタノールなどの溶媒中、ブレンステッド酸（塩酸など）またはルイス酸（チタンテトライソプロポキシドなど）の存在下または不在下、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、化合物（ＬＩＩ）と、アルデヒドまたはケトン型の誘導体（ＬＩＶ）との還元的アミノ化反応を行うこともできる。]
[0128] 一部の例では、Ｒ１ｃまたはＲ８に所望の官能基（例えば、アルコール、または第１級もしくは第２級アミン官能基）を得るために、追加の脱保護段階が必要である。]
[0129] スキーム１６は、Ｒ４がフッ素原子などのハロゲン原子を表わす式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＶ）の化合物と称する。]
[0130] スキーム１６（方法７）]
[0131] スキーム１６では、−７８℃から周囲温度まで様々な温度で、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）または三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標））などのハロゲン化試薬を用い、化合物（ＬＶＩ）のアルコール官能基を、フッ素原子などのハロゲン原子に変換することによって、誘導体（ＬＶ）が得られる。]
[0132] スキーム１７は、Ｒ１Ｃが−ＳＯ２−（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２Ｈ基を表わす式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＶＩ）の化合物と称する。]
[0133] スキーム１７（方法８）]
[0134] スキーム１７では、酸（ＬＶＩ）を生じるために、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、アルコールまたは水などの溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムなどの無機塩基を用い、化合物（ＬＶＩＩ）のエステル官能基（例えば、エチルエステル）を加水分解することによって、誘導体（ＬＶＩ）を得る。]
[0135] スキーム１８は、Ａｒ２がピペリジン基であり、Ａがピペリジンの窒素に直接結合した単結合であり、Ｒ１ｃがアルコール官能基であり、ピペリジンの窒素原子に対して４位で結合している式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＶＩＩＩ）の化合物と称する。]
[0136] スキーム１８（方法９）]
[0137] スキーム１８では、ケトン（ＬＸ）を生じるために、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、水、アルコール、またはジオキサンなどの溶媒または溶媒混合物中、塩酸などの酸を用い、化合物（ＬＩＸ）の環状アセタール官能基を加水分解することによって、誘導体（ＬＸ）を得る。最終段階は、化合物（ＬＶＩＩＩ）を生じるために、０℃から周囲温度まで様々な温度で、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用い、カルボニル基を還元して、アルコール官能基を得ることにある。]
[0138] スキーム１９は、Ａｒ２がピペラジン基であり、Ａがピペラジンの２つの窒素の１つに直接結合した単結合であり、Ｒ１ｃが−ＳＯ２（ＣＨ２）２−Ｎｕ基（ＮｕはＯＲ５またはＮＲ６Ｒ７基である。）であり、ピペラジンの他方の窒素原子に結合している式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＩ）の化合物と称する。]
[0139] スキーム１９]
[0140] スキーム１９では、ＰＧ基に対してＰＧ’基を選択的に脱保護することによって、式（ＬＸＩＩ）の化合物を得ることができる。例えば、ＰＧがＢｏｃ基であり、ＰＧ’がＣＢｚ基である場合、例えば、水素圧下またはパラジウムの触媒作用によりギ酸アンモニウムを用いて誘導体（ＸＬＶＩＩＩ）の水素化分解を実行して、モノ保護誘導体（ＬＸＩＩ）を生じる。次の段階では、Ｇｏｌｄｉｎｇらによって文献Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，５（１３２−１３８）に記載されている条件に従って、誘導体（ＬＸＩＩ）を２−クロロエタンスルホン酸クロリドと反応させることによって、化合物（ＬＸＩＩＩ）が得られる。最後に、誘導体（ＬＸＩＩＩ）と求核試薬Ｈ−Ｎｕ（ＬＸＩＶ）とのマイケル型反応後、中間体（ＬＸＩ）が得られる。求核試薬（ＬＸＩＶ）は、第２級アミン、アルコール、またはフタルイミドなどの様々な性質のものであることができ、反応は、Ｂ．Ｔ．Ｇｏｌｄｉｎｇらによって文献Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５（１３２−１３８）またはＪ．Ｍａｒｃｈａｎｄ−Ｂｒｙｎａｅｒｔによって文献Ｔｅｔ．，１９９６，５２（５５９１−５６０６）に記載されている条件下で実行することができる。]
[0141] スキーム２０は、Ｒ１ｃが−ＳＯ２（ＣＨ２）２−３ＣＨ２ＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＶ）の化合物と称する。]
[0142] スキーム２０（方法１０）]
[0143] スキーム２０では、−７８℃から４０℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、エーテル、またはトルエンなどの溶媒または溶媒混合物中、水素化物、例えばＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、ＤＩＢＡＬなどの還元剤を用い、化合物（ＬＶＩＩ）のエステル官能基を還元して、アルコール官能基を生じることによって、誘導体（ＬＸＶ）が得られる。]
[0144] スキーム２１は、Ｒ８が４−ヒドロキシピペリジン基を表わし、Ｒ８が酸素原子を介してＡｒ２に結合している式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＶＩ）の化合物と称する。]
[0145] スキーム２１（方法１１）]
[0146] スキーム２１では、アルコールまたは水などの溶媒または溶媒混合物中、１から５０バールの水素圧下、パラ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、またはＨ２ＳＯ４などの酸の存在下または不在下、パラジウムまたは白金誘導体などの触媒を用い、化合物（ＬＸＶＩＩ）のピリジン核を還元して、ピペリジンを生じることによって、誘導体（ＬＸＶＩ）が得られる。]
[0147] スキーム２２は、Ａｒ２がピペラジン基であり、Ａがピペラジンの２つの窒素の１つに直接結合した単結合であり、Ｒ１ｃがピペラジンの他方の窒素原子に結合している式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＶＩＩＩ）の化合物と称する。]
[0148] スキーム２２]
[0149] 化合物（ＬＸＶＩＩＩ）は、種々の反応によって得ることができる。]
[0150] ０から４０℃まで様々な温度で、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなどの溶媒を用いて、または溶媒を用いずに、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどの塩基の存在下、化合物（ＬＸＩＩ）を、塩化スルホニル、酸塩化物、または塩化カルバモイル型（このときＬｇは塩素原子である。）の誘導体（ＬＩＩＩ）と反応させることができる。]
[0151] ０から８０℃まで様々な温度で、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物（ＬＸＩＩ）と、Ｌｇが、例えば塩素、臭素、もしくはヨウ素原子、またはトシラートもしくはトリフラート基である置換または非置換アルキル基（ＬＩＩＩ）とのアルキル化反応も可能である。]
[0152] −１０℃から３０℃の温度で、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸、またはメタノールなどの溶媒中、ブレンステッド酸（塩酸など）またはルイス酸（チタンテトライソプロポキシドなど）の存在下または不在下、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、化合物（ＬＸＩＩ）と、アルデヒドまたはケトン型の誘導体（ＬＩＶ）との還元的アミノ化反応を行うこともできる。]
[0153] スキーム２３は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がカルバミン酸ベンジル基である式（Ｖ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＩＸ）の化合物と称する。]
[0154] スキーム２３]
[0155] スキーム２３では、当業者に知られている方法で、例えばＢｏｃ基を用い、誘導体（ＬＸＸ）のアミン官能基を保護することによって、誘導体（ＬＸＸＩ）が得られる。第２段階では、誘導体（ＬＸＸＩ）の酸官能基を、例えば、Ｍａｉｓｏｎら．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，１０５６頁、またはＢｒｏａｄｈｕｒｓｔら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４９７５頁に記載されているようなクルチウス反応に供する。式（ＬＸＸＩＩ）の化合物のアミン官能基を当業者に知られている方法から選択された方法で脱保護することによって、アミン（ＬＸＩＸ）が得られる。これらの方法は、特に−１０から１００℃まで様々な温度で、Ｂｏｃ基による保護の場合には、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル中、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用すること、Ｆｍｏｃ基の場合には、ピペリジンを使用することを含む。]
[0156] スキーム２４は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−ＮＨＣＯＲ６基である式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＸＩＩＩ）の化合物と称する。]
[0157] スキーム２４（方法１２）]
[0158] スキーム２４では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、または水などの溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下または不在下、活性化誘導体（ＩＶ）とアミン（ＬＸＩＸ）とのカップリングによって、誘導体（ＬＸＸＩＶ）が得られる。その後、ベンジルオキシカルボニル官能基の脱保護によって、アミン（ＬＸＸＶ）が得られる。可能な脱保護方法は、特に周囲温度から８０℃まで様々な温度で、１から１０バールの水素圧下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、またはテトラヒドロフランなどの溶媒または溶媒混合物中、水素化分解反応を行うために、パラジウムから誘導された触媒の存在下、水素を用いることを含む。Ｃｂｚ基の水素化分解を実行するための別法は、メタノールなどの溶媒中、還流させながら、ギ酸アンモニウムの存在下でパラジウム（例えば、パラジウム炭素）による触媒作用を用いる方法である。最終段階では、周囲温度から８０℃まで様々な温度で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、アミン（ＬＸＸＶ）と、脱離基Ｌｇ（例えば、塩素原子、トリクロロメトキシ基、パラ−ニトロフェニル基、またはイミダゾールもしくはメチルイミダゾリウム基）を示す式（ＬＸＸＶＩ）の酸誘導体との反応によって、またはジオキサン、ジクロロメタン、またはアセトニトリルなどの溶媒または溶媒混合物中、有機塩基として、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用い、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下または不在下、カップリング剤として、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートを用い、通常のペプチドカップリング条件下、式（ＬＸＸＶＩＩ）の酸とアミン（ＬＸＸＶ）との縮合によって、化合物（ＬＸＸＩＩＩ）のアミド結合の形成を達成できる。]
[0159] スキーム２５は、Ｒ１ｃが−アルキル−ＣＯ２Ｈ基を表わす式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＸＶＩＩＩ）の化合物と称する。]
[0160] スキーム２５（方法１３）]
[0161] スキーム２５では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、アルコールまたは水などの溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムなどの無機塩基を用い、化合物（ＬＸＸＩＸ）のエステル官能基（例えば、エチルエステル）を加水分解することによって、誘導体（ＬＸＸＶＩＩＩ）を得る。]
[0162] スキーム２６は、Ｒ１ｃが−アルキル−ＣＯ２ＯＨ基を表わす式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＸＸ）の化合物と称する。]
[0163] スキーム２６（方法１４）]
[0164] スキーム２６では、−７８℃から４０℃まで様々な温度で、テトラヒドロフラン、エーテル、またはトルエンなどの溶媒または溶媒混合物中、水素化物、例えばＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、またはＤＩＢＡＬなどの還元剤を用い、化合物（ＬＸＸＩＸ）のエステル官能基を還元して、アルコール官能基を生じることによって、誘導体（ＬＸＸＸ）を得る。]
[0165] スキーム２７は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−ＣＮ基である式（Ｉ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＸＸＩ）の化合物と称する。]
[0166] スキーム２７（方法１５）]
[0167] スキーム２７では、−０℃から７０℃まで様々な温度で、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下または不在下、ジクロロメタン、ジオキサン、ジクロロエタン、またはジメチルホルムアミドなどの溶媒または溶媒混合物中、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、またはＰ２Ｏ５などの脱水剤を用い、化合物（ＬＸＸＸＩＩ）の第１級アミド官能基を脱水して、ニトリル官能基を生じることによって、誘導体（ＬＸＸＸＩ）が得られる。]
[0168] スキーム２８は、Ａが結合であり、Ａｒ１がピリジン基であり、Ａｒ２がピペリジン基である式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＸＸＩＩＩ）の化合物と称する。]
[0169] スキーム２８]
[0170] スキーム２７では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジクロロメタン、ジオキサン、またはジメチルスルホキシドなどの溶媒または溶媒混合物中、酢酸カリウムおよび塩化リチウムなどの塩基の存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム錯体の存在下、ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応により、化合物（ＬＸＸＸＩＶ）のブロモ官能基をボロン酸エステル誘導体（ＬＸＸＸＶ）に変換することによって、式（ＬＸＸＸＶ）の化合物を調製できる。第２段階では、周囲温度から１００℃まで様々な温度で、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、または水などの溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはフッ化カリウムなどの塩基の存在下、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下または不在下、パラジウム誘導体などの有機金属触媒の存在下、誘導体（ＬＸＸＸＶ）と、脱離基Ｖ（例えば、ハロゲン、トリフラート、またはノナフラート）を示す化合物（ＬＸＸＸＶＩ）とのカップリング反応によって、誘導体（ＬＸＸＸＶＩＩ）を得ることができる。最終段階では、周囲温度から８０℃まで様々な温度で、メタノール、エタノール、または酢酸エチルなどの溶媒または溶媒混合物中、パラジウム誘導体（例えば、１０％Ｐｄ炭素またはＰｄ（ＯＡｃ）２）などの有機金属触媒の存在下、化合物（ＬＸＸＸＶＩＩ）の二重結合を水素化反応に供する。]
[0171] スキーム２９は、Ａｒ２がピペラジン基であり、Ａがピペラジンの２つの窒素の１つに直接結合した単結合であり、Ｒ１ｃがピペラジンの他方の窒素原子に結合したアルキルスルホン基である式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳細に説明するものであり、これらの化合物を以下において式（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物と称する。]
[0172] スキーム２９]
[0173] スキーム２９では、誘導体（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）を生じるために、０℃から周囲温度まで様々な温度で、アルコールなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下または不在下、化合物（ＬＸＩＩ）とマイケル受容体（ＬＸＸＸＩＸ）とのマイケル型反応を行うことによって、誘導体（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）が得られる。]
[0174] 前述のスキームにおいて、調製方法が記載されていないとき、出発化合物および反応物は市販され入手可能であるか、もしくは文献に記載されているか、または文献に記載されている方法、もしくは当業者に知られている方法に従って調製できる。]
[0175] 本発明は、別の態様によれば、さらに主題として上に定義した式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸＩＸ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＬＩ）、（ＸＬＩＩ）、（ＬＩ）、（ＬＩＩ）、（ＬＶＩ）、（ＬＶＩＩ）、（ＬＸ）、（ＬＸＩＩＩ）、（ＬＸＶＩＩ）、（ＬＸＸＩＶ）、および（ＬＸＸＶ）の化合物も有する。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成において中間体として有用である。]
[0176] 以下の実施例では、本発明による幾つかの化合物の調製を記載する。これらの実施例は本発明を限定するものではなく、例示するためのものにすぎない。例示した化合物の番号は、本発明による幾つかの化合物の化学構造および物理的特性を例示する下記の表に示す番号を指す。]
[0177] 以下の略語および分子式を用いる。
℃摂氏温度
ＤＭＥジメトキシエタン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ｈ 時間
Ｈ２ 二水素
Ｈ２Ｏ 水
ＨＣｌ塩酸
Ｋ２ＣＯ３炭酸カリウム
ＬＣ／ＭＳ液体クロマトグラフィ／質量分析
ｍｌミリリットル
ｍｍｏｌミリモル
ＭＨｚメガヘルツ
ＭｇＳＯ４硫酸マグネシウム
Ｎノルマル
ＮＭＰＮ−メチルモルホリン
ＮａＨＣＯ３炭酸水素ナトリウム
Ｐｄ／Ｃパラジウム炭素
Ｐ２Ｏ５五酸化リン
ｐｐｍ百万分率
ｐｓｉポンド／平方インチ
ＳＯ２ 二酸化硫黄]
[0178] ４−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（化合物３）]
[0179] １．１：４−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル
エチレングリコールジメチルエーテル３．４ｍｌ中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．３ｇ、４−ブロモフェノール０．１８３ｇ、２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル−パラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体０．００７９ｇ、および三リン酸カリウム０．３６３ｇを不活性雰囲気下に置く。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド４．１６ｍｌ、およびエチレングリコールジメチルエーテル２．１７ｍｌを添加する。反応混合物を８０℃で４時間攪拌する。冷却後、反応媒質をジクロロメタンに溶解する。１Ｎ塩酸水溶液をｐＨ１まで加え、その後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨを８に戻し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水する。濃縮乾固した後、得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中メタノール０％から２．５％の勾配で行う。４−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル０．３４ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３２７]
[0180] １．２：１−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
４−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル０．３ｇを窒素下、ジメチルホルムアミド４．６ｍｌに入れる。２−（クロロメチル）ピリミジン０．１６７ｇ、および炭酸カリウム０．５０８ｇを添加する。反応媒質を１００℃で４時間加熱する。炭酸カリウム０．２５４ｇを添加し、加熱を１時間３０分持続する。加水分解後、水相が完全に抽出されるまで、反応媒質を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中メタノール０％から９／１の勾配で行う。１−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン０．０９５ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３１９]
[0181] １．３：４−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
１−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン０．０９５ｇを窒素下、０℃でジクロロメタン３ｍｌに入れる。トリエチルアミン０．０９ｍｌ、およびトリホスゲン０．０３１ｇを添加する。混合物を周囲温度で２時間３０分攪拌し、その後、トリホスゲン０．０１ｇを加え、攪拌を２時間持続する。その後、トリエチルアミン０．１２ｍｌ、およびアダマンタン−２−イルアミン塩酸塩０．０６２ｇを添加する。周囲温度で１時間、攪拌を持続する。加水分解後、水相が完全に抽出されるまで、反応媒質を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン中メタノール０％から９／１の勾配で行う。酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合物から摩砕して、４−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド０．０３ｇを得る。]
[0182] 融点＝１２３−１２５℃；Ｍ＋Ｈ＋＝４９６；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１．９１（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；１．６６−１．９７（ｍ，１１Ｈ）；２．０９（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；３．６９（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｍ，１Ｈ）；６．６４−６．５３（ｍ，３Ｈ）；７．０７（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。]
[0183] トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド（化合物９）]
[0184] ２．１：１−（４−ブロモフェニル）−４−（メタンスルホニル）ピペラジン
塩化メタンスルホニル７．７ｍｌを、ジクロロメタン３９４ｍｌ中の１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン２０ｇおよびトリエチルアミン１７．３４ｍｌに添加する。反応媒質を周囲温度で４時間攪拌する。その後、水を添加し、有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水、次いで、減圧下で溶媒を蒸発させて、１−（４−ブロモフェニル）−４−（メタンスルホニル）ピペラジン２６．２ｇを得る。その後、生成物を他に精製することなく用いる。
Ｍ＋Ｈ＋＝３２１．４]
[0185] ２．２：４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル
ナトリウムｔ−ブトキシド１１．８ｇ、二酢酸パラジウム０．７３７ｇ、およびトリ（ｔ−ブチル）ホスフィン０．６６４ｇを、キシレン４１０ｍｌ中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１９．２３ｇおよび１−（４−ブロモフェニル）−４−（メタンスルホニル）ピペラジン２６．２ｇに添加する。反応媒質を１５０℃で４時間加熱し、その後、水および酢酸エチルを添加する。有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル混合物８／２から０／１の勾配でシリカゲルのクロマトグラフにかける。４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル３１．５ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４７３．０]
[0186] ２．３：１−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン
４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸のｔ−ブチルエステル３１．５ｇをジクロロメタン４００ｍｌに入れ、次いで、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液３３３ｍｌを加える。不活性雰囲気下で１６時間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、およびジクロロメタンを添加する。水性ナトリウム相をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その後、減圧下で溶媒を蒸発させる。１−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン２３．２ｇを得る。その後、生成物を他に精製することなく用いる。
Ｍ＋Ｈ＋＝３７３．５]
[0187] ２．４：トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド
１−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン０．６ｇを窒素下、０℃でジクロロメタン５ｍｌに入れる。トリエチルアミン０．４５ｍｌ、およびトリホスゲン０．１９２ｇを加える。混合物を周囲温度で３時間攪拌し、その後、ジメチルホルムアミド１５ｍｌ、トリエチルアミン０．４５ｍｌ、および４−アミノアダマンタン−１−オール塩酸塩０．４２７ｇを添加し、攪拌を１８時間持続する。加水分解後、水相が完全に抽出されるまで、反応媒質を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、溶出はメタノールおよび酢酸エチルのジクロロメタン０／０／１から２．５／０．５／７の勾配で行う。トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド０．２４ｇを得るが、この生成物は酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合物から摩砕される。]
[0188] 融点＝１６０℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５６６；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；１．５８−１．７３７（ｍ，９Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；３．２７（ｍ，８Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｍ，Ｊ＝７．５および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｍ，Ｊ＝７．８および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９および１．５Ｈｚ，１Ｈ）。]
[0189] トランス−４−［４−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド（化合物３４）]
[0190] ３．１：４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−ブロモフェニルピペラジン５ｇを窒素雰囲気下、５００ｍｌ三つ口フラスコに入れる。トリエチルアミン４．３４ｍｌを添加する。混合物を氷浴中で冷却し、クロロギ酸ベンジル３．２４ｍｌを加える。混合物を周囲温度に戻す。これをジクロロメタンで希釈し、その後、緩やかに加水分解を行う。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後、焼結ガラスフィルタで濾過し、真空下で濃縮する。４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル８．４３ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３７６]
[0191] ３．２：４−［４−（４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル８．４３ｇを窒素雰囲気下、５００ｍｌ三つ口フラスコに入れる。無水ｏ−キシレン１７０ｍｌ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル５．０１ｇ、次いでナトリウムｔ−ブトキシド３．０８ｇを添加し、その後、酢酸パラジウム０．４８ｇ、次いでトリ（ｔ−ブチル）ホスフィン０．５３ｍｌで添加を完了する。反応混合物を１５０℃で１８時間加熱する。加熱を停止し、混合物を周囲温度に戻す。ｏ−キシレンを蒸発させ、混合物を酢酸エチルに溶解した後、これをセライトで濾過する。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、その後、硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、真空下で濃縮する。ヘプタン／酢酸エチル溶媒９５／５から６０／４０の勾配で溶出を行い、シリカカラムで精製した後、４−［４−（４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル８．９ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝５２９]
[0192] ３．３：４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−［４−（４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル８．９ｇを、ジクロロメタン２２０ｍｌに入れる。４Ｎ塩酸ジオキサン溶液５５ｍｌを０℃でゆっくりと添加する。混合物を低温条件下で５分間攪拌し、その後、周囲温度に戻す。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、その後、ジクロロメタンで希釈する。炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、ｐＨ＝７から８に到達するまで、固形炭酸ナトリウムの添加を継続する。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、焼結ガラスフィルタで濾過し、真空下で濃縮する。油の形態で４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル７．２ｇを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４２９]

权利要求:

請求項1
塩基もしくは酸の形態、または酸との付加塩もしくは塩基との付加塩の形態である、式（Ｉ）に相当する化合物（式中、Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、Ａｒ２は、フェニル基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表わし、Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−ハロアルキル、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−アルキル−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、および−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、ならびにＲ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、ならびにＨｅｔは、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表わす。）。
請求項2
Ａが結合を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項3
Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはチアゾリル基を表わすことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項4
Ａｒ２が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基を表わすことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項5
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ２ｂが、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキルもしくはアルコキシ基を表わすことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項6
Ｒ１ｃおよびＲ２ｃが、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、−ＳＯ２−アルキル、もしくは−ＳＯ２−シクロアルキル基を表わすことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項7
Ｒ３が水素原子を表わすことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項8
Ｒ４が、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、もしくは−ＣＯＮＨ２基を表わすことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項9
Ｒ８が、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、ならびにＨｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、または−ＣＯＯＲ５基で任意に置換されていることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項10
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、Ａｒ２は、フェニル基を表わし、Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、および−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、ならびにＲ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、ならびにＨｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されていることを特徴とする、塩基もしくは酸の形態、または酸との付加塩もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項11
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、Ａｒ２は、ヘテロアリール基を表わし、Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、および−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、ならびにＲ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、ならびにＨｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されていることを特徴とする、塩基もしくは酸の形態、または酸との付加塩もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項12
Ａは、結合、酸素原子、または−Ｏ−ＣＨ２−基を表わし、Ａｒ１は、フェニルまたはヘテロアリール基を表わし、Ａｒ２は、ヘテロシクロアルキル基（ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基など）を表わし、Ｒ１ａ、ｂ、ｃおよびＲ２ａ、ｂ、ｃは、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、１つ以上のハロゲン原子で任意に置換されている−アルキルシクロアルキル、−ＯＲ５（ヒドロキシルもしくはアルコキシ）、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、オキソ、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＯＲ５、−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−アルキルシクロアルキル、−ＳＯ２−アルキル−ＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＣＯＯＲ５、−ＳＯ２−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ハロアルキル、−アルキル−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキルアルコキシアルコキシ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｏ−アルキル−ＮＲ６Ｒ７基を表わすか、あるいはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃならびにこれらを有する炭素原子と結合しており、および−Ｏ−アルキル−Ｏ−を表わし、Ｒ３は、水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ４は、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、−ＯＲ５、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６−ＣＯＯＲ５、−ＮＲ６−ＣＯＲ５、もしくは−ＣＯ−ＮＲ６−アルキル−ＯＲ５基を表わし、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素原子、アルキル基、または−アルキルフェニル基を表わし、ならびにＲ８は、水素原子、アルキル基、または式−Ｂ−Ｈｅｔの基を表わし、式中、Ｂは不在であることができ、または結合、酸素原子、または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０、１、または２）を表わすことができ、ならびにＨｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、またはピリジニル基を表わし、前記Ｈｅｔ基は、アルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−ＣＯＯＲ５基から選択された１から３個の基で任意に置換されていることを特徴とする、塩基もしくは酸の形態、または酸との付加塩もしくは塩基との付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項13
４−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、４−｛４−［１−（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、４−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、４−｛４−［１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、４−［４−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、４−｛４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］チアゾール−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸アダマンタン−２−イルアミド、４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸のメチルエステル４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸、４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（１−（メタンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［２−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジミン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジミン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［６−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［２−（１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、トランス−４−｛４−［４−（ピペリジン−４−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−フルオロアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−（シクロブタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（プロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（ブタン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−メタンスルホニル−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−メタンスルホニル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）酢酸、トランス−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）酢酸エチルエステル、トランス−４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−メタンスルホニル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−２−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル、トランス−３−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）プロピオン酸メチルエステル、トランス−４−［４−（５−メトキシピリミジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（２−（モルホリン−４−イル）エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［６−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）（メチル）アミド、トランス−４−［４−（４−メタンスルホニル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（２−（ジエチルアミノ）エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（３−メタンスルホニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−６−クロロ−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（５−（メタンスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（２−アミノエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（８−メタンスルホニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（８−メタンスルホニル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−イソプロポキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−３−（４−｛４−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル）プロピオン酸、トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）アダマンタン−２−イル］アミド、トランス−４−［４−（５−イソブトキシピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（５−（ｓｅｃ−ブトキシ）ピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−［４−（｛４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−イル］カルバミン酸メチルエステル、トランス−４−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（２−アミノエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（２−（ジエチルアミノ）エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（ピペリジン−４−スルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（プロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−（５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［６−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（シクロペンタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−イソプロポキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［６−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（シクロブタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（１−エチルプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−（４−｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）エタンスルホニル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（２−イソプロポキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、４−［５−（４−（シクロプロピルメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（７−メタンスルホニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（２，２−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（３−メチルブチリル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［４−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−（アセチルアミノ）アダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（２−メトキシエタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミドトランス−４−｛５−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−（４，４−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−（４−（ピロリジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（５−シクロプロパンスルホニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛６−［４−（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、トランス−４−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−２−（４−｛４−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸、トランス−４−（４−（ｔ−ブチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−（４−（ピロリジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（エタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−（４，４−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−（５−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−（４−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−（４−（ｔ−ブチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（ｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−シアノアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（１−（ｔ−ブチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−｛６’−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−４−イル｝−酢酸メチルエステル、トランス−６’−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、トランス−４−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−（１’−（ｔ−ブチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−３，４’−ビピリジニル−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−｛６’−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−４−イル｝酢酸、トランス−６’−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−４−カルボン酸、トランス−２−（４−｛６−［４−（５−カルバモイルアダマンタン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル、トランス−４−（４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジニル−６’−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（ジフルオロメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（２−（メタンスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（１−エチルプロピル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（シクロプロパンスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−｛５−［４−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミド、トランス−４−［５−（４−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸（５−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミドから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項14
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＶ）の化合物を（式中、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、およびＲ８は、請求項１から６および９から１２のいずれか一項に定義されたとおりであり、ならびにＬｇは脱離基を表わす。）、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１、７、８、および１０から１２のいずれか一項に定義されたとおりである。）と反応させることを特徴とする、方法。
請求項15
式（ＩＩ）の化合物を（式中、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、およびＲ８は、請求項１から６および９から１２のいずれか一項に定義されたとおりである。）、塩基の存在下、式Ｌｇ−ＣＯ−Ｌｇの化合物（式中、Ｌｇは脱離基を表わす。）と反応させることによって、式（ＩＶ）の化合物を得ることを特徴とする、請求項１４に記載の調製方法。
請求項16
Ａが結合を表わす請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を（式中、Ａｒ１、Ｒ１ａ、ｂ、Ｒ２ａ、ｂ、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１、３、５、７、８、および１０から１３のいずれか一項に定義されたとおりであり、ならびにＶは脱離基を表わす。）、有機金属触媒および塩基の存在下、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａｒ２、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、およびＲ８は、請求項１、４、６、９、および１０から１３のいずれか一項に定義されたとおりであり、ならびにＤは有機金属基を表わす。）と反応させることを特徴とする、方法。
請求項17
Ｒ４がアミド官能基を表わす請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を（式中、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、Ｒ３、およびＲ８は、請求項１から７および９から１３のいずれか一項に定義されたとおりである。）、ペプチドカップリング剤および塩基の存在下、式（ＸＸＸＶＩ）Ｈ−ＮＲ６Ｒ７の化合物（式中、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に定義されたとおりである。）と反応させることを特徴とする、方法。
請求項18
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＸＬＩＩ）の化合物を（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１、５、７、８、および１０から１３のいずれか一項に定義されたとおりである。）、有機金属触媒および塩基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ｂ、ｃ、Ｒ２ｂ、ｃ、およびＲ８は、請求項１、２、３、４、５、６、９、および１０から１２のいずれか一項に定義されたとおりであり、ならびにＸは脱離基を表わす。）と反応させることを特徴とする、方法。
請求項19
Ａｒ２がピペラジン基であり、Ａがピペラジンの２つの窒素の１つに直接結合した単結合であり、ならびにＲ１ｃがピペラジンの他方の窒素原子に結合している請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＬＩＩ）の化合物を（式中、Ａｒ１、Ｒ１ａ、ｂ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ８は、請求項１、４、６、９、および１０から１２のいずれか一項に定義されたとおりである。）、塩基の存在下、式（ＬＩＩＩ）Ｌｇ−Ｒ１ｃの化合物と、または還元剤の存在下、化合物（ＬＩＶ）Ｏ＝Ｒ１ｃと反応させることを特徴とする、方法。
請求項20
Ｒ４がハロゲン原子である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＬＶＩ）の化合物を（式中、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、Ｒ３、およびＲ８は、請求項１から７および９から１２のいずれか一項に定義されたとおりである。）、ハロゲン化試薬と反応させることを特徴とする、方法。
請求項21
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物（式中、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、ｂ、ｃ、Ｒ２ａ、ｂ、ｃ、およびＲ８は、請求項１から６および９から１２のいずれか一項に定義されたとおりであり、ならびにＬｇは脱離基を表わす。）。
請求項22
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ｒ１ａ、ｂ、Ｒ２ａ、ｂ、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１、３、５、７、８、および１０から１２のいずれか一項に定義されたとおりであり、ならびにＶは脱離基を表わす。）。
請求項23
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、この化合物と医薬的に許容される酸もしくは塩基との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを特徴とする、薬剤。
請求項24
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
請求項25
肥満、糖尿病、微小循環性障害、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、クッシング症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、認知および認知症、緑内障、骨粗鬆症、脂肪異栄養症、心肥大、心不全、肝臓疾患、および一部の感染性疾患（免疫系の有効性の増強による。）、または創傷（治癒の促進による。）の治療および予防における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。