１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター

专利摘要:
本発明は、式（Ik）、（Im１）、（Im２）、（Im５）、（In１）、（In２）、（In５）、（Io１）、（Io２）、（Io５）、（Ip１）、（Ip３）の新規な化合物、薬学的に許容しうるその塩、及びその医薬組成物に関するものであり、これらは、哺乳動物における１１β−ＨＳＤ１の調節又は阻害に関連する疾患の治療処置に有用である。本発明は更に、新規な化合物の医薬組成物、及び細胞内のコルチゾールの産生の削減若しくは制御、又は細胞内でのコルチゾールへのコルチゾンの変換の阻害におけるその使用方法に関する。
公开号:JP2011506615A
申请号:JP2010539947
申请日:2009-04-30
公开日:2011-03-03
发明作者:イエ，ユアンジェ；カカティアン，サルヴァシオン；クラレモン，デーヴィッド・エイ；シュー，ツェンロン；シン，スレシュ・ビー；タイス，コリン・エム；ツァオ，ウェイ；ツァン，リンハン；ヒンメルスバッハ，フランク；レフサリス，カテリーナ
申请人:ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド；ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング；
IPC主号:C07D413-10

专利说明:

[0001] 関連出願
本出願は、2009年2月4日に出願の米国仮特許出願第61/206,785号、2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,148号、及び2008年5月1日に出願の米国仮特許出願第61/049,650号の恩典を主張する。]
[0002] 本出願はまた、米国を指定し、そして2008年7月25日に出願され、英語で公開された、国際特許出願PCT/2008/009017号に対して優先権を主張するが、この国際出願は、2008年5月1日に出願の米国仮特許出願第61/049,650号の恩典を主張している。]
[0003] 上記出願の全教示内容は、参照により本明細書に組み入れられる。]
[0004] 技術分野
本発明は、１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）のインヒビター、その医薬組成物及びそれらの使用方法に関する。]
[0005] 背景技術
コルチゾール（ヒドロコルチゾン）のようなグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調節し、そして炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において一定の役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝、及びプログラム細胞死に対して生理学的作用を及ぼすことが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及び鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）の両方に結合するが、これらの受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員であり、そしてインビボのコルチゾール機能に介在することが証明されている。これらの受容体は、ＤＮＡ結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。]
[0006] 最近まで、グルココルチコイド作用の主要決定因子は、３つの主な要因によるとされていた：（１）グルココルチコイドの血中レベル（主として視床下部−下垂体−副腎皮質（ＨＰＡ）系により促進）；（２）血中グルココルチコイドのタンパク質結合；及び（３）標的組織内の細胞内受容体密度。最近になって、グルココルチコイド機能の第４の決定因子が同定されている：グルココルチコイド活性化及び不活化酵素による組織特異的プレ受容体代謝。これらの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）プレ受容体制御酵素は、グルココルチコイドホルモンの調節によりＧＲ及びＭＲの活性化を調節する。これまでに、１１−β−ＨＳＤの２つの異なるアイソザイムがクローン化及び特性決定されている：１１β−ＨＳＤ１（１型１１−β−ＨＳＤ、１１βＨＳＤ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＨＤＬ、及びＨＳＤ１１Ｌとしても知られている）及び１１β−ＨＳＤ２。１１β−ＨＳＤ１は、不活性１１−ケト型から活性コルチゾールを再生する双方向性オキシドレダクターゼであり、一方１１β−ＨＳＤ２は、生物活性コルチゾールをコルチゾンに変換することによりこれを不活化する一方向性デヒドロゲナーゼである。]
[0007] この２つのアイソホームは、その生理学的役割の差に相応しい、異なる組織特異性で発現する。１１β−ＨＳＤ１は、ラット及びヒト組織に広く分布している；この酵素及び対応するｍＲＮＡの発現は、ヒト肝臓、脂肪組織、肺、精巣、骨及び毛様体上皮に検出されている。脂肪組織では、コルチゾール濃度の上昇が、脂肪細胞の分化を刺激して、内臓型肥満の促進において一定の役割を果たすことができる。目では、１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧を調節することができ、緑内障の一因となりうる；幾つかのデータは、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、高眼圧症の患者の眼内圧の降下を引き起こすことを示唆している（Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26):14924-9）。１１β−ＨＳＤ１は、１１−β−脱水素及び逆の１１−オキソ還元反応の両方を触媒するが、１１β−ＨＳＤ１は、無傷細胞及び組織では圧倒的にＮＡＤＰＨ依存性オキソレダクターゼとして作用し、不活性コルチゾンからの活性コルチゾールの形成を触媒する（Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13:167-174）。対照的に、１１β−ＨＳＤ２発現は、主として腎臓（皮質及び髄質）、胎盤、Ｓ字結腸及び直腸、唾液腺及び結腸上皮細胞株のような鉱質コルチコイド標的組織において見られる。１１β−ＨＳＤ２は、ＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼとして作用して、コルチゾンへのコルチゾールの不活化を触媒し（Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105:R11-R17）、そしてグルココルチコイド過剰（例えば、高レベルの受容体−活性コルチゾール）からＭＲを保護することが証明されている（Blum, et al. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216）。]
[0008] １１β−ＨＳＤ１又は１１β−ＨＳＤ２遺伝子のいずれかの突然変異によりヒトの病変が生じる。例えば、１１β−ＨＳＤ２に突然変異を有する個体は、このコルチゾール不活化活性が欠損しており、結果として、高血圧、低カリウム血症、及びナトリウム貯留を特徴とする見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群（「ＳＡＭＥ」とも呼ばれる）を呈する（Edwardset al. (1988) Lancet 2:986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95:10200-10205）。同様に、１１β−ＨＳＤ１、及び共局在化するＮＡＤＰＨ生成酵素、ヘキソース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｈ６ＰＤ）をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾンレダクターゼ欠損（ＣＲＤ）をもたらすことがあり；これらの個体は、ＡＣＴＨ介在性アンドロゲン過剰（多毛症、月経不順、アンドロゲン過剰症）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）と類似した表現型を呈する（Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34:434-439）。]
[0009] とりわけ、分泌又は作用の欠乏又は過剰のいずれかによるＨＰＡ系における恒常性の崩壊は、それぞれクッシング症候群又はアジソン病をもたらす（Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.:387-524）。クッシング症候群であるか又はグルココルチコイド治療を受けている患者は、可逆性内臓脂肪型肥満症を発症する。クッシング症候群患者の表現型は、Reaven'sメタボリック症候群（Ｘ症候群又はインスリン抵抗症候群としても知られている）の表現型によく似ており、これの症状は、内臓型肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血圧、２型糖尿病及び高脂質血症を包含する（Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44:121-131）。ヒトの肥満症におけるグルココルチコイドの役割は完全には特性解析されていないが、１１β−ＨＳＤ１活性が、肥満症及びメタボリック症候群において重要な役割を果たすという証拠は増大している（Bujalska et al. (1997) Lancet 349:1210-1213）；（Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131:560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3983-3988）。]
[0010] マウスのトランスジェニックモデルでの研究からのデータは、脂肪細胞の１１β−ＨＳＤ１活性が、内蔵型肥満及びメタボリック症候群において中心的役割を果たすという仮説を支持する（Alberts et al. (2002) Diabetologia. 45(11):1526-32）。トランスジェニックマウスにおいてａＰ２プロモーターの制御下での脂肪組織における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現は、ヒトのメタボリック症候群に著しく類似した表現型を生じさせた（Masuzaki et al. (2001) Science 294:2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90）。更に、これらのマウスにおける１１β−ＨＳＤ１の活性の上昇は、ヒトの肥満において観測されるものと非常に類似している（Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1418-1421）。更に、相同組換えにより作成された１１β−ＨＳＤ１欠損マウスでの研究からのデータは、１１β−ＨＳＤ１の消失が、活性グルココルチコイドレベルの組織特異的欠乏のためインスリン感受性及び耐糖能の増大を引き起こすことを証明している（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94:14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53:931-938）。]
[0011] 公表されたデータは、１１β−ＨＳＤ１発現の増大が、脂肪組織におけるコルチゾールへのコルチゾンの局所変換の増大の一因となり、よって１１β−ＨＳＤ１が、ヒトにおける中心性肥満の病理発生及びメタボリック症候群の出現において一定の役割を果たすという仮説を支持する（Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12:9-17）。したがって、１１β−ＨＳＤ１は、メタボリック症候群の処置のための有望な医薬品標的である（Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3:255-62）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、多数のグルココルチコイド関連疾患の処置に有益であると判明するかもしれない。例えば、１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、肥満症及び／又はメタボリック症候群クラスターの種々の側面（耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高血圧、及び／又は高脂質血症を包含する）に対抗するのに有効であろう（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94:14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53:931-938）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、グルコース刺激インスリン放出の増強を包含する、膵臓に対する有益な作用を有するかもしれない（Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11:555-560; Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90:497-504; Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:34841-34844）。]
[0012] 更に、一般的な認知機能における個体間差が、グルココルチコイドへの長期曝露の変動性に関連していること（Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1:69-73）及び脳のある小領域におけるグルココルチコイド過剰への慢性曝露を引き起こすＨＰＡ系の調節異常が、認知機能の低下の一因となることが理論化されていること（McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5:205-216）を考えれば、１１β−ＨＳＤ１の阻害によって、脳におけるグルココルチコイドへの曝露を減少させ、ひいては認知障害、認知症、及び／又は鬱病を包含する神経機能に及ぼす有害なグルココルチコイド作用を防止しえることを予測できよう。とりわけ、ストレス及びグルココルチコイドは、認知機能に影響を及ぼすことが知られており（de Quervain et al. (1998) Nature 394:787-790）；１１β−ＨＳＤ１は、脳におけるそのグルココルチコイド作用の制御により、神経毒性に及ぼす作用を有するであろうことが証明されている（Rajan et al. (1996) Neuroscience 16:65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18:49-99）。]
[0013] また、グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧（ＩＯＰ）の調節において一定の役割を果たす証拠があり（Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042）；未処置のまま放置すると、ＩＯＰの上昇は、部分的な視野欠損や最終的には失明へと至らしめることもある。即ち、目での１１β−ＨＳＤ１の阻害は、局所グルココルチコイド濃度及びＩＯＰを減少させることができ、よって１１β−ＨＳＤ１は、緑内障及び他の視力障害を処置するのに使用できる可能性があろう。]
[0014] トランスジェニックａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスは、高い動脈血圧を示し、食塩に対する感受性が増大した。更に、トランスジェニックマウスでは血漿アンギオテンシンレベルが上昇しており、アンギオテンシンII及びアルドステロンも同様であり；アンギオテンシンIIアンタゴニストでこのマウスを処置すると、高血圧が軽減する（Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90）。このことは、高血圧が１１β−ＨＳＤ１活性に起因するか又はこれにより増悪しうることを示唆している。即ち、１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、高血圧及び高血圧関連心血管疾患の処置に有用であろう。成熟脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の阻害はまた、独立の心血管リスク因子であるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ−１）の分泌を減少させることも期待されている（Halleux et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84:4097-4105）。]
[0015] グルココルチコイドは、骨格組織に及ぼす有害な作用を有することがあり；中用量グルココルチコイドでさえ、これに長期曝露すると骨粗鬆症を引き起こすこともある（Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81:3441-3447）。更に、１１β−ＨＳＤ１は、ヒト初代骨芽細胞並びに成体骨由来の細胞の培養物中に存在することが証明されており（Cooper et al. (2000) Bone 27:375-381）、１１β−ＨＳＤ１インヒビターのカルベノキソロンは、骨結節形成に及ぼすグルココルチコイドの負の作用を減少させることが証明されている（Bellows et al. (1998) Bone 23:119-125）。よって、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨芽細胞及び破骨細胞内の局所グルココルチコイド濃度を低下させ、それによって骨粗鬆症を包含する、種々の形態の骨疾患において有益な作用をもたらすことが予測される。]
[0016] １１β−ＨＳＤ１インヒビターはまた、免疫修飾にも有用であろう。グルココルチコイドは免疫系を抑制すると理解されているが、実際は、ＨＰＡ系と免疫系との間には複雑で動的な相互作用が存在する（Rook (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13:576-581）。グルココルチコイドは、細胞性及び体液性免疫応答の間の均衡の修飾において一定の役割を果たし、高いグルココルチコイド活性は通常体液性応答に関連している。したがって１１β−ＨＳＤ１の阻害は、免疫応答を細胞性応答の方へシフトさせる手段として利用することができる。結核、癩（ハンセン病）及び乾癬のような、ある種の病態は、体液性応答に偏った免疫応答を誘発するが、より有効な免疫応答は細胞性応答であろう。よって１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、このような疾患の処置に有用であろう。]
[0017] グルココルチコイドは、特に潰瘍のある糖尿病患者において、創傷治癒を阻害することが報告されている（Bitar et al. (1999) J. Surg. Res. 82:234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125:594-601; Bitar (2000) Surgery 127:687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152:547-554）。耐糖能異常及び／又は２型糖尿病を示す患者は、しばしば創傷治癒障害をも有する。グルココルチコイドは、感染のリスクを増大させ、創傷治癒を遅延させることが証明されている（Anstead (1998) Adv. Wound Care 11:277-285）。更には、創傷分泌液中のコルチゾール濃度の上昇と非治癒性創傷の間には相関がある（ヨーロッパ特許出願第0,902,288号）。最近公開された特許出願は、ある種の１１β−ＨＳＤ１インヒビターが、創傷治癒を促進するのに有用であることを示唆している（PCT/US2006/043,951）。]
[0018] 本明細書において明らかにされるように、１１β−ＨＳＤ１を阻害する新しくかつ改善された薬物に対しては継続するニーズが存在する。本発明の新規な化合物は、１１β−ＨＳＤ１の有効なインヒビターである。]
[0019] 今や、式（Im１）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が、１１β−ＨＳＤ１の有効なインヒビターであることが見い出された。]
[0020] 本発明は、式（Im１）：]
[0021] で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。]
[0022] 本発明の第１の実施態様において、式（Im１）及びその構成員は、本明細書において以下のとおり定義される：
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、あるいは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ａ１は、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ１に結合している）、又はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ここで、カルボニル炭素は、Ｃｙ１に結合している）であり；
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
式（Im１）中のオキソジヒドロピリジル環は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｅは、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレニルオキシ（ここで、Ｏは、Ｒ２に結合している）であり、これらはそれぞれ、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、スピロシクロアルキル、ヘテロシクリル（これは、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これは、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）、アリールアミノ（これは、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで置換されていてもよい）、及びヘテロアリールアミノ（これは、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）から独立に選択される４個以下の基で置換されており；そして
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。]
[0023] あるいは、上記の第１の実施態様は、構造式（PR-221）及び（PR-313）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。]
[0024] 本発明の別の実施態様は、ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤、及びii）式（Ik）、（Im１）、（Im２）、（Im５）、（In１）、（In２）、（In５）、（Io１）、（Io２）、（Io５）、（Ip１）若しくは（Ip３）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物である。]
[0025] 本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ik）、（Im１）、（Im２）、（Im５）、（In１）、（In２）、（In５）、（Io１）、（Io２）、（Io５）、（Ip１）若しくは（Ip３）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法である。]
[0026] 本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象の処置方法であって、対象に有効量の式（Ik）、（Im１）、（Im２）、（Im５）、（In１）、（In２）、（In５）、（Io１）、（Io２）、（Io５）、（Ip１）若しくは（Ip３）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法である。]
[0027] 本発明の別の実施態様は、処置を必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する医薬の製造のための、式（Ik）、（Im１）、（Im２）、（Im５）、（In１）、（In２）、（In５）、（Io１）、（Io２）、（Io５）、（Ip１）若しくは（Ip３）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用である。]
[0028] 本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象の処置用医薬の製造のための、式（Ik）、（Im１）、（Im２）、（Im５）、（In１）、（In２）、（In５）、（Io１）、（Io２）、（Io５）、（Ip１）若しくは（Ip３）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用である。]
[0029] 本発明の別の実施態様は、処置を必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害するのに使用するための、式（Ik）、（Im１）、（Im２）、（Im５）、（In１）、（In２）、（In５）、（Io１）、（Io２）、（Io５）、（Ip１）若しくは（Ip３）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。]
[0030] 本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象を処置するのに使用するための、式（Ik）、（Im１）、（Im２）、（Im５）、（In１）、（In２）、（In５）、（Io１）、（Io２）、（Io５）、（Ip１）若しくは（Ip３）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。]
[0031] 発明の詳細な説明
本発明の別の実施態様は、式（Ik）：]
[0032] で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーであり；
Ｒ１ａは、存在しないか、又はメチル若しくはエチルであり；
Ｃｙ２は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジル（場合により、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、（２−メトキシエチル）アミノカルボニル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−１−スルホニル、メチルスルホニルアミノメチル、テトラゾリル、メチル、トリフルオロメチル、アセチル、２−ヒドロキシエチル及び１−アミノエチルから独立に選択される１〜４個の基により置換されている）であり；
Ｒ２は、フェニル、チエニル、ピリジル又はイソプロピル（それぞれ場合により、ハロ、メチル、メチルチオ又は（４−モルホリノ）メチルで置換されている）であり；そして
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル（それぞれ場合により、メチル、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ２Ｃ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ２ＮＣＯ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ２Ｎ−及びＭｅＣＯＮＭｅから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である。]
[0033] 本発明の別の実施態様は、式（Im１）、（Im２）及び（Im５）のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである：]
[0034] ]
[0035] 式（Im１）、（Im２）及び（Im５）において、オキソジヒドロピリジル環は、場合により４個以下の上述の置換基で置換されている（水素に結合している環炭素及び水素原子に結合している環窒素原子、即ち、「置換可能な環窒素原子」での置換が包含される）。オキソジヒドロピリジル環に適切な置換基、並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ｃｙ１及びＥに適切な値は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、Ｃｙ１並びに式（Im１）、（Im２）及び（Im５）中のオキソジヒドロピリジル環に適切な置換基は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ｃｙ１及びＥの値は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、Ｃｙ１に適切な置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロを包含し；式（Im１）、（Im２）及び（Im５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子に適切な置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルを包含し；式（Im１）、（Im２）及び（Im５）中のオキソジヒドロピリジル環中の環炭素原子に適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノを包含し；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ｃｙ１及びＥに適切な値は、上記第１の実施態様中と同義である。別の代替案では、本段落における実施態様は、以下の化合物を除外する：
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（ＰＲ−２２１）；]
[0036] （Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（ＰＲ−３１３）；]
[0037] 又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。]
[0038] 前段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルである。]
[0039] 式（Im１）、（Im２）及び（Im５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0040] 式（Im１）、（Im２）及び（Im５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0041] 式（Im１）、（Im２）及び（Im５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0042] 式（Im１）、（Im２）及び（Im５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0043] 式（Im１）、（Im２）及び（Im５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0044] 式（Im１）、（Im２）及び（Im５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0045] 式（Im１）、（Im２）及び（Im５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Im１）、（Im２）及び（Im５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子上の置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルであり；そして式（Im１）、（Im２）及び（Im５）中のオキソジヒドロピリジル環中の１個又は２個の環炭素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている。]
[0046] 本発明の別の実施態様は、式（In１）、（In２）及び（In５）のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである：]
[0047] ]
[0048] 式（In１）、（In２）及び（In５）において、オキソジヒドロピリジル環は、場合によりＣｙ２について上述の４個以下の置換基で置換されている（水素に結合している環炭素及び水素原子に結合している窒素原子、即ち、「置換可能な環窒素原子」での置換が包含される）。オキソジヒドロピリジル環に適切な置換基、並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＣｙ１に適切な値は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、Ｃｙ１並びに式（In１）、（In２）及び（In５）中のオキソジヒドロピリジル環に適切な置換基は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＣｙ１の値は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、Ｃｙ１に適切な置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロを包含し；式（In１）、（In２）及び（In５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子に適切な置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルを包含し；式（In１）、（In２）及び（In５）中のオキソジヒドロピリジル環中の環炭素原子に適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノを包含し；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＣｙ１に適切な値は、上記第１の実施態様中と同義である。別の代替案では、本段落に記載された実施態様は、化合物（PR-221）及び（PR-313）；又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。]
[0049] 前段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルである。]
[0050] 式（In１）、（In２）及び（In５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0051] 式（In１）、（In２）及び（In５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0052] 式（In１）、（In２）及び（In５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0053] 式（In１）、（In２）及び（In５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0054] 式（In１）、（In２）及び（In５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0055] 式（In１）、（In２）及び（In５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0056] 式（In１）、（In２）及び（In５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（In１）、（In２）及び（In５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子上の置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルであり；そして式（In１）、（In２）及び（In５）中のオキソジヒドロピリジル環中の１個又は２個の環炭素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている。]
[0057] 本発明の別の実施態様は、式（Io１）、（Io２）及び（Io５）のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である：]
[0058] 式（Io１）、（Io２）及び（Io５）において、式（Io１）、（Io２）及び（Io５）中のオキソジヒドロピリジル環は、場合により第１の実施態様において上述の４個以下の置換基で置換されており（水素に結合している環炭素及び水素原子に結合している窒素原子、即ち、「置換可能な環窒素原子」での置換が包含される）；Ｇ１に適切な値は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ｎは、０、１、２又は３であり；そしてオキソジヒドロピリジル環に適切な置換基並びにＲ１、Ｒ２及びＲ３に適切な値は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、ｎは、０、１、２又は３であり；Ｇ１に適切な値並びに式（Io１）、（Io２）及び（Io５）中のオキソジヒドロピリジル環の置換基は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６
）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３の値は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、ｎは、０、１、２又は３であり；Ｇ１に適切な値は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロを包含し；式（Io１）、（Io２）及び（Io５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子に適切な置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルを包含し；式（Io１）、（Io２）及び（Io５）中のオキソジヒドロピリジル環中の環炭素原子に適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノを包含し；そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３に適切な値は、上記第１の実施態様中と同義である。別の代替案では、本段落に記載された実施態様は、化合物（PR-221）及び（PR-313）；又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。]
[0059] 前段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルである。]
[0060] 式（Io１）、（Io２）及び（Io５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0061] 式（Io１）、（Io２）及び（Io５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0062] 式（Io１）、（Io２）及び（Io５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0063] 式（Io１）、（Io２）及び（Io５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0064] 式（Io１）、（Io２）及び（Io５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0065] 式（Io１）、（Io２）及び（Io５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0066] 式（Io１）、（Io２）及び（Io５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Io１）、（Io２）及び（Io５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子上の置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルであり；そして式（Io１）、（Io２）及び（Io５）中のオキソジヒドロピリジル環中の１個又は２個の環炭素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている。]
[0067] 本発明の別の実施態様（本明細書では「第１の代替実施態様」と呼ばれる）は、構造式（Io１）、（Io２）及び（Io５）［式中、ｎは、０又は１、好ましくは０であり；各Ｇ１は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；オキソジヒドロピリジルは、その環窒素原子で、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されており；オキソジヒドロピリジルは、場合により、１個以上の置換可能な環炭素原子で、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノから独立に選択される基で置換されており；Ｒ１は、メチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル、チエニル、ピリジル又はイソプロピル（それぞれ場合により、ハロ、メチル、メチルチオ、（４−モルホリノ）メチル又はシクロプロピルから独立に選択される３個以下の基で置換されている）であり；そしてＲ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル（それぞれ場合により、メチル、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ２Ｃ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ２ＮＣＯ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ２Ｎ−及びＭｅＣＯＮＭｅから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である］により表される化合物である。]
[0068] あるいは構造式（Io１）、（Io２）及び（Io５）について、Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様について上述のとおりである。]
[0069] あるいは構造式（Io１）、（Io２）及び（Io５）について、Ｒ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様について上述のとおりである。]
[0070] あるいは構造式（Io１）、（Io２）及び（Io５）について、Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様において上述のとおりである。]
[0071] あるいは構造式（Io１）、（Io２）及び（Io５）について、Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様において上述のとおりである。]
[0072] あるいは構造式（Io１）、（Io２）及び（Io５）について、Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様において上述のとおりである。]
[0073] あるいは構造式（Io１）、（Io２）及び（Io５）について、Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；オキソジヒドロピリジル環中の１個又は２個の炭素原子は、場合により、フッ素、メチル又はエチルで置換されており；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様において上述のとおりである。]
[0074] 前記７つの段落に記載された実施態様について、ｎは、０であり、そしてオキソジヒドロピリジル中の置換可能な環炭素の全ては、好ましくは非置換である。]
[0075] 本発明の別の実施態様は、式（Ip１）及び（Ip３）のいずれか１つにより表される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である：]
[0076] 式（Ip１）及び（Ip３）において、Ｇ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；ｎは、０、１又は２であり；Ｇ２ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；Ｇ２ｂは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノであり；そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３に適切な値は、上記第１の実施態様中と同義である。別の代替案では、本段落に記載された実施態様は、化合物（PR-221）及び（PR-313）；又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。]
[0077] 前段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルである。]
[0078] 式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0079] 式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0080] 式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0081] 式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0082] 式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0083] 式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。]
[0084] 式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；Ｇ２ａ置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルから選択され；そしてＧ２ｂは、水素、メチル又はエチルから場合により選択される。]
[0085] 式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；Ｇ２ａ置換基は、ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルから選択され；そしてＧ２ｂは、水素、メチル又はエチルから場合により選択される。]
[0086] 式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；Ｇ２ａ置換基は、ジフルオロメチル、１〜３個のフッ素で置換されているエチル（好ましくは、２−フルオロエチル又は２，２，２−フルオロエチル）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルから選択され；そしてＧ２ｂは、水素、メチル又はエチルから場合により選択される。]
[0087] 本発明の別の実施態様（本明細書では「第２の代替実施態様」と呼ばれる）は、構造式（Ip１）及び（Ip３）［式中、ｎは、０又は１、好ましくは０であり；各Ｇ１は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；Ｇ２ａは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｇ２ｂは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノであり；Ｒ１は、メチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル、チエニル、ピリジル又はイソプロピル（それぞれ場合により、ハロ、メチル、メチルチオ又は（４−モルホリノ）メチルから独立に選択される３個以下の基で置換されている）であり；そしてＲ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル（それぞれ場合により、メチル、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ２Ｃ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ２ＮＣＯ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ２Ｎ−及びＭｅＣＯＮＭｅから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である］により表される化合物である。]
[0088] あるいは構造式（Ip１）及び（Ip３）について、Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様について上述のとおりである。]
[0089] あるいは構造式（Ip１）及び（Ip３）について、Ｒ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様について上述のとおりである。]
[0090] あるいは構造式（Ip１）及び（Ip３）について、Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様において上述のとおりである。]
[0091] あるいは構造式（Ip１）及び（Ip３）について、Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様において上述のとおりである。]
[0092] あるいは構造式（Ip１）及び（Ip３）について、Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様において上述のとおりである。]
[0093] あるいは構造式（Ip１）及び（Ip３）について、Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；オキソジヒドロピリジル環中の１個又は２個の置換可能な環炭素原子は、場合により、フッ素、メチル又はエチルで置換されており；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様において上述のとおりである。]
[0094] 前記７つの段落に記載された実施態様について、ｎは、０であり、そしてＧ２ｂは、好ましくは−Ｈである。]
[0095] 本発明の別の実施態様は、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンの水和物又は一水和物、及び薬学的に許容しうるその塩である。水和物及び一水和物の中性及び塩の形態の両方ともが包含される。好ましくは、塩の形態が薬学的に許容しうる。]
[0096] 本発明の化合物はまた、INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASEI、米国仮特許出願第61/135,933号（2008年7月25日出願）（代理人整理番号4370.1000-000）；Cyclic Inhibitors Of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase 1、米国仮特許出願第61/135,933号（2008年5月1日出願）；Cyclic Inhibitors Of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase 1、米国仮特許出願第61/137,148号（2008年7月25日出願）；及びCyclic Inhibitors Of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase 1、国際特許出願PCT/US2008/009017号（2008年7月25日出願）にも開示されており；これらの出願の全教示内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。]
[0097] 定義
「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを包含する。]
[0098] 「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式の飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル（ｃ−Ｐｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナン、アダマンチルなどを包含する。]
[0099] 「アリール」という用語は、フェニル基、ナフチル基、インダニル基又はテトラヒドロナフタレン基である、芳香族ラジカルを意味する。アリール基は、場合により、１〜４個の置換基で置換されている。典型的な置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドを包含する。]
[0100] 「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和環に場合により縮合してもよい、５員及び６員ヘテロ芳香族ラジカルを意味し、例えば、２−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ピロリル、２−、３−、又は４−ピリジル、２−ピラジニル、２−、４−、又は５−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、４−、又は５−チアゾリル、２−、３−、４−、又は５−ピラゾリル、２−、３−、４−、又は５−イミダゾリルである、ヘテロ芳香族ラジカルを包含する。ヘテロアリールは、場合により置換されている。典型的な置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドを包含するか、又はオキソによりＮ−オキシドを形成する。]
[0101] 「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、４員、５員、６員及び７員の飽和又は部分不飽和複素環を意味する。典型的なヘテロシクリルは、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン、ピペラジン−２−オン、３，４，５，６−テトラヒドロ−４−オキソピリミジン、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルを包含する。ヘテロシクリルは、場合により１〜４個の置換基で置換されていてもよい。典型的な置換基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン及びオキソを包含する。]
[0102] 「スピロシクロアルキル」という用語は、別のアルキル又はシクロアルキル基と１個の環炭素を共有するシクロアルキル基を意味する。]
[0103] 本明細書において使用されるとき、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用してもよく、処置を必要とする哺乳動物、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は処置を必要とするヒトである。]
[0104] 開示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が、構造により命名又は描写されるとき、当然のことながら、この化合物又はその薬学的に許容しうる塩の溶媒和物又は水和物もまた包含される。「溶媒和物」とは、溶媒分子が、結晶化の間に結晶格子中に取り込まれた、結晶形のことをいう。溶媒和物は、水、又はエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、及びＥｔＯＡｃのような非水性溶媒を包含してもよい。水が結晶格子中に取り込まれた溶媒分子である、溶媒和物は、典型的には「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論量の水和物、更には種々の量の水を含有する組成物を包含する。実施例に開示される化合物の幾つかは、無水の形で示されよう。]
[0105] 「化合物」という用語はまた、１ヶ所以上でジュウテリウムで標識されてものを包含する。「ある位置でジュウテリウムで標識された」とは、その位置でのジュウテリウム量が、天然存在度で存在する量よりも大きいことを意味する。ある場合には、ある「化合物」中の各位置のジュウテリウムは天然存在度で存在する。]
[0106] 幾つかの開示化合物は、種々の立体異性体形で存在してもよい。立体異性体は、その空間的配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的にはキラル中心として作用する不斉置換炭素原子を含有するために、鏡像が重ね合わせできない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であって、重ね合わせできない、一対の分子を意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には２個以上の不斉置換炭素原子を含有するため、鏡像として関連付けられない立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。よって「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の相対立体配置を意味する。]
[0107] 「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、等モル量の２種のエナンチオマーの化合物を意味し、そしてこのような混合物は、光学活性を示さない、即ち、これらは偏光面を回転させない。]
[0108] 「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合に対する、シクロアルキル環に対する、又は架橋二環系に対する置換原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素−炭素二重結合の反対側にある）又はＺ（置換基は同じ側に位置する）立体配置にあってよい。]
[0109] 「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「cis」、及び「trans」は、コア分子に対する立体配置を示す。]
[0110] 本発明の化合物は、異性体特異的合成法又は異性体混合物からの分割のいずれかにより、個々の異性体として調製することができる。従来の分割法は、光学活性酸を用いる異性体対の各異性体の遊離塩基の塩形成（後に分別結晶及び遊離塩基の再生が続く）、光学活性アミンを用いる異性体対の各異性体の酸の形の塩形成（後に分別結晶及び遊離酸の再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミン若しくはアルコールを用いる異性体対の異性体のそれぞれのエステル若しくはアミド形成（後にクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去が続く）、又は種々の周知のクロマトグラフィー法を用いる出発物質若しくは最終生成物のいずれかの異性体混合物の分割を包含する。]
[0111] 開示化合物の立体化学が構造により命名又は描写されるとき、命名又は描写される立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の純度である。単一エナンチオマーが構造により命名又は描写されるとき、命名又は描写されるエナンチオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の光学純度である。重量％光学純度は、エナンチオマーの重量の（エナンチオマーの重量＋その光学異性体の重量）に対する比である。]
[0112] 開示化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつ化合物が、少なくとも１個のキラル中心を有するとき、当然のことながら、この名称又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の一方のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体に対して一方のエナンチオマーが濃縮された混合物を包含する。]
[0113] 開示化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつ少なくとも２個のキラル中心を有するとき、当然のことながら、この名称又は構造は、他のジアステレオマーを含まない１つのジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、他のジアステレオマーに対して１つのジアステレオマーが濃縮されたジアステレオマーの混合物、及び他のジアステレオマー対に対して一対のジアステレオマーが濃縮されたジアステレオマー対の混合物を包含する。]
[0114] 本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形で存在してもよい。医薬中での使用について、本発明の化合物の塩とは、非毒性の「薬学的に許容しうる塩」のことをいう。薬学的に許容しうる塩の形は、薬学的に許容しうる酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩を包含する。]
[0115] 薬学的に許容しうる塩基性／カチオン性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン及びトリエタノールアミン塩を包含する。]
[0116] 薬学的に許容しうる酸性／アニオン性塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート（estolate）、エシラート（esylate）、フマル酸塩、グルセプタート（gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシナート（hexylresorcinate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセタート（subacetate）、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、及びトリエチオジド（triethiodide）塩を包含する。]
[0117] 以下の略語は、表示された意味を有する：]
[0118] ]
[0119] 合成法の一般的説明
式（Ｉ＊）の化合物は、幾つかの製造法により調製することができる。以下の論考において、Ａ１、Ｃｙ１、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びｎは、特に断りない限り上述の意味を有する。Ｃｙ２は、場合により置換されている２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジル基である。後述の合成中間体及び式（Ｉ＊）の最終生成物が、目的の反応に介入しうる、潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含有する場合に、その中間体の保護形を利用するのが有利であろう。保護基の選択、導入及びその次の脱離の方法は、当業者には周知である（T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999）。このような保護基操作は、以下の論考に想定されているが、明示的には記載されていない。一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用される；しかしある場合には、反応を完了まで押し進めるために過剰な１つの試薬を使用することが望まれることもある。これは、特に過剰な試薬を蒸発又は抽出により容易に除去できる場合に当てはまる。反応混合物中のＨＣｌを中和するために使用される塩基は、一般に僅かな過剰〜かなりの過剰（１．０５〜５当量）で使用される。]
[0120] 第１の製造法では、式（Ｉ＊）の化合物は、式（II）のアミノアルコール中間体と式（III）（式中、Ｚ１及びＺ２は、塩化物、１−イミダゾリル又はアリールオキシドのような脱離基である）の試薬との、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン又はＭｅＣＮのような不活性溶媒中での、通常、それぞれトリエチルアミン又はＮａＨＣＯ３のような有機又は無機塩基の存在下での、−１０℃〜１２０℃での反応により調製することができる：]
[0121] ある場合の試薬（III）では、これらが市販されているため特に便利である。例えば、Ｚ１及びＺ２が両方とも塩化物であるとき、（III）はホスゲンである。Ｚ１及びＺ２が両方とも１−イミダゾリルであるとき、（III）はカルボニルジイミダゾールである。Ｚ１が塩化物であり、そしてＺ２がｐ−ニトロフェノキシドであるとき、（III）はクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルである。Ｚ１及びＺ２が両方ともＯＣＣｌ３であるとき、（III）はトリホスゲンであって、僅か１／３モル当量を使用することができる。]
[0122] 式（II）のアミノアルコール中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４のようなヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥのような不活性エーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（IV）のアミドの還元により調製することができる：]
[0123] ]
[0124] 式（IV）の中間体は、ＨＯＢｔ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下のＥＤＣのような標準的ペプチド結合試薬を用いる、ＣＨ２Ｃｌ２のような不活性溶媒中の、０〜３０℃で１時間〜２４時間の、式（Ｖ）のβ−ヒドロキシ酸と式（VI）のアミンとのカップリングにより調製することができる：]
[0125] ]
[0126] 式（VI）（式中、Ａ１＝ＣＨ２であり、そしてＲ１は、存在しない）のアミン中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４のようなヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥのような不活性エーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（VII）のアミドの還元により調製することができる：]
[0127] ]
[0128] 式（VI）（式中、Ａ１は、結合であり、Ｒ１は、存在せず、そしてＣｙ１は、芳香環又はヘテロ芳香環ではない）のアミン中間体は、式（VIII）のケトンから式（IX）のオキシムを介して、又は式（VIII）のケトンのアンモニアによる還元的アミノ化により調製することができる：]
[0129] オキシムへのケトンの変換の方法は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" pp 1194-1195, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。第１級アミンへのオキシムの還元の方法は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 1555, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。ケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。]
[0130] 同様に、式（VI）（式中、Ａ１は、ＣＨであり、そしてＲ１は、メチル又はエチルである）のアミン中間体は、式（VIIIb）のｔ−ブチルスルフィニルイミン（これは、式（VIIIa）のケトン及びｔ−ブチルスルフィンアミドから調製することができる）の還元により、又は式（VIIId）のｔ−ブチルスルフィニルイミン（これは、式（VIIIc）のアルデヒドから調製することができる）への式：Ｒ１Ｍ（式中、Ｒ１は、Ｍｅ又はＥｔであり、そしてＭは、Ｌｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩである）の有機金属試薬の付加により調製することができる。]
[0131] キラルのｔ−ブチルスルフィニルイミンを用いるこのような反応では、しばしば高い立体選択性が達成される。]
[0132] 式（II）（式中、ｎ＝０である）の中間体は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 505, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されるように、式（Ｘ）のオキセタンと式（VI）のアミンとの反応により調製することができる：]
[0133] ]
[0134] 式（II）の中間体はまた、式（Xa）のβ−ヒドロキシアルデヒドの式（VI）のアミンによる還元的アミノ化によって調製することができる。アルデヒドの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。]
[0135] 式（Xa）のアルデヒドは、式（XXI）のホモアリルアルコールから、ＯｓＯ４及びＮａＩＯ４での処理により調製することができる。]
[0136] 式（II）（式中、Ａ１＝ＣＨ２であり、そしてＲ１は、存在しない）の中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４のようなヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥのような不活性エーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（XI）のアミド中間体の還元により調製することができる：]
[0137] ]
[0138] 式（XI）アミド中間体は、式（XII）のアミノアルコール中間体と式（XIII）（式中、Ｚ３＝塩化物又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのような活性化エステルである）の活性化カルボン酸との反応により調製することができる：]
[0139] ]
[0140] 式（XII）（式中、ｎ＝０である）のアミノアルコール中間体は、式（XIV）のエポキシドとシアン化物イオンとの反応と、これに続く生じた式（XV）のヒドロキシニトリルの、触媒の存在下の水素ガスによるか又はＬｉＡｌＨ４のようなヒドリド源による還元によって調製することができる：]
[0141] 振り返って式（XIV）のエポキシド化合物は、Aube, J. "Epoxidation and Related Processes" Chapter 3.2 in Volume 1 of "Comprehensive Organic Synthesis" Edited by B.M. Trost, I. Fleming and Stuart L. Schreiber, Pergamon Press, New York, 1992に記載されているものを包含する幾つかの方法で調製することができる。]
[0142] 式（XV）のヒドロキシニトリル中間体は、式（XVI）のケトンの、ｎ−ＢｕＬｉ又はＬＤＡでのアセトニトリルの処理により生成したアセトニトリルアニオンによる、ＴＨＦのような不活性な無水溶媒中での低温での処理によって調製することができる：]
[0143] ]
[0144] 式（XII）（式中、ｎは、０である）のアミノアルコール中間体は、式（XVII）（式中、ＲＡは、例えば、メチル、トリフルオロメチル又はｐ−メチルフェニルである）のスルホン酸エステル中間体の、アンモニアでの処理により調製することができる：]
[0145] ]
[0146] 式（XII）のアミノアルコール中間体は、アジ化ナトリウムでの式（XVII）のスルホン酸エステル中間体の処理により、式（XVIII）のアジド中間体が得られ、続いて接触水素化によるか、又は含水ＴＨＦ中のＰＰｈ３でのStaudinger還元により調製することができる：]
[0147] ]
[0148] 式（XVII）のスルホン酸エステル中間体は、式（XIX）のジオール中間体からスルホニルクロリド：ＲＡＳＯ２Ｃｌにより調製することができる：]
[0149] ]
[0150] 式（XIX）のジオール中間体は、式（XX）のアリルアルコールのヒドロホウ素化により調製することができる：]
[0151] ]
[0152] 式（XIX）のジオール中間体は、式（XXI）のホモアリルアルコールのオゾン分解及び還元により調製することができる：]
[0153] ]
[0154] 式（II）（式中、Ａ１は、結合であり、Ｒ１は、存在せず、そしてＣｙ１は、少なくとも１個のＣＦ３のような強電子求引性基を有するヘテロアリール基又はアリール基である）のアミノアルコール中間体は、式（XII）のアミノアルコール中間体と式（XXII）（式中、Ｃｙ１は、少なくとも１個のＣＦ３のような強電子求引性基を有するヘテロアリール基又はアリール基であり、そしてＲＢは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのような脱離基である）の化合物との反応により調製することができる：]
[0155] ]
[0156] 式（II）（式中、Ａ１は、（Ｃ１）アルキレンである）のアミノアルコール中間体は、式（XII）のアミノアルコールと式（XII）のアルデヒド又はメチルケトンとの、ＮａＣＮＢＨ３又はＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨのような還元剤の存在下での反応により調製することができる：]
[0157] アルデヒド及びケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。]
[0158] 第２の製造法では、式（Ｉ＊）の化合物は、式（XXIV）（式中、ＲＤは、メチル、ｔ−ブチル又はベンジルのような、アルキル又はアリールアルキル基である）のケトカルバミン酸エステルと式（XXV）（式中、Ｍは、特に限定されないが、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを包含する）の有機金属試薬との反応により調製することができる：]
[0159] 具体例では、有機金属試薬（XXV）は、臭化アリルマグネシウム、臭化アリル亜鉛（II）、塩化（２−メチルアリル）マグネシウム又は臭化（２−メトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（II）である。Ｍが、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩである場合に、反応混合物にＣｅＣｌ３を加えるのが有利である。]
[0160] 式（XXIV）のケトカルバミン酸エステルは、式（XXVI）のアミノケトンと式（XXVII）（式中、ＲＥは、塩化物、スクシニルオキシ、イミダゾリル又はｔ−ブトキシカルボキシカルボニルのような脱離基である）の中間体との反応により調製することができる：]
[0161] ]
[0162] 式（XXVI）（式中、ｎ＝０である）のアミノケトンは、式（XXVIII）のα，β−不飽和ケトンと式（VI）のアミンとの反応により調製することができる：]
[0163] ]
[0164] 式（XXVI）（式中、ｎ＝０である）のアミノケトンは、式（XXVIII）（式中、ＲＦは、低級アルキル、特にメチルである）のβ−ジアルキルアミノケトンと式（VI）のアミンとの反応により調製することができる：]
[0165] 振り返って式（XXVIII）のβ−ジアルキルアミノケトンは、式（XXVII）のα，β−不飽和ケトンから式：ＲＦＮＨＲＦのジアルキルアミンにより誘導される。]
[0166] 第３の製造法では、式（Ｉ＊）の化合物は、式（XVII）の化合物と式（XXIX）のイソシアン酸エステルとの塩基の存在下での反応により調製することができる：]
[0167] 式（XXIX）のイソシアン酸エステルは、式（VI）のアミンからホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンでの処理により調製することができる。この第３の製造法は、SYNTHESIS OFINHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASETYPE 1という標題の2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,013号（代理人整理番号4370.1001-000）にこれまで以上に詳しく記載されており、これの全教示内容は参照により本明細書に組み入れられる。]
[0168] 第４の製造法では、式（Ｉ＊）の化合物は、式（式中、Ｈａｌは、塩素又は臭素である）のハロ化合物と式（XXIX）のイソシアン酸エステルとの塩基の存在下での反応により調製することができる：]
[0169] ]
[0170] 式（XXX）のハロ化合物は、式（XXXI）のβ−ハロケトンと式（XXV）（式中、Ｍは、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを包含する金属含有ラジカルである）の有機金属試薬との反応により調製することができる。本反応は、場合により、無水三塩化セリウムの存在下で実施される：]
[0171] ]
[0172] 第５の製造法では、式（Ｉ＊）（式中、Ａ１は、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、そしてＲ１は、存在しない）の化合物は、式（XXXII）の化合物と式（XXXIII）（式中、Ａ１は、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、そしてＲＧは、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２ＣＦ３又はＯＳＯ２Ｐｈのような脱離基である）の化合物とのＮａＨ又はＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下での反応により調製することができる：]
[0173] ]
[0174] 式（XXXII）の化合物は、式（XII）の化合物の式（III）（式中、Ｚ１及びＺ２は、塩化物、１−イミダゾリル又はアリールオキシドのような脱離基である）の種々の試薬での、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン又はＭｅＣＮのような不活性溶媒中での、通常はそれぞれトリエチルアミン又はＮａＨＣＯ３のような有機又は無機塩基の存在下で−１０℃〜１２０℃での処理により調製することができる：]
[0175] ]
[0176] 第６の製造法では、式（Ｉ＊）（式中、Ａ１は、結合であり、そしてＲ１は、存在しない）の化合物は、式（XXXII）の化合物と式（XXII）（式中、ＲＢは、クロロ、ブロモ、ヨード又はＯＳＯ２ＣＦ３のような脱離基である）の化合物との、Ｋ２ＣＯ３のような塩基及び銅又はパラジウム触媒の存在下で、ジオキサン、ＤＭＦ又はＮＭＰのような不活性溶媒中で高温での反応により調製することができる：]
[0177] ]
[0178] 第７の製造法では、式（Ｉ＊）の化合物は、式（XXXIV）（式中、Ｃｙ１は、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＲＸは、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである）の化合物と、式（XXXV）のボロン酸（ＲＹは、水素である）又はボロン酸エステル（ＲＹは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつ２個のＲＹ基が一緒になって（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン基を形成する）とのSuzukiカップリングにより調製することができる。]
[0179] ]
[0180] 第８の製造法では、式（XXXIV）（式中、Ｃｙ１は、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＲＸは、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである）の化合物をビス（ピナコラト）ジボロンと、パラジウム触媒の存在下で反応させることにより、式（XXXVI）のボロン酸エステルを得て、これを更に式（XXXVII）（式中、ＲＸは、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである）の複素環化合物と、再びパラジウム触媒の存在下で反応させることにより、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。]
[0181] ]
[0182] 第９の製造法では、式（Ｉ＊）の化合物は、別の式（Ｉ＊）の化合物から調製することができる。例えば：
（１）Ｒ１又はＲ３がω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、Jones試薬を用いて、Ｒ１又はＲ３がω−カルボキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物に酸化することができる。
（２）Ｒ１又はＲ３がω−カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、ＥＤＣのような標準的ペプチド結合試薬を用いて、アンモニア又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンとカップリングさせることにより、Ｒ１又はＲ３がω−Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はω−｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（３）Ｒ１又はＲ３がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、そのメタンスルホン酸エステル又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し、アジ化ナトリウムで処理して、還元することにより、Ｒ１又はＲ３がω−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（４）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、無水酢酸又は塩化アセチルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が｛アセチルアミノ｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（５）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が｛メタンスルホニルアミノ｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（６）Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ＊）の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、Ｒ１がヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物が得られる。
（７）Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ＊）の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、Ｒ３がヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物が得られる。
（８）Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ＊）の化合物は、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと反応させることにより、Ｒ１がビシナル−ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（９）Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ＊）の化合物は、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと反応させることにより、Ｒ３がビシナル−ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）のビシナル−ジオール化合物を得ることができる。
（１０）Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ＊）の化合物は、オゾンと反応させ、次にＮａＢＨ４と反応させることにより、Ｒ１がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１１）Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ＊）の化合物は、オゾンと反応させ、次にＮａＢＨ４と反応させることにより、Ｒ３がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１２）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、イソシアン酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１３）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、クロロギ酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１４）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニル又はスルファミドと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３がアミノスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１５）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、塩化（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファモイルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１６）Ｒ１又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３がアミノスルホニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１７）Ｒ１又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル、クロロギ酸ペンタフルオロフェニル又はカルボニルジイミダゾールと反応させ、次にアンモニア、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３がアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１８）Ｒ１又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、ＰＯＣｌ３と反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１９）Ｒ３がアリル又はホモアリルである、式（Ｉ＊）の化合物は、ＰｄＣｌ２及びＣｕＣｌの存在下で酸素と反応させることにより、Ｒ３がそれぞれ２−オキソプロピル又は３−オキソブチルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（２０）Ｒ３が２−オキソプロピル又は３−オキソブチルである、式（Ｉ＊）の化合物は、ＭｅＭｇＸ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）と反応させることにより、Ｒ３がそれぞれ２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は３−ヒドロキシ−３−メチルプロピルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（２１）Ｒ３が−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅである、式（Ｉ＊）の化合物は、ＭｅＭｇＸ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）と反応させることにより、Ｒ３が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（２２）Ｒ３がアリル又は−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ２である、式（Ｉ＊）の化合物は、トリフェニルシラン及び種々のコバルト触媒の存在下でＴｓＣＮでヒドロシアン化することにより、Ｒ３がそれぞれ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）Ｍｅ又は−ＣＨ２ＣＭｅ２ＣＮである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（２３）Ｒ３がＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮである、式（Ｉ＊）の化合物は、ＰｄＣｌ２の存在下でアセトアミドで処理することにより、Ｒ３がＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（２４）Ｒ３が−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ２である、式（Ｉ＊）の化合物は、ｍ−ＣＰＢＡで処理し、次に水素化トリエチルホウ素リチウムで処理することにより、Ｒ３が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。]
[0183] 第１０の製造法では、式（Ｉ＊＊）の本発明の幾つかの化合物は、以下のとおり調製される：]
[0184] ]
[0185] 式（LIII）のハロ化合物は、式（LII）（式中、Ｍは、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＢｒ又はＺｎＩを意味する）の有機金属試薬での式（XXXI）のβ−ハロケトンの処理により形成することができるが、この反応は、場合により、無水三塩化セリウムの存在下でテトラヒドロフランのような不活性無水溶媒中で約−２５〜０℃で約０．５時間で実行される。]
[0186] 式（LIV）の環状カルバミン酸エステルは、式（LIII）（ここで、Ｈａｌは、塩化物である）のβ−ハロアルコールと式（XXXIX）のイソシアン酸エステルとの間の、特に限定されないがＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）のような塩基の存在下で、特に限定されないがテトラヒドロフランのような還流不活性溶媒中での反応から調製することができる。]
[0187] 式（LVII）の第３級アルコールは、式（LIV）の三置換アルケンから、最初にこのアルケンを、ｍ−ＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）のようなエポキシ化試薬で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でエポキシ化して対応する式（LV）のエポキシドを生成することにより誘導することができる。生じたエポキシドは次に、テトラヒドロフランのような無水不活性溶媒中での水素化トリエチルホウ素リチウムのような強ヒドリド試薬での処理を介して還元的に開環することにより、対応する第３級アルコール（Ｉ＊）が得られる。]
[0188] 第１０の製造法の変法では、式（Ｉ＊＊＊）の本発明の化合物は、式（LIX）のボロン酸エステルと式（LX）のハロ複素環との「Suzuki」カップリング反応を用いて調製される。]
[0189] 式（LIX）のボロン酸エステルは、式（LVIII）の臭化物とビス（ピナコラト）ジボロンとの反応により調製される。（LVIII）は、アルケン（LVII）のエポキシ化と、これに続く上述のような還元的エポキシド開環により調製されるが、（Ｉ＊＊）への（LIV）の変換について上述のように、エポキシ化及びヒドリド開環を介して２−メチル−２−ヒドロキシプロピル基が導入される。]
[0190] この第１０の製造法は、SYNTHESIS OFINHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASETYPE 1という標題の2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,013号（代理人整理番号4370.1001-000）にこれまで以上に詳しく記載されており、これの全教示内容は参照により本明細書に組み入れられる。]
[0191] ＬＣ−ＭＳ法
方法１［ＬＣ−ＭＳ（３分）］
カラム：Chromolith SpeedRod、RP-18e、５０×４．６mm；移動相：Ａ：０．０１％ ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；流量：１mL/分；勾配：]
[0192] ]
[0193] 方法２（１０−８０）]
[0194] ]
[0195] 方法３（３０−９０）]
[0196] ]
[0197] 調製例１
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン]
[0198] 方法１]
[0199] ]
[0200] 工程１： （Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼン
塩化メチレン（３Ｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３Ｌ）水溶液中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（２４０ｇ、１．２mol）の溶液に、トリホスゲン（１１８ｇ、０．３９６mol）を０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−ブロモ−４−（１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（１７０ｇ、６３％）を得た。]
[0201] 工程２： １−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール
無水ＴＨＦ（１２００mL）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１７０ｇ、１．０１mol）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（１．２Ｌ、１mol/L）を窒素下、−７８℃で加えた。形成した混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製して、１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１８０ｇ、８６％）を得た。1H NMR(CDCl3): 2.27 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 4H)。]
[0202] 工程３： （Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
ＴＨＦ（１７００mL）中の１−クロロ−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（１０５ｇ、０．０５０mmol）、（Ｓ）−（−）−１−（−ブロモフェニル）エチルイソシアナート（１７０ｇ、０．７５２mol）及びＤＢＵ（２２８ｇ、１．５mol）の混合物を、一晩加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１NＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）により精製して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００ｇ、３４％）を得た。1H NMR(CDCl3): 1.39 (d, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.48-2.61 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.52 (q, 1H), 5.73 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 2H)。]
[0203] 工程４： （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナール
乾燥ＤＭＦ（１５０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３１ｇ、７８mmol）及びＣｕＣｌ（１９．３ｇ、１９５mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５０mL）及びＰｄＣｌ２（４．１０ｇ、２３mmol）を室温で加えた。添加後、混合物を酸素下で一晩撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンと３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナールの混合物（２６ｇ、８１％）を得た。]
[0204] 工程５： （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
ｔ−ＢｕＯＨ（２５０mL）及び２−メチル−２−ブテン（５０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンと３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナール（２０ｇ、４８．２mmol）の混合物に、Ｈ２Ｏ（３００mL）中のＮａＣｌＯ２（１９．３ｇ、０．２１３mol）及びＮａＨ２ＰＯ４（２８ｇ、０．１７９mol）の溶液を０℃で加えた。形成した混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００mL）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２．５：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０．０ｇ、８３％）を得た。1H NMR(CDCl3): 1.49 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.86-3.08 (m, 3H), 5.57 (q, 1H), 6.66 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 5H)。]
[0205] 工程６： （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
無水ＴＨＦ（２００mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２０ｇ、４６．４mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３１mL、１４４mmol）を窒素下、−７８℃で滴下した。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水浴下、ＮａＨＣＯ３（５０mL）水溶液でクエンチした。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１３ｇ、６５％）を得た。ＥｔＯＨから再結晶化した後、純粋な化合物４ｇを得た。1H NMR(CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 2.14 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 5.54 (q, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.28 (m, 5H)。]
[0206] 方法１工程２の代替手順]
[0207] ]
[0208] ＴＨＦ（２８０ml）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１００ｇ、０．５９５mol）の溶液を、亜鉛粉末（活性化される必要なし）（４０ｇ、１．２３１mol）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５００ml）及びＴＨＦ（４００ml）の十分に撹拌した混合物に滴下した。臭化アリル（１４３ｇ、１．１９mol）をＴＨＦ（２００ml）に溶解し、反応混合物にゆっくり加えた。反応は穏やかな発熱性であり、混合物は自発的に還流を開始した。還流が停止した後、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１２２ｇ、９７％）を得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3)：δ=2.24(s, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.18 (t, 1H), 5.51 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 3H)。]
[0209] （Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを、上記の調製例１、方法１、工程１〜３に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−アミンから調製した。]
[0210] （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンを、調製例１、方法１、工程４及び６に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。]
[0211] 方法２]
[0212] ]
[0213] 工程１． １−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール
ＴＨＦ １５００mL（Karl Fischer滴定に基づき、Ｈ２Ｏ ＜１００ppm）中のマグネシウムの削りくず（４６．７ｇ、１．９４mol）の撹拌した懸濁液に、ヘキサン中の１M ＤＩＢＡＬ−Ｈ ５３．０mLを窒素下、室温で入れた。次に、内部温度を３０℃未満に保持しながら、３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（１６０ｇ、１．７７mol）を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を１．１’−ビピリジンの存在下で滴定すると、０．８Mの対応するグリニャール試薬を示した。無水ＣｅＣｌ３ ３０７．０ｇ（１．２５mol）を含有している乾燥フラスコに、グリニャール試薬１５５６．８mL（０．８M、１．２５mol）を窒素下、室温で加えた。得られたスラリーを−１０℃に冷却し、０．５時間撹拌した。内部温度を０℃未満に保持しながら、スラリーにＴＨＦ ２００mL中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１．１９mol）２００ｇを加えた。混合物を０．５時間撹拌した後、内部温度を３０℃未満に保持しながら、１MＨＣｌ水溶液１２００mLを加えて清澄な溶液を得た。相を切断した後、水層をＥｔＯＡｃ（５００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、粗１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オールを生成し、それをKarl Fischer滴定に基づきＨ２Ｏ ＜５００ppmを達成するためにＴＨＦで追跡した。粗生成物（３０６ｇ、８３wt％、収率９５％）を工程３で直接使用した。1H-NMRスペクトロスコピー(500MHz, CDCl3) δ 7.38-7.37 (d. J= 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.57 (ddd, J= 5.6, 10.7, 及び 10.7, 1H), 3.13 (ddd, J= 4.7, 10.7 及び 10.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (ddd, J= 5.4, 10.6 及び 13.9 Hz. 1H), 2.29 (ddd, J=5.6, 11.3 及び 13.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H)。13C-NMRスペクトロスコピー(125 MHz, CDCl3) δ 144.3, 141.4, 128.0, 126.6, 124.8, 116.1, 74.2, 51.2, 46.0, 39.9, 23.9。]
[0214] 工程２． １−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン
１０Ｌジャケット付き反応器に、重炭酸ナトリウム（２．８７mol、２．３０当量）２４１ｇ及び脱イオン水５Ｌを入れた。固体が溶解するまで（均質に）、得られた溶液を１０〜２０分間撹拌した。清澄な溶液に、ジクロロメタン１．００Ｌ中の溶液として（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン２５０ｇ（１．２５mol、１．００当量）を入れた。更なるジクロロメタン４Ｌを反応器に入れた。二相の溶液を撹拌し、Ｔｉｎｔ＝２〜３℃に冷却した。トリホスゲン（１２６ｇ、４２４mmol、０．３４０当量）を、ほぼ等量ずつ２回に分けて、約６分間隔てて反応器に入れた。トリホスゲンの添加により、わずかな発熱が見られたことに留意すべきである。得られた濁った溶液をＴｉｎｔ＝２〜５℃で３０分間撹拌し、その時点でＨＰＬＣ分析は、＞９９Ａ％変換（２２０nm）を示した。ジクロロメタン層を除去し、無水硫酸塩で乾燥させた。得られた溶液をセライトプラグに通し、約１．５Ｌに濃縮したところ、白色の固体の微粒子を生じた。溶液を濾過し、減圧により濃い油状物に濃縮して、１−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナート−エチル）−ベンゼン（９３．７wt％、収率７９．４％）２３９ｇを得た。1H-NMRスペクトロスコピー(400MHz, CD2Cl2) δ 7.53 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 4.80 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3 H)。この物質を工程３で更に精製しないで使用した。]
[0215] 工程３． （Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
乾燥させた１０Ｌジャケット付き反応器に、１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（１６７ｇ、８１．７wt％、６１０mmol、１．００当量）、１−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（２１９ｇ、９３．７wt％、９１１mmol、１．５０当量）、無水テトラヒドロフラン（３．００Ｌ）を、次に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、４０９mL、２．７３mol、４．５０当量）を、窒素雰囲気下で入れた。得られた溶液を撹拌し、１９時間還流（Ｔｉｎｔ＝６７〜６９℃、Ｔｅｘｔ＝７５℃）し、その時点でＨＰＬＣ分析により、１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール 約１Ａ％（２２０nm）の残留を示した。暗色の溶液をＴｉｎｔ＝２０〜２５℃に冷却した。テトラヒドロフラン２リットルを、減圧下で蒸留により除去した。残留した暗色の溶液を酢酸エチル４．０Ｌ及びヘキサン類１．０Ｌで希釈した。得られた溶液を１．０M塩化水素水溶液４．０Ｌ（注：洗浄液は僅かに発熱性である）で洗浄した。水溶液を削減し、残留有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により油状物に濃縮した。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー（５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカ１．７４kg）に付して、物質（５９wt％、３．１：１ 所望のジアステレオマー（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを支持するジアステレオマー比、収率３２．３％）１３７．８ｇを得た。この物質を更に精製しないで工程４で使用した。]
[0216] （Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの分析データ：1H-NMRスペクトロスコピー(500MHz, CD2Cl2) δ 7.42-7.35 (m, 3 H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 2), 5.55 (q, J= 7.1 Hz, 1 H), 5.37-5.36 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.61 (dd, J= 13.8 及び 26.4 Hz, 2 H), 2.37-2.25 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.1 Hz, 3 H)。13C-NMR スペクトロスコピー (125 MHz, CD2Cl2) δ 152.5, 141.5, 140.1, 138.3, 130.6, 128.1, 128.0, 126.9, 124.4, 120.2, 115.3, 82.4, 52.1, 50.1, 35.6, 29.8, 23.4, 14.5。]
[0217] （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの分析データ：1H-NMRスペクトロスコピー(400MHz, CD2Cl2) δ 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.60 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.60 (dd, J= 13.9 及び 19.4 Hz, 2H), 2.28 (dt, J= 3.3 及び 13.7 Hz, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.24 (d, J= 7.2 Hz, 3 H)。13C-NMR スペクトロスコピー (100 MHz, CD2Cl2) δ 153.4, 142.5, 141.0, 140.1, 131.8, 129.3, 128.9, 127.8, 125.3, 121.5, 116.3, 83.9, 53.2, 51.0, 36.6, 31.3, 24.3, 15.4。]
[0218] 工程４． （６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
１．０Ｌ容量の２口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１３５．８ｇ、５９wt％、３．１：１ジアステレオマー比、１９３mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（７００mL）、次に３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ、７０％、９５．３ｇ、３８６mmol、２．０当量）を入れた。得られた溶液を室温（Ｔｉｎｔ＝２０〜２５℃）で１時間撹拌し、ここでＨＰＬＣ分析が＞９９Ａ％（２２０nm）変換を示した。得られた溶液を、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）７００mLで希釈し、チオ硫酸ナトリウムの３０wt％溶液 １×５００mL及び飽和重炭酸ナトリウムの水溶液１×５００mLで洗浄した。ｍ−ＣＰＢＡのＨＰＬＣサンプルピークに相当する該有機溶液のＨＰＬＣトレースのピークが、＜２．５Ａ％（２２０nm）になるまで、洗浄手順を繰り返し、この実施例においては、この洗浄手順を３回繰り返した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮して油状物とした。得られた物質を無水テトラヒドロフラン２００mLで希釈し、次に減圧により濃縮して濃い油状物とし、（６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを得て、それを工程５で直接使用した。]
[0219] 工程５． （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
オーブン乾燥させた２．０Ｌ容量の３口ＲＢＦに、粗（６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び無水ＴＨＦ ７５０mLを入れた。得られた溶液を撹拌し、Ｔｉｎｔ＝２〜３℃に冷却した。撹拌した清澄な溶液に、テトラヒドロフラン（Super Hydride、３４８mL、３４８mmol、１．８当量）中の１．０M水素化トリエチルホウ素リチウムを入れた。添加は発熱性なので、添加をＴｉｎｔ＝＜８℃に保持するようコントロールした。得られた溶液を、Ｔｉｎｔ＝２〜３℃で１．５時間撹拌し、次に２．５時間かけてＴｉｎｔ＝１０〜１３℃に温まるにまかせ、ここでＨＰＬＣ分析は、約９４Ａ％（２２０nm）変換を示した。撹拌した溶液に、過酸化水素溶液（水４００mLで希釈した３５wt％水溶液９５．７mL、１．０８mol、５．６０当量）を入れた。添加は非常に発熱性であるので、添加をＴｉｎｔ＝＜２５℃に保持するようコントロールした。得られた溶液を、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１．００Ｌで希釈し、水１．００Ｌで洗浄し、続いてチオ硫酸ナトリウムの約３０wt％溶液５００mLで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮した。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル、シリカ６００ｇ）に付して、両ジアステレオマーからなる物質（１．９８：１ジアステレオマー比）６８ｇ及び所望のジアステレオマー４１ｇ（＞９９：１ ジアステレオマー比）を得た。混合した画分からなる物質を、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）２５０mL及びヘプタン（抗溶媒）２００mLから再結晶化し、濾過して、生成物（２２０nmで９５．７Ａ％、７４：１ ジアステレオマー比）３１．３ｇを得た。２つのサンプルを合わせて、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２工程操作で収率８３．６％）７２．３ｇを得た。1H-NMRスペクトロスコピー(400MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.61 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J= 2.5, 5.4 及び 11.6 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J= 5.7, 12.0 及び 14.1 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J= 2.6, 4.8 及び 14.0 Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.49 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。13C-NMRスペクトロスコピー (100 MHz, CDCl3) δ 153.2, 142.6, 138.5, 131.6, 129.13, 129.10, 128.0, 125.3, 121.6, 84.2, 71.4, 54.1, 53.3, 36.4, 33.6, 32.1, 30.8, 15.6。]
[0220] 調製例２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロール−アン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン]
[0221] ]
[0222] 乾燥ＤＭＳＯ（２０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６．６ｇ、１５．２mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．１ｇ、２４．３mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（４．８ｇ、４８．６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）ｃｌ２（３７２mg、０．４６mmol）を加えた。添加後、混合物を１００℃に２０時間温まるにまかせた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（６０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジボロール−アン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４．４ｇ、６０％）を得た。]
[0223] 同様の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。]
[0224] 同様の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。]
[0225] 同様の手順に従って、３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オンを調製した。]
[0226] 調製例３
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル]
[0227] ]
[0228] コバルト（II）錯体の調製
５０mLフラスコに、Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデン）−１，１，２，２−テトラメチルエタンジアミン（０．４３０ｇ、０．７８mmol、１．０当量）、ＥｔＯＨ（１７mL）及びＣｏ（ＯＡｃ）２（０．１３９ｇ、０．７８mmol、１．０当量）を入れた。混合物を脱ガスし、次に窒素下で３時間加熱還流して、室温に冷ました。沈殿物を濾過し、紫色の固体をＥｔＯＨ（１０mL）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、コバルト（II）錯体０．３５３ｇ（７５％）を得た。]
[0229] エタノール（１０mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４９０mg、１．１８mmol）、コバルト（II）錯体［これの調製は、直前に記載したとおりである］（８mg、０．０１当量）、ＴｓＣＮ（２５７mg、１．２当量）及びＰｈＳｉＨ３（１３７mg、１５７μL、１．０７当量）の混合物を、室温で４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を４０ｇのシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン類中の２５〜８０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（２６７mg、収率５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（３分間法）ｔＲ＝１．８９分間、ｍ／ｚ ４４１、４４３（Ｍ＋１）]
[0230] 調製例４
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル]
[0231] ]
[0232] ３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（４６７mg、１．０６mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５３８mg、２当量）、ＫＯＡｃ（３３３mg、３．２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（２７mg、０．０３３当量）を、乾燥ＤＭＳＯ（６mL）と混合した。混合物を脱ガスし、Ｎ２ガスを３回再充填した。次に、混合物をＮ２ガスの保護下、９０℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、水（２０mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１５mL）、ブライン（２×１０mL）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を４０ｇシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の２０〜５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（３９３mg、収率７６％）を得た。]
[0233] 調製例５
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル]
[0234] 方法１]
[0235] ]
[0236] 工程１． １−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール
２５０mLフラスコに、無水ＣｅＣｌ３（５．５８ｇ、２２．６mmol）及びＴＨＦ（４０mL）を入れた。混合物を室温で３．５時間激しく撹拌した。次に、懸濁液を−７８℃に冷却し、アリルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中１．０M、２１mL、２１．０mmol）を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（３０mL）中の３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（２．５２２ｇ、１３．５mmol）の溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を、一晩（１８時間）撹拌しながら８℃にゆっくり温めるにまかせた。次に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（３．００４９ｇ、９７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．７９分、ｍ／ｚ ２１３、２１１（Ｍ−ＯＨ）＋；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.20-5.19 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H)；19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.52 (m)。]
[0237] 工程２． （Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び（Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
ＴＨＦ（１０mL）中の１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（０．４１２９ｇ、１．８mmol、１．０当量）、（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルイソシアナート（０．５００５ｇ、２．２mmol、１．２当量）及びＤＢＵ（０．７３７５ｇ、４．８mmol、２．７当量）の混合物を、２５時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１NＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を更に精製しないで次の工程で直接使用した。]
[0238] 分析試料を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２つのジアステレオマーを得た。
異性体１： （Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．０３分、ｍ／ｚ ４２０、４１８（ＭＨ＋）；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.76-5.66 (m, 2H), 5.10-4.99 (m, 2H), 2.75-2.52 (m, 4H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.07 (m)。
異性体２： （Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．９８分、ｍ／ｚ ４２０、４１８（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 4H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.74-5.64 (m, 1H), 5.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.91 (m)。]
[0239] 工程３
ＥｔＯＨ（５mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．０６７ｇ、２．５５mmol、１．０当量）、調製例３に記載されているコバルト（II）触媒（０．０１６ｇ、０．０２６４mmol、０．０１０当量）、ＴｓＣＮ（０．５５５ｇ、３．０６mmol、１．２当量）及びＰｈＳｉＨ３（０．２９４ｇ、２．７２mmol、１．０７当量）の混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル１．０１３０ｇ（８９％）を固体として得た。３分間クロマトグラフィーにおいてＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．８３、１．８６分、ｍ／ｚ ４４５、４４７（ＭＨ＋）；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.22 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 5.60-5.56 (m, 1H), 3.00-1.94 (m, 7H), 1.51-1.49 (m, 3H), 1.35-1.32 (m, 1.5H), 1.27-1.24 (m, 1.5H)；19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.08 (m), -113.69 (m)。]

权利要求:

請求項1
式（Im１）：［式中：Ｒ１は、（ａ）存在しないか、あるいは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；Ａ１は、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ１に結合している）、又はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ここで、カルボニル炭素は、Ｃｙ１に結合している）であり；Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；式（Im１）中のオキソジヒドロピリジル環は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；Ｅは、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレニルオキシ（ここで、Ｏは、Ｒ２に結合している）であり、これらはそれぞれ、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（これは、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これは、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）、アリールアミノ（これは、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（これは、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）から独立に選択される４個以下の基で置換されており；そしてＲ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー；但し化合物は、構造式（ＰＲ−２２１）又は（ＰＲ−３１３）により示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーではない。
請求項2
化合物が、式（In１）：で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである、請求項１記載の化合物。
請求項3
化合物が、式（Io１）：［式中、ｎは、０、１、２又は３であり；そしてＧ１は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項２記載の化合物。
請求項4
ｎが、０、１、２又は３であり；Ｇ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；式（Io１）中のオキソジヒドロピリジルが、場合により、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルで、置換可能な環窒素原子上で置換されており；そして式（Io１）中のオキソジヒドロピリジルが、場合により、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノで、環炭素原子上で置換されている、請求項３記載の化合物。
請求項5
Ｒ１が、メチル又はエチルである、請求項４記載の化合物。
請求項6
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；そしてＲ３が、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項４記載の化合物。
請求項7
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；Ｒ２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３が、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項４記載の化合物。
請求項8
化合物が、式（Ip１）：［式中、Ｇ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；ｎは、０、１又は２であり；Ｇ２ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；Ｇ２ｂは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノである］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項３記載の化合物。
請求項9
Ｒ１が、メチル又はエチルである、請求項８記載の化合物。
請求項10
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；そしてＲ３が、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項８記載の化合物。
請求項11
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；Ｒ２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３が、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項８記載の化合物。
請求項12
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；Ｒ２が、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３が、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；Ｇ２ａ置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルから選択され；そしてＧ２ｂが、水素、メチル又はエチルから場合により選択される、請求項８記載の化合物。
請求項13
化合物が、下記式：で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項１２記載の化合物。
請求項14
化合物が、下記式：で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項１２記載の化合物。
請求項15
化合物が、下記式：で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項１２記載の化合物。
請求項16
化合物が、式（Ip３）：［式中、Ｇ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；ｎは、０、１又は２であり；Ｇ２ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；Ｇ２ｂは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノである］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項３記載の化合物。
請求項17
Ｒ１が、メチル又はエチルである、請求項１６記載の化合物。
請求項18
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；そしてＲ３が、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項１６記載の化合物。
請求項19
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；Ｒ２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３が、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項１６記載の化合物。
請求項20
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；Ｒ２が、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３が、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；Ｇ２ａ置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルから選択され；そしてＧ２ｂが、水素、メチル又はエチルから場合により選択される、請求項１６記載の化合物。
請求項21
化合物が、下記式：で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項２０記載の化合物。
請求項22
化合物が、下記式：で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項２０記載の化合物。
請求項23
化合物が、下記式：で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項２０記載の化合物。
請求項24
化合物が、下記式：で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項２０記載の化合物。
請求項25
化合物が、下記式：で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項２０記載の化合物。
請求項26
化合物が、下記式：で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項２０記載の化合物。
請求項27
化合物が、下記式：で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項３記載の化合物。
請求項28
化合物が、下記式：で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項３記載の化合物。
請求項29
化合物が、式（Ik）：［式中、Ｒ１ａは、存在しないか、又はメチル若しくはエチルであり；Ｃｙ２は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジル（場合により、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、（２−メトキシエチル）アミノカルボニル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−１−スルホニル、メチルスルホニルアミノメチル、テトラゾリル、メチル、トリフルオロメチル、アセチル、２−ヒドロキシエチル及び１−アミノエチルから独立に選択される１〜４個の基により置換されている）であり；Ｒ２は、フェニル、チエニル、ピリジル又はイソプロピル（それぞれ場合により、ハロ、メチル、メチルチオ又は（４−モルホリノ）メチルで置換されている）であり；そしてＲ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル（それぞれ場合により、メチル、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ２Ｃ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ２ＮＣＯ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ２Ｎ−及びＭｅＣＯＮＭｅから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである、請求項１記載の化合物。
請求項30
１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象の処置方法であって、対象に有効量の請求項１〜２９のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
請求項31
１１β−ＨＳＤ１活性の阻害方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜２９のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
請求項32
ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤；及びii）請求項１〜２９のいずれか一項記載の化合物；又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
請求項33
１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有するヒトの処置方法であって、ヒトに有効量の請求項１〜２９のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
請求項34
１１β−ＨＳＤ１活性の阻害方法であって、このような処置を必要とするヒトに、有効量の請求項１〜２９のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。