チアゾール誘導体およびｖａｐ−１阻害剤としてのその使用

专利摘要:
本発明は、ＶＡＰ−１阻害剤、ＶＡＰ−１関連疾患の予防および治療用医薬などとして有用な新規チアゾール誘導体を提供する。 式（Ｉ）：［式中、各記号は、明細書中と同義である。］で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
公开号:JP2011510911A
申请号:JP2010529187
申请日:2009-01-30
公开日:2011-04-07
发明作者:和浩 増崎；晶子 川▲崎▼；達也 松川；陽介 河合；誠 竹脇；阿希子 赤坂
申请人:株式会社アールテック・ウエノ；
IPC主号:C07D277-20

专利说明:

[0001] 本発明は、新規チアゾール誘導体（後述の式（Ｉ）で示される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）およびその医薬上許容され得る塩、以下、これらをまとめて本発明の化合物ともいう。）に関する。また、本発明は、本発明の化合物を活性成分として含む血管接着タンパク質−１阻害剤、血管接着タンパク質−１関連疾患の予防または治療用医薬等に関する。]
背景技術

[0002] 血管接着タンパク質−１（vascular adhesion protein-1）（以下、ＶＡＰ−１と略記する）は、ヒト血漿中に豊富に存在するアミンオキシダーゼ（セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ、ＳＳＡＯ）であり、炎症部位の血管内皮および血管平滑筋中で、その発現が顕著な増加を示す。ＶＡＰ−１の生理的な役割は最近まで解明されていないが、ＶＡＰ−１遺伝子が１９９８年にクローン化され、また、ＶＡＰ−１は、炎症性サイトカインの発現の制御下で、接着分子としてリンパ球及びＮＫ細胞のローリングおよびマイグレーションを制御する膜タンパク質であることが報告されている。基質となるアミンは未知であるが、生体内の任意の部位で生成したメチルアミンであると考えられる。分子中のアミンオキシダーゼ活性に起因して生じる過酸化水素およびアルデヒドが接着活性の重要な因子であることもまた知られている。
最近の報告では、血漿中のＶＡＰ−１酵素活性がＩ型またはＩＩ型のいずれの糖尿病患者においても増加し、この増加は網膜症合併症に罹患している糖尿病患者において特に顕著であることを実証している（Diabetologia，42（1999）233−237（非特許文献１），Diabetes Medicine，16（1999）514−521（非特許文献２））。]
[0003] さらに、ＶＡＰ−１は以下（１）〜（６）の疾患と関連することも報告されている：（１）肝硬変、本態性固定性高血圧（essential stabilized hypertension）、糖尿病、動脈硬化（特開昭６１−２３９８９１号公報（特許文献１）および米国特許第４，８８８，２８３号明細書（特許文献２）を参照）；（２）（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、（糖尿病患者における）網膜症（国際公開第１９９３／２３０２３号パンフレット（特許文献３）を参照）；（３）（結合組織の）炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎及び骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）；消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎）および再発性アフタ口内炎］；中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）；肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）；（慢性の）皮膚の炎症性疾患または症状（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）；微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、血管網膜症、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症）；脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）；血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］；慢性関節炎；炎症性腸疾患；皮膚病（国際公開第２００２／０２０９０号パンフレット（特許文献４）、国際公開第２００２／０２５４１号パンフレット（特許文献５）および米国特許出願公開第２００２／０１７３５２１号公報（特許文献６）を参照）；（４）糖尿病（国際公開第２００２／３８１５２号パンフレット（特許文献７）を参照）；（５）ＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］（国際公開第２００２／３８１５３号パンフレット（特許文献８）を参照）；（６）血管透過性亢進疾患［加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎及び喉頭炎または中耳炎］（国際公開第２００４／０８７１３８号パンフレット（特許文献９）を参照）;など。]
[0004] 国際公開第２００４／０６７５２１号パンフレット（特許文献１０）、国際公開第２００４／０８７１３８号パンフレット（特許文献９）、国際公開第２００６／０１１６３１号パンフレット（特許文献１１）および国際公開第２００６／０２８２６９号パンフレット（特許文献１２）には、特定の構造を有するチアゾール誘導体が記載されており、黄斑浮腫や血管透過性亢進疾患などのＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療に使用されることが記載されている。]
[0005] 国際公開第２００４／０６７５２１号パンフレット（特許文献１０）、国際公開第２００４／０８７１３８号パンフレット（特許文献９）および国際公開第２００６／０２８２６９号パンフレット（特許文献１２）に記載される特定の構造を有するチアゾール誘導体には、分子末端にヒドラジノ基またはヒドラジノカルボニル基を有する化合物も概念的には含まれる。しかしながら、本発明の特定の官能基（カルバジン酸エステル基、カルバジン酸チオエステル基またはセミカルバジド基）を有する新規化合物を開示するものではない。
国際公開第２００８／０６６１４５号パンフレット（特許文献１３）には、特定の構造を有するチアゾール誘導体が記載されているが、本発明の新規化合物を開示するものではない。
特開昭６１−２３９８９１号公報
米国特許第４，８８８，２８３号明細書
国際公開第１９９３／２３０２３号パンフレット
国際公開第２００２／０２０９０号パンフレット
国際公開第２００２／０２５４１号パンフレット
米国特許出願公開第２００２／０１７３５２１号公報
国際公開第２００２／３８１５２号パンフレット
国際公開第２００２／３８１５３号パンフレット
国際公開第２００４／０８７１３８号パンフレット
国際公開第２００４／０６７５２１号パンフレット
国際公開第２００６／０１１６３１号パンフレット
国際公開第２００６／０２８２６９号パンフレット
国際公開第２００８／０６６１４５号パンフレット
Diabetologia，42（1999）233−237
Diabetes Medicine，16（1999）514−521]
発明が解決しようとする課題

[0006] 本発明は、ＶＡＰ−１阻害剤、ＶＡＰ−１関連疾患の予防および治療用医薬などとして有用な新規チアゾール誘導体を提供することを目的とする。]
課題を解決するための手段

[0007] 本発明者らは、鋭意検討した結果、分子末端に特定の官能基（カルバジン酸エステル基、カルバジン酸チオエステル基またはセミカルバジド基）を有するチアゾール誘導体が、優れたＶＡＰ−１阻害作用を有し、かつ、酵素選択性に優れ懸念される副作用を排除し得ることを見出し、さらに研究を進めて、本発明を完成するに至った。]
[0008] 従って、本発明は、以下の通りである。
（１）式（Ｉ）：]
[0009] ]
[0010] ［式中、
Ｒ１はアシル；
Ｘは置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基；
Ｙは式（ＩＩＩ）：]
[0011] ]
[0012] ｛式中、Ｊは結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（各式中、ｎは０から６の整数を示す。）；
Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−；
Ｍは結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレンである。ただし、Ｊが−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−の場合、Ｌは−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯ２−ではなく、Ｊが−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−の場合、Ｌは−Ｏ−および−ＮＨ−ではなく、Ｊが−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−の場合、Ｌは−ＣＯ−ではなく、Ｊが−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−の場合、Ｌは−Ｏ−および−ＳＯ２−ではない（各式中、ｎは上記と同義を示す。）。｝
Ｚは式（ＩＩ）：]
[0013] ]
[0014] ｛式中、Ａは置換されていてもよいベンゼンから誘導された二価の残基、または置換されていてもよいチオフェンから誘導された二価の残基；
Ｂは−（ＣＨ２）ｌ−ＮＲ２−ＣＯ−（式中、Ｒ２は水素、低級アルキル、またはアシルを示し、ｌは１から６の整数を示す。）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＣＯ−、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−ＣＯ−（各式中、ｍは０から６の整数を示す。）；
Ｄは−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す。）；
Ｅは置換されていてもよいアミノを示す。｝；を示す。］で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
（２）前記式（Ｉ）で示される化合物が、
４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルヒドラジンカルボキシレート、
４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジルヒドラジンカルボキシレート、
２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル ヒドラジンカルボキシレート、
４−｛２−[２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル]エチル｝−２−フルオロベンジルヒドラジンカルボキシレート、
４−｛２−[２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル]エチル｝−３−フルオロベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
４−｛２−[２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル]エチル｝−２，３−ジフルオロベンジルヒドラジンカルボキシレート、
２−（４−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル ヒドラジンカルボキシレート、
４−｛２−［（ヒドラジノカルボニル）オキシ］エチル｝フェニル ２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、
２−［４−（｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチル ヒドラジンカルボキシレート、
３−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル ヒドラジンカルボキシレート、
３−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
２−（３−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル ヒドラジンカルボキシレート、
｛５−［２−（２−アセチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］チオフェン−２−イル｝メチルヒドラジンカルボキシレート、
２−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）エチル ヒドラジンカルボキシレート、
３−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）プロピルヒドラジンカルボキシレート、
３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−３−イル）プロピル ヒドラジンカルボキシレート、
３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル ヒドラジンカルボキシレート、
N−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル）ヒドラジンカルボキサミド、
N−［２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］ヒドラジンカルボキサミド、
N−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝−２−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボキサミド、
N−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝−３−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボキサミド、
N−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝−２，３−ジフルオロベンジル）ヒドラジンカルボキサミド、
N−［４−（｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝アミノ）ベンジル］ヒドラジンカルボキサミド、
２−（アセチルアミノ）−N−（４−｛［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
N−［２−（４−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］ヒドラジンカルボキサミド、
４−｛２−［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル ２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、
N−（３−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル）ヒドラジンカルボキサミド、
N−［２−（３−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］ヒドラジンカルボキサミド、
N−［２−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）メチル］ヒドラジンカルボキサミド、
N−［２−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）エチル］ヒドラジンカルボキサミド、
N−［３−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）プロピル］ヒドラジンカルボキサミド、
N−［３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−３−イル）プロピル］ヒドラジンカルボキサミド、
N−［３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル］ヒドラジンカルボキサミド、
S−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル）ヒドラジンカルボチオエート、
S−［２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］ ヒドラジンカルボチオエート、または、
S−［（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）メチル］ ヒドラジンカルボチオエートである、上記（１）記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
（３）前記式（Ｉ）で示される化合物が４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル ヒドラジンカルボキシレート、４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル ヒドラジンカルボキシレート、または、Ｎ−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル）ヒドラジンカルボキサミドである、上記（１）記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
（４）医薬として用いるための上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
（５）上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性成分として含む、医薬組成物。
（６）上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性成分として含む、ＶＡＰ−１阻害剤。
（７）上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性成分として含む、ＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療用医薬。
（８）前記ＶＡＰ−１関連疾患が、黄斑浮腫（糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）、加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎及び喉頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎および再発性アフタ口内炎）］、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症（糖尿病性神経症、糖尿病性腎症））、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）、血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］、慢性関節炎、炎症性腸疾患、またはＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患［未熟児網膜症、増殖型糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病網膜症、血液粘稠亢進症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠乏症］および白内障である、上記（７）記載のＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療用医薬。]
[0015] （９）ＶＡＰ−１阻害剤としての医薬を製造するための、上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
（１０）ＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療用医薬を製造するための、上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
（１１）前記ＶＡＰ−１関連疾患が、黄斑浮腫（糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）、加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎及び喉頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎および再発性アフタ口内炎）］、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症（糖尿病性神経症、糖尿病性腎症））、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）、血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］、慢性関節炎、炎症性腸疾患、またはＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患［未熟児網膜症、増殖型糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病網膜症、血液粘稠亢進症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠乏症］および白内障である、上記（１０）記載の使用。]
[0016] （１２）上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象におけるＶＡＰ−１の阻害方法。
（１３）上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象におけるＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療方法。
（１４）前記ＶＡＰ−１関連疾患が、黄斑浮腫（糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）、加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎及び喉頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎および再発性アフタ口内炎）］、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症（糖尿病性神経症、糖尿病性腎症））、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）、血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］、慢性関節炎、炎症性腸疾患、またはＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患［未熟児網膜症、増殖型糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病網膜症、血液粘稠亢進症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠乏症］および白内障である、上記（１３）記載のＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療方法。]
発明の効果

[0017] 本発明の化合物は、ＶＡＰ−１阻害活性に優れ、かつ、優れた酵素選択性を有するため医薬品として好ましくない副作用等を排除し得るので、ＶＡＰ−１阻害剤、ＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療用医薬などとして有用である。]
発明を実施するための最良の形態

[0018] 本明細書の上記及び以下の記載において、本発明について用いられる用語を、以下に詳細に説明する。
用語「低級」は、他に定めない限り、１〜６個の、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する基を意図するのに用いられる。
「低級アルキル」には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシル）などが挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ１−Ｃ４アルキルである。]
[0019] 「低級アルキレン」には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレン（例、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、エチリデンおよびプロピリデン）などが挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
「低級アルケニレン」には、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニレン（例、ビニレン、１−プロペニレン、１−メチル−１−プロペニレン、２−メチル−１−プロペニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、１−ブテニレン、３−ブテニレン、２−ペンテニレン、１−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、１，３−ブタジエニレン、１，３−ペンタジエニレン、２−ペンテン−４−イニレン、２−ヘキセニレン、１−ヘキセニレン、５−へキセニレン、３−ヘキセニレン、４−へキセニレン、３，３−ジメチル−１−プロペニレン、２−エチル−１−プロペニレン、１，３，５−ヘキサトリエニレン、１，３−ヘキサジエニレン、１，４−ヘキサジエニレン）などが挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ２−Ｃ４アルケニレンである。
上記低級アルケニレンは、それぞれＥ体またはＺ体であってもよい。本発明の化合物が低級アルケニレン部分を有する場合は、本発明の化合物は該低級アルケニレン部分がＥ−構造およびＺ−構造である全ての立体異性体を含む。
「低級アルキニレン」には、三重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキニレン（例、エチニレン、１−プロピニレン、１−メチル−１−プロピニレン、２−メチル−１−プロピニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレン、１−ブチニレン、３−ブチニレン、２−ペンチニレン、１−ペンチニレン、３−ペンチニレン、４−ペンチニレン、２−ペンチン−４−イニレン、２−ヘキシニレン、１−ヘキシニレン、５−ヘキシニレン、３−ヘキシニレン、４−ヘキシニレン、３，３−ジエチル−１−プロピニレン、２−エチル−１−プロピニレン）などが挙げられ、なかでもより好ましいのはＣ２−Ｃ４アルキニレンである。]
[0020] 「アリール」には、Ｃ６−Ｃ１０アリール（例、フェニルおよびナフチル）などが挙げられ、当該「アリール」は１〜３個の置換基で置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない。
「アラルキル」には、アリール部分が６〜１０個の炭素原子を有し［すなわち、アリール部分が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである］、かつアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルおよび５−フェニルペンチル）などが挙げられる。]
[0021] 「シクロ低級アルキル」には炭素数３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）などが挙げられる。
「シクロ低級アルコキシカルボニル」にはシクロアルキル部分が炭素数３〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシカルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）などが挙げられる。
「複素環」には、「芳香族複素環」および「非芳香族複素環」が挙げられる。「芳香族複素環」には、炭素原子に加えて窒素、酸素および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環などが挙げられ、例えば、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられる。「非芳香族複素環」には、炭素原子に加えて窒素、酸素および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香族複素環などが挙げられ、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソラン、オキサゾリジン、チアゾリジン、トリアゾリジンなどが挙げられる。]
[0022] 「アシル」には、アルキルカルボニル、アリールカルボニルなどが含まれる。
「アルキルカルボニル」には、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アルキルカルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルおよびデカノイル）などが挙げられる。
「アリールカルボニル」には、アリール部分が６〜１０個の炭素原子を有する［すなわち、アリール部分が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである］アリールカルボニル（例、ベンゾイルおよびナフトイル）などが挙げられる。]
[0023] 「アルコキシカルボニル」には、アルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどが含まれる。
「アルキルオキシカルボニル」にはアルキル部分が１〜１０個の炭素原子を有するアルキルオキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルおよびデシルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。
「アラルキルオキシカルボニル」には、アリール部分が６〜１０個の炭素原子を有し［すなわち、アリール部分が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである］、かつアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部分が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、１−ナフチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルメチルオキシカルボニル、３−フェニルプロピルオキシカルボニル、４−フェニルブチルオキシカルボニルおよび５−フェニルペンチルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。]
[0024] 式（Ｉ）においてＲ１で示される「アシル」としては、上記で定義したものなどが挙げられ、アルキルカルボニル（当該アルキルカルボニルは、上記で定義した通りである）などが好ましく、アセチルなどが特に好ましい。]
[0025] 式（Ｉ）においてＸで示される「置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基」には、]
[0026] ]
[0027] が挙げられる。
「チアゾール」は置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。上記「置換されていてもよいチアゾール」の「置換基」には、例えば、以下（１）〜（１２）に記載の基などが挙げられる。
（１）ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素）；
（２）上記で定義したアルコキシカルボニル（例、エトキシカルボニル）；
（３）置換されていてもよいアリール（当該アリールは、上記で定義した通りであり、当該アリールは、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）などで置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない）（例、フェニルおよび４−（メチルスルホニル）フェニル）；
（４）式：−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、Ｒａは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｂは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ここで、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基（例、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ−ベンジルアミノカルボニル）；
（５）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−アリール［式中、ｋは、０〜６の整数であり；当該アリールは、上記で定義した通りであり、−ＮＯ２、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＣＦ３および−Ｏ−アリール（式中、当該アリールは、上記で定義した通りである）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；
（６）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｓ−複素環（式中、ｓは、０〜６の整数であり；当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピリジン）である）の基；
（７）式：−ＣＯ−複素環［式中、当該複素環は上記で定義した通り（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン）であり、当該複素環は、−ＣＯ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、オキソ（すなわち、=Ｏ）および式：−ＣＯＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｄは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；
（８）式：−（ＣＨ２）ｔ−アリール［式中、ｔは、１〜６の整数であり；当該アリールは、上記で定義した通りであり、−Ｓ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＳＯ２−ＮＲｖＲｗ（式中、Ｒｖは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｗは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）、−ＣＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）および式：−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中、Ｒｅは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｆは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；
（９）式：−（ＣＨ２）ｏ−複素環［式中、ｏは、０〜６の整数であり；当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）であり、オキソ（すなわち、=Ｏ）；−ＣＯ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；−ＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；−ＣＯ−（複素環）（式中、当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピロリジン、ピペラジンおよびモルホリン）であり、低級アルキル（当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）およびハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない）；および式：−ＣＯＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｈは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；
（１０）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｉＲｊ［式中、ｐは、０〜６の整数であり；Ｒｉは、水素、アシル、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｊは、水素、アシル、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該アシル、低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りであり、当該低級アルキルは、式：−ＣＯＮＲｋＲｌ（式中、Ｒｋは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｌは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］の基；
（１１）式：−ＣＯＮ（Ｈまたは低級アルキル）−（ＣＨＲｍ）ｑ−Ｔ［式中、ｑは、０〜６の整数であり；当該低級アルキルは、上記で定義した通りであり；Ｒｍは、水素、上記で定義したアラルキルまたは上記で定義したアルキル（特に低級アルキル）であり、これらは−ＯＨおよび−ＣＯＮＨ２ からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない；Ｔは、水素；式：−ＣＯＮＲｎＲｏ（式中、Ｒｎは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｏは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基；−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｐ（式中、Ｒｐは、上記で定義した低級アルキルまたは上記で定義したアラルキルである）の基；−ＮＨ−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）の基；−ＳＯ２−（低級アルキル）（式中、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）の基；−複素環（式中、当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピリジン、ピロリジンおよびモルホリン）であり、１〜３個の置換基（例、オキソ（すなわち、=Ｏ））を有していてもよく、置換位置は特に限定されない）の基；または−ＣＯ−（複素環）（式中、当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピペリジンおよびモルホリン）である）の基である］の基；ならびに
（１２）式：−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＮＲｔＲｕ（式中、ｒは、１〜６の整数であり；Ｒｔは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｕは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）の基。]
[0028] アリールまたは複素環上の置換位置は、その任意の位置であってよく、特に限定されない。上記「置換されていてもよいチアゾール」の好ましい「置換基」は、メチルスルホニルベンジル、スルファモイルベンジル（例、４−スルファモイルベンジル）などである。メチルスルホニル基、スルファモイル基などの置換位置は、特に限定されない。]
[0029] 式（Ｉ）においてＸで示される「置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基」の「チアゾールから誘導された二価の残基」部分としては、]
[0030] ]
[0031] が好ましい。「置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基」の「置換基」としては、メチルスルホニルベンジル、スルファモイルベンジル（例、４−スルファモイルベンジル）などが好ましい。]
[0032] 式（Ｉ）においてＹで示される式（ＩＩＩ）：Ｊ−Ｌ−ＭのＪおよびＭで示される低級アルキレン、低級アルケニレンおよび低級アルキニレンとしては、上記で定義したものなどが挙げられる。]
[0033] 式（Ｉ）においてＹで示される式（ＩＩＩ）：Ｊ−Ｌ−Ｍの具体的な例としては、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ’−または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ’−（各式中、ｎおよびｎ’は０から６の整数である。ｎは、０から３の整数が好ましく、ｎ’は、０から３の整数が好ましい。）などが挙げられる。これらのうち、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ’、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ’−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ’−が好ましく、−（ＣＨ２）ｎ−が特に好ましい。具体的には、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−などが挙げられる。]
[0034] 式（Ｉ）においてＺで示される式（ＩＩ）：Ａ−Ｂ−Ｄ−ＥのＡで表される置換されていてもよいベンゼンから誘導された二価の残基、または置換されていてもよいチオフェンから誘導された二価の残基としては、具体的には、]
[0035] ]
[0036] などが挙げられる。
「ベンゼン」または「チオフェン」は置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。上記、「置換されていてもよいベンゼン」、「置換されていてもよいチオフェン」の「置換基」としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素）、低級アルキル（例、メチル、エチル）、低級アルコキシ（例、メトキシ）、アシル（例、アセチル）、ハロゲン化アルキル（例、トリフルオロメチル）などが挙げられる。
Ｂで表される−（ＣＨ２）ｌ−ＮＲ２−ＣＯ−中のＲ２で示される低級アルキル、アシルとしては、上記で定義したものなどが挙げられる。
Ｂで表される−（ＣＨ２）ｌ−ＮＲ２−ＣＯ−中のｌは、１から６（好ましくは１から３）の整数を示す。
Ｂで表される−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＣＯ−、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−ＣＯ−中のｍは、０から６（好ましくは０から３）の整数を示す。
Ｂとしては、具体的には、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）3−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）3−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｓ−ＣＯ−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＯ−および−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＯ−などが挙げられる。
Ｄで表される−ＮＲ３−中のＲ３で示される低級アルキル、アルコキシカルボニル、アシルとしては、上記で定義したものなどが挙げられる。Ｄとしては、具体的には、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−などが挙げられる。]
[0037] Ｅで表される「置換されていてもよいアミノ」には、非置換のアミノ、及び１または２の置換基で置換されたアミノが含まれる。「置換されていてもよいアミノ」は、式−ＮＲ４Ｒ５で表される。
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素、非置換またはヒドロキシ等で置換されていてもよい、低級アルキル、アシル（特に、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ低級アルキルカルボニル）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルコキシカルボニル、スルフリル、スルフィニル、ホスホリル、複素環の基などが挙げられる。当該低級アルキル、アシル（特に、低級アルキルカルボニル）、アルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルコキシカルボニル、複素環は、上記の定義の通りである。]
[0038] Ｒ４およびＲ５としては、それぞれ、具体的には、水素、低級アルキル（例、メチル、エチルなど）、アセチル、ブタノイル、デカノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、６−ヒドロキシヘキサノイル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、２−ヒドロキシエトキシカルボニルなどが挙げられる。
また、他にもＥで表される「置換されていてもよいアミノ」のアミノ部分は“Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition”（John Wiley and Sons発行、1999年）に記載の方法などに従って保護（即ち、置換）されていてもよい。Ｒ４、Ｒ５は、同一でも、異なっていてもよい。]
[0039] 式（Ｉ）においてＺで示される式（ＩＩ）：Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅの−Ｂ−Ｄ−Ｅ部分（分子末端）としては、Ｂが−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）3−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）3−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｓ−ＣＯ−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＯ−または−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＯ−；Ｄが、−ＮＨ−であり；および、Ｅが−ＮＨ２などが挙げられる。具体的には、−Ｂ−Ｄ−Ｅ部分としては、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）3−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２などが挙げられる。好ましくは−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＯ−、または−ＣＨ２−Ｓ−ＣＯ−である。特に好ましくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２である。]
[0040] 化合物（Ｉ）としては、
４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルヒドラジンカルボキシレート、
４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジルヒドラジンカルボキシレート、
２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル ヒドラジンカルボキシレート、
４−｛２−[２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル]エチル｝−２−フルオロベンジルヒドラジンカルボキシレート、
４−｛２−[２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル]エチル｝−３−フルオロベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
４−｛２−[２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル]エチル｝−２，３−ジフルオロベンジルヒドラジンカルボキシレート、
２−（４−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル ヒドラジンカルボキシレート、
４−｛２−［（ヒドラジノカルボニル）オキシ］エチル｝フェニル ２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、
２−［４−（｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチル ヒドラジンカルボキシレート、
３−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル ヒドラジンカルボキシレート、
３−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル ヒドラジンカルボキシレート、
２−（３−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル ヒドラジンカルボキシレート、
｛５−［２−（２−アセチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］チオフェン−２−イル｝メチルヒドラジンカルボキシレート、
２−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）エチル ヒドラジンカルボキシレート、
３−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）プロピルヒドラジンカルボキシレート、
３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−３−イル）プロピル ヒドラジンカルボキシレート、
３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル ヒドラジンカルボキシレート、
N−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル）ヒドラジンカルボキサミド、
N−［２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］ヒドラジンカルボキサミド、
N−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝−２−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボキサミド、
N−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝−３−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボキサミド、
N−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝−２，３−ジフルオロベンジル）ヒドラジンカルボキサミド、
N−［４−（｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝アミノ）ベンジル］ヒドラジンカルボキサミド、
２−（アセチルアミノ）−N−（４−｛［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
N−［２−（４−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］ヒドラジンカルボキサミド、
４−｛２−［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル ２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、
N−（３−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル）ヒドラジンカルボキサミド、
N−［２−（３−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］ヒドラジンカルボキサミド、
N−［２−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）メチル］ヒドラジンカルボキサミド、
N−［２−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）エチル］ヒドラジンカルボキサミド、
N−［３−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）プロピル］ヒドラジンカルボキサミド、
N−［３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−３−イル）プロピル］ヒドラジンカルボキサミド、
N−［３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル］ヒドラジンカルボキサミド、
S−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル）ヒドラジンカルボチオエート、
S−［２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］ ヒドラジンカルボチオエート、
S−［（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）メチル］ ヒドラジンカルボチオエートなどが挙げられる。
好ましくは、４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル ヒドラジンカルボキシレート、４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル ヒドラジンカルボキシレート、およびＮ−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル）ヒドラジンカルボキサミドなどである。]
[0041] 化合物（Ｉ）が構造中に不斉炭素原子を有する場合、本発明は全てのエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。]
[0042] 化合物（Ｉ）は、医薬上許容され得る塩とすることもできる。本発明における医薬上許容され得る塩は、医薬上許容され得る通常の塩であり、非毒性であれば特に限定されず、無機または有機塩基との塩、酸付加塩などが挙げられる。無機または有機塩基との塩には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、およびアミン塩（例、トリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩など）などが挙げられ、酸付加塩には、鉱酸（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸）から誘導される塩、および有機酸（例、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸およびアリールスルホン酸（例、ｐ−トルエンスルホン酸））から誘導される塩などが挙げられる。]
[0043] 本発明の化合物は、プロドラッグとして後述の医薬などに用いることができる。用語「プロドラッグ」は、投与後、体内でＶＡＰ−１阻害剤に変換する全ての化合物を包含することを意図する。当該プロドラッグは、本発明の化合物の任意の医薬上許容され得るプロドラッグであってもよい。]
[0044] 本発明の化合物は、ＶＡＰ−１阻害剤、ＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療用の医薬などの医薬の活性成分として用いることができる。]
[0045] 「血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）関連疾患」は、疾患の発現および／または進行にＶＡＰ−１が関連する疾患であれば特に限定はないが、血管透過性亢進疾患［例、黄斑浮腫（例、糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）、加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎（例、乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎及び喉頭炎または中耳炎］、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、（例えば、糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾患または症状（例、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状［例、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（例、痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（例、口内炎および再発性アフタ口内炎）］、中枢神経系の炎症性疾患または症状（例、多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または症状（例、喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、微小血管および大血管の疾患（例、動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（例、多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（例、糖尿病および糖尿病由来の合併症(例、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症)）、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（例、動脈硬化および肥満）、血管疾患［例、アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（例、バージャー病）］、慢性関節炎、炎症性腸疾患、ＳＳＡＯ媒介合併症［例、糖尿病（例、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（例、心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患［例、未熟児網膜症、増殖型糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病網膜症、血液粘稠亢進症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠乏症］および白内障などからなる群から選択される疾患を含む。]
[0046] 「血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）関連疾患の予防または治療」は、ＶＡＰ−１阻害作用を有する本発明の化合物（すなわち、ＶＡＰ−１阻害剤）を上記ＶＡＰ−１関連疾患の治療（予防、症状の軽減、症状の減退、進行停止および治癒を含み得る）の目的で、投与対象に投与することを意図する。
本発明における医薬、医薬組成物、ＶＡＰ−１阻害剤、ＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療用医薬（以下、これらをまとめて本発明の医薬ともいう。）の投与対象は、種々の動物（例、ヒト、マウス、ラット、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなどの哺乳動物、特にヒト）などである。]
[0047] 本発明の医薬は、任意の経路により投与することができる。本発明における投与経路には、全身投与（例、経口投与または注射投与）および局所投与(例、点眼投与、眼内投与および経皮投与)などが挙げられる。本発明の医薬が投与される様式は、ＶＡＰ−１関連疾患への適用が予防的または治療的のいずれかであるかなどに応じて適宜決定すればよい。]
[0048] 本発明の医薬は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトのような投与対象が、ＶＡＰ−１関連疾患のリスクを有すると判断された後に速やかに投与される（予防的治療）か、あるいは当該投与対象がＶＡＰ−１関連疾患を発症し始めた後に速やかに投与される（療法的治療）。治療計画は、用いられる活性成分の種類、投与量、投与の経路、原因、および必要に応じてＶＡＰ−１関連疾患の自覚の程度などに応じて適宜決定すればよい。
本発明の医薬の投与方法としては、一般の医薬における自体公知の方法を用いることができる。投与経路は、効果的な経路を適宜選択すればよく、また、１または２以上の経路を用いることができる。従って、上記の投与経路は単なる例示であり、これらに限定されるものではない。
ヒトを含む動物、特にヒトのような投与対象における本発明の医薬の用量（投与量）は、合理的な期間にわたって投与対象に所望の反応を及ぼすのに十分である量とすればよい。用量は、用いられる活性成分の強度、投与対象の年齢、種、症状または疾患の状態および体重ならびに疾患の程度を含む種々の要因、投与の経路、タイミングおよび回数などに応じて適宜決定すればよい。用量はまた、投与の経路、タイミングおよび回数などに応じて適宜調整すればよい。症状または疾患の状態によっては、複数回の投与を必要とする長期の治療を必要とし得る場合もある。]
[0049] 用量および投与計画は、当業者に公知の通常の範囲で見出される技術により決定することができる。一般的には、治療または予防は、化合物の最適用量よりも少ない用量から開始する。その後、この状況下で最適な効果が得られるまで、用量を少しずつ増加させる。本発明の医薬（ＶＡＰ−１阻害剤など）は、通常約０．０３ｎｇ／ｋｇ体重／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量、好ましくは、約０．００３μｇ／ｋｇ体重／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で、１日当たり単回投与もしくは２〜４回の投与でまたは持続的に投与することができる。
本発明の医薬組成物は、好ましくは、「医薬上許容され得る担体」、および活性成分として、ＶＡＰ−１関連疾患を予防的または治療的に処置するのに十分な量の本発明の化合物（ＶＡＰ−１阻害剤）を含む。担体は、医薬として通常用いられる任意のものであってよく、これは物理化学的な検討事項（例、溶解度、および当該化合物に対する反応性の欠如）および投与の経路によって限定される場合を除き、特に限定されない。]
[0050] 本発明の医薬における本発明の化合物の量は、組成物の処方によって変化し得るが、通常０．００００１〜１０．０重量％、好ましくは０．００１〜５重量％、さらに好ましくは０．００１〜１重量％である。]
[0051] 本発明の医薬の投与形態は特に限定されず、所望のＶＡＰ−１阻害作用を達成するために種々の形態で投与することができる。本発明の医薬は、本発明の化合物を単独でまたは医薬上許容され得る担体または希釈剤などの添加剤と組み合わせて製剤化し、経口または非経口投与することができる。製剤の特性および性質は、用いる活性成分の溶解度および化学的特性、選択された投与経路および標準的な薬学的プラクティスによって決定される。経口投与に用いる製剤としては、固体剤形（例、カプセル、錠剤、散剤）または液体形態（例、溶液または懸濁液）などが挙げられる。非経口投与に用いる製剤としては、無菌溶液または懸濁液の形態である注射、点滴などが挙げられる。固体経口製剤は、通常の賦形剤などを含み得る。液体経口製剤は、種々の芳香剤、着色剤、保存剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤などを含み得る。非経口製剤は、例えば、無菌の水性または非水性の溶液または懸濁液であり、特定の種々の保存剤、安定化剤、緩衝化剤、可溶化剤または懸濁化剤などを含み得る。必要に応じて、種々の等張化剤を添加してもよい。
本発明の医薬は、本発明の効果を阻害しない限り、他の薬学的に活性な化合物を含んでいてもよい。]
[0052] 本発明の医薬はまた、本発明の効果を阻害しない限り、他の薬学的に活性な化合物を同時投与することができる。「同時投与」は、他の薬学的に活性な化合物を、本発明の医薬の投与前に、同時に（例えば、同一の製剤中または別の製剤中で）または投与後に投与することを意味する。例えば、コルチコステロイド、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、デキサメタゾンもしくはトリアムシノロンアセトニドまたは非コルチコステロイド抗炎症性化合物（例、イブプロフェンまたはフルビプロフェン）を同時投与することができる。同様に、ビタミンおよびミネラル（例、亜鉛、抗酸化剤（例、カロテノイド（例、キサントフィルカロテノイド様ゼアキサンチンまたはルテイン）））ならびに微量栄養などを同時投与することができる。
本発明の化合物は、ＶＡＰ−１阻害剤、ＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療用医薬のような医薬の製造に有用である。]
[0053] 化合物（Ｉ）は、以下の手順で製造することができるが、当該手順に限定されるわけではない。自体公知の通常の方法に従って手順を改変できる。
化合物（Ｉ）は、式：]
[0054] ]
[0055] （式中、各記号は、前記定義と同一である。）
で示すこともできる。
下記スキーム１に化合物（Ｉ）の製造方法の手順を示す。
化合物（Ｉ）は、下記スキーム１に表される、部分構造としての４つの化合物（１）、（２）、（３）、および一酸化炭素等価体（４）を化学結合させて製造することができる。化合物（１）、（２）、（３）はその塩を用いてもよい。
結合の順序は（１）と（２）を結合させた後に一酸化炭素等価体（４）を介して（３）を結合させる場合と、先に（２）と（３）を一酸化炭素等価体（４）を介して結合させ、最後に（１）と結合させる方法があり、どちらの順序でも化合物（Ｉ）を製造する事ができる。また、必要に応じてＤ−Ｅの脱保護反応を行う場合や医薬上許容され得る塩に変換する場合などがある。化合物（Ｉ）の製造方法は当該手順に限定されるわけではなく、当業者は、自体公知の通常の方法に従って手順を適宜改変できる。]
[0056] ]
[0057] （各式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは前記定義と同一である。Ｌ２は化合物（２）のＬ３と化学結合を形成し、Ｙを形成する反応性の官能基である。Ｌ３は化合物（１）のＬ２と化学結合を形成し、Ｙを形成する反応性の官能基である。Ｌ４は化合物（Ｉ）の分子末端にカルバジン酸エステル構造、カルバジン酸チオエステル構造、セミカルバジド構造、を構築するために一酸化炭素等価体（４）を介して化合物（３）と反応し、Ｂを構築する官能基である。Ｌ５は、水素、低級アルキル、アルコキシカルボニル、アシルまたは保護基である。）
化合物（１）のＬ２は化合物（２）のＬ３と化学結合を形成し、Ｙを形成するために必要な反応性の官能基であり、例えば、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｕ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｕ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｕ−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＳＯ2−ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｕ−ＯＨから誘導される−（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−アシル（例、−（ＣＨ２）ｕ−Ｏ−アセチルなど）、−（ＣＨ２）ｕ−スルホン酸エステル（例、−（ＣＨ２）ｕ−ＯＳＯ２ＣＨ３など）、あるいは−（ＣＨ２）ｕ−ハロゲンなどから誘導されるＷｉｔｔｉｇ試薬などである（各式中、ｕは０〜６の整数である。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。）が、これらに限定されるものではない。
化合物（１）またはその塩は、市販のものであってもよいし、または、国際公開第２００４／０６７５２１号などに記載の自体公知の方法に従って製造することもできる。]
[0058] 化合物（２）のＬ３は化合物（１）のＬ２と化学結合を形成し、Ｙを形成するために必要な反応性の官能基であり、例えば、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｖ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＯ2−ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｖ−ＯＨから誘導される−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−アシル（例、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−アセチルなど）、−（ＣＨ２）ｖ−スルホン酸エステル（例、−（ＣＨ２）ｖ−ＯＳＯ２ＣＨ３など）、あるいは−（ＣＨ２）ｖ−ハロゲン等から誘導されるＷｉｔｔｉｇ試薬などである（各式中、ｖは０〜６の整数である。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。）が、特に限定されるものではない。Ｌ４は化合物（Ｉ）の分子末端にカルバジン酸エステル構造、カルバジン酸チオエステル構造、セミカルバジド構造を構築するために一酸化炭素等価体（４）、次いで、化合物（３）と反応し、または、あらかじめ一酸化炭素等価体（４）と化合物（３）を結合させた化合物と反応し、Ｂを構築するために必要な官能基であり、例えば、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｗ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＲ２、Ｒ２−（ＣＨ２）ｗ−ハロゲンなどである（各式中、ｗは０〜６の整数である。ｔは１〜６の整数である。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。Ｒ２は前記定義と同一である。）が、特に限定されるものではない。
化合物（２）またはその塩は、市販のものであってもよいし、または、国際公開第２００４／０６７５２１号、国際公開第２００６／０１１６３１号などに記載の自体公知の方法に従って製造することもできる。]
[0059] 化合物（３）は化合物（Ｉ）の分子末端にカルバジン酸エステル構造、カルバジン酸チオエステル構造、セミカルバジド構造を構築するためのヒドラジン等価体であり、市販のものであってもよいし、または、自体公知の方法に従って製造することもできる。また、Ｌ５における保護基とは、不必要な反応を回避する目的で導入され、適当な工程で除去される官能基である場合であり、例えば製造例に示す（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−などの保護基が挙げられる。Ｌ５における低級アルキル、アルコキシカルボニル、アシルは、前述のＲ３で示される低級アルキル、アルコキシカルボニル、アシルと同様のものが例示される。]
[0060] （４）はＢにカルボニル基を提供する一酸化炭素の合成等価体（シントン）であり、市販のものであってもよいし、または、自体公知の方法に従って製造することもできる。具体的には１,１’-カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸エステル類、ホスゲン、炭酸ビス（トリクロロメチル）［トリホスゲン］などが利用可能であるが、これらに限定されるものでは無い。]
[0061] Ｙが炭素鎖である化合物（Ｉ）を製造する場合は、Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、アルドール縮合反応、Ｃｌａｉｓｅｎ縮合、もしくは類似の炭素−炭素結合形成反応を利用して化合物（１）またはその塩を、化合物（２）またはその塩（あるいは化合物（２）と（３）をあらかじめ一酸化炭素等価体（４）を介して縮合させた化合物）と化学結合させ、低級アルケニレンあるいは低級アルキニレンを含むＹを構築する。化合物（１）および（２）の適切な塩は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じであってもよい。種々の炭素−炭素結合形成反応が利用可能であるが、好ましい例として、Ｗｉｔｔｉｇ反応、及びその類似反応を利用する場合は、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨＯであり、Ｌ３が−（ＣＨ２）ｖ−ハロゲン等から誘導されるホスホニウム塩類（Ｗｉｔｔｉｇ試薬）であるか、または、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｕ−ハロゲン等から誘導されるホスホニウム塩類（Ｗｉｔｔｉｇ試薬）であり、Ｌ３が−（ＣＨ２）ｖ−ＣＨＯであることが望ましい（各式中、ｕ、ｖは前記定義と同一である。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。）。反応は、通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの一般的な塩基の存在下で行われる。反応温度は特に重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。生成物は、濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の分離または精製手段により単離または精製することができ、また、化合物（Ｉ）について例示した塩と同様の塩に変換することもできる。]
[0062] 必要に応じて、低級アルケニレンあるいは低級アルキニレンを水素添加し、低級アルキレンに変換することができる。Ｙをアルキレン結合に変換する場合は、種々の均一系触媒、または不均一系触媒の存在下、通常の方法に従って、水素添加反応を行う。なかでも不均一系触媒を用いた接触水素化が好ましく、パラジウムカーボンまたはラネーニッケルのような触媒の存在下で行われる。]
[0063] Ｙがエステル、アミドまたはスルホンアミドを含む基である化合物（Ｉ）を製造する場合は、化合物（１）またはその塩を、化合物（２）またはその塩（あるいは化合物（２）と（３）をあらかじめ一酸化炭素等価体（４）を介して縮合させた化合物）と縮合させて、エステルあるいはアミド結合を構築する。この場合、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｕ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｕ−ハロゲンなどであり、Ｌ３が−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｖ−ＣＯ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｖ−ＳＯ2−ハロゲンなどであるか、または、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｕ−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｕ−ＳＯ2−ハロゲンなどであり、Ｌ３が−（ＣＨ２）ｖ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｖ−ハロゲンなどであり、一般的な有機合成手法に基づいてＹを構築することができる（各式中、ｕ、ｖは前記定義と同一である。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。）。反応は、通常、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。必要に応じて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤を使用する。また、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシスクシンイミド、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンのような添加剤の存在下でも行われる。反応温度は特に重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。]
[0064] Ｙがアミンを含む基である化合物（Ｉ）を製造する場合、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｕ−ＮＨ２、またはその塩などであり、Ｌ３が−（ＣＨ２）ｖ−ＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｖ−ハロゲンなどであるか、またはＬ２が−（ＣＨ２）ｕ−ＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｕ−ハロゲンなどであり、Ｌ３が−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２、またはその塩などであり、一般的な有機合成手法に基づいてＹを構築することができる（各式中、ｕ、ｖは前記定義と同一である。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。）。反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アルコール類など通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒、またはそれらの混合物を反応溶媒として、アミンとアルデヒドを縮合させてＳｃｈｉｆｆ塩基とし、これを水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素シアノナトリウムなどで還元する事で二級アミン構造を構築する。もしくはアミンとハロゲン化合物との縮合反応によっても同構造を構築する。ハロゲン化合物を利用する場合は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウムなどの塩基が反応剤として使用され、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物が反応溶媒として使用される。反応温度は特に重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。生成物は化合物（Ｉ）について例示した塩と同様の塩に変換することもできる。]
[0065] Ｙがエーテル結合を含む基である化合物（Ｉ）を製造する場合は、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｕ−ＯＨなどであり、Ｌ３が−（ＣＨ２）ｖ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｖ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｖ−スルホン酸エステルなどであるか、または、Ｌ２が−（ＣＨ２）ｕ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｕ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｕ−スルホン酸エステルなどであり、Ｌ３が−（ＣＨ２）ｖ−ＯＨなどであり、一般的な有機合成手法に基づいてＹを構築することができる（各式中、ｕ、ｖは前記定義と同一である。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が例示される。）。エーテル結合を形成させる方法としては、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ法、銅触媒等を用いる芳香族ハライドからのエーテル合成法、光延反応、その他自体公知の製造方法によって製造することができる。これらの反応は、通常、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。また、生成物は化合物（Ｉ）について例示した塩と同様の塩に変換することができる。]
[0066] 化合物（Ｉ）の分子末端はカルバジン酸エステル構造、カルバジン酸チオエステル構造、あるいはセミカルバジド構造である。
化合物（Ｉ）の分子末端にカルバジン酸エステル構造、カルバジン酸チオエステル構造、あるいはセミカルバジド構造を導入する方法の一例を下記スキーム２に示す。]
[0067] ]
[0068] （各式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは化合物（Ｉ）についての定義と同一である。Ｌ４およびＬ５は、上記定義と同一である。）
カルバジン酸エステル類、すなわち、Ｂが−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ-ＣＯ−である化合物（Ｉ）を製造する場合は、化合物（２）（あるいは化合物（１）と（２）を結合させた化合物）のＬ４として−（ＣＨ２）ｗ−ＯＨの構造が必要となる。あらかじめ化合物（２）に原料段階からヒドロキシ基として組み込んでおいてもよいし、相当するカルボン酸、カルボン酸エステル、アルデヒドの還元、ハライドやエステル類の加水分解、オレフィンの水和、ハイドロボレーションなどにより、合成工程の一部として構築してもよい。
Ｌ４：−（ＣＨ２）ｗ−ＯＨに一酸化炭素の合成等価体（４）として、例えば、１,１’-カルボニルジイミダゾールを作用させ、次いでヒドラジン（または保護されたヒドラジン）を縮合させることで化合物（Ｉ）の分子末端にカルバジン酸エステル構造（式（Ｉ）中、Ｂが−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ-ＣＯ−、Ｄが−ＮＲ３−、Ｅが置換されていてもよいアミノ基）を構築する事ができる（式中、ｗは前記定義と同一である。）。あるいは、ヒドラジン（または保護されたヒドラジン）と、例えば、１,１’-カルボニルジイミダゾールから合成できる1H-イミダゾール-１-カルボヒドラジド類をＬ４：−（ＣＨ２）ｗ−ＯＨ、またはその金属アルコラート［−（ＣＨ２）ｗ−ＯNaなど］と反応させる事でも化合物（Ｉ）の分子末端にカルバジン酸エステル構造を構築できる。反応は、通常、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。必要であれば、適切な工程で脱保護を行い、目的化合物を得る。]
[0069] カルバジン酸チオエステル類、すなわち、Ｂが−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ-ＣＯ−である化合物（Ｉ）を製造する場合は、化合物（２）（あるいは化合物（１）と（２）を結合させた化合物）のＬ４として−（ＣＨ２）ｗ−ＳＨの構造が必要となる。あらかじめ化合物（２）に原料段階からスルファニル基として組み込んでおいてもよいし、相当するアルコールやハロゲン化合物の官能基変換など、一般的なチオールの製法を用いて、合成工程の一部として構築してもよい。
Ｌ４：−（ＣＨ２）ｗ−ＳＨに一酸化炭素の合成等価体（４）として、例えば、１,１’-カルボニルジイミダゾールを作用させ、次いでヒドラジン（または保護されたヒドラジン）を縮合させることで化合物（Ｉ）の分子末端にカルバジン酸チオエステル構造（式（Ｉ）中、Ｂが−（ＣＨ２）ｗ−Ｓ-ＣＯ−、Ｄが−ＮＲ３−、Ｅが置換されていてもよいアミノ基）を構築する事ができる（式中、ｗは前記定義と同一である。）。あるいは、ヒドラジン（または保護されたヒドラジン）と、例えば、１,１’-カルボニルジイミダゾールから合成できる1H-イミダゾール-１-カルボヒドラジド類をＬ４：−（ＣＨ２）ｗ−ＳＨ、またはその金属チオラート［−（ＣＨ２）ｗ−ＳNaなど］と反応させる事でも化合物（Ｉ）の分子末端にカルバジン酸チオエステル構造を構築できる。反応は、通常、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。必要であれば、適切な工程で脱保護を行い、目的化合物を得る。]
[0070] セミカルバジド類、すなわち、Ｂが−（ＣＨ２）ｌ−ＮＲ２−ＣＯ−である化合物（Ｉ）を製造する場合はＬ４として−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨＲ２の構造が必要となる。（式中、ｔは１〜６の整数） あらかじめ化合物（２）に原料段階からアミノ基または保護されたアミノ基として組み込んでおいてもよいし、ニトロ基、シアノ基、カルボキサミド基の還元、あるいはアルコールやハライドからの官能基変換などにより合成工程の一部として構築してもよい。アミノ基を、例えば、１，１'−カルボニルジイミダゾールとｔｅｒｔ-ブトキシカルバゼートから調製されるｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）ヒドラジンカルボキシレートなどで処理する事により、Ｂが−（ＣＨ２）ｌ−ＮＲ２−ＣＯ−、Ｄが−ＮＲ３−、Ｅが置換されていてもよいアミノ基である分子末端構造を構築する事ができる。反応は、通常、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。必要であれば、適切な工程で脱保護を行い、目的化合物を得る。]
[0071] この様にして製造された化合物（Ｉ）は結晶化、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の分離または精製手段により単離または精製することができる。また、医薬上許容され得る塩に変換することができる。]
[0072] 以下、本発明を実施例（製造例及び試験例）により、さらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。]
[0073] 下記の製造例に用いられる原料化合物は公知の方法（国際公開第２００４／０６７５２１号、国際公開第２００６／０１１６３１号、国際公開第２００６／０２８２６９号、国際公開第２００８／０６６１４５号など）により製造、あるいは市販の試薬として購入する事ができる。]
[0074] 製造例１
4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝フェニルヒドラジンカルボキシレート塩酸塩]
[0075] ]
[0076] ｛［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］メチル｝（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（261.1mg, 0.525mmol）と4-ヒドロキシベンズアルデヒド（183.2mg, 1.500mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（2ml）に溶解し、0℃でtert-ブトキシカリウム（56.1mg, 0.50mmol）を加えた。90℃で12時間撹拌後、室温まで冷却した。水、酢酸エチルを加えて撹拌、静置後分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアBW-300SP 25g, 酢酸エチル：ヘキサン=4：6→5：5）で精製し、白色固体としてN-｛4-［2-（4-ヒドロキシフェニル）ビニル］-1,3-チアゾール-2-イル｝アセトアミド（87.9mg, 0.338mmol,収率67.5%）を得た。]
[0077] ]
[0078] N-｛4-［2-（4-ヒドロキシフェニル）ビニル］-1,3-チアゾール-2-イル｝アセトアミド（932.3mg, 3.58mmol）の酢酸エチル（50ml）溶液に10%パラジウム炭素を加えて、室温、常圧で水素添加した。反応終了後、セライトを通して反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアBW-300SP 30g,ジクロロメタン：メタノール=40：1→20：1）で精製し、白色固体としてN-｛4-［2-（4-ヒドロキシフェニル）エチル］-1,3-チアゾール-2-イル｝アセトアミド（771.3mg, 2.94mmol,収率82.1%）を得た。]
[0079] ]
[0080] N-｛4-［2-（4-ヒドロキシフェニル）エチル］-1,3-チアゾール-2-イル｝アセトアミド（655.8mg, 2.50mmol）の無水テトラヒドロフラン（12ml）溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール（608.1mg, 3.75mmol）を加えた。45℃で1時間撹拌後、室温まで冷却した。tert-ブチルカルバゼイト（495.6mg, 3.75mmol）を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアBW-300SP 80g,酢酸エチル：ヘキサン=1：1→3：2）および化学修飾シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（富士シリシアDM-2035 45g,ジクロロメタン：メタノール=50：1→20：1）で精製し、白色固体として4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝フェニルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（526.4mg, 1.252mmol,収率50.0%）を得た。]
[0081] ]
[0082] 4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝フェニルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（445.2mg, 1.06mmol）の無水ジクロロメタン（5.3ml）懸濁液に4M塩化水素ジオキサン溶液（5.3ml, 21.3mmol）を加えた。室温で2時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、再度減圧濃縮した。この操作を3回行い、塩化水素ガスを共沸除去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾取、酢酸エチルで2回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として表題化合物（380.5mg, 定量的）を得た。
融点：167〜169℃
1H-NMR（200MHz,DMSO-d6）： δ（ppm）：12.11（1H, brs）, 10.97（1H, brs）, 7.25（2H, d, J=8.4Hz）, 7.06 （2H, d, J=8.4Hz）, 6.74（1H, s）, 3.05-2.77（4H, m）, 2.10（3H, s）
13C-NMR （50MHz, DMSO-d6）： δ（ppm）：168.5, 157.8, 154.4, 150.1, 148.4, 139.4, 129.6, 121.5, 107.7, 34.0, 32.9, 22.7
MS（ESI+）：321.1018［M（free）+H］+]
[0083] 製造例２
4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝ベンジルヒドラジンカルボキシレート塩酸塩]
[0084] ]
[0085] N-（4-｛2-［4-（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（161.5mg, 0.584mmol）の無水テトラヒドロフラン（2.4ml）懸濁液に1,1’-カルボニルジイミダゾール（142.1mg, 0.876mmol）を加え、1.5時間室温で撹拌した。tert-ブチルカルバゼイト（115.9mg, 0.877mmol）を加え16時間撹拌した。tert-ブチルカルバゼイト（77.3mg, 0.584mmol）を追加し、4時間撹拌した。再度、tert-ブチルカルバゼイト（77.3mg, 0.584mmol）を追加し、2時間撹拌した。再度、tert-ブチルカルバゼイト（115.9mg, 0.877mmol）を追加し、4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアBW-300SP 10g,酢酸エチル：ヘキサン=5：5→6：4→7：3）で精製した。更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアDM2035 5g, 酢酸エチル：ヘキサン=5：5→1：0）で精製し、白色固体として4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝ベンジルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（207.0mg, 0.476mmol,収率81.6%）を得た。]
[0086] ]
[0087] 4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝ベンジルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（203.0mg, 0.467mmol）の無水ジクロロメタン（2.3ml）懸濁液に4M塩化水素ジオキサン溶液（2.3ml, 9.2mmol）を加えた。室温で2.5時間撹拌後、減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、再度減圧濃縮した。この操作を3回行い、塩化水素ガスを共沸除去した。残渣に酢酸エチルを加えて懸濁させ、濾過した。酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥し、白色固体として表題化合物（179.3mg, 定量的）を得た。
融点162〜164℃
1H-NMR（200MHz,DMSO-d6）： δ（ppm）：12.06（1H, brs）, 10.25（3H, br）, 7.29（2H, d, J=8.2Hz）, 7.20 （2H, d, J=8.2Hz）, 6.71（1H, s）, 5.13（2H, s）, 3.00-2.78（4H, m）, 2.10（3H, s）
13C-NMR （50MHz, DMSO-d6）： δ（ppm）：168.5, 157.7, 155.8, 150.2, 141.8, 133.5, 128.6, 128.5, 107.7, 67.2, 34.4, 32.8, 22.7
MS（ESI+）：357.0965［M（free）+Na］+]
[0088] 製造例３
2-（4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝フェニル）エチルヒドラジンカルボキシレート塩酸塩]
[0089] ]
[0090] N-（4-｛2-［4-（2-ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（552.5mg, 1.799mmol）の無水テトラヒドロフラン（8ml）懸濁液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール（437.8mg, 2.700mmol）を加え45℃で0.5時間撹拌した。tert-ブチルカルバゼイト（356.8mg、2.700mmol）を加えた。1時間撹拌後、tert-ブチルカルバゼイト（356.6mg, 2.698mmol）を追加した。3時間撹拌後、更にtert-ブチルカルバゼイト（357.0mg, 2.701mmol）を加えた。24時間撹拌後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアDM1025 60g,酢酸エチル：ヘキサン=5：5→７：3）で精製した。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Sep pak-5g, 酢酸エチル：ヘキサン=7：3）で精製し、白色結晶として2-（4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝フェニル）エチル tert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（755.9mg, 1.685mmol,収率93.6%）を得た。]
[0091] ]
[0092] 2-（4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝フェニル）エチル tert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（620.0mg, 1.382mmol）の無水ジクロロメタン（6.9ml）懸濁液に4M塩化水素ジオキサン溶液（6.9ml, 27.6mmol）を加えた。室温で13時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え、再度減圧濃縮した。この操作を2回実施した。更に残渣に酢酸エチルを加え、減圧濃縮した。この操作を3回行い、塩化水素ガスを共沸除去した。減圧乾燥し、粗製品（570.4mg）を得た。これをメタノール（18ml）に溶解し、酢酸エチル（144ml）を加えて再結晶した。濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥し、白色固体として表題化合物（474.8mg, 1.234mmol,収率89.3%）を得た。
融点172〜174℃
1H-NMR（200MHz,DMSO-d6）： δ（ppm）：12.09（1H, brs）, 11.0-9.6（3H, br）, 7.25-6.95（4H, m）, 6.74（1H, s）, 4.27（2H, t, J=6.7Hz）, 3.01-2.68（6H, m）, 2.11（3H, s）
13C-NMR （50MHz, DMSO-d6）： δ（ppm）：168.5, 157.8, 155.9, 150.2, 139.7, 135.3, 129.1, 128.5, 107.6, 66.5, 34.3, 32.9, 22.7
MS（ESI+）：349.1332［M（free）+H］+, 371.1147［M（free）+Na］+]
[0093] 製造例４
4-｛2-[2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル]エチル｝-2-フルオロベンジルヒドラジンカルボキシレート塩酸塩]
[0094] ]
[0095] 2-フルオロ-4-メチル安息香酸（1.029g, 6.678mmol）の四塩化炭素（10ml）溶液にN-ブロモコハク酸イミド（1.189g, 6.682mmol）、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（43.9mg, 0.267mmol）を加えた。90℃で30分間、100℃で2.5時間撹拌後、0℃まで冷却した。析出物を濾取し、ヘキサン、水で洗浄し、粗製物を得た。これを酢酸エチル（5ml）に溶解、ヘキサン（10ml）を加えた。析出した固体を濾取、減圧乾燥し、微黄色固体として4-（ブロモメチル）-2-フルオロ安息香酸（838.6mg, 3.599mmol,収率53.9%）を得た。]
[0096] ]
[0097] 4-（ブロモメチル）-2-フルオロ安息香酸（914.2mg, 3.923mmol）のトルエン（20ml）懸濁液にトリフェニルホスフィン（1.029g, 3.923mmol）を加えた。6時間加熱還流後、室温まで冷却した。析出物を濾取、減圧乾燥し、白色固体として（4-カルボキシ-3-フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（2.057g, 定量的）を得た。]
[0098] ]
[0099] （4-カルボキシ-3-フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（2.037g, 4.112mmol）とN-（4-ホルミル-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（599.5mg, 3.523mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（15ml）溶液にカリウムtert-ブトキシド（1.180g, 10.52mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水（150ml）を加え、酢酸エチルで3回洗浄した。撹拌しながら水層に1M塩酸（10.5ml）を加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄した。減圧乾燥し、黄色固体として4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］ビニル｝-2-フルオロ安息香酸（753.9mg, 2.461mmol,収率69.9%）を得た。]
[0100] ]
[0101] 4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］ビニル｝-2-フルオロ安息香酸（738.9mg, 2.412mmol）のテトラヒドロフラン（105ml）、メタノール（105ml）、酢酸（21ml）混合溶液に10%パラジウム炭素（593.0mg, 50%含水）を加え、室温、常圧で水素添加した。セライトを通して、反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮し、生成した固体を濾取、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝-2-フルオロ安息香酸（576.2mg, 1.869mmol,収率77.5%）を得た。]
[0102] ]
[0103] 4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝-2-フルオロ安息香酸（555.0mg, 1.800mmol）の無水テトラヒドロフラン（4ml）懸濁液に1,1’-カルボニルジイミダゾール（364.8mg, 2.250mmol）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を-25℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム（1.362g, 36.0mmol）、テトラヒドロフラン（36ml）、水（9ml）の混合物に滴下した。0℃以下で1時間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を1M塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣にメタノール（0.5ml）とジイソプロピルエーテル（15ml）の混合液を加えた。析出物を濾取、減圧乾燥し、白色固体としてN-（4-｛2-［3-フルオロ-4-（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（342.8mg, 1.165mmol,収率64.7%）を得た。]
[0104] ]
[0105] N-（4-｛2-［3-フルオロ-4-（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（118.8mg, 0.4036mmol）の無水テトラヒドロフラン（1.5ml）懸濁液に1,1’-カルボニルジイミダゾール（98.1mg, 0.605mmol）を加え、室温で2.5時間撹拌した。tert-ブチルカルバゼート（160.3mg, 1.213mmol）を加え、室温で20時間撹拌した。水、1M塩酸および酢酸エチルを加えて撹拌し、静置後分液した。有機層を水で2回、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（15ml）に懸濁させ、濾過した。ジクロロメタンで洗浄後、減圧乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアBW-300SP 12g, 酢酸エチル：ヘキサン=1：1）で精製した。目的物を含む分画を濃縮して得られた固体をtert-ブチルメチルエーテル（5ml）とヘキサン（5ml）の混合液に懸濁させ、濾過した。減圧乾燥し、白色固体として4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝-2-フルオロベンジルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（153.7mg, 0.340mmol,収率84.2%）を得た。]
[0106] ]
[0107] 4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝-2-フルオロベンジルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（147.0mg, 0.325mmol）の無水ジクロロメタン（2ml）懸濁液に4M塩化水素ジオキサン溶液（2ml）を加えた。室温で2時間撹拌後、減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、再度減圧濃縮した。この操作を3回行い、塩化水素ガスを共沸除去した。残渣をエタノール（2ml）、酢酸エチル（8ml）の混合液に懸濁させ、濾過した。酢酸エチルで2回洗浄、減圧乾燥し、白色固体として4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝-2-フルオロベンジルヒドラジンカルボキシレート塩酸塩（129.1mg, 定量的）を得た。
融点162〜165℃
1H-NMR（400MHz,DMSO-d6）： d （ppm）：12.07（1H, brs）, 10.5-9.8（2H, br）, 10.28（1H, brs）, 7.38（1H, t, J=7.9Hz）, 7.11 （1H, d, J=11.1Hz）, 7.06 （1H, dd, J=7.9, 1.4Hz）, 6.74（1H, s）, 5.19（2H, s）, 2.99-2.87（4H, m）, 2.12（3H, s）
13C-NMR （100MHz, DMSO-d6）： d （ppm）：168.2, 160.3（d, J=246.9Hz）, 157.4, 155.4, 149.7, 145.1（d, J=8.2Hz）, 131.0（d, J=4.5Hz）, 124.3（d, J=3.0Hz）, 119.8（d, J=15.0Hz）, 115.1（d, J=21.0Hz）, 107.5, 61.2, 33.8, 32.1, 22.4
19F-NMR （376Hz, DMSO-d6）： d （ppm）： -120.9
MS（ESI+）：353.1037［M（free）+H］+, 375.0859［M（free）+Na］+]
[0108] 製造例５
4-｛2-[2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル]エチル｝-3-フルオロベンジルヒドラジンカルボキシレート塩酸塩]
[0109] ]
[0110] 3-フルオロ-4-メチル安息香酸（2.541g, 16.49mmol）を製造例４の第1工程と類似の方法によって臭素化し、白色固体として4-（ブロモメチル）-3-フルオロ安息香酸（2.539g, 10.90mmol,収率66.1%）を得た。]
[0111] ]
[0112] 製造例４の第2工程と類似の方法により、4-（ブロモメチル）-3-フルオロ安息香酸（2.526g, 10.84mmol）から、白色固体として（4-カルボキシ-3-フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（4.130g, 8.338mmol,収率76.9%）を得た。]
[0113] ]
[0114] N-（4-ホルミル-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（941.7mg, 5.533mmol）と（4-カルボキシ-3-フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（4.111g, 8.300mmol）を製造例４の第3工程と類似の方法によって縮合し、淡黄色固体として4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］ビニル｝-3-フルオロ安息香酸（1.086g, 3.547mmol,収率64.1%）を得た。]
[0115] ]
[0116] 4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］ビニル｝-3-フルオロ安息香酸（1.000g, 3.265mmol）を製造例４の第4工程と類似の方法によって水素添加し、淡黄色固体として4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝-3-フルオロ安息香酸（620.0mg, 2.011mmol,収率61.7%）を得た。]
[0117] ]
[0118] 4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝-3-フルオロ安息香酸（593.4mg, 1.924mmol）を製造例４の第5工程と類似の方法によって還元し、白色固体としてN-（4-｛2-［2-フルオロ-4-（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（406.9mg, 1.382mmol,収率71.8%）を得た。]
[0119] ]
[0120] 製造例４の第6工程と類似の方法により、N-（4-｛2-［2-フルオロ-4-（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（191.0mg, 0.649mmol）から、淡黄色固体として4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝-3-フルオロベンジルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（196.0mg, 0.433mmol,収率66.7%）を得た。]
[0121] ]
[0122] 4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝-3-フルオロベンジルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（154.0mg, 0.341mmol）を製造例４の第7工程と類似の方法によって脱保護し、白色固体として表題化合物（123.0mg, 0.316mmol,収率92.9%）を得た。
融点204〜208℃
1H-NMR（400MHz,DMSO-d6）： d （ppm）：12.09（1H, brs）, 10.43（3H, bs）, 7.27（1H, t, J=8.0Hz）, 7.17（1H, d ,J=10.4Hz）, 7.14（1H, t, J=8.0Hz）, 6.74（1H, s）, 5.14（2H, s）, 2.97-2.82（4H, m）, 2.10（3H, s）
13C-NMR （100MHz, DMSO-d6）： d （ppm）：168.4, 160.5（d, J=24.2Hz）, 157.7, 149.9, 136.3（d, J=7.4Hz）, 131.0, 128.0（d, J=14.9Hz）, 124.0, 114.8（d, J=14.9Hz）, 107.7, 66.3, 31.5, 27.8, 22.6
MS（ESI+）：353.1075［M（free）+H］+, 375.0895［M（free）+Na］+]
[0123] 製造例６
4-｛2-[2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル]エチル｝-2,3-ジフルオロベンジルヒドラジンカルボキシレート塩酸塩]
[0124] ]
[0125] 2,3-ジフルオロ-4-メチル安息香酸（4.689g, 27.24mmol）を製造例４の第1工程と類似の方法によって臭素化し、微黄色固体として4-（ブロモメチル）-2,3-ジフルオロ安息香酸（1.724g, 6.869mmol,収率25.2%）を得た。]
[0126] ]
[0127] 製造例４の第2工程と類似の方法により、4-（ブロモメチル）-2,3-ジフルオロ安息香酸（1.667g, 6.640mmol）から、白色固体として（4-カルボキシ-2,3-ジフルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（3.246g, 6.323mmol,収率95.2%）を得た。]
[0128] ]
[0129] N-（4-ホルミル-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（1.071g, 6.292mmol）と（4-カルボキシ-2,3-ジフルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（3.227g, 6.287mmol）を製造例４の第3工程と類似の方法によって縮合し、黄色固体として4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］ビニル｝-2,3-ジフルオロ安息香酸（1.550g, 4.778mmol,収率76.0%）を得た。]
[0130] ]
[0131] 4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］ビニル｝-2,3-ジフルオロ安息香酸（1.533g, 4.728mmol）を製造例４の第4工程と類似の方法によって水素添加し、淡黄色固体として4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝-2,3-ジフルオロ安息香酸（1.325g, 4.059mmol,収率85.8%）を得た。]
[0132] ]
[0133] 4-｛2-[2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル]エチル｝-2,3-ジフルオロ安息香酸（654.0mg, 2.004mmol）の無水テトラヒドロフラン（5ml）懸濁液に1,1’-カルボニルジイミダゾール（408.2mg, 2.517mmol）を加え、室温で2.5時間撹拌した。1,1’-カルボニルジイミダゾール（61.0mg, 0.376mmol）を追加し、室温で0.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、析出物を酢酸エチル（10ml）に懸濁させ、濾過した。減圧乾燥し、白色固体としてN-（4-｛2-[2,3-ジフルオロ-4-（1H-イミダゾール-1-イルカルボニル）フェニル]エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（516.0mg, 1.371mmol,収率68.4%）を得た。]
[0134] ]
[0135] 水素化ホウ素ナトリウム（1.009g, 26.66mmol）をテトラヒドロフラン（36ml）、水（9ml）の混合液に懸濁させ、-20℃に冷却した。N-（4-｛2-［2,3-ジフルオロ-4-（1H-イミダゾール-1-イルカルボニル）フェニル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（503.5mg, 1.338mmol）の無水テトラヒドロフラン（4ml）懸濁液を滴下した。0℃以下で2.5時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水（50ml）を加えた。酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にメタノール（0.5ml）、ジイソプロピルエーテル（25ml）を加えて撹拌、濾過した。減圧乾燥し、白色固体としてN-（4-｛2-[2,3-ジフルオロ-4-（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（316.8mg, 1.014mmol, 75.8%）を得た。]
[0136] ]
[0137] 製造例４の第6工程と類似の方法により、N-（4-｛2-[2,3-ジフルオロ-4-（ヒドロキシメチル）フェニル]エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（125.0mg, 0.400mmol）から、白色固体として4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝-2,3-ジフルオロベンジルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（173.4mg, 0.369mmol,収率92.3%）を得た。]
[0138] ]
[0139] 4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝-2,3-ジフルオロベンジルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（164.8mg, 0.350mmol）を製造例４の第7工程と類似の方法によって脱保護し、白色固体として表題化合物（145.2mg, 定量的）を得た。
融点154〜160℃
1H-NMR（400MHz,DMSO-d6）： d （ppm）：12.10（1H, brs）, 10.41（4H, brs）, 7.22（1H, t, J=7.3Hz）, 7.12 （1H, t, J=7.3Hz）, 6.76（1H, s）, 5.23（2H, s）, 3.03-2.87（4H, m）, 2.12（3H, s）
13C-NMR （100MHz, DMSO-d6）： d （ppm）：168.2, 157.5, 155.2, 149.3, 148.1（dd, J=248.7, 12.6Hz）, 147.9（dd, J=244.6, 11.9Hz）, 131.0（d, J=12.8Hz）, 125.2, 125.1, 122.6（d, J=12.0Hz）, 107.7, 60.7, 30.9, 27.5, 22.4
19F-NMR （376Hz, DMSO-d6）： d （ppm）：-144.8（1F, d, JFF=19.1Hz）, -145.9（1F, d, JFF=19.1Hz）
MS（ESI+）：371.0950［M（free）+H］+, 393.0768［M（free）+Na］+]
[0140] 製造例７
2-（4-｛［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］メトキシ｝フェニル）エチルヒドラジンカルボキシレート]
[0141] ]
[0142] （4-｛［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］メトキシ｝フェニル）酢酸（644.0mg, 2.102mmol）を製造例４の第5工程と類似の方法によって還元し、白色固体としてN-（4-｛［4-（2-ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（577.6mg, 1.976mmol,収率94.0%）を得た。]
[0143] ]
[0144] 製造例４の第6工程と類似の方法により、N-（4-｛［4-（2-ヒドロキシエチル）フェノキシ］メチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（250.0mg, 0.855mmol）から白色固体として2-（4｛［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］メトキシ｝フェニル）エチルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（479.4mg, 定量的）を得た。]
[0145] ]
[0146] 2-（4｛［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］メトキシ｝フェニル）エチルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（0.855mmol）のジクロロメタン（30ml）溶液にトリフルオロ酢酸（3.18ml, 42.8mmol）を0℃で加えた。0℃で30分間撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（20ml）を加えて懸濁させた。濾過し、酢酸エチルで1回、ジエチルエーテルで5回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として表題化合物（105.9mg, 0.302mmol,収率35.3%）を得た。
融点177〜180℃
1H-NMR（400MHz,DMSO-d6）： d （ppm）：12.13（1H, brs）, 8.09（1H, brs）, 7.16（1H, s）,7.14（2H, d, J=8.6Hz）, 6.92（2H, d, J=8.6Hz）, 5.00（2H, s）, 4.10（2H, t, J=6.9Hz）, 3.99（2H, brs）, 2.77（2H, t, J=6.9Hz）, 2.12（3H, s）
13C-NMR （100MHz, DMSO-d6）： d （ppm）：168.6, 158.2, 156,9, 146.6, 130.4, 130.0, 114.8, 111.4, 65.6, 64.9, 34.2, 22.6
MS（ESI+）：351.1090［M+H］+, 373.0911［M+Na］+]
[0147] 製造例８
4-｛2-［（ヒドラジノカルボニル）オキシ］エチル｝フェニル2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート塩酸塩]
[0148] ]
[0149] 1,1’-カルボニルジイミダゾール（1.620g, 9.989mmol）の無水テトラヒドロフラン（20ml）懸濁液に2-（4-ヒドロキシフェニル）エタノール（1.383g, 10.01mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。tert-ブチルカルバゼート（1.323g, 10.01mmol）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に水（100ml）と酢酸エチル（100ml）を加えて撹拌し、静置後分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアBW-300SP 40g, 酢酸エチル：ヘキサン=4：6→5：5）で精製した。目的物を含む分画を減圧濃縮して得られた固体をジイソプロピルエーテル（50ml）に懸濁させ、濾過した。ジイソプロピルエーテルで3回洗浄、減圧乾燥し、白色固体としてtert-ブチル 2-（4-ヒドロキシフェニル）エチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（616.7mg, 2.08mmol,収率20.8%）を得た。]
[0150] ]
[0151] 2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-カルボン酸（466.2mg, 2.504mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（5ml）懸濁液に1,1’-カルボニルジイミダゾール（405.7mg, 2.502mmol）を加え、50℃で2.5時間撹拌した。tert-ブチル2-（4-ヒドロキシフェニル）エチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（594.8mg, 2.001mmol）を加え、50℃で18時間撹拌した。反応液に水（40ml）と酢酸エチル（40ml）を加え撹拌した。静置後、分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアBW-300SP 40g,ヘキサン：酢酸エチル=6：4→5：5）で精製した。目的物を含む分画を減圧濃縮して得られた固体をヘキサン（40ml）とtert-ブチルメチルエーテル（20ml）の混合液に懸濁させ、濾過した。減圧乾燥し、白色固体として2-［4-（｛［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］カルボニル｝オキシ）フェニル］エチル tert-ブチル ヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（539.2mg, 1.161mmol,収率58.0%）を得た。]
[0152] ]
[0153] 2-［4-（｛［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］カルボニル｝オキシ）フェニル］エチルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（371.6mg, 0.800mmol）の無水ジクロロメタン（4ml）懸濁液に4M塩化水素ジオキサン溶液（4ml）を加えた。室温で2.5時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、再度減圧濃縮した。この操作を2回行い、塩化水素ガスを共沸除去した。残渣をエタノール（5ml）、酢酸エチル（30ml）の混合液に懸濁させ、濾過した。酢酸エチルで2回洗浄、減圧乾燥し、白色固体として表題化合物（317.7mg, 0.793mmol,収率99.1％）を得た。
融点179〜184℃
1H-NMR（400MHz,DMSO-d6）： d （ppm）：12.55（1H, brs）, 10.09（4H, br）, 8.28（1H, s）, 7.35（2H, d, J=8.6Hz）, 7.19 （2H, d, J=8.6Hz）, 4.35 （2H, t, J=6.6Hz）, 2.95 （2H, t, J=6.6Hz）, 2.16（3H, s）
13C-NMR （100MHz, DMSO-d6）： d （ppm）：169.1, 159.4, 158.2, 155.7, 148.9, 139.7, 135.4, 129.9, 124.4, 121.6, 66.0, 33.7, 22.3
MS（ESI+）：387.0729［M（free）+Na］+, 403.0478［M（free）+K］+]
[0154] 製造例９
2-［4-（｛［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチルヒドラジンカルボキシレート塩酸塩]
[0155] ]
[0156] 2-（4-ニトロフェニル）エタノール（5.015g, 30.00mmol）の無水テトラヒドロフラン（50ml）溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール（5.839g, 36.01mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。tert-ブチルカルバゼート（5.956g, 45.06mmol）を加え、室温で16時間、さらに50℃で8時間撹拌した。反応液に0.5M塩酸（100ml）と酢酸エチル（100ml）を加えて撹拌、静置後分液した。有機層を0.5M塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアBW-300SP 200g, 酢酸エチル：ヘキサン=4：6→5：5）で精製し、微黄色固体としてtert-ブチル 2-（4-ニトロフェニル）エチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（9.780g, 定量的）を得た。]
[0157] ]
[0158] tert-ブチル2-（4-ニトロフェニル）エチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（9.780g, 30.00mmol）の酢酸エチル（100ml）溶液に10%パラジウム炭素（980.0mg, 50%含水）を加え、常圧、室温で水素添加した。セライトを通して反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をヘキサン（70ml）、酢酸エチル（30ml）の混合液に懸濁させ、濾過した。減圧乾燥し、白色固体として2-（4-アミノフェニル）エチルtert-ブチル ヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（5.207g, 17.63mmol,収率58.8%）を得た。]
[0159] ]
[0160] 2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-カルボン酸（557.3mg, 2.993mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（10ml）懸濁液に1,1’-カルボニルジイミダゾール（531.7mg, 3.279mmol）を加え、50℃で2時間撹拌した。2-（4-アミノフェニル）エチルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（1.065g, 3.607mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水（100ml）と酢酸エチル（100ml）を加え、撹拌した。静置後分液し、有機層を0.5M塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をtert-ブチルメチルエーテル（30ml）に懸濁させ、濾過、tert-ブチルメチルエーテルで3回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として2-［4-（｛［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチル tert-ブチル ヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（1.098g, 2.368mmol,収率79.1%）を得た。]
[0161] ]
[0162] 2-［4-（｛［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（370.8mg、0.800mmol）の無水ジクロロメタン（4ml）懸濁液に4M塩化水素ジオキサン溶液（4ml）を加え、室温で18時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、再度減圧濃縮した。この操作を2回行い、塩化水素ガスを共沸除去した。残渣に酢酸エチルを加えて懸濁させ、濾過、酢酸エチルで3回、メタノールで3回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として2-［4-（｛［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチルヒドラジンカルボキシレート塩酸塩（280.8mg, 0.702mmol,収率87.8％）を得た。
融点225〜233℃
1H-NMR（400MHz,DMSO-d6）： d （ppm）：12.33（1H, brs）, 10.18（3H, brs）, 9.71（1H, brs）, 7.94（1H, s）, 7.67（2H, d, J=8.5Hz）, 7.24（2H, d, J=8.4Hz）, 4.30（2H, t, J=6.7Hz）, 2.89（2H, t, J=6.6Hz）, 2.18（3H, s）
13C-NMR （100MHz, DMSO-d6）： d （ppm）：169.2, 159.3, 158.0, 155.9, 144.5, 136.9, 133.2, 129.3, 120.1, 118.3, 66.3, 34.1, 22.6
MS（ESI+）：364.1066［M（free）+H］+, 386.0889［M（free）+Na］+]
[0163] 製造例１０
3-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝フェニルヒドラジンカルボキシレート塩酸塩]
[0164] ]
[0165] ｛［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］メチル｝（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（3.894g, 8.598mmol）と3-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.000g, 8.189mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（42ml）溶液に、0℃でtert-ブトキシカリウムテトラヒドロフラン溶液（1M, 25.4ml, 25.4mmol）を滴下した。0℃で30分間撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却し、氷水（100ml）を加えた。酢酸エチルで2回洗浄後、水層に1M塩酸を加えて酸性化（pH2.5）した。酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で2回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアBW-300SP 120g, 酢酸エチル：ヘキサン=1：1）で精製し、微黄色固体としてN-｛3-［2-（4-ヒドロキシフェニル）ビニル］-1,3-チアゾール-2-イル｝アセトアミド（1.953g, 7.503mmol,収率91.6%）を得た。]
[0166] ]
[0167] N-｛3-［2-（4-ヒドロキシフェニル）ビニル］-1,3-チアゾール-2-イル｝アセトアミド（1.900g, 7.299mmol）を酢酸エチル（300ml）、酢酸（50ml）の混合液に溶解し、10%パラジウム炭素（760mg, 50%含水）を加えた。4〜5気圧、室温で水素添加した。反応終了後、セライトを通して反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに加熱溶解、冷却し、再結晶した。白色固体として、N-｛3-［2-（4-ヒドロキシフェニル）エチル］-1,3-チアゾール-2-イル｝アセトアミド（1.834g, 6.993mmol,収率95.8%）を得た。]
[0168] ]
[0169] 製造例１の第3工程と類似の方法により、N-｛3-［2-（4-ヒドロキシフェニル）エチル］-1,3-チアゾール-2-イル｝アセトアミド（750.0mg, 2.859mmol）から、白色固体として4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝フェニルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（636.1mg, 1.513mmol,収率52.9%）を得た。]
[0170] ]
[0171] 製造例１の第4工程と類似の方法により、4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝フェニルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（260.0mg, 0.618mmol）を脱保護し、白色固体として表題化合物（219.0mg, 0.614mmol,収率99.3%）を得た。
融点158〜162℃
1H-NMR（400MHz,DMSO-d6）： d （ppm）：12.11（1H, brs）, 10.99（1H, brs）, 11.2-9.8（2H, br）, 8.8-7.6（1H, br）, 7.32（1H, t, J=7.7Hz）, 7.11（1H, d, J=7.4Hz）, 7.02-6.97（2H, m）, 6.74（1H, s）, 2.97-2.86（4H, m）, 2.11（3H, s）
13C-NMR （100MHz, DMSO-d6）： d （ppm）：168.6, 157.9, 154.3, 150.4, 150.3, 143.8, 129.8, 126.4, 121.6, 119.4, 107.9, 34.5, 32.8, 22.9
MS（ESI+）：321.0972［M（free）+H］+, 343.0793［M（free）+Na］+]
[0172] 製造例１１
3-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝ベンジルヒドラジンカルボキシレート塩酸塩]
[0173] ]
[0174] m-トルイル酸（13.62g, 100.0mmol）を製造例４の第1工程と類似の方法によって臭素化し、淡黄色固体として3-（ブロモメチル）安息香酸（16.85g, 78.36mmol,収率78.4%）を得た。]
[0175] ]
[0176] 3-（ブロモメチル）安息香酸（16.50g, 76.73mmol）のアセトニトリル（76.7ml）溶液にトリフェニルホスフィン（22.14g, 84.40mmol）を加えた。2時間加熱還流後、室温まで冷却した。析出物を濾取、減圧乾燥し、白色固体として（3-カルボキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（30.13g, 63.12mmol,収率82.3%）を得た。]
[0177] ]
[0178] N-（4-ホルミル-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（1.702g, 10.00mmol）と（3-カルボキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（5.251g, 11.00mmol）を製造例４の第3工程と類似の方法によって縮合し、淡黄色固体として4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］ビニル｝安息香酸（2.862g, 9.926mmol,収率99.3%）を得た。]
[0179] ]
[0180] 3-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］ビニル｝安息香酸（1.780g, 6.174mmol）を製造例４の第4工程と類似の方法で水素添加し、白色固体として3-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝安息香酸（1.323g, 4.557mmol,収率73.8%）を得た。]
[0181] ]
[0182] 3-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝安息香酸（844.6mg, 2.909mmol）を製造例４の第5工程と類似の方法で還元し、灰白色固体としてN-（4-｛2-［3-（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（850.0mg, 定量的）を得た。]
[0183] ]
[0184] 製造例４の第6工程と類似の方法により、N-（4-｛2-［3-（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（524.0mg, 1.896mmol）から、白色固体として3-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝ベンジルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（710.0mg, 1.634mmol,収率86.2%）を得た。]
[0185] ]
[0186] 製造例１の第4工程と類似の方法により、3-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝ベンジルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（406.0mg, 0.934mmol）を脱保護し、白色固体として表題化合物（329.1mmol, 0.887mmol,収率95.0%）を得た。
融点113〜119℃
1H-NMR（400MHz,DMSO-d6）： d （ppm）：12.07（1H, brs）, 10.37（3H, brs）, 7.30-7.16（4H, m）, 6.74（1H, s）, 5.14（2H, s）, 3.55-2.86（4H, m）, 2.11（3H, s）
13C-NMR （100MHz, DMSO-d6）： d （ppm）：168.7, 157.9, 156.2, 150.6, 142.2, 136.2, 128.9, 128.7, 128.5, 126.2, 107.9, 67.6, 34.9, 33.2, 22.9
MS（ESI+）：335.1145［M（free）+H］+, 357.0957［M（free）+Na］+]
[0187] 製造例１２
2-（3-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝フェニル）エチルヒドラジンカルボキシレート塩酸塩]
[0188] ]
[0189] m-トリル酢酸(25.00g, 166.5mmol)の無水四塩化炭素(200ml)溶液にN-ブロモコハク酸イミド(30.00g, 168.6mmol)を加えて、沸点まで徐々に昇温した。5.5時間加熱還流後、反応液を室温まで冷却した。濾過により不溶物を除去し、四塩化炭素(100ml)で不溶物を2回洗浄した。濾液を濃縮し、残渣に四塩化炭素(60ml)を加え、約70℃で加熱溶解した。約40℃まで冷却し、ヘキサン(300ml)を滴下した。室温で30分間撹拌後、析出した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として(3-ブロモメチルフェニル)酢酸(22.80g, 99.53mmol,収率59.8%)を得た。]
[0190] ]
[0191] (3-ブロモメチルフェニル)酢酸(22.00g, 96.04mmol)、トリフェニルホスフィン(30.23g, 115.2mmol)の無水アセトニトリル(300ml)溶液を16時間加熱還流した。室温まで冷却後、約100gまで減圧濃縮した。ジエチルエーテル(200ml)を加え、室温で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで3回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として［(3-カルボニルメチル)ベンジル］(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(43.60g, 88.73mmol,収率92.4%)を得た。]
[0192] ]
[0193] ［(3-カルボニルメチル)ベンジル］(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(9.529g, 19.39mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(85ml)懸濁液に0℃でカリウムtert-ブトキシド(5.935g, 52.89mmol)を少量ずつ加えた。室温で30分間撹拌後、(4-ホルミル-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド(3.000g, 17.63mmol)を加え、3時間撹拌した。0℃まで冷却後、水(200ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で2回洗浄した。0℃で水層に6M塩酸を滴下、pH3とし、30分間撹拌した。析出物を濾取し、水で3回、ジイソプロピルエーテルで2回洗浄した。減圧乾燥し、白色固体として3-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]ビニル}フェニル酢酸(4.625g, 15.30mmol,収率86.8%)を得た。]
[0194] ]
[0195] 3-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]ビニル}フェニル酢酸(4.500g, 14.88mmol)をテトラヒドロフラン(225ml)、メタノール(90ml)の混合溶媒に溶解し、20%パラジウム炭素(50%含水, 1.800g)を加えた。室温〜30℃、4気圧で水素添加した。反応終了後、セライトを通して反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣にジエチルエーテル(100ml)を加え、析出物を濾取した。ジエチルエーテルで3回洗浄後、減圧乾燥し、白色固体として3-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}フェニル酢酸(4.152g, 13.64mmol,収率91.7%)を得た。]
[0196] ]
[0197] （3-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝フェニル）酢酸（935.0mg, 3.072mmol）を製造例４の第5工程と類似の方法で還元し、白色固体としてN-（4-｛2-［3-（2-ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（670.0mg, 2.307mmol,収率75.1%）を得た。]
[0198] ]
[0199] 製造例４の第6工程と類似の方法により、N-（4-｛2-［3-（2-ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（300.0mg, 1.033mmol）から、白色固体として2-（3-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝フェニル）エチル tert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（534.9mg, 定量的）を得た。]
[0200] ]
[0201] 2-（3-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝フェニル）エチル tert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（1.033mmol）を製造例４の第7工程と類似の方法によって脱保護し、白色固体として表題化合物（399.5mg, 定量的）を得た。
融点138〜140℃
1H-NMR（400MHz,DMSO-d6）： d （ppm）：12.06（1H, brs）, 10.8-9.8（4H, br）, 7.20（1H, t, J=7.6Hz）, 7.11-7.04（3H, m）, 6.73（1H, s）, 4.30（2H, t, J=6.9Hz）, 2.92-2.85（6H, m）, 2.11（3H, s）
13C-NMR （100MHz, DMSO-d6）： d （ppm）：168.7, 157.9, 156.2, 150.8, 142.0, 138.0, 129.3, 128.8, 126.9, 107.8, 66.7, 35.0, 34.9, 33.3, 22.9
MS（ESI+）：349.1292［M（free）+H］+, 371.1106［M（free）+Na］+]
[0202] 製造例１３
｛5-［2-（2-アセチルアミノ-1,3-チアゾール-4-イル）エチル］チオフェン-2-イル｝メチルヒドラジンカルボキシレート塩酸塩]
[0203] ]
[0204] {[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]メチル}(トリフェニル)ホスホニウムクロリド(3.771g, 8.325mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(35ml)溶液に0℃でカリウムtert-ブトキシド(2.515g, 22.41mmol)を加え、15分間撹拌した。5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸(1.000g, 6.404mmol)を少量ずつ加え、0℃で30分間撹拌した。室温まで昇温し、2時間撹拌後、反応液を氷水(300ml)に注いだ。30分間撹拌後、酢酸エチルで2回洗浄した。水層を0℃まで冷却し、6M塩酸を滴下し、pH3に調整した。0〜5℃で2時間撹拌後、析出した結晶を濾取し、水で3回、ジイソプロピルエーテルで2回洗浄した。減圧乾燥し、黄土色固体として5-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]ビニル}チオフェン-2-カルボン酸(1.104g, 3.751mmol,収率58.6%)を得た。]
[0205] ]
[0206] 5-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]ビニル}チオフェン-2-カルボン酸(900.0mg, 3.058mmol)をテトラヒドロフラン(250ml)、メタノール(100ml)の混合溶媒に溶解した。20%パラジウム炭素を加え、室温、4気圧で水素添加した。反応終了後、反応液をセライト通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテル(100ml)を加え、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。減圧乾燥し、灰白色固体として5-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}チオフェン-2-カルボン酸(738.1mg, 2.490mmol,収率81.4%)を得た。]
[0207] ]
[0208] 5-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}チオフェン-2-カルボン酸(350.0mg, 1.181mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(287.2mg, 1.771mmol)を加え、50℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、ジイソプロピルエーテル(15ml)を滴下した。5分間撹拌後、析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで2回、酢酸エチルで3回洗浄した。減圧乾燥し、黄色固体としてN-(4-{2-[5-(イミダゾール-1-カルボニル)-チオフェン-2-イル]エチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アセトアミド(346.2mg, 0.999mmol,収率84.6%)を得た。]
[0209] ]
[0210] N-（4-｛2-［5-（1H-イミダゾール-1-イルカルボニル）チオフェン-2-イル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（220.0mg, 0.635mmol）の無水テトラヒドロフラン（17.6ml）溶液を0℃に冷却し、水（4.4ml）、水素化ホウ素ナトリウム（240.2mg, 6.350mmol）を加えた。0℃で1.5時間撹拌後、反応液を約2mlまで濃縮し、飽和塩化アンモニウム水（20ml）を滴下した。これを酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を塩化アンモニウム水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアBW-300SP 100g, 酢酸エチル：ヘキサン=2：1）で精製し、白色固体としてN-（4-｛2-［5-（ヒドロキシメチル）チオフェン-2-イル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（157.1mg, 0.556mmol,収率87.6%）を得た。]
[0211] ]
[0212] 製造例４の第6工程と類似の方法により、N-（4-｛2-［5-（ヒドロキシメチル）チオフェン-2-イル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（100.0mg, 0.353mmol）から、白色固体として（5-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝チオフェン-2-イル）メチルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（158.2mg, 定量的）を得た。]
[0213] ]
[0214] （5-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝チオフェン-2-イル）メチルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（0.353mmol）を製造例４の第7工程と類似の方法によって脱保護し、白色固体として表題化合物（73.0mg, 0.194mmol,収率54.9%）を得た。
融点137〜141℃
1H-NMR（400MHz,DMSO-d6）： d （ppm）：12.06（1H, brs）, 7.5-6.7（4H, br）, 6.96（1H, d, J=3.6Hz）, 6.77（1H, s）, 6.69（1H, d, J=3.6Hz）, 4.93（2H, s）, 3.12（2H, t, J=7.5Hz）, 2.90（2H, t, J=7.5Hz）, 2.10（3H, s）
13C-NMR （100MHz, DMSO-d6）： d （ppm）：168.4, 157.7, 149.6, 146.2, 137.9, 128.4, 124.6, 108.1, 41.3, 32.9, 29.1, 22.6]
[0215] 製造例１４
2-（5-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝チオフェン-2-イル）エチルヒドラジンカルボキシレート塩酸塩]
[0216] ]
[0217] N-（4-｛2-［5-（2-ヒドロキシエチル）チアゾール-2-イル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（300.0mg, 1.012mmol）から、製造例２の第1工程と類似の方法により、白色固体として2-（5-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝チアゾール-2-イル）エチル tert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（571.6mg, 定量的）を得た。]
[0218] ]
[0219] 2-（5-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝チアゾール-2-イル）エチル tert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（571.6mg, 1.012mmol相当）から製造例２の第2工程と類似の方法により、白色固体として表題化合物（263.4mg, 0.674mmol,収率66.6%）を得た。
融点：（明確な融点を示さず、240℃付近で分解。）
1H-NMR（200MHz,DMSO-d6）： δ（ppm）：12.06（1H, brs）, 9.06（1H, brs）, 7.23（2H, brs）, 6.77（1H, s）, 6.69（2H, d, J=3.3Hz）, 6.65（2H, d, J=3.3Hz）, 4.17（2H, t, J=6.5Hz）, 3.15-2.95（4H, m）, 2.95-2.84（2H, m）, 2.10（3H, s）
13C-NMR （50MHz, DMSO-d6）： δ（ppm）：168.4, 157.7, 157.2, 149.9, 142.4, 137.7, 125.5, 124.5, 107.9, 65.2, 33.2, 29.4, 29.0, 22.7
MS（ESI+）：355.0896［M（free）+H］+, 377.0724［M（free）+Na］+]
[0220] 製造例１５
3-（4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝チオフェン-2-イル）プロピルヒドラジンカルボキシレート塩酸塩]
[0221] ]
[0222] チオフェン-3-カルボアルデヒド(25.00g, 222.9mmol)のトルエン(250ml)溶液にエチレングリコール(69.18g, 1115mmol)、p-トルエンスルホン酸(424.0mg, 2.229mmol)を加えた。Dean-Starkトラップで生成する水を分離しながら、4時間加熱還流した。0℃まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を加えて撹拌し、静置後分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルパッド(富士シリシアBW-300SP 100g)を通して濾過し、酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒(1:2, 1000ml)で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、黄色油状物として2-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン(33.40g, 213.8mmol,収率95.9%)を得た。]
[0223] ]
[0224] 2-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン(10.00g, 64.02mmol)の無水テトラヒドロフラン(50ml)溶液をドライアイス-メタノール浴内で冷却し、反応液温度が-55℃を越えないようにn-ブチルリチウムヘキサン溶液(1.59M, 44.3ml, 70.4mmol)を滴下した。1時間撹拌後、反応液温度が-60℃を越えないようにクロロトリメチルシラン(8.94ml, 70.4mmol)を滴下した。-78〜-60℃で30分間撹拌後、30分間かけて0℃まで昇温し、0℃で1時間撹拌した。再度、反応液をドライアイス-メタノール浴で冷却し、反応液温度が-60℃を越えないようにn-ブチルリチウムヘキサン溶液(1.59M, 46.3ml, 73.6mmol)を滴下した。-78〜-60℃で1時間撹拌後、N,N-ジメチルホルムアミド(12.4ml, 160mmol)を滴下し、更に1時間撹拌した。1時間かけて0℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)を加えた。酢酸エチルで3回洗浄し、合わせた有機層を0.2M塩酸で2回、飽和食塩水で1回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムと活性炭を加えて5分間撹拌後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、橙色油状物として4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-(トリメチルシリル)チオフェン-2-カルボアルデヒド(16.09g, 62.76mmol,収率98.0%)を得た。]
[0225] ]
[0226] 4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-(トリメチルシリル)チオフェン-2-カルボアルデヒド(12.82g, 50.00mmol)のクロロホルム(128ml)溶液に0℃で(トリフェニルホスファニリデン)酢酸メチル(17.55g, 52.50mmol)を少量ずつ加えた。0℃で1時間撹拌後、室温で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテル(200ml)を加えて撹拌した。不溶物(主にトリフェニルホスフィンオキシド)を濾別し、ジエチルエーテル(50ml)で4回洗浄した。濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP 450g,酢酸エチル:ヘキサン=1:6)で精製し、淡黄色油状物として(2E)-3-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-(トリメチルシリル)チオフェン-2-イル]アクリル酸メチル(13.76g, 44.04mmol,収率88.1%)を得た。]
[0227] ]
[0228] (2E)-3-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-(トリメチルシリル)チオフェン-2-イル]アクリル酸メチル(4.000g, 12.80mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に水(0.2ml)を加え、0℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液(1M, 13.4ml, 13.4mmol)を加え、0℃で5分間、室温で10分間撹拌した。0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(40ml)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP 200g, 酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製し、無色油状物として(2E)-3-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]アクリル酸メチル(3.065g, 12.76mmol, 99.7%)を得た。]
[0229] ]
[0230] (2E)-3-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]アクリル酸メチル(3.050g, 12.69mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に酢酸(30ml)、水(10ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣に水(30ml)を加えた。酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、約50mlまで減圧濃縮し、ヘキサン(200ml)を加えた。再度、約50mlまで減圧濃縮し、析出物を濾取した。ヘキサンで3回洗浄後、減圧乾燥し、白色固体として(2E)-3-(4-ホルミルチオフェン-2-イル)アクリル酸メチル(2.213g, 11.28mmol, 88.9%)を得た。]
[0231] ]
[0232] {[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]メチル}(トリフェニル)ホスホニウムクロリド(6.602g, 14.58mmol)に無水N,N-ジメチルホルムアミド(30ml)を加え、0℃まで冷却した。カリウムtert-ブトキシド(3.146g, 28.03mmol)を加え、0℃で15分間撹拌した。(2E)-3-(4-ホルミルチオフェン-2-イル)アクリル酸メチル(2.200g, 11.21mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(30ml)溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応液を氷冷した希塩酸(600ml, HClとして15mmol含有)に注ぎ入れた。食塩(10g)を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP 500g, 酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製し、黄白色固体として(2E)-3-(4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]ビニル}チオフェン-2-イル)アクリル酸メチル(3.090g, 9.241mmol, 82.4%)を得た。]
[0233] ]
[0234] (2E)-3-(4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]ビニル}チオフェン-2-イル)アクリル酸メチル(3.000g, 8.971mmol)に酢酸エチル(400ml)、酢酸(100ml)を加えて溶解した。20%パラジウム炭素を加え、常圧、室温で水素添加した。反応終了後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP, 100g, 酢酸エチル:ヘキサン=2:3)で精製し、淡黄色固体として3-(4-{2-[2-(アセチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]エチル}チオフェン-2-イル)プロピオン酸メチル(2.521g, 7.449mmol,収率83.0%)を得た。]
[0235] ]
[0236] 3-（4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝チオフェン-2-イル）プロピオン酸メチル（1.450g, 4.284mmol）の無水テトラヒドロフラン（28ml）溶液に-50℃で1.5Mジイソブチルアルミニウムヒドリド（10.7ml, 16.1mmol）を30分間かけて滴下した。-50〜-40℃で2時間撹拌後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（60ml）を加えた。室温まで昇温し、1.5時間撹拌した。酢酸エチルで3回抽出し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアBW-300SP 100g, 酢酸エチル：ヘキサン=2：1）で精製し、白色固体としてN-（4-｛2-［5-（3-ヒドロキシプロピル）チオフェン-3-イル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（499.9mg, 1.610mmol,収率37.6%）を得た。]
[0237] ]
[0238] N-（4-｛2-［5-（3-ヒドロキシプロピル）チオフェン-3-イル］エチル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（205.0mg, 0.660mmol）から、製造例２の第1工程と類似の方法により、無色油状物として3-（4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝チオフェン-2-イル）プロピルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（362.9mg, 定量的）を得た。]
[0239] ]
[0240] 3-（4-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝チオフェン-2-イル）プロピルtert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシレート（0.660mmol）から、製造例２の第2工程と類似の方法により、白色固体として表題化合物（207.9mg, 0.513mmol,収率77.7%）を得た。
融点150〜153℃
1H-NMR（400MHz,DMSO-d6）： d （ppm）：12.06（1H, brs）, 11.0-9.8（4H, br）, 6.92（1H, s）, 6.73（1H, s）, 6.72（1H, s）, 4.12（2H, t, J=5.5Hz）, 2.90-2.80（4H, m）, 2.80(2H, t, J=7.6Hz), 2.11(3H, s), 1.90(2H, tt, J=7.6, 5.5Hz)
13C-NMR （100MHz, DMSO-d6）： d （ppm）：168.5, 157.7, 155.9, 150.3, 143.5, 141.6, 126.2, 118.5, 107.5, 65.0, 31.9, 30.5, 29.5, 25.7, 22.7
MS（ESI+）：369.1006［M（free）+H］+, 391.0827［M（free）+Na］+]
[0241] 製造例１６
3-（5-｛2-［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］エチル｝チオフェン-3-イル）プロピルヒドラジンカルボキシレート塩酸塩]
[0242] ]
[0243] ｛［2-（アセチルアミノ）-1,3-チアゾール-4-イル］メチル｝（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（7.970g, 16.03mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（32ml）溶液に0℃でtert-ブトキシカリウム（3.687g, 32.86mmol）を加え、1時間撹拌した。4-（1,3-ジオキソラン-2-イル）-5-（トリメチルシリル）チオフェン-2-カルボアルデヒド（2.740g, 10.69mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（6ml）溶液を滴下し、1時間撹拌した。1M塩酸（17.0ml）、氷水（170ml）を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアBW-300SP 200g, 酢酸エチル：ジクロロメタン=1：6）で精製し、灰白色固体としてN-（4-｛2-［4-（1,3-ジオキソラン-2-イル）-5-（トリメチルシリル）チオフェン-2-イル］ビニル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（4.010g, 10.16mmol,収率95.0%）を得た。]
[0244] ]
[0245] N-（4-｛2-［4-（1,3-ジオキソラン-2-イル）-5-（トリメチルシリル）チオフェン-2-イル］ビニル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（3.980g, 10.09mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液に1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（11.1ml, 11.1mmol）を室温で加え、1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク7734 100g,酢酸エチル：ジクロロメタン=1：4→1：2）で精製し、灰白色固体としてN-（4-｛2-［4-（1,3-ジオキソラン-2-イル）チオフェン-2-イル］ビニル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（3.03g, 9.40mmol,収率93.2%）を得た。]
[0246] ]
[0247] N-（4-｛2-［4-（1,3-ジオキソラン-2-イル）チオフェン-2-イル］ビニル｝-1,3-チアゾール-2-イル）アセトアミド（1.418g, 4.398mmol）に酢酸（16.8ml）、テトラヒドロフラン（5.6ml）、水（5.6ml）を加え、55℃で2.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。減圧乾燥し、淡黄色固体としてN-｛4-［2-（4-ホルミルチオフェン-2-イル）ビニル］-1,3-チアゾール-2-イル｝アセトアミド（1.136g, 4.081mmol,収率92.8%）を得た。]
[0248] ]

权利要求:

請求項1
（１）式（Ｉ）：［式中、Ｒ１はアシル；Ｘは置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基；Ｙは式（ＩＩＩ）：｛式中、Ｊは結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（各式中、ｎは０から６の整数を示す。）；Ｌは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−；Ｍは結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレンである。ただし、Ｊが−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−の場合、Ｌは−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯ２−ではなく、Ｊが−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−の場合、Ｌは−Ｏ−および−ＮＨ−ではなく、Ｊが−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−の場合、Ｌは−ＣＯ−ではなく、Ｊが−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−の場合、Ｌは−Ｏ−および−ＳＯ２−ではない（各式中、ｎは上記と同義を示す。）。｝Ｚは式（ＩＩ）：｛式中、Ａは置換されていてもよいベンゼンから誘導された二価の残基、または置換されていてもよいチオフェンから誘導された二価の残基；Ｂは−（ＣＨ２）ｌ−ＮＲ２−ＣＯ−（式中、Ｒ２は水素、低級アルキル、またはアシルを示し、ｌは１から６の整数を示す。）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＣＯ−、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−ＣＯ−（各式中、ｍは０から６の整数を示す。）；Ｄは−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素、低級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアシルを示す。）；Ｅは置換されていてもよいアミノを示す。｝；を示す。］で示される化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
請求項2
前記式（Ｉ）で示される化合物が、４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルヒドラジンカルボキシレート、４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジルヒドラジンカルボキシレート、２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル ヒドラジンカルボキシレート、４−｛２−[２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル]エチル｝−２−フルオロベンジルヒドラジンカルボキシレート、４−｛２−[２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル]エチル｝−３−フルオロベンジル ヒドラジンカルボキシレート、４−｛２−[２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル]エチル｝−２，３−ジフルオロベンジルヒドラジンカルボキシレート、２−（４−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル ヒドラジンカルボキシレート、４−｛２−［（ヒドラジノカルボニル）オキシ］エチル｝フェニル ２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、２−［４−（｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチル ヒドラジンカルボキシレート、３−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル ヒドラジンカルボキシレート、３−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル ヒドラジンカルボキシレート、２−（３−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル ヒドラジンカルボキシレート、｛５−［２−（２−アセチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］チオフェン−２−イル｝メチルヒドラジンカルボキシレート、２−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）エチル ヒドラジンカルボキシレート、３−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）プロピルヒドラジンカルボキシレート、３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−３−イル）プロピル ヒドラジンカルボキシレート、３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル ヒドラジンカルボキシレート、N−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル）ヒドラジンカルボキサミド、N−［２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］ヒドラジンカルボキサミド、N−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝−２−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボキサミド、N−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝−３−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボキサミド、N−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝−２，３−ジフルオロベンジル）ヒドラジンカルボキサミド、N−［４−（｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝アミノ）ベンジル］ヒドラジンカルボキサミド、２−（アセチルアミノ）−N−（４−｛［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、N−［２−（４−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］メトキシ｝フェニル）エチル］ヒドラジンカルボキサミド、４−｛２−［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル ２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート、N−（３−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル）ヒドラジンカルボキサミド、N−［２−（３−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］ヒドラジンカルボキサミド、N−［２−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）メチル］ヒドラジンカルボキサミド、N−［２−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）エチル］ヒドラジンカルボキサミド、N−［３−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）プロピル］ヒドラジンカルボキサミド、N−［３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−３−イル）プロピル］ヒドラジンカルボキサミド、N−［３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝−３−メチルチオフェン−２−イル）プロピル］ヒドラジンカルボキサミド、S−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル）ヒドラジンカルボチオエート、S−［２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］ ヒドラジンカルボチオエート、または、S−［（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝チオフェン−２−イル）メチル］ ヒドラジンカルボチオエートである、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
請求項3
前記式（Ｉ）で示される化合物が４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルヒドラジンカルボキシレート、４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジルヒドラジンカルボキシレート、または、Ｎ−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル）ヒドラジンカルボキサミドである、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
請求項4
医薬として用いるための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容され得る塩。
請求項5
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性成分として含む、医薬組成物。
請求項6
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性成分として含む、ＶＡＰ−１阻害剤。
請求項7
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩を活性成分として含む、ＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療用医薬。
請求項8
前記ＶＡＰ−１関連疾患が、黄斑浮腫（糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）、加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎及び喉頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎および再発性アフタ口内炎）］、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症(糖尿病性神経症、糖尿病性腎症)）、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）、血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］、慢性関節炎、炎症性腸疾患、またはＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患［未熟児網膜症、増殖型糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病網膜症、血液粘稠亢進症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠乏症］および白内障である、請求項７記載のＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療用医薬。
請求項9
ＶＡＰ−１阻害剤としての医薬を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
請求項10
ＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療用医薬を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
請求項11
前記ＶＡＰ−１関連疾患が、黄斑浮腫（糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）、加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎及び喉頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎および再発性アフタ口内炎）］、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症（糖尿病性神経症、糖尿病性腎症））、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）、血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］、慢性関節炎、炎症性腸疾患、またはＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患［未熟児網膜症、増殖型糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病網膜症、血液粘稠亢進症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠乏症］および白内障である、請求項１０記載の使用。
請求項12
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象におけるＶＡＰ−１の阻害方法。
請求項13
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩の有効量を対象に投与することを含む、該対象におけるＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療方法。
請求項14
前記ＶＡＰ−１関連疾患が、黄斑浮腫（糖尿病性および非糖尿病黄斑浮腫）、加齢黄斑変性、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎（乾癬、アレルギー性病変、扁平苔癬、薔薇色粃糠湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、毛孔性紅色粃糠疹）、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎及び喉頭炎または中耳炎、肝硬変、本態性固定性高血圧、糖尿病、動脈硬化、（糖尿病、動脈硬化および高血圧における）内皮損傷、糖尿病および尿毒症に関連する心血管疾患、痛風および関節炎に関連する疼痛、結合組織の炎症性疾患または症状（関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬関節炎および骨関節炎または変形性関節疾患、ライター症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット症候群、再発性多発性軟骨炎、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、全身性硬化、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋痛、脈管炎、一過性の関節炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織疾患および若年性関節リウマチ）、消化管の炎症性疾患または症状［クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（痙攣性結腸）、肝臓の線維症、口腔粘膜の炎症（口内炎および再発性アフタ口内炎）］、中枢神経系の炎症性疾患または症状（多発性硬化症、アルツハイマー病、および虚血性卒中に関連する虚血再灌流障害）、肺炎症性疾患または症状（喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患）、微小血管および大血管の疾患（動脈硬化、網膜症、腎症、ネフローゼ症候群および神経障害（多発性神経障害、単神経障害および自律神経障害）、足潰瘍、関節の問題および感染リスクの増加）を含む、炭水化物代謝に関連する疾患（糖尿病および糖尿病由来の合併症（糖尿病性神経症、糖尿病性腎症））、脂肪細胞の分化もしくは機能または平滑筋細胞の機能の異常に関連する疾患（動脈硬化および肥満）、血管疾患［アテローム性動脈硬化、非アテローム性動脈硬化、心筋梗塞および周辺動脈閉塞を含む虚血性心疾患、レイノー病およびレイノー現象、閉塞性血栓性血管炎（バージャー病）］、慢性関節炎、炎症性腸疾患、またはＳＳＡＯ媒介合併症［糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））および血管合併症（心臓発作、狭心症、卒中、切断、失明および腎不全）］、低酸素あるいは虚血に伴う眼疾患［未熟児網膜症、増殖型糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病網膜症、血液粘稠亢進症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠乏症］および白内障である、請求項１３記載のＶＡＰ−１関連疾患の予防または治療方法。