Ｔｒｐｖ１のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン・モジュレーター

专利摘要:
特定のＴＲＰＶ１調節性のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン化合物が記載される。これらの化合物は、薬学的組成物中、並びにＴＲＰＶ１活性により媒介される、疼痛、関節炎、掻痒、咳、喘息、又は炎症性大腸疾患などの疾病状態、疾患、及び状態の治療法において用いられてもよい。
公开号:JP2011506608A
申请号:JP2010539471
申请日:2008-12-16
公开日:2011-03-03
发明作者:シアオ，ウエイ；ブライテンブシヤー，ジエイ・ガイ；ブランズテツター，ブライアン・ジエイムズ；リウ，ジン；レク，ジエイソン・シー；レブサク，アレク・デイ
申请人:ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ；
IPC主号:C07D473-16

专利说明:

[0001] 本発明は特定のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン化合物、それらの調製法、それらを含む薬学的組成物、及びＴＲＰＶ１活性により媒介される疾病状態、疾患、及び病的状態の治療法に関する。]
背景技術

[0002] 一過性受容体電位（ＴＲＰ）チャンネルタンパクは、多くの組織及び多種類の細胞で発現される大きく多様なタンパクのファミリーを構成する。特に興味が持たれる１つのＴＲＰチャンネルタンパクは、バニロイド化合物（例えば、カプサイチン及びレシニフェラトキシン）の分子標的である、非選択的Ｃａ+2チャンネルであるバニロイド受容体１（ＴＲＰＶ１又はＶＲ１）である。かかるバニロイド化合物は、痛覚をもたらすシグナル伝達経路に関与する、分化した１次求心性ニューロンである侵害受容器を選択的に脱分極させることが知られている。ＴＲＰＶ１は、バレノイド、膜脱分極、熱、伸び、低ｐＨ、炎症のメディエーター（例えば、リポキシゲナーゼ代謝物）、及び内在性カンナビノイド化合物を含む多様な範囲の刺激により活性化される。高進された侵害受容器活性が望まれない疼痛の一因となるため、炎症状態、体温調節、哺乳類での平滑筋緊張と反射の制御、及びこの経路内のシグナル伝達の調整は、さまざまな臨床的症候群の治療と予防において重要である（Ｍ．Ｊ．カテリナ（Caterina）Ｐａｉｎ ２００３，１０５（１〜２），５〜９、Ｍ．Ｊ．カテリナ（Caterina）ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，２４，４８７〜５１７、Ｍ．トミナガ（Tominaga）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００４，６１，３〜１２；Ｔ．ボーツ（Voets）ら，Ｎａｔｕｒｅ ２００４，４３０，７４８〜７５４）。]
[0003] ＴＲＰＶ１の感覚神経系との連結のために、ＴＲＰＶ１アゴニスト及びアンタゴニストは、ｉ）疼痛（例えば、急性、慢性、炎症性、又は神経疾患性疼痛）；ｉｉ）掻痒（キム（Ｋｉｍ）ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００４，３６１，１５９）及びさまざまな炎症性疾患（Ｃ．Ｌ．スタッキー（Stucky）ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９８，８４，１２５７；Ｂ．Ａ．ムーア（Moore）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２，２８２，Ｇ１０４５；Ｊ．Ｙ．クワック（Kwak）ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９８，８６，６１９；Ｖ．Ｈ．モリス（Morris）ら、Ｐａｉｎ１９９７，７１，１７９；Ｌ．グリーフ（Greiff）ら、Ｔｈｏｒａｘ １９９５，５０，２２５）；ｉｉｉ）内耳疾患（Ｃ．Ｄ．バラバン（Balaban）ら、Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２００３，１７５，１６５〜７０；Ｊ．チェンら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓ．２００３，９０，４４４〜５５）；ｉｖ）体温調節に影響される熱及び他の疾患又は症状（ジャンクソ−ガバー（Jancso-Gabor）ら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９７０，２０６，４９５；スワンソン（Swanson）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，１８５７；イイダ（Iida）ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００５，３７８，２８）；ｖ）気管気管支及び横隔膜機能不全；及びｖｉ）胃腸及び尿路疾患（Ｍ．ラゼッリ（Lazzeri）ら、Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌｏｇｙ ２００，７９２〜７９８；Ａ．アポストリディス（Apostolidis）ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ ２００５，６５，４００〜４０５）などの、ＴＲＰＶ１活性により媒介される疾病状態、疾患、病的状態の治療及び予防において治療的に有用である。更に、ＴＲＰＶ１モジュレーターは、不安神経症（Ｒ．マーシュ（Marsch）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７，２７（４），８３２〜８３９）；眼に関連する疾患（緑内障、失明、及び眼圧上昇など）（Ｄ．Ｊ．カルキンス（Ｃａｌｋｉｎｓ）ら、ＡＲＶＯ ２００６ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ要旨集、Ｐｒｏｇｒａｍ ＃１５５７、ポスター＃Ｂ９３）；禿頭（例えば、毛髪成長の刺激により）（Ｅ．ボド（Bodo）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００５，１６６（４），９８５〜９９８）；糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病又はインスリン感受性若しくは分泌により媒介される糖尿病状態）（Ｒ．ラザビ（Razavi）ら、Ｃｅｌｌ ２００６，１２７（６），１０９７〜１０９９；Ｙ．アキバ（Akiba）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００４，３２１（１），２１９〜２２５）などの治療において治療的に有用である。]
[0004] アシドーシスは脳虚血の良く確立された特徴である。組織のｐＨはＣＮＳ中に発現されたＴＲＰＶ１チャンネルを活性化するに十分な６以下に低下す場合もある。したがって、ＴＲＰＶ１アンタゴニストは、頭部外傷、脊椎損傷、血栓栓塞性若しくは出血性脳卒中、一過性虚血発作、脳血管攣縮、低血糖症、心停止、てんかん重積症、周産期仮死、アルツハイマー病、及びハンチントン病などのＣＮＳへの低減された血流、又はＣＮＳの低酸素症に伴う疾患の治療において有用である可能性がある。]
[0005] 特定のチアゾールカルボキサミドがバニロイド受容体モジュレーターとして記載されている（シー（Ｘｉ）ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，５２１１〜５２１７；米国特許出願公開第２００４／１５７８４５号）。特定のチアゾロピリミジンがＣＣＲ２ｂ受容体アンタゴニスト（国際特許出願公開第２００５／１１７８９０号）、ケモカイン受容体アンタゴニスト（米国特許出願公開第２００７／０１４２３８６号；バクスター（Baxter）ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，２６，９６０〜９６３）、及びＡＴＰ−プロテインキナーゼの相互作用の阻害剤として記載されている（米国特許出願公開第２００７／０１８５１３９号（代理人整理番号第ＰＲＤ２５１０号））。特定のチアゾロピリミジン化合物が、米国特許出願公開第１１／８２４，２０２号（代理人整理番号第ＰＲＤ２６９５号）において、ＴＲＰＶ１モジュレーターとして記載されている。特定のチアゾロピリミジン誘導体が、欧州特許出願第ＥＰ １７３１５２３号（２００６年１２月１３日）において、成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。縮環式ヘテロ環状化合物が、日本国特許出願公開第２００１０９７９７９号において、マクロファージ遊走阻止因子（Macrophage Migration Inhibitory Factor）阻害剤として示されている。特定の縮環ピリミジンが、国際特許出願公開第２００６／０３００３１号において、代謝調節型受容体サブタイプ２のモジュレーターとして記載されている。２環式ピリミジニル誘導体が、米国特許出願公開第２００３／１３９４２７号及び米国特許出願公開第２００２／０９４９７４号において、アデノシン受容体バインダーとして開示されている。プリン誘導体が、国際特許出願公開第２００６／１３０４６９号において神経成長プロモーターとして記載されている。さまざまなプリン同族体が、米国特許出願公開第２００５／００４９２６３号において、熱ショックタンパク９０阻害剤として開示されている。プリン同族体は、米国特許出願公開第２００３／１９１０８６号においてサイクリン依存性キナーゼ阻害剤としても記載されている。]
発明が解決しようとする課題

[0006] 安定な薬学的性質を有する強力なＴＲＰＶ１モジュレーターに対する要望が存在する。]
課題を解決するための手段

[0007] 特定のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン誘導体がＴＲＰＶ１調節活性を有することが見出されている。特に、本発明は、本明細書に添付された独立又は従属請求項によりそれぞれ定義される一般的でかつ好適な実施形態を対象とし、前記独立又は従属請求項は本明細書に取り込まれる。]
[0008] したがって、１つの一般的実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する：]
[0009] 式中、
Ｒ1は−Ｈ；−ＮＲaＲb；無置換の又は−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、若しくは−ＮＲcＲd置換基により置換された、−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＣ1〜6アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜6アルキル、又は−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル基であり、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立して−Ｈ；−Ｃ1〜6アルキル；−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、又は−ＮＲeＲf置換基で置換された−Ｃ2〜4アルキル基；又はそれぞれ無置換の若しくは−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＮＲpＲq、若しくはフルオロ置換基により置換された、飽和単環式シクロアルキル、−Ｃ1アルキル−（飽和単環式シクロアルキル）、−Ｃ1アルキル−（炭素連結、飽和単環式ヘテロシクロアルキル）、ベンジル、若しくは−Ｃ1アルキル−（単環式ヘテロアリール）基であり、
又はＲa及びＲbは−ＮＲaＲb中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくは−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜2アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜2アルキル−ＯＣ1〜2アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＮＲpＲq、フルオロ、−ＣＯ2Ｈ、及び単環式シクロアルキル置換基よりなる群から独立して選ばれる１、２若しくは３個の部分により置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基であり、
ここでＲc及びＲdはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、
又はＲc及びＲdは−ＮＲcＲd中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒe及びＲfはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、
又はＲe及びＲfは一緒になって−ＮＲeＲf中の結合する窒素と共に無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、そして
Ｒp及びＲqはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、
又はＲp及びＲqは−ＮＲpＲq中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ2は、
１）無置換の又は１、２若しくは３個のＲg置換基により置換されたフェニル基であり、
ここでＲg置換基は−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキル、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｎ（Ｒh）Ｒi、−ＳＣＦ3、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＮ、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯＮ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＨ2Ｎ（Ｒh）Ｒi、又は−Ｃ（Ｒj）2−ＯＨであり；
又は２つの隣接したＲg置換基は一緒になって−ＯＣ1〜2アルキルＯ−、−Ｃ2〜6アルキルＯ−、又は−Ｃ2〜6アルキルＮ（Ｒh）−を形成し、
ここでＲh及びＲiはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり；
又はＲh及びＲiは−ＮＲhＲi中の結合する窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、
それぞれのＲjは独立して−Ｈ、−Ｃ1〜6アルキル、又は−ＣＦ3であり、
又はＲj置換基の両方はそれらが結合する炭素と一緒になって単環式シクロアルキル環を形成し、あるいは
２）それぞれが−ＣＦ3又はｔｅｒｔ−ブチルにより置換されたチアジアゾリル又は６員単環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ3は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＣ1〜6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、−ＣＨ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−Ｓ−Ｓｉ（Ｃ1〜6アルキル）3、−ＳＯ2ＣＦ3、又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、又はそれぞれ無置換の若しくは−ＯＨ、−ＣＨ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、−ＳＯ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、若しくは−ＣＯ2Ｈにより置換されたフェニル若しくは６員へテロアリール環であり、
ここでＲk及びＲlはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲk及びＲlは−ＮＲkＲl中の結合する窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ4は、−Ｈ、−ＣＦ3、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）Ｒo、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｎ（Ｒn）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−ＳＯ2ＣＦ3、又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒn）Ｒoであり、
ここでＲn及びＲoはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、
ＸはＳ、Ｏ、又はＮＨであり、
Ｒ5は−Ｈ、−ＣＨ3、ハロ、又は−ＣＦ3であり、そして
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して−Ｈ又はメチルであり又はＲ6及びＲ7はそれらが結合する炭素と一緒になって単環式シクロアルキル環を形成する。]
[0010] 本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝物にも関する。特定の好適な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の詳細な説明において記載される種から選ばれる化合物である。]
[0011] 更に一般的な態様では、本発明は、それぞれが（ａ）式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容されうる塩、薬学的に許容されうるプロドラッグ、及び薬学的に活性な代謝物から選ばれる薬剤の有効量、並びに（ｂ）薬学的に許容されうる賦形剤を含む、薬学的組成物に関する。]
[0012] 別の一般的態様では、本発明は、治療を必要とする被験者に、式（Ｉ）の化合物、又はかかる化合物の薬学的に許容されうる塩、薬学的に許容されうるプロドラッグ、又は薬学的に活性な代謝物の有効量を投与することを含む、ＴＲＰＶ１活性により媒介される疾病、疾患、又は医学的状態（集合的に、「適応症」）に罹患している、又はそう診断された被験者の治療方法を対象とする。本発明の方法の特定の好適な実施形態では、前記疾患、疾患、又は医学的状態は、疼痛（急性、慢性、炎症性、又は神経疾患性疼痛）、掻痒又はさまざまな炎症性疾患、内耳疾患、熱及び他の体温調節の状態又は疾患、気管気管支及び横隔膜機能不全、胃腸及び尿路疾患、並びにＣＮＳへの低減された血流又はＣＮＳ低酸素症に付随する疾患から選ばれる。]
[0013] 本発明の好適な実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び本発明の実施を通じて明白となるであろう。]
[0014] 本発明は、以下の用語集及び実施例を含む、以下の「発明を実施するための形態」を参照することによって、より完全に理解されるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。]
[0015] 用語「含む」、「含有する」及び「備える」は本明細書においては、それらの開放された非限定的な意味で用いられる。]
[0016] 用語「アルキル」は、鎖中の炭素原子数が１〜１２の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、これは構造的に／のシンボルにより表されることもできる）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ブチル（ｎＢｕ）、イソブチル（ｉＢｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。]
[0017] 用語「シクロアルキル」は、炭素環当たりの環原子数が３〜１２の飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の説明的な例は、以下の実体を含む（連結する結合を除いて表示されている）：]
[0018] ]
[0019] 「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり３〜１２個有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を３個以下の数で有する、飽和若しくは部分飽和の単環式又は縮合、橋状若しくはスピロ多環式環構造を指す。そのような環構造は場合により炭素若しくは硫黄環員上にオキソ基を２個以下の数で含有していてもよい。説明的な例は（連結する結合を除いて表示されている）以下のものを含む：]
[0020] ]
[0021] 用語「ヘテロアリール」は、複素環当たりの環原子数が３〜１２の単環式、縮合二環式又は縮合多環式芳香複素環（炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の説明的な例は以下の実体を含む（連結する結合を除いて表示されている）：]
[0022] ]
[0023] 当業者は、この上に示したか、あるいは具体的に示したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール基の種は包括的ではなく、かつまたその定義した用語の範囲内の追加的種を選択することも可能であることを理解するであろう。]
[0024] 用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。]
[0025] 用語「置換されている」は、特定の基又は部分が１個以上の置換基を持つことを意味する。用語「非置換である」は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、置換されていないか、あるいは特定の基が１個以上の置換基で置換されていることを意味する。用語「置換されている」を構造系の説明で用いる場合、その置換が、その系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか、又はいずれかの指定された置換基で置換されていると明確に記載されていない場合、かかる部分又は基は、非置換であることが意図されると理解されたい。]
[0026] 本明細書に示す式はいずれもその構造式で表わされる構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形又は形態も表わすことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表わされる化合物は不斉中心を持つ可能性があり、したがって、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。いずれの一般的な構造式の化合物の全ての光学異性体、立体異性体、及びそれらの混合物は式の範囲内にあるものとみなされる。したがって、本明細書において与えられるいずれの一般的な式も、ラセミ体、１つ以上の対掌体の形態、１つ以上のジアステレオマーの形態、１つ以上のアトロプ（軸性）異性体の形態及びそれらの混合物を表すことが意図されている。その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシス及びトランス異性体）、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。加えて、本明細書において与えられるいずれの一般的な式も、かかる化合物の水和物、溶媒和物、多形、及びそれらの混合物を包含することが意図されている。]
[0027] 本明細書において与えられるいずれの一般的な式も、前記化合物の非標識形態と同様に同位元素により標識された形態を表すことが意図されている。同位元素により標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子量又は質量数を有する原子で置換された場合を除いて、本明細書において与えられる式の構造を有する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位元素の例としては、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、及び125Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。かかる同位元素により標識された化合物は、薬剤又は基質組織の分布解析、又は患者の放射能治療を含む、代謝研究（好適には14Ｃを用いて）、反応動力学研究（例えば2Ｈ又は3Ｈを用いて）、検出又はイメージング技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの）において有用である。特に、18Ｆ又は11Ｃ標識化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち2Ｈ）等による置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるか、あるいは必要な投薬量が少なくなることから、結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識化合物及びこれらのプロドラッグの調製は、一般に、容易に入手可能な同位体で標識化された試薬を、同位体標識が付いていない試薬の代わりに用いて本スキーム又は本実施例に開示する手順及び以下に記述する調製を行うことで、実施可能である。]
[0028] 本明細書において与えられた式を参照する場合、具体的な可変部分のために、可能な種の一覧からの特定の部分を選択することは、他の場所に出現する可変部分のための部分をも決定することを意図していない。言い換えると、他に指示されなければ、式に同じ可変部分が２回以上出現するときに、特定の一覧からの種の選択は、式の他の部分に現れる同一の可変部分のための種の選択からは独立している。]
[0029] 式（Ｉ）の化合物の特定の好適な実施形態において、Ｒ1は−Ｈ、メチル、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＳＣ1〜4アルキル、又は−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキルである。他の好適な実施形態では、Ｒ1は−Ｈ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、メタンスルファニル、又はメタンスルホニルである。更に好適な実施形態ではＲ1は−Ｈである。]
[0030] 特定の好適な実施形態では、Ｒ1は−ＮＲaＲbである。他の好適な実施形態では、Ｒ1は−ＮＲaＲb及びＲa及びＲbはそれぞれ独立して−Ｈ；−Ｃ1〜4アルキル；又は−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、又は−ＮＲeＲf置換基により置換された−Ｃ2アルキル基である。好適には、Ｒ1は、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ、２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、シクロプロピルメチルアミノ、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、２−イソプロピル−ピロリジニル、２−メトキシメチル−ピロリジニル、ピペリジニル、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−イソプロピル−ピペラジニル、４−イソブチル−ピペラジニル、４−シクロペンチル−ピペラジニル、又はモルホリニルである。]
[0031] 好適には、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して−Ｈ；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、又はヘキシル；−ＯＨ又は−ＮＲeＲf置換基により置換されたエチル又はプロピル基、又はそれぞれ無置換の若しくはメチル、メトキシ、あるいはフルオロ置換基により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、ピリジルメチル、ピロリジニルメチル、若しくはピペリジニルメチル基である。更に他の好適な実施形態では、Ｒa及びＲbはそれぞれ独立して−Ｈ、イソプロピル、イソブチル、１−ヒドロキシ−２−プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ピリジルメチル、１−ピリジン−２−イルエチル、（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、又はピペリジン−４−イルメチルである。]
[0032] 代替的な実施形態では、Ｒa及びＲbが結合した窒素と一緒になってそれぞれ無置換の若しくは−Ｃ1〜4アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ2−ＯＣ1〜2アルキル、−ＣＯ2Ｈ、若しくは単環式シクロアルキル置換基により置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル、又はアゼパニル基を形成する。更に好適な実施形態では、Ｒa及びＲbが結合した窒素と一緒になってそれぞれ無置換の若しくはメチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシメチル、若しくはシクロペンチル置換基により置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニル基を形成する。]
[0033] 好適な実施形態では、Ｒc及びＲdはそれぞれ独立して−Ｈ、メチル、又はエチルである。]
[0034] 好適な実施形態では、Ｒe及びＲfはそれぞれ独立して−Ｈ、メチル、又はエチル、又はＲe及びＲfが結合する窒素と一緒になってピロリジニル又はモルホリニル基を形成する。]
[0035] 好適には、Ｒp及びＲqはそれぞれ独立して−Ｈ、メチル、又はエチル、又はＲp及びＲqが結合した窒素と一緒になってピロリジニル基を形成する。]
[0036] 好適には、Ｒ2は、無置換の又は１若しくは２個のＲg置換基により置換されたフェニル基である。更に好適な実施形態では、Ｒ2はトリフルオロメチルにより置換されたフェニル基である。他の実施形態では、Ｒ2は−ＣＦ3又はｔｅｒｔ−ブチルにより置換されたチアジアゾリル、ピリジニル、又はピラジニル環である。更に好適な実施形態では、Ｒ2は５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、又は６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルである。]
[0037] 特定の好適な実施形態では、それぞれのＲg置換基は独立してメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＯＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2（モルホリニル）、−ＳＯ2（ピペラジニル）、フルオロ、クロロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＯ2ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯ2ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯＮＨ2、又は−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨであり、又は２つの隣接するＲg置換基が一緒になって−ＯＣ1〜2アルキルＯ−を形成する。更に好適な実施形態では、それぞれのＲg置換基は独立してｔｅｒｔ−ブチル又は−ＣＦ3である。]
[0038] 好適には、Ｒh及びＲiはそれぞれ独立して−Ｈ又はメチルであり又はＲh及びＲiはそれらが結合する窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換されたモルホリニル又はピペラジニル基を形成する。]
[0039] いくつかの好適な実施形態では、Ｒjは−Ｈ又はメチルである。]
[0040] さまざまな好適な実施形態では、Ｒ3は−Ｈ、クロロ、ヨード、メチル、−ＣＦ3、−ＣＮ、又は−Ｓ−Ｓｉ（ｉＰｒ）3である。他の好適な実施形態では、Ｒ3は−Ｈ、クロロ、又は−ＣＦ3である。更に他の好適な実施形態では、Ｒ3は、それぞれ無置換の若しくは上記のように置換されたフェニル又はピリジル基である。]
[0041] 好適な実施形態では、Ｒk及びＲlはそれぞれ独立して−Ｈ又はメチルである。他の好適な実施形態では、Ｒk及びＲlはそれらが結合する窒素と一緒になって無置換の若しくは置換されたピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニル環を形成する。]
[0042] 好適な実施形態では、Ｒ4は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、−ＣＨ2ＯＨ、又は−ＣＨ2Ｎ（Ｒk）Ｒlである。他の実施形態では、Ｒ4は−Ｈ又はクロロである。]
[0043] 好適な実施形態では、ＸはＳである。]
[0044] 好適な実施形態では、Ｒ5は−Ｈ、クロロ、又は−ＣＦ3である。]
[0045] 好適な実施形態では、Ｒ6及びＲ7は共に−Ｈである。]
[0046] 式（Ｉ）の更に好適な実施形態は、上記に記載されるＲ1〜7、Ｘ、及びＲa〜qのそれぞれの好適な実施形態の２つ以上が組み合わされる化合物を含む。例えば、式（Ｉ）の好適な実施形態では、Ｒ1が−Ｈ、Ｒ2がトリフルオロメチルにより置換されたフェニル基、Ｒ3が−Ｈ、クロロ、又は−ＣＦ3、Ｒ4が−Ｈ又はクロロ、Ｒ5が−Ｈ、クロロ、又は−ＣＦ3、Ｒ6及びＲ7が共に−Ｈ、及びＸがＳである化合物を含む。]
[0047] 本発明は式（Ｉ）により表される化合物、好適には上述の化合物の薬学的に許容されうる塩も含む。本明細書において例示される特定の化合物の薬学的に許容されうる塩が特に好適である。]
[0048] 「薬学的に許容されうる塩」とは、薬学的に有効であり、及びそれが接触する患者の組織に不必要な毒性、刺激、又はアレルギー反応を引き起こさないような、被験者への投与において適切である、式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することが意図されている。バーゲ（Berge）ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９，及び「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」，スタール（Stahl）及びワームス（Wermuth）編，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。]
[0049] 化合物は、薬学的に許容されうる塩を形成するために、無機若しくは有機塩基と反応し、又は無機若しくは有機酸と反応するのに十分に酸性な基、十分に塩基性な基、又は両方の種類の官能基を有することができる。製薬学上許容できる塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、しゅう酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が含まれる。]
[0050] 化合物が塩基性窒素を有する場合、望まれる薬学的に許容されうる塩は、例えば、遊離塩基の塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などの無機酸、又は酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸などの有機酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸、マンデル酸、クエン酸、又は酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又はケイヒ酸などの芳香族酸、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸、及び本明細書において例として与えられる任意の相溶性混合物による処理などの、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法によっても調製されることができる。]
[0051] 化合物がカルボン酸又はスルホン酸などの酸の場合、望まれる薬学的に許容されうる塩は、例えば、遊離酸のアミン（１級、２級又は３級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、及び本明細書において例として与えられる任意の塩基の相溶性混合物による処理などの、任意の適切な方法によっても調製されることができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸（例えば、グリシン及びアルギニン等）、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン及び環状アミン（例えば、ベンジルアミン）、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等から生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。]
[0052] 本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容されうるプロドラッグにも関する。用語「プロドラッグ」は、患者に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば生体内で起こる加溶媒分解又は酵素による開裂等であるいは生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにもっていくと式（Ｉ）の化合物に変化する）指定化合物の前駆体を意味する。「薬学的に許容されうるプロドラッグ」は、無毒であるか、生物学的に許容されうるかあるいは他の様式で当該被験体に投与するのに生物学的に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の説明的な操作手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．ブンドガード（Bundgaard）編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。]
[0053] プロドラッグの例としては、化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合的に連結したアミノ酸残基、又は２つ以上の（例えば、２〜４の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表わされる）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが含まれる。]
[0054] 追加的な種類のプロドラッグは、例えば、化合物の構造中の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルに誘導化することにより製造できる。典型的なアミドには、アンモニア、第一級Ｃ1〜6アルキルアミン及び第二級ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。第二級アミンには、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が含まれる。アミドの例には、アンモニア、Ｃ1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ1〜2アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。本発明のエステルの例としては、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ1〜6アルキル）エステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。プロドラッグは、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５に概略が示される手順等の手順に従って、ヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む群を用いるフリーのヒドロキシ基を誘導体化することによって調製することもできる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート誘導体も、プロドラッグを産出することができる。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミン又はカルボン酸官能基で置換されていてもよいか、あるいはアシル基はこの上記のようなアミノ酸エステルである）として誘導体化を受けさせることも、プロドラッグを生じさせるのに有効である。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されているように調製することができる。また、遊離アミンをアミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化を受けさせることも可能である。そのようなプロドラッグ部分の全部に、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を包含する基が組み込まれている可能性がある。]
[0055] 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝物に関する。「薬学的に活性な代謝物」とは、化合物又はその塩の体内の代謝による薬学的に活性な生成物を意味する。ある化合物のプロドラッグ及び活性な代謝物の測定は、当該技術分野で公知又は利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えば、ベルトリニ（Bertolini）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；シャン（Shan）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７；バグシャウ（Bagshawe），Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０；ボドー（Bodor），Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；ブンドガード（Bundgaard），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；及びラーセン（Ｌａｒｓｅｎ），Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（クロスガード−ラーセン（Krogsgaard-Larsen）ら編、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。]
[0056] 本発明の式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩、薬学的に許容されうるプロドラッグ、及び薬学的に活性な代謝物（集合的に、「薬剤」）は、本発明の方法において、ＴＲＰＶ１モジュレーターとして有用である。これらの薬剤は、本発明の方法において、本明細書に記載されるような、ＴＲＰＶ１の調節を介して媒介される症状又は疾病状態を含む医学的状態、疾病、又は疾患の治療において有用である。]
[0057] したがって、本発明は、ｉ）疼痛（急性、慢性、炎症性、又は神経疾患性疼痛）、ｉｉ）掻痒又はさまざまな炎症性疾患、ｉｉｉ）内耳疾患、ｉｖ）熱及び他の体温調節の状態又は疾患、ｖ）気管気管支及び横隔膜機能不全、ｖｉ）胃腸及び尿路疾患、並びにＣＮＳへの低減された血流又はＣＮＳ低酸素症に付随する疾患などのＴＲＰＶ１活性を介して媒介される疾病、疾患、又は状態に罹患しているか、又はそう診断された被験者を治療するために前記薬剤を使用する方法に関する。]
[0058] 好適な実施形態では、本発明の薬剤は疼痛の治療のために投与される。疼痛の特定の種類は、疾病又は疾患とみなされることができ、一方、他の種類のものはさまざまな疾病又は疾患の症状とみなされ、疼痛はさまざまな病因を含む。本発明によるＴＲＰＶ１−調節薬剤により治療可能な例示的な疼痛の種類は、変形性関節症、腱板疾患、関節炎（例えば、リウマチ性関節炎又は炎症性関節炎；バートン（Barton）ら、Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．２００６，８１（２），１６６〜１７０を参照のこと）、繊維筋痛、片頭痛及び頭痛（例えば、群発性頭痛、鼻風邪に伴う頭痛、又は緊張性頭痛、ゴーズビー（Goadsby）Ｃｕｒｒ．Ｐａｉｎ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２００４，８，３９３を参照のこと）、副鼻腔炎、口腔粘膜炎、歯痛、歯科的外傷、抜歯、歯牙感染、火傷（ブルックスキー（Ｂｏｌｃｓｋｅｉ）ら、Ｐａｉｎ ２００５，１１７（３），３６８〜３７６）、日焼け、皮膚炎、乾癬、湿疹、虫刺され、筋骨格疾患、骨折、靭帯の捻挫、足底の筋膜炎、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、テニス肘、投手肘、膝蓋骨腱炎、反復性緊張外傷、筋筋膜症候群、筋挫傷、筋炎、側頭下顎骨の関節疾患、切断術、腰痛、脊椎損傷、頚痛、鞭打ち症、膀胱痙攣、胃腸疾患、膀胱炎、間質性膀胱炎、胆嚢炎、尿路感染、尿管疝痛、腎疝痛、咽頭炎、ヘルペス、口内炎、外耳炎、中耳炎（チャン（Chan）ら、Ｌａｎｃｅｔ ２００３，３６１，３８５）、口腔内しゃく熱症候群、粘膜炎、食道痛、食道痙攣、腹部疾患、胃食道逆流症、膵炎、腸炎、過敏性腸疾患、炎症性大腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、結腸拡張、腹部収縮、憩室症、腸内ガス、痔核、裂肛、肛門直腸疾患、前立腺炎、精巣上体炎、睾丸痛、直腸炎、直腸痛、陣痛、出産、子宮内膜症、月経痙攣、骨盤痛、陰部痛、膣炎、陰唇及び生殖器感染（例えば、単純ヘルペス）、胸膜炎、心膜炎、非心臓性胸痛、打撲傷、剥離、皮膚切開（Ｐ．ホノレ（Honore）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５，３１４，４１０〜２１）、術後痛、末梢神経疾患、中枢神経疾患、糖尿病性神経疾患、急性ヘルペス神経炎、ヘルペス感染後神経炎、三叉神経痛、舌咽神経痛、非定型顔面痛、神経根症、ＨＩＶに付随する神経痛、物理的神経損傷、灼熱痛、反射性交感神経性ジストロフィー、坐骨神経痛、頚部、胸部又は腰部神経根疾患、上腕神経叢疾患、腰部神経叢疾患、神経変性疾患、後頭神経痛、肋間神経痛、眼窩上神経痛、鼠径神経痛、知覚異常性大腿神経痛、陰部大腿神経痛、手根管症候群、モートン病、乳房切除後症候群、開胸後症候群、ポリオ後症候群、ギラン・バレー症候群、レーノー症候群、冠動脈攣縮（プリンツメタル型狭心症又は異型狭心症）、内臓痛覚過敏症（Ｊ．Ｄ．ポモニス（Pomonis）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０６，３８７；Ｋ．Ｍ．ウオーカー（Walker）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０４（１），５６〜６２を参照のこと）、視床痛、癌（例えば、骨破壊性腫瘍を含む癌による疼痛、癌の放射療法又は化学療法による治療による疼痛、又は癌に付随する神経又は骨病変（Ｌ．メネンデス（Menendez）ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００５，３９３（１），７０〜７３；Ｈ．アサイ（Asai）ら、Ｐａｉｎ ２００５，１１７，１９〜２９を参照のこと）、又は骨破壊疼痛（Ｊ．Ｒ．ギラルディ（Ghilardi）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５，２５、３１２６〜３１））、感染、又は代謝性疾患に付随するか、これらにより生起されるか、又はこれらにより引き起こされる疼痛を含む。更に、前記化合物は内臓痛、眼痛、熱痛、歯痛、カプサイチン誘発性疼痛（他のカプサイチンにより誘発される、咳、流涙、及び気管支痙攣などの症候性状態と同様に）などの疼痛適応症の治療に用いられ得る。]
[0059] 別の好適な実施形態では、本発明の薬剤は、皮膚科的若しくは炎症性疾患などのさまざまな源から生起することのできる掻痒、又は腎若しくは肝胆汁性疾患、免疫的疾患、投薬反応及び未知の／特発性状態よりなる群から選ばれる炎症性疾患を治療するために投与されることができる。本発明の薬剤により治療可能な炎症性疾患として、例えば、炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、及び潰瘍性大腸炎（Ｐ．ゲペッチ（Geppetti）ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，１４１，１３１３〜２０；Ｙ．イアンゴウ（Yiangou）ら、Ｌａｎｃｅｔ ２００１，３５７，１３３８〜３９；Ｅ．Ｓ．キンボール（Kimball）ら、Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．，２００４，１６，８１１）、変形性関節症（Ａ．スザボ（Szabo）ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５，３１４，１１１〜１１９）、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、重症筋無力症、多発性硬化症、強皮症、糸球体腎炎、膵炎、炎症性肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎、及び動脈硬化、心筋炎、心膜炎、及び脈管炎を含む炎症の心血管症状が挙げられる。]
[0060] 別の好適な実施形態では、内耳疾患が本発明の薬剤により治療される。かかる疾患としては、例えば、聴覚過敏、耳鳴り、前庭過敏症、及び一時的眩暈が挙げられる。]
[0061] 別の好適な実施形態では、例えば、喘息及びアレルギー関連免疫反応（Ｎ．アゴピャン（Agopyan）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４，２８６，Ｌ５６３〜７２；Ｎ．アゴピャン（Agopyan）ら、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，１９２，２１〜３５）、咳（例えば、急性又は慢性の咳、又は胃食道逆流症からの刺激により引き起こされる咳；Ｕ．Ｇ．ラルー（Lalloo）ら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９５，７９（４），１０８２〜７を参照のこと）、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、及びしゃっくり（hiccoughs, singultus）を含む、気管気管支及び横隔膜機能不全が本発明の薬剤で治療される。]
[0062] 更に別の好適な実施形態では、膀胱の過活動、炎症性痛覚過敏症、膀胱の内臓過敏症、出血性膀胱炎（Ｐ．ディニス（Dinis）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，２４，１１２５３〜１１２６３）、間質性膀胱炎（Ａ．スカルプトレアヌ（Sculptoreanu）ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００５，３８１，４２〜４６）、炎症性前立腺疾患、前立腺炎（Ｍ．サンチェス（Sanchez）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，５１５，２０〜２７）、吐き気、嘔吐、腸痙攣、腸膨満、膀胱痙攣、尿意逼迫、排便切迫及び急迫性尿失禁などの胃腸及び尿路疾患が本発明の薬剤により治療される。]
[0063] 別の好適な実施形態では、ＣＮＳへの低減された血流、又はＣＮＳ低酸素症に付随する疾患が本発明の薬剤により治療される。かかる疾患には、例えば、頭部外傷、脊椎損傷、血栓栓塞性又は出血性脳卒中、一過性虚血発作、脳血管攣縮、低血糖症、心停止、てんかん重積症、周産期仮死、アルツハイマー病、及びハンチントン病が含まれる。]
[0064] 他の実施形態では、本発明の薬剤は、不安神経症、学習又は記憶障害、眼関連疾患（緑内障、失明、眼圧増大、及び結膜炎などの）、禿頭（例えば、毛髪成長刺激により）、糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病又はインスリン感受性若しくは分泌により媒介される糖尿病的状態を含む）、肥満（例えば、食欲抑制を介して）、消化不良、胆石疝痛、腎疝痛、有痛性膀胱症候群、食道炎症、上部気道疾患、尿失禁、急性膀胱炎、及び毒物注入（くらげ、蜘蛛、又はアカエイ毒物注入を含む海蛇、蛇、又は虫刺されなど）などのＴＲＰＶ１活性を介して媒介される疾病、疾患、又は状態の治療のために投与される。]
[0065] 特に好適な本発明の治療方法の実施形態では、本発明のＴＲＰＶ１モジュレーターの有効量が、疼痛、関節炎、掻痒、咳、喘息、又は炎症性大腸疾患の治療のために投与される。]
[0066] 本明細書において用いられる用語「治療」又は「治療すること」は、ＴＲＰＶ１活性の調節を介した治療的又は予防的利益をもたらすために、本発明の薬剤又は本発明の物質の組成物を被験者に投与することを指すことが意図されている。治療することには、ＴＲＰＶ１活性の調節を介して媒介される疾病、疾患、又は状態（若しくはかかる疾病、疾患又は状態の１つ以上の症状）の予防、それらの進展の逆転、改善、軽減、阻害、及び重症度の減少が含まれる。用語「被験者」は、かかる治療を必要とするヒトなどの哺乳類の患者を指す。「モジュレーター」は阻害剤と活性化剤の両方を指し、ここで「阻害剤」はＴＲＰＶ１の発現又は活性を減少させ、防止し、不活性化し、脱感作し、又は下方調節する化合物を称し、及び「活性化剤」は、ＴＲＰＶ１の発現又は活性を増加させ、活性化し、促進し、感作し、又は上方調節する化合物である。]
[0067] 本発明に従う治療方法では、かかる疾病、疾患又は状態に罹患しているか、あるいはそうであると診断された患者に本発明による少なくとも１種の薬剤の有効量が投与される。「有効量」とは、かかる治療を必要とする対象の疾病、疾患、又は状態の患者において、望ましい治療的又は予防的利益を一般的にもたらすのに十分な量又は投与量を意味する。本発明の薬剤の有効な量又は用量は、モデリング、用量増加試験又は臨床試験などの所定の方法、及び例えば、投与の様式若しくは経路又は薬剤送達、薬剤の薬物動態、疾病、疾患、又は状態の重症度及び経過、被験者の過去若しくは現在進行中の療法、被験者の健康状態及び薬物への応答、並びに治療に携わる医師の判断などの所定の因子を考慮に入れることによって確定される。薬剤の典型的な用量は、被験者の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１回又は投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇの人の場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５から約７ｇ／日又は約０．２から約２．５ｇ／日である。患者の病気、疾患又は疾患の改善が生じたならば用量を防止又は維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量及び頻度又は両方を症状の関数として所望の治療若しくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。もちろん、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。]
[0068] 加うるに、本発明の薬学的薬剤を、上記治療方法において追加的有効成分と組み合わせて用いることも可能である。かかる追加的有効成分を本発明の薬剤とは別個に同時投与してよく、あるいはかかる剤を本発明に従う医薬組成物に含有させてもよい。例示的な実施形態では、追加的な活性成分は、既知のもの、又は別のＴＲＰＶ１モジュレーター若しくは特定の状態、疾患、若しくは疾病に伴う別の標的に対して活性である化合物などのような、ＴＲＰＶ１モジュレーターにより媒介される状態、疾患、又は疾病の治療中に有効であることが発見されたものである。このような組み合わせを用いると効力が向上する（例えば本発明による薬剤が示す効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種以上の副作用を低下させるか、又は本発明による活性薬剤の必要量を低下させることができる。１つの説明的実施形態では、本発明による疼痛治療のための組成物は、オピオイド、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、及びナプロキセン）、ガバペンチン、プレガバリン、トラモドール、アセトアミノフェン、アスピリン、及びα−２−アドレナリン作動薬（例えば、ブリモニジン、クロニジン、デクスメデトミジン、ミバゼロール、グアナベンズ、グアンファシン、又はメチルドーパ）から選ばれる１つ以上の追加的活性成分を含むことができる。]
[0069] 本発明の薬学的組成物を製剤するために、本発明の薬剤は単独、又は１つ以上の他の活性成分との組み合わせにより用い得る。本発明の薬学的組成物は、（ａ）本発明に従う薬学的薬剤の有効量、及び（ｂ）薬学的に許容されうる賦形剤を含む。]
[0070] 「薬学的に許容されうる賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、あるいは他の様式で本発明の薬剤の投与を容易にする賦形剤、担体、又は希釈剤として用いられ、かつそれらと適合し得る、無毒であるか、生物学的に許容されうるか、あるいは他の様式で、患者に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、いろいろな糖及びいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが含まれる。]
[0071] １投与単位以上の活性薬剤を含有する医薬組成物の送達形態物の調製は、適切な医薬賦形剤を用いかつ当業者に公知であるか、あるいは利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、局所又は眼経路などで、あるいは吸入によって投与してもよい。]
[0072] そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成用粉末、液状製剤又は座薬であってもよい。本組成物を好ましくは静脈内輸液、局所投与又は経口投与に適するように処方する。]
[0073] 経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳液又は懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では本薬剤を、投薬量が例えば１日当たり約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ又は１日当たり約０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇ又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇなどを生成するように製剤され得る。]
[0074] 経口錠剤は本発明の薬剤、及び希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などのそれに適合し得る薬学的に許容されうる賦形剤などの任意の他の活性成分を含むことができる適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及びソルビトール等が含まれる。例示的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール及び水等が含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が例示的な崩壊剤である。結合剤には澱粉及びゼラチンが含まれてもよい。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の材料を用いた被覆を受けさせることにより胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、あるいは腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。]
[0075] 経口投与用カプセルには、硬質及び軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、本発明の薬剤を固体状、半固体状又は液状の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチン製カプセルは、本発明の薬剤を水、落花生油、ごま油、若しくはオリーブ油、又は流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールなどの油と混合することで調製し得る。]
[0076] 経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液又はシロップの形態であってもよいか、凍結乾燥品あるいは乾燥製品として使用前に水又は他の適切な媒体で再構成して提供することも可能である。任意に、かかる液状組成物に、懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）、油（例えばアーモンド油又は分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールなどの非水性媒体、又は水、防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）、湿潤剤、例えばレシチンなど、及び必要ならば香味又は着色剤などの薬学的に許容されうる賦形剤を含有させてもよい。]
[0077] 本発明の薬剤は非経口経路で投与することも可能である。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤を適切なｐＨ及び等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容されうる油として提供してもよい。適切な水性媒体には、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプル又は使い捨て可能注射デバイス、複数回使用形態、例えば適切な用量を取り出すことが可能な瓶など、又は注射可能製剤を生じさせる目的で使用可能な固体形態物若しくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は医薬担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間にわたって約１から１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量である。]
[0078] 局所投与の場合には、本薬剤を媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％から約１０％になるように医薬担体と混合してもよい。本発明の薬剤を投与する別の様式では経皮送達を達成する目的でパッチ製剤を利用してもよい。]
[0079] 本発明の方法では、別法として、活性薬剤を吸入、経鼻又は経口経路、適切な担体を含有するスプレー製剤などとして投与することも可能である。]
[0080] ここに、本発明の方法で用いるのに有用な典型的化学物質を以下の一般的調製及び以下の具体的実施例に例示する合成スキームに言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るのに最終的に必要な置換基が、適宜保護の有り無しで反応スキーム全体にわたって担持されて、所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体にわたって担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるか、あるいはその方が好ましい可能性もある。特に指定されない限り、以下のスキームに示される式の可変部分は式（Ｉ）に関して上記で定義されたとおりである。]
[0081] ]
[0082] 式（Ｉ）の化合物は、市販品として入手可能であるか、又はスキームＡに示されるように調製される中間体アミノピリミジン（ＶＩＩＩ）から調製できる。ニトロピリミジン（ＶＩ）の調製のための、市販品として入手可能であるか、又は周知の一般的なプロセスに従い調製できるピリミジン−ジオール（Ｖ）のニトロ化は、当技術分野で周知の一般的技術に従い達成され得る。適切な条件は約０℃〜約６０℃の温度で氷酢酸及び硝酸による処理を含む。ジクロロピリミジン（ＶＩＩ）への変換も、当技術分野で周知の一般的技術に従い実行され得る。好適な条件は、約５０℃〜約１２０℃の温度に加熱したアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの溶媒中でのニトロピリミジン（ＶＩ）とＰＯＣｌ3又はＰＣｌ3の反応を含む。アミン（ＶＩＩＩ）を得るためのニトロ基の還元はアセトン、エタノール（ＥｔＯＨ）、水、又はそれらの混合物などの溶媒中でＳｎＣｌ2、ヒドラジン、又はＺｎ／ＮＨ4Ｃｌなどの適切な還元剤を用いることで達成できる。例示的条件としては、約９０℃でのＥｔＯＨ中でのＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏとの処理が挙げられる。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）のアミンは市販品として入手可能である。]
[0083] ]
[0084] スキームＢに示される実施形態では、ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）はアリールアセチル誘導体（ＩＸ）によりアシル化される。式中Ｒは、一般的なアミドのカップリング条件下におけるカップリングに適切な基である。例示的なＲ基としては、−ＯＨ、クロロ、及び−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキルが挙げられる。好適な実施形態では、Ｒが−ＯＨである化合物（ＩＸ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び塩化チオニルによる処理により、対応する酸クロリドに変換され、次いでピリミジン（ＶＩＩＩ）と反応させられる。生成するアミド（Ｘ）は、約５０℃〜約１２０℃の温度で、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、又はそれらの混合物などの溶媒中で、ギ酸又はＨＣｌの存在下にチオ尿素と縮合されヒドロキシチアゾロピリミジン（ＸＩ）を与える。ヒドロキシピリミジンはスキームＡに述べられた塩素化条件を用いて、対応するクロロ−ピリミジン（ＸＩＩａ）に戻される。]
[0085] ]
[0086] 他の実施形態では、スキームＣに示されるように、室温〜約１００℃の温度で、アセトニトリルなどの溶媒中でアミド（Ｘ）が塩基性条件下（Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、又はＮａＯＨなど）で環化され、オキサゾロピリミジン（ＸＩＩｂ）を与える。]
[0087] ]
[0088] 更なる実施形態では、式（ＸＩＩｃ）の中間体は、市販品として入手可能であるか、又は周知の一般的なプロセスに従い調製できるジクロロ−ピリミジン（ＶＩＩＩ）から調製される。ジアミノピリミジン（ＸＩＩＩ）はマイクロ波反応器又は封管を用いて、メタノール（ＭｅＯＨ）などの溶媒中で、約５０℃〜約１００℃の温度で、クロロ置換基のアンモニア又はアンモニア等価物による置換により製造される。脱水剤の存在下に、周知の一般的プロセスを用いて調製される（例えば、対応する１級アルコールの酸化により）アルデヒド（ＸＩＶ）との縮合はクロロ−ピリミジン（ＸＩＩｃ）を生成する。好適な反応条件としてはマイクロ波反応器又は封管中で約５０℃〜約１００℃の温度でジオキサン中のＦｅＣｌ3と処理することが挙げられる。]
[0089] ]
[0090] スキームＥに示されるように、クロロ−ピリミジン（ＸＩＩ）は、酸触媒、好適にはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、メタンスルホン酸、ＨＣｌ、又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下に、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、水、又はそれらの混合物などの溶媒中で、約７０℃〜約１５０℃の温度で、任意にマイクロ波照射又は封管を用いて芳香族アミンＲ2ＮＨ2（式中Ｒ2はフェニル、チアジアゾリル、又はピリジン−３−イル）と反応して式（Ｉ）の化合物を与えることができる。好適な実施形態ではクロロ−ピリミジン（ＸＩＩ）はイソプロパノール中で、その還流温度においてアミンＲ2ＮＨ2及びＨＣｌと処理される。代替的に、アミンＲ2ＮＨ2との反応は、パラジウム（０）触媒（直接用いられるか又は系内で形成される）、ホスフィン配位子（ＰＰＨ3、（ｔＢｕ）3Ｐ、（シクロヘキシル）3Ｐ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、又は２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルなど）、及び塩基（ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、Ｋ3ＰＯ4、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｅｔ3Ｎ、ＮａＯＨ、Ｎａ3ＰＯ4、Ｎａ2ＣＯ3、又はそれらの混合物など）の存在下に、極性有機溶媒（アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ＥｔＯＨ、水、又はそれらの混合物）中でのパラジウム・カップリング条件下に達成できる。パラジウム・カップリング反応は、一般的に室温から溶媒の還流温度までの温度において実施される。別の実施形態では化合物（ＸＩＩ）のアミンＲ2ＮＨ2との反応は、ＤＭＦなどの極性溶媒中で、例えば、ＮａＨなどの強塩基との処理のような塩基性条件下で達成される場合もある。Ｒ3がヨウ化物又は臭化物である式（Ｉ）の化合物では、引き続くパラジウム・カップリングは、追加的な実施形態、例えば、Ｒ3が置換されたフェニル基であるものを与える。]
[0091] ]
[0092] 一般的なスキームＦに示されるように、Ｒ1が無置換の若しくは置換された−Ｓ−Ｃ1〜6アルキル（Ｉａ）である式（Ｉ）の実施形態（省略した形態で示されている）は（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）のような式（Ｉ）の他の化合物に変換できる。チオエーテル（Ｉａ）の酸化はスルホン（Ｉｂ）を生成するが、この反応はＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、水、又はそれらの混合物などの溶媒中でＫＨＳＯ5、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、又はジメチルジオキシランなどの適切な酸化剤との反応により達成されてもよい。例示的条件としては４０℃でＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水中でのＫＨＳＯ5（約３当量）による処理が挙げられる。Ｒ1が無置換の若しくは置換された−Ｏ−Ｃ1〜6アルキルである、式（Ｉｃ）の化合物を得るためのスルホン置換基の置換は、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、又はＮａＯ−Ｃ1〜6アルキルなどの適切な塩基の存在下に、室温〜溶媒の還流温度で、任意に封管を用いて、任意に溶媒として使われる対応するアルコールと反応させて達成される。例えば、Ｒ1が−ＯＣＨ3である化合物を調製する好適な条件としては、封管中でＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅと８０℃で加熱することが挙げられる。スルホン置換基をアミン、ＨＮ（Ｒa）Ｒb、により置換して、Ｒ1が−ＮＲaＲbである式（Ｉｃ）の化合物を生成することは、任意に封管を用いて、無溶媒又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｔＢｕＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、ｔ−ａｍｙｌ−ＯＨ、又はそれらの混合物などのアルコール性溶媒中、又はトルエン又はベンゼンなどの溶媒中で、室温〜約１５０℃で達成できる。好適な実施形態では、反応は封管中、ｔ−アミルアルコール中で約１３０℃の温度で行われる。]
[0093] ]
[0094] スキームＧに示されるように、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容されうる塩、並びに本発明のプロセスにおいて有用な化学的中間体（ＸＶＩ）を製造する方法を目的としている式（Ｉ）の化合物を製造する方法は式の化合物（ＸＶＩ）とチオ尿素を反応させることを含む。好適な実施形態では、かかる反応は、ギ酸又はＨＣｌなどの酸の存在下に、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、ＤＭＡ、又はそれらの混合物などの溶媒中で、約５０℃〜約１２０℃の温度で実施され式（Ｉ）のチアゾロピリミジンを与える。]
[0095] 本発明の方法は更に式（ＸＶ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることを含み、ここでＲは「アミド・カップリング基」（一般的なアミドのカップリング条件下でのカップリングに適切な基）である。例示的なＲ基としては−ＯＨ、クロロ、及び−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキルが挙げられる。好適な実施形態では、Ｒが−ＯＨである化合物（ＩＸ）はＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び塩化チオニルによる処理により対応する酸塩化物に変換され、次いでＤＭＦ又はＤＭＡなどの溶媒中でピリミジン（ＸＶ）と反応させられる。式（ＸＶ）の化合物は、任意にマイクロ波照射又は封管を用いて、好適にはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、メタンスルホン酸、ＨＣｌ、又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸触媒存在下に、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、水、又はそれらの混合物などの溶媒中で、約７０℃〜約１５０℃の温度で、ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）を適切なアミンＲ2ＮＨ2と反応させて調製される、
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で記載される一般的方法を用いて対応する塩に変換され得る。例えば、式（Ｉ）のアミンはジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、又はイソプロパノールなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、硫酸、リン酸、又はクエン酸で処理して対応する塩形態を与えることができる。]
[0096] この上に記述したスキームに従って生じさせる化合物は、鏡像特異的、ジアステレオ特異的又は位置特異的合成で、あるいは分割で単一の鏡像異性体、ジアステレオマー又は位置異性体として得ることができる。別法として、この上に示したスキームに従って生じさせる化合物をラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物としてか、あるいはジアステレオマー又は位置異性体の混合物として得ることも可能である。鏡像体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、キラル・クロマトグラフィー、再結晶、ジアステレオマー塩生成、ジアステレオマー付加体を生じさせる誘導体化、生体内変換又は酵素による変換などの従来の分離技術を用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られる場合、従来の方法、例えばクロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離することができる。]
[0097] 以下の具体的実施例は本発明に従う薬学的薬剤の好適なさまざまな実施形態を例示する目的で示すものである。]
[0098] 化学：
以下の実施例では、特に明記しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。]
[0099] 溶液が「濃縮される」場合、それらは減圧下に回転式エバポレーターを用いて濃縮された。特に明記しない限り、反応溶液は室温（ｒｔ）でＮ2(g)雰囲気下に撹拌された。]
[0100] マイクロ波反応は、特定された温度において、ＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）又はＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｍｉｃｒｏｗａｖｅのいずれかを用いて行われた。]
[0101] 溶液を「乾燥させる」場合、それらはＭｇＳＯ4又はＮａ2ＳＯ4上で乾燥された。]
[0102] 順層精製は、典型的にはＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲル・カラムによる順層フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（ＦＣＣ）で、特に明記しない限り酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンを溶離液として用いて行われた。]
[0103] 分取逆層高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ（登録商標）の装置を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム（Ｃ１８；５μｍ、１５０×２１．２ｍｍ）又はＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１００×３０ｍｍ）により、３０ｍＬ／ｍｉｎ（Ｇｅｍｉｎｉ）又は８０ｍＬ／ｍｉｎ（Ｗａｔｅｒｓ）の流速を用い、検出波長λ＝２５４ｎｍで行った。この溶離液は、２０分間にわたる０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液／Ｈ2Ｏの濃度勾配であった。]
[0104] 他に指示されなければ、実施例の化合物は遊離塩基として得られ、次いで続く逆層ＨＰＬＣ精製によりＦＣＣ又はトリフルオロ酢酸塩として得られた。]
[0105] 核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。1ＨＮＭＲデータのフォーマットは下記の通り：テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。]
[0106] 質量スペクトルはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔ ｓｅｒｉｅｓ １１００ ＭＳＤを、表示されているように、正モードか負モードのどちらかで用いることで得た。計算された質量は、正確な質量に対応する。]
[0107] 化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ６．０．２（ケンブリッジソフト社（CambridgeSoft Corp.）、マサチューセッツ州ケンブリッジ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン９（アドバンスドケミストリーディベロップメント（Advanced Chemistry Development）、カナダオンタリオ州トロント）を使用して生成した。]
[0108] 中間体１： ２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４，６−ジオール。]
[0109] ]
[0110] ２−メチルスルファニル−ピリミジン−４，６−ジオール（１０ｇ、６３ｍｍｏｌ）を一部分ずつ撹拌された氷酢酸（２５ｍＬ）と濃硝酸（１０ｍＬ）溶液に５０℃で加えた。３時間後、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、生成物を黄色固体としてろ過により単離した（６ｇ、４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ、負モード）：質量計算値Ｃ5Ｈ5Ｎ3Ｏ4Ｓ、２０３．０；ｍ／ｚ実測値、２０２．４［Ｍ−Ｈ］。]
[0111] 中間体２： ４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イルアミン。]
[0112] ]
[0113] 室温でＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（３．３ｍＬ）を２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４，６−ジオール（３．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び塩化ホスホリル（１５ｍＬ）の撹拌された混合物に滴下した。１５分後、反応混合物を１０５℃で１時間加熱した。冷却された反応混合物を氷に注ぎ（１００ｇ）次いでＥｔ2Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ、ろ過し、更に濃縮した。残渣をＦＣＣで精製し４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジンを無色固体として得た（３．５ｇ、８７％）。]
[0114] ４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（３．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し、溶液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ８とした。生成する混合物を次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、ろ過し、更に濃縮した。残渣をＦＣＣで精製し無色固体を得た（７２３ｍｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ5Ｈ5Ｃｌ2Ｎ3Ｓ、２０８．９；ｍ／ｚ実測値、２１０．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：５．８９（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。]
[0115] 中間体３： ２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド。]
[0116] ]
[0117] ２，６−ジクロロフェニル酢酸（１００ｇ、４８７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）のトルエン（６００ｍＬ）中の混合物に塩化チオニル（１１６ｇ、９７４ｍｍｏｌ）を加えた。生成する混合物を室温で撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮すると２，６−ジクロロ−フェニルアセチルクロリドを無色油状物質として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ8Ｈ5Ｃｌ3Ｏ、２２１．９４；ｍ／ｚ実測値、２２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）。粗２，６−ジクロロ−フェニルアセチルクロリド及び４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イルアミン（７６ｇ、４６３ｍｍｏｌ）の懸濁物を無溶媒で１３０℃に加熱した。１時間後、生成する固体を冷却し、ろ過により収集し、冷ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）で洗浄すると表題化合物を固体として与えた（１３５ｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ7Ｃｌ4Ｎ3Ｏ、３４８．９；ｍ／ｚ実測値、３５０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．５９（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）。]
[0118] 中間体４〜１３は中間体３について記載されたものと同様の方法により調製された。]
[0119] 中間体４：Ｎ−（４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド。]
[0120] ]
[0121] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ13Ｈ9Ｃｌ4Ｎ3Ｏ、３６２．９；ｍ／ｚ実測値、３６３．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。]
[0122] 中間体５：Ｎ−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド。]
[0123] ]
[0124] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ13Ｈ9Ｃｌ4Ｎ3ＯＳ、３９４．９；ｍ／ｚ実測値、３９６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。]
[0125] 中間体６：Ｎ−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−ｏ−トリル−アセトアミド。]
[0126] ]
[0127] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ13Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3Ｏ、２９５．０；ｍ／ｚ実測値、２９６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．４１（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。]
[0128] 中間体７： ２−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド。]
[0129] ]
[0130] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ8Ｃｌ3Ｎ3Ｏ、３１５．０；ｍ／ｚ実測値、３１６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）。]
[0131] 中間体８：Ｎ−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−フェニル−アセトアミド。]
[0132] ]
[0133] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ9Ｃｌ2Ｎ3Ｏ、２８１．０；ｍ／ｚ実測値、２８２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）。]
[0134] 中間体９： ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド。]
[0135] ]
[0136] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ7Ｃｌ4Ｎ3Ｏ、３４８．９；ｍ／ｚ実測値、３５０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．５３（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）。]
[0137] 中間体１０：Ｎ−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。]
[0138] ]
[0139] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ13Ｈ8Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ、３４９．０；ｍ／ｚ実測値、３５０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）。]
[0140] 中間体１１： ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド。]
[0141] ]
[0142] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ8Ｃｌ3Ｎ3Ｏ、３１５．０；ｍ／ｚ実測値、３１６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．５４（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）。]
[0143] 中間体１２： ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアミド。]
[0144] ]
[0145] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ8Ｃｌ3Ｎ3Ｏ、３１５．０；ｍ／ｚ実測値、３１６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．５７（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）。]
[0146] 中間体１３：Ｎ−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（２−ヨード−フェニル）−アセトアミド。]
[0147] ]
[0148] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ8Ｃｌ2ＩＮ3Ｏ、４０８．０；ｍ／ｚ実測値４０７．９［Ｍ−Ｈ］-。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８９〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．０６〜７．００（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）。]
[0149] 中間体１４： ７−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン。]
[0150] ]
[0151] ２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド（１８３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）溶液にＣｓ2ＣＯ3（３４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。生成する混合物を封管中で６０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し更に濃縮した。残渣をＦＣＣで精製し無色固体として得た（１００ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ6Ｃｌ3Ｎ3Ｏ、３１２．９；ｍ／ｚ実測値、３１３．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）。]
[0152] 中間体１５： ２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール。]
[0153] ]
[0154] ２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド（７７．０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）、チオ尿素（１６．８ｇ、２２１ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（５００ｍＬ）の混合物に室温でギ酸（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を冷却し濃縮した。生成した残渣をろ過により収集し及びＨ2Ｏ（１００ｍＬ）、次いでヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。暗褐色の固体である表題化合物を更に高真空で１２時間乾燥させ、粗生成物のまま使用した（６８ｇ、ＨＰＬＣによる見かけの純度７０％）。表題化合物の分析的に純粋な検体は分取逆層ＨＰＬＣによる精製で無色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ7Ｃｌ2Ｎ3ＯＳ、３１０．９；ｍ／ｚ実測値、３１２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）。]
[0155] 中間体１６： ２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール。]
[0156] ]
[0157] Ｎ−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、チオ尿素（１．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物に室温でギ酸（０．８ｍＬ）を加えた。生成する混合物を９０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を冷却し及び濃縮した。生成した残渣を真空ろ過により収集し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）、次いでヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。表題化合物はＦＣＣで精製され、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール（１．６ｇ、１８％）及び２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−７−エトキシ−５−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４ｇ、４１％）を無色固体として与えた。]
[0158] ２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オールの分析データ：ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ13Ｈ9Ｃｌ2Ｎ3ＯＳ2、３５６．９６；ｍ／ｚ実測値、３５８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１３．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）。]
[0159] ２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−７−エトキシ−５−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの分析データ：ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ15Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3ＯＳ2、３８４．９；ｍ／ｚ実測値、３８５．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、４．７３〜４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、３Ｈ）。]
[0160] ２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−７−エトキシ−５−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、及びＨ2Ｏ（４ｍＬ）の混合物に４ＮＨＣｌジオキサン（１３ｍｍｏｌ、３．３ｍＬ）溶液を加え生成する溶液を９０℃に加熱した。１２時間後、溶液を冷却し更に濃縮した。生成した残渣をＦＣＣで精製すると表題化合物を与えた（９８０ｍｇ、６２％）。]
[0161] 中間体１７〜２４は中間体１５について記載されたものと同様の方法を用いて調製された。]
[0162] 中間体１７： ２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール。]
[0163] ]
[0164] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ13Ｈ9Ｃｌ2Ｎ3ＯＳ、３２４．９；ｍ／ｚ実測値、３２６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１２．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。]
[0165] 中間体１８： ２−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール。]
[0166] ]
[0167] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ7Ｃｌ2Ｎ3ＯＳ、３１１．０；ｍ／ｚ実測値、３１２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１２．８１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）。]
[0168] 中間体１９： ２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール。]
[0169] ]
[0170] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ13Ｈ8Ｆ3Ｎ3ＯＳ、３１１．０；ｍ／ｚ実測値、３１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１２．８１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９〜７．４６（ｍ、４Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）。]
[0171] 中間体２０： ２−（２−メチル−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール。]
[0172] ]
[0173] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ13Ｈ11Ｎ3ＯＳ、２５７．１；ｍ／ｚ実測値、２５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。]
[0174] 中間体２１： ２−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール。]
[0175] ]
[0176] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ8ＣｌＮ3ＯＳ、２７７．０；ｍ／ｚ実測値、２７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。]
[0177] 中間体２２： ２−ベンジル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール。]
[0178] ]
[0179] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ9Ｎ3ＯＳ、２４３．０；ｍ／ｚ実測値、２４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。]
[0180] 中間体２３： ２−（４−クロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール。]
[0181] ]
[0182] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ8ＣＩＮ3ＯＳ、２７７．０；ｍ／ｚ実測値、２７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。]
[0183] 中間体２４： ２−（３−クロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール。]
[0184] ]
[0185] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ8ＣＩＮ3ＯＳ、２７７．０；ｍ／ｚ実測値、２７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。]
[0186] 中間体２５： ７−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン。]
[0187] ]
[0188] 粗２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール（２７ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（５００ｍＬ）中の混合物にＰＯＣｌ3（２７ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生成する混合物を９０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を冷却し５０ｍＬずつ氷冷された飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５００ｍＬ）に加えた。加えている間を通じて２相混合物のｐＨをｐＨ７に保った。逆の反応停止が完了後、２相混合物を分離し及び有機層を集めた。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、及びＦＣＣで精製し無色固体として得た（８．２ｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ6Ｃｌ3Ｎ3Ｓ、３２８．９；ｍ／ｚ実測値、３３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：８．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）。]
[0189] 中間体２６〜３５は中間体２５について記載されたものと同様の方法により調製された。]
[0190] 中間体２６： ７−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン。]
[0191] ]
[0192] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ13Ｈ8Ｃｌ3Ｎ3Ｓ2、３７４．９；ｍ／ｚ実測値、３７５．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：７．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。]
[0193] 中間体２７： ７−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン。]
[0194] ]
[0195] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ13Ｈ8Ｃｌ3Ｎ3Ｓ、３４２．９；ｍ／ｚ実測値、３４４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：７．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。]
[0196] 中間体２８： ７−クロロ−２−（２−メチル−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン。]
[0197] ]
[0198] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ13Ｈ10ＣＩＮ3Ｓ、２７５．０；ｍ／ｚ実測値、２７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５３〜７．０４（ｍ、４Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。]
[0199] 中間体２９： ７−クロロ−２−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン。]
[0200] ]
[0201] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ7Ｃｌ2Ｎ3Ｓ、２９５．０；ｍ／ｚ実測値、２９６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）。]
[0202] 中間体３０： ２−ベンジル−７−クロロ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン。]
[0203] ]
[0204] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ8ＣＩＮ3Ｓ、２６１．０；ｍ／ｚ実測値、２６２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：８．９７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）。]
[0205] 中間体３１： ７−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン。]
[0206] ]
[0207] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ6Ｃｌ3Ｎ3Ｓ、３２８．９；ｍ／ｚ実測値、３３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：８．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）。]
[0208] 中間体３２： ７−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン。]
[0209] ]
[0210] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ13Ｈ7ＣｌＦ3Ｎ3Ｓ、３２９．０；ｍ／ｚ実測値、３３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：８．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）。]
[0211] 中間体３３： ７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン。]
[0212] ]
[0213] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ7Ｃｌ2Ｎ3Ｓ、２９５．０；ｍ／ｚ実測値、２９６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５３〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）。]
[0214] 中間体３４： ７−クロロ−２−（３−クロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン。]
[0215] ]
[0216] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ7Ｃｌ2Ｎ3Ｓ、２９５．０；ｍ／ｚ実測値、２９６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：８．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．３６（ｍ、３Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）。]
[0217] 中間体３５： ７−クロロ−２−（２−ヨード−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン。]
[0218] ]
[0219] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ7ＣｌＩＮ3Ｓ、３８７．６；ｍ／ｚ実測値３８８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９９〜７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１３〜７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）。]
[0220] 中間体３６： ２−（２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−ビニル）−１，３−ジメチル−ベンゼン。]
[0221] ]
[0222] ２，６−ジメチル−ベンズアルデヒド（１４．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２４．７ｍＬ）溶液にメチルメチルスルフィニルメチルスルフィド（１３．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、次いでベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（９．１０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を加えた。生成する混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、混合物をを室温まで冷却し及び濃縮した。生成した残渣をＦＣＣで精製すると黄色油状物質を与えた（１７．９ｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ16ＯＳ2、２４０．１；ｍ／ｚ実測値、２４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．１９〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。]
[0223] 中間体３７：（２，６−ジメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル。]
[0224] ]
[0225] ＨＣｌガスを２−（２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−ビニル）−１，３−ジメチル−ベンゼン（２３．２ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）溶液に０℃で通気した。４５分後にＨＣｌの通気を停止し、Ｎ2を溶液に更に１０分間通気し、生成する溶液を濃縮しＦＣＣにより精製すると無色油状物質を与えた（１３．３ｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ16Ｏ2、１９２．１；ｍ／ｚ実測値、１９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．０９〜７．００（ｍ、３Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。]
[0226] 中間体３８：（２，６−ジメチル−フェニル）−酢酸。]
[0227] ]
[0228] （２，６−ジメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル（１３．３ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５０ｍＬ）及び水（２２４ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（２３．２ｇ、５５３ｍｍｏｌ）を加えた。生成する混合物を室温で力強く撹拌した。７２時間後、混合物を５０℃で更に２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し更に濃縮した。生成した残渣に２ Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）水溶液を加えると無色の沈殿を与えた。沈殿物を真空ろ過により収集し更にＦＣＣで精製すると無色固体を与えた（８．９ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ10Ｈ12Ｏ2、１６４．１；ｍ／ｚ実測値、１６３．１［Ｍ−Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．１７〜６．９０（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）。]
[0229] 中間体３９〜４１は上記の中間体について記載されたものと同様の方法により調製された。]
[0230] 中間体３９：Ｎ−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−アセトアミド。]
[0231] ]
[0232] 工程Ａ：（２，６−ジメチル−フェニル）−アセチルクロリド。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２０〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）。]
[0233] 工程Ｂ．ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ14Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ、３０９．０；ｍ／ｚ実測値、３１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．０９〜７．００（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）。]
[0234] 中間体４０： ２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール。]
[0235] ]
[0236] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ14Ｈ13Ｎ3ＯＳ、２７１．１；ｍ／ｚ実測値、２７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１２．８３〜１２．６７（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０５〜６．９５（ｍ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）。]
[0237] 中間体４１： ７−クロロ−２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン。]
[0238] ]
[0239] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ14Ｈ12ＣＩＮ3Ｓ、２８９．０；ｍ／ｚ実測値、２９０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．２２〜７．０８（ｍ、３Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）。]
[0240] 中間体４２： ６−クロロ−ピリミジン−４，５−ジアミン。]
[0241] ]
[0242] アンモニアの７ＮＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イルアミン（８．７ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加え、及び溶液を封管中で１００℃に加熱した。１２時間後、生成する溶液を室温まで冷却し及び２時間放置した。生成した無色の結晶物質をろ過により収集し及び冷ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄すると表題化合物を与えた（５．４ｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ4Ｈ5ＣＩＮ4、１４４．０；ｍ／ｚ実測値、１４５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：７．６４（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）。]
[0243] 中間体４３：（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセトアルデヒド。]
[0244] ]
[0245] ２，６−ジクロロフェニルエチルアルコール（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液に酢酸１，１−ジアセトキシ−３−オキソ−１λ5−ヨード−２−オキサ−インダン−１−イルエステル（デス−マーチンのパーヨーディナン（Dess-Martin periodinane）；４．９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後に混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）及び飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮しＦＣＣにより精製すると無色固体を与えた（１．４ｇ、７０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：９．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．２４、１．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝０．９３Ｈｚ、１Ｈ）。]
[0246] 中間体４４： ６−クロロ−８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン。]
[0247] ]
[0248] ６−クロロ−ピリミジン−４，５−ジアミン（１００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセトアルデヒド（２６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（７ｍＬ）の混合物に５％ＦｅＣｌ3・ＳｉＯ2（１５０ｍｇ）を加えた。生成する混合物を封管中で１００℃に加熱した。２４時間後、混合物を室温まで冷却し珪藻土のパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し残渣を分取逆層ＨＰＬＣで精製し表題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ12Ｈ7Ｃｌ3Ｎ4、３１１．９；ｍ／ｚ実測値、３１３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）。]
[0249] 中間体４５： ６−クロロ−Ｎ4−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン塩酸塩。]
[0250] ]
[0251] ５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１０．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−トリフルオロメチルアニリン（８．３４ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ、０．５当量）の混合物を８０℃で２４時間加熱し次いで室温まで冷却した。生成する沈殿をろ過により収集し、ＥｔＯＨですすぎ、及び５０℃で１８時間真空乾燥すると表題化合物を白色固体として与えた（１３．９ｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ11Ｈ9ＣｌＦ3Ｎ4［Ｍ＋Ｈ］+、２８９．０；ｍ／ｚ実測値、２８９．０。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｂｒ ｓ、３Ｈ）。]
[0252] 中間体４６：Ｎ−［４−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド。]
[0253] ]
[0254] ２，６−ジクロロフェニル酢酸（４．１６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下で塩化チオニル（１．８８ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ、１．４当量）により処理した。得られた混合物は、室温にて２０時間撹拌した。混合物を濃縮して（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセチルクロリドを黄色シロップ状物質として得た。この酸塩化物のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に６−クロロ−Ｎ4−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン塩酸塩（６．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で加えた。２時間後、イソプロパノール（５０ｍＬ）を加えた。生成する固体沈殿をろ過により収集し、ＥｔＯＨですすぎ、５０℃で１８時間真空乾燥させて表題化合物を白色固体として得た（５．６ｇ、６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：９．９３（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）。]
[0255] 実施例１：［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン。]
[0256] ]
[0257] ７−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の混合物を封管中で１２０℃に加熱した。２時間後溶液を冷却し分取逆層ＨＰＬＣで生成すると表題化合物を無色固体として与えた（２０ｍｇ、３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ19Ｈ11Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ、４３８．０；ｍ／ｚ実測値、４３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）。]
[0258] 実施例２：（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン。]
[0259] ]
[0260] 表題化合物は実施例１について記載されたものと同様の方法で調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｎ4Ｏ、４２６．１；ｍ／ｚ実測値、４２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。]
[0261] 実施例３：［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン。]
[0262] ]
[0263] ７−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（ＩＰＡ）（２ｍＬ）溶液に、１．２５ＭのＨＣｌのＩＰＡ（０．２６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。生成する溶液を封管中で９０℃に加熱した。１２時間後、溶液を冷却し分取逆層ＨＰＬＣで精製すると表題化合物を無色固体として与えた（５０ｍｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ19Ｈ11Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｓ、４５４．０；ｍ／ｚ実測値、４５５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）。]
[0264] 代替的な調製：Ｎ−［４−クロロ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド（３．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びチオ尿素（０．７２ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＡ（１８ｍＬ）溶液をＨＣｌ（５〜６Ｍイソプロパノール溶液；１１．５ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）で処理した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。水（７．５ｍＬ）を加え反応混合物をゆっくりと室温まで冷却した。生成する固体をろ過により収集し、ＥｔＯＨですすぎ（８ｍＬ）、乾燥すると白色固体を与えた（２．１０ｇ、７３％）。この物質をＥｔＯＨ（１８ｍＬ）に懸濁し、８０℃で３０分間加熱し、ゆっくりと室温まで冷却した。この固体をろ過により収集し、ＥｔＯＨですすぎ（５ｍＬ）、５０℃で１８時間真空乾燥させると表題化合物を与えた（１．９５ｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ19Ｈ12Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｓ、４５５．０；ｍ／ｚ実測値、４５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）。13ＣＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１６５．７、１６２．８、１５３．５、１５２．４、１４２．７、１３５．５、１３２．４、１３０．８、１３０．８、１２９．０、１２５．６（ｑ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１２４．４（ｑ、Ｊ＝２７１．２Ｈｚ）、１２３．０（ｑ、Ｊ＝３７．０Ｈｚ）、１２１．１、３６．０。]
[0265] 実施例４〜６１の化合物の調製は、実施例３に記載されたものと同様の方法を用いて実施された。]
[0266] 実施例４：［２−（２−ヨード−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン。]
[0267] ]
[0268] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ19Ｈ12Ｆ3ＩＮ4Ｓ、５１２．３；ｍ／ｚ実測値５１３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）。]
[0269] 実施例５：［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン。]
[0270] ]
[0271] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ20Ｈ13Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｓ2、４９９．９；ｍ／ｚ実測値、５０１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。]
[0272] 実施例６：［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン。]
[0273] ]
[0274] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ20Ｈ13Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｓ、４６８．０；ｍ／ｚ実測値、４６９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。]
[0275] 実施例７：［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン。]
[0276] ]
[0277] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ19Ｈ12Ｃｌ2Ｆ3Ｎ5Ｓ、４６９．０；ｍ／ｚ実測値、４７０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．５８（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。]
[0278] 実施例８：［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン。]
[0279] ]
[0280] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ18Ｈ10Ｃｌ2Ｆ3Ｎ5Ｓ、４５４．９ｍ／ｚ実測値、４５６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．６９（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）。]
[0281] 実施例９：（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン。]
[0282] ]
[0283] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ19Ｈ10Ｃｌ3Ｆ3Ｎ4Ｓ、４８７．９ｍ／ｚ実測値、４８９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）。]
[0284] 実施例１０：２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル。]
[0285] ]
[0286] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ23Ｈ19Ｃｌ2Ｎ5Ｓ、４６７．０ｍ／ｚ実測値、４６８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３〜７．４５（ｍ、３Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）。]
[0287] 実施例１１：［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン。]
[0288] ]
[0289] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ20Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ4ｏ2Ｓ2、４９５．９ｍ／ｚ実測値、４９７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。]
[0290] 実施例１２：［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン。]
[0291] ]
[0292] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ20Ｈ13Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｓ、４６８．０；ｍ／ｚ実測値、４６９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。]
[0293] 実施例１３：［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン。]
[0294] ]
[0295] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ19Ｈ14Ｃｌ2Ｎ4ｏ2Ｓ2、４６３．９；ｍ／ｚ実測値、４６５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２４〜８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．９１〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）。]
[0296] 実施例１４：［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン。]
[0297] ]
[0298] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ19Ｈ11Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4ｏ2Ｓ2、５１７．９ｍ／ｚ実測値、５１９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）。]
[0299] 実施例１５：［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン。]
[0300] ]
[0301] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2Ｎ5ｏ3Ｓ2、５３５．０ｍ／ｚ実測値、５３６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．６６〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．９０〜２．８６（ｍ、４Ｈ）。]
[0302] 実施例１６：［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミン。]
[0303] ]
[0304] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ23Ｈ22Ｃｌ2Ｎ6ｏ2Ｓ2、５４８．０ｍ／ｚ実測値、５４９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、２．９５〜２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．４２〜２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。]
[0305] 実施例１７： ２−（２−メチルベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン。]
[0306] ]
[0307] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ20Ｈ15Ｆ3Ｎ4Ｓ、４００．１；ｍ／ｚ実測値、４０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。]
[0308] 実施例１８： ２−（２−メチルベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン。]
[0309] ]
[0310] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ19Ｈ14Ｆ3Ｎ5Ｓ、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．７７（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。]
[0311] 実施例１９： ２−（２−メチルベンジル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン。]
[0312] ]
[0313] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ20Ｈ18Ｎ4ｏ2Ｓ2、４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．５４（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３１〜８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．９５〜７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．４１〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。]
[0314] 実施例２０： ２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン。]
[0315] ]
[0316] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ19Ｈ12ＣｌＦ3Ｎ4Ｓ、４２０．０；ｍ／ｚ実測値、４２１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）。]
[0317] 実施例２１： ２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン。]
[0318] ]
[0319] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ18Ｈ11ＣｌＦ3Ｎ5Ｓ、４２１．０；ｍ／ｚ実測値、４２２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．７８（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４６〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）。]
[0320] 実施例２２： ２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン。]
[0321] ]
[0322] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ19Ｈ15ＣＩＮ4ｏ2Ｓ2、４３０．０；ｍ／ｚ実測値、４３１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３２〜８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．９６〜７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）。]
[0323] 実施例２３： ２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン。]
[0324] ]
[0325] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ19Ｈ11Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｓ、４５４．０；ｍ／ｚ実測値、４５５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８１〜７．４２（ｍ、７Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）。]
[0326] 実施例２４： ２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン。]
[0327] ]
[0328] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ19Ｈ11Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｓ、４５４．０；ｍ／ｚ実測値、４５５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８〜７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．５３〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）。]
[0329] 実施例２５：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン。]
[0330] ]
[0331] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｎ4Ｓ、４４２．１；ｍ／ｚ実測値、４４３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。]
[0332] 実施例２６：メチル２−（４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパノエート。]
[0333] ]
[0334] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ23Ｈ20Ｃｌ2Ｎ4ｏ2Ｓ、４８６．１；ｍ／ｚ実測値、４８７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）。]
[0335] 実施例２７： ２−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン。]
[0336] ]
[0337] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ19Ｈ11Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｓ、４５４．０；ｍ／ｚ実測値、４５５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６〜７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）。]
[0338] 実施例２８： ２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン。]
[0339] ]
[0340] ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｎ6Ｏ2Ｓ2、５３４．０；ｍ／ｚ実測値、５３５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：１０．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３３〜８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．８４〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．２４〜３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．１３〜３．０６（ｍ、４Ｈ）。]
[0341] 実施例２９： ２−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン。]
[0342] ]

权利要求:

請求項1
（ａ）式（Ｉ）：式中、Ｒ1は−Ｈ；−ＮＲaＲb；無置換の又は−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、若しくは−ＮＲcＲd置換基により置換された、−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＣ1〜6アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜6アルキル、又は−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル基であり、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立して−Ｈ；−Ｃ1〜6アルキル；−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、又は−ＮＲeＲf置換基で置換された−Ｃ2〜4アルキル基；又はそれぞれ無置換の若しくは−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＮＲpＲq、若しくはフルオロ置換基により置換された飽和単環式シクロアルキル、−Ｃ1アルキル−（飽和単環式シクロアルキル）、−Ｃ1アルキル−（炭素連結、飽和単環式ヘテロシクロアルキル）、ベンジル、若しくは−Ｃ1アルキル−（単環式ヘテロアリール）基であり、又はＲa及びＲbは−ＮＲaＲb中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくは−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜2アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜2アルキル−ＯＣ1〜2アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＮＲpＲq、フルオロ、−ＣＯ2Ｈ、及び単環式シクロアルキル置換基よりなる群から独立して選ばれる１、２若しくは３個の部分により置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここでＲc及びＲdはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲc及びＲdは−ＮＲcＲd中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒe及びＲfはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲe及びＲfは一緒になって−ＮＲeＲf中の結合する窒素と共に無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてＲp及びＲqはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲp及びＲqは−ＮＲpＲq中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ2は、１）無置換の又は１、２若しくは３個のＲg置換基により置換されたフェニル基であり、ここでそれぞれのＲg置換基は−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキル、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｎ（Ｒh）Ｒi、−ＳＣＦ3、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＮ、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯＮ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＨ2Ｎ（Ｒh）Ｒi、又は−Ｃ（Ｒj）2−ＯＨであり、又は２つの隣接したＲg置換基は一緒になって−ＯＣ1〜2アルキルＯ−、−Ｃ2〜6アルキルＯ−、又は−Ｃ2〜6アルキルＮ（Ｒh）−を形成し、ここでＲh及びＲiはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり；又はＲh及びＲiは−ＮＲhＲi中の結合する窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれのＲjは独立して−Ｈ、−Ｃ1〜6アルキル、又は−ＣＦ3であり、又は両方のＲj置換基はそれらが結合する炭素と一緒になって単環式シクロアルキル環を形成し、あるいは２）それぞれ−ＣＦ3若しくはｔｅｒｔ−ブチルにより置換されたチアジアゾリル又は６員単環式ヘテロアリール環であり、Ｒ3は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＣ1〜6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、−ＣＨ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−Ｓ−Ｓｉ（Ｃ1〜6アルキル）3、−ＳＯ2ＣＦ3、又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、又はそれぞれ無置換の若しくは−ＯＨ、−ＣＨ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、−ＳＯ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、若しくは−ＣＯ2Ｈにより置換されたフェニル若しくは６員ヘテロアリール環であり、ここでＲk及びＲlはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲk及びＲlは−ＮＲkＲl中の結合する窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ4は−Ｈ、−ＣＦ3、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）Ｒo、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｎ（Ｒn）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−ＳＯ2ＣＦ3、又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒn）Ｒoであり、ここでＲN及びＲoはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、ＸはＳ、Ｏ、又はＮＨであり、Ｒ5は−Ｈ、−ＣＨ3、ハロ、又は−ＣＦ3であり、そしてＲ6及びＲ7はそれぞれ独立して−Ｈ又はメチルであり又はＲ6及びＲ7はそれらが結合する炭素と一緒になって単環式シクロアルキル環を形成する、の化合物、並びに（ｂ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝物よりなる群から選ばれる物質の組成物。
請求項2
（ａ）Ｒ1が−Ｈ、メチル、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＳＣ1〜4アルキル、又は−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキルである式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）前記化合物の薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項3
（ａ）Ｒ1が−Ｈである式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）前記化合物の薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項4
（ａ）Ｒ1が−ＮＲaＲbである式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）前記化合物の薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項5
（ａ）Ｒ1がイソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ、２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、シクロプロピルメチルアミノ、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル、２−イソプロピル−ピロリジニル、２−メトキシメチル−ピロリジニル、ピペリジニル、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−イソプロピル−ピペラジニル、４−イソブチル−ピペラジニル、４−シクロペンチル−ピペラジニル、又はモルホリニルである式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）前記化合物の薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項6
（ａ）Ｒa及びＲbがそれぞれ独立して−Ｈ；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、又はヘキシル；−ＯＨ又は−ＮＲeＲf置換基により置換されたエチル又はプロピル基；又はそれぞれ無置換の又はメチル、メトキシ、又はフルオロ置換基により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、ピリジルメチル、ピロリジニルメチル、又はピペリジニルメチル基である式（Ｉ）の化合物、並びに（ｂ）前記化合物の薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項7
（ａ）Ｒa及びＲbが結合した窒素と一緒になって無置換の又は−Ｃ1〜4アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ2−ＯＣ1〜2アルキル、−ＣＯ2Ｈ、又は単環式シクロアルキル置換基により置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル、又はアゼパニル基を形成する式（Ｉ）の化合物、並びに（ｂ）前記化合物の薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項8
（ａ）Ｒ2が無置換の又は１若しくは２個のＲg置換基により置換されたフェニル基に置換された式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）前記化合物の薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項9
（ａ）Ｒ2が−ＣＦ3又はｔｅｒｔ−ブチルにより置換されたチアジアゾリル、ピリジニル、又はピラジニル環である式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）前記化合物の薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項10
（ａ）それぞれのＲg置換基が独立してメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＯＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2（モルホリニル），−ＳＯ2（ピペラジニル），フルオロ、クロロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＯ2ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯ2ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯＮＨ2、又は−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＨであり、又は２つの隣接するＲg置換基が一緒になって−ＯＣ1〜2アルキルＯ−を形成する式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）前記化合物の薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項11
（ａ）それぞれのＲg置換基が独立してｔｅｒｔ−ブチル又は−ＣＦ3である式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）前記化合物の薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項12
（ａ）Ｒ3が−Ｈ、クロロ、ヨード、メチル、−ＣＦ3、−ＣＮ、又は−Ｓ−Ｓｉ（ｉＰｒ）3である式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）前記化合物の薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項13
（ａ）Ｒ3が−Ｈ、クロロ、又は−ＣＦ3である式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）前記化合物の薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項14
（ａ）Ｒ4が−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）Ｒo、−ＣＨ2ＯＨ、又は−ＣＨ2Ｎ（Ｒn）Ｒoである式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）前記化合物の薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項15
（ａ）Ｒ4が−Ｈ又はクロロである式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）前記化合物の薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項16
（ａ）ＸがＳである式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）前記化合物の薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項17
（ａ）Ｒ5が−Ｈ、クロロ、又は−ＣＦ3である式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）前記化合物の薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項18
［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２−ヨード−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン、（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン、２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミン、２−（２−メチルベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２−メチルベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２−メチルベンジル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン；２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、メチル２−（４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパノエート、２−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−ベンジル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−ベンジル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−ベンジル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−フェニル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−フェニル−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（３−クロロベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（３−クロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−フェニル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，６−ジメチルベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２，６−ジメチルベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メタンスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、Ｎ5−シクロプロピルメチル−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−イソブチル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−７−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−プロパン−１−オール、（Ｓ）−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−イソプロピル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、［５−アゼチジン−１−イル−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、Ｎ5−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、Ｎ5−シクロブチル−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5，Ｎ5−ジイソブチル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−ピリジン−２−イルメチル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−ピリジン−３−イルメチル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−ピリジン−４−イルメチル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−（１−ピリジン−２−イルエチル）−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−（ピペリジン−２−イルメチル）−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−（ピペリジン−３−イルメチル）−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、［２−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ベンゾニトリル、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−イソプロポキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−イソブトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［２−（２−トリイソプロピルシラニルスルファニル−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン、（２−ビフェニル−２−イルメチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン、２’−［７−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ビフェニル−２−オール、２’−［７−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド、１−｛２−［７−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−フェニル｝−エタノン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン、［２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２−メチル−ベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジメチル−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２−メチル−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジメチル−ベンジル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−ピペリジン−１−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ2−イソブチル−Ｎ6−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ2−イソプロピル−Ｎ6−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、｛３，５−ジクロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−フェニル｝−メタノール、｛２−［２−（１−ジメチルアミノ−エチル）−ベンジル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、及び｛２−［２−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンジル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、並びにこれらの薬学的に許容できる塩よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の物質の組成物。
請求項19
（ａ）式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩、薬学的に許容されうるプロドラッグ、及び薬学的に活性な代謝物から選ばれる少なくとも１種の薬剤の有効量：［式中、Ｒ1は−Ｈ；−ＮＲaＲb；無置換の又は−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、若しくは−ＮＲcＲd置換基により置換された、−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＣ1〜6アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜6アルキル、又は−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル基であり、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立して−Ｈ；−Ｃ1〜6アルキル；−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、又は−ＮＲeＲf置換基で置換された−Ｃ2〜4アルキル基；又はそれぞれ無置換の若しくは−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＮＲpＲq、若しくはフルオロ置換基により置換された飽和単環式シクロアルキル、−Ｃ1アルキル−（飽和単環式シクロアルキル）、−Ｃ1アルキル−（炭素連結、飽和単環式ヘテロシクロアルキル）、ベンジル、若しくは−Ｃ1アルキル−（単環式ヘテロアリール）基であり、又はＲa及びＲbは−ＮＲaＲb中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくは−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜2アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜2アルキル−ＯＣ1〜2アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＮＲpＲq、フルオロ、−ＣＯ2Ｈ、及び単環式シクロアルキル置換基よりなる群から独立して選ばれる１、２若しくは３個の部分により置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここでＲc及びＲdはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲc及びＲdは−ＮＲcＲd中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒe及びＲfはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲe及びＲfは一緒になって−ＮＲeＲf中の結合する窒素と共に無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてＲp及びＲqはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲp及びＲqは−ＮＲpＲq中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ2は、１）無置換の又は１、２若しくは３個のＲg置換基により置換されたフェニル基であり、ここでそれぞれのＲg置換基は−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキル、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｎ（Ｒh）Ｒi、−ＳＣＦ3、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＮ、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯＮ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＨ2Ｎ（Ｒh）Ｒi、又は−Ｃ（Ｒj）2−ＯＨであり、又は２つの隣接したＲg置換基は一緒になって−ＯＣ1〜2アルキルＯ−、−Ｃ2〜6アルキルＯ−、又は−Ｃ2〜6アルキルＮ（Ｒh）−を形成し、ここでＲh及びＲiはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり；又はＲh及びＲiは−ＮＲhＲi中の結合する窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれのＲjは独立して−Ｈ、−Ｃ1〜6アルキル、又は−ＣＦ3であり、又は両方のＲj置換基はそれらが結合する炭素と一緒になって単環式シクロアルキル環を形成し、あるいは２）それぞれ−ＣＦ3若しくはｔｅｒｔ−ブチルにより置換されたチアジアゾリル又は６員単環式ヘテロアリール環であり、Ｒ3は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＣ1〜6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、−ＣＨ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−Ｓ−Ｓｉ（Ｃ1〜6アルキル）3、−ＳＯ2ＣＦ3、又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、又はそれぞれ無置換の若しくは−ＯＨ、−ＣＨ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、−ＳＯ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、若しくは−ＣＯ2Ｈにより置換されたフェニル若しくは６員ヘテロアリール環であり、ここでＲk及びＲlはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲk及びＲlは−ＮＲkＲl中の結合する窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ4は−Ｈ、−ＣＦ3、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）Ｒo、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｎ（Ｒn）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−ＳＯ2ＣＦ3、又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒn）Ｒoであり、ここでＲN及びＲoはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、ＸはＳ、Ｏ、又はＮＨであり、Ｒ5は−Ｈ、−ＣＨ3、ハロ、又は−ＣＦ3であり、そしてＲ6及びＲ7はそれぞれ独立して−Ｈ又はメチルであり又はＲ6及びＲ7はそれらが結合する炭素と一緒になって単環式シクロアルキル環を形成する］、並びに（ｂ）薬学的に許容されうる賦形剤を含んでなるＴＲＰＶ１活性により媒介される疾病、疾患、又は医学的状態を処置するための薬学的組成物。
請求項20
前記薬剤が［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２−ヨード−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン、（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン、２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミン、２−（２−メチルベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２−メチルベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２−メチルベンジル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、メチル２−（４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパノエート、２−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−ベンジル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−ベンジル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−ベンジル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−フェニル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−フェニル−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（３−クロロベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（３−クロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−フェニル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，６−ジメチルベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２，６−ジメチルベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メタンスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、Ｎ5−シクロプロピルメチル−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−イソブチル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−７−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−プロパン−１−オール、（Ｓ）−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−イソプロピル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、［５−アゼチジン−１−イル−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、Ｎ5−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、Ｎ5−シクロブチル−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5，Ｎ5−ジイソブチル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−ピリジン−２−イルメチル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−ピリジン−３−イルメチル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−ピリジン−４−イルメチル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−（１−ピリジン−２−イルエチル）−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−（ピペリジン−２−イルメチル）−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−（ピペリジン−３−イルメチル）−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、［２−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ベンゾニトリル、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−イソプロポキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−イソブトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［２−（２−トリイソプロピルシラニルスルファニル−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン、（２−ビフェニル−２−イルメチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン、２’−［７−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ビフェニル−２−オール、２’−［７−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド、１−｛２−［７−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−フェニル｝−エタノン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン、［２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２−メチル−ベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジメチル−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２−メチル−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジメチル−ベンジル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−ピペリジン−１−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ2−イソブチル−Ｎ6−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ2−イソプロピル−Ｎ6−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、｛３、５−ジクロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−フェニル｝−メタノール、｛２−［２−（１−ジメチルアミノ−エチル）−ベンジル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、及び｛２−［２−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンジル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、並びにこれらの薬学的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる、請求項１９に記載の薬学的組成物。
請求項21
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩、薬学的に許容されうるプロドラッグ、及び薬学的に活性な代謝物から選ばれる少なくとも１種の薬剤の有効量：［式中、Ｒ1は−Ｈ；−ＮＲaＲb；無置換の又は−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、若しくは−ＮＲcＲd置換基により置換された、−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＣ1〜6アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜6アルキル、又は−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル基であり、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立して−Ｈ；−Ｃ1〜6アルキル；−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、又は−ＮＲeＲf置換基で置換された−Ｃ2〜4アルキル基；又はそれぞれ無置換の若しくは−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＮＲpＲq、若しくはフルオロ置換基により置換された飽和単環式シクロアルキル、−Ｃ1アルキル−（飽和単環式シクロアルキル）、−Ｃ1アルキル−（炭素連結、飽和単環式ヘテロシクロアルキル）、ベンジル、若しくは−Ｃ1アルキル−（単環式ヘテロアリール）基であり、又はＲa及びＲbは−ＮＲaＲb中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくは−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜2アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜2アルキル−ＯＣ1〜2アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＮＲpＲq、フルオロ、−ＣＯ2Ｈ、及び単環式シクロアルキル置換基よりなる群から独立して選ばれる１、２若しくは３個の部分により置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここでＲc及びＲdはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲc及びＲdは−ＮＲcＲd中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒe及びＲfはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲe及びＲfは一緒になって−ＮＲeＲf中の結合する窒素と共に無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてＲp及びＲqはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲp及びＲqは−ＮＲpＲq中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ2は、１）無置換の又は１、２若しくは３個のＲg置換基により置換されたフェニル基であり、ここでそれぞれのＲg置換基は−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキル、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｎ（Ｒh）Ｒi、−ＳＣＦ3、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＮ、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯＮ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＨ2Ｎ（Ｒh）Ｒi、又は−Ｃ（Ｒj）2−ＯＨであり、又は２つの隣接したＲg置換基は一緒になって−ＯＣ1〜2アルキルＯ−、−Ｃ2〜6アルキルＯ−、又は−Ｃ2〜6アルキルＮ（Ｒh）−を形成し、ここでＲh及びＲiはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり；又はＲh及びＲiは−ＮＲhＲi中の結合する窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれのＲjは独立して−Ｈ、−Ｃ1〜6アルキル、又は−ＣＦ3であり、又は両方のＲj置換基はそれらが結合する炭素と一緒になって単環式シクロアルキル環を形成し、あるいは２）それぞれ−ＣＦ3若しくはｔｅｒｔ−ブチルにより置換されたチアジアゾリル又は６員単環式ヘテロアリール環であり、Ｒ3は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＣ1〜6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、−ＣＨ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−Ｓ−Ｓｉ（Ｃ1〜6アルキル）3、−ＳＯ2ＣＦ3、又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、又はそれぞれ無置換の若しくは−ＯＨ、−ＣＨ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、−ＳＯ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、若しくは−ＣＯ2Ｈにより置換されたフェニル若しくは６員ヘテロアリール環であり、ここでＲk及びＲlはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲk及びＲlは−ＮＲkＲl中の結合する窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ4は−Ｈ、−ＣＦ3、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）Ｒo、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｎ（Ｒn）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−ＳＯ2ＣＦ3、又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒn）Ｒoであり、ここでＲN及びＲoはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、ＸはＳ、Ｏ、又はＮＨであり、Ｒ5は−Ｈ、−ＣＨ3、ハロ、又は−ＣＦ3であり、そしてＲ6及びＲ7はそれぞれ独立して−Ｈ又はメチルであり又はＲ6及びＲ7はそれらが結合する炭素と一緒になって単環式シクロアルキル環を形成する］を患者に投与することを含んでなるＴＲＰＶ１活性により媒介される疾病、疾患、若しくは状態に罹患した又はそのように診断された患者を処置するための方法。
請求項22
前記薬剤が［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２−ヨード−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチルスルファニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン、（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン、２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミン、２−（２−メチルベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２−メチルベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２−メチルベンジル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２−クロロベンジル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、メチル２−（４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパノエート、２−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−ベンジル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−ベンジル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−ベンジル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンニトリル、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−フェニル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−フェニル−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（３−クロロベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（３−クロロベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−フェニル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，６−ジメチルベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（２，６−ジメチルベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メタンスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、Ｎ5−シクロプロピルメチル−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−ピロリジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−イソブチル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−７−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−プロパン−１−オール、（Ｓ）−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−イソプロピル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、［５−アゼチジン−１−イル−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、Ｎ5−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、Ｎ5−シクロブチル−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5，Ｎ5−ジイソブチル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−ピリジン−２−イルメチル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−ピリジン−３−イルメチル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ5−ピリジン−４−イルメチル−Ｎ7−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−（１−ピリジン−２−イルエチル）−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−（ピペリジン−２−イルメチル）−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−（ピペリジン−３−イルメチル）−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ5−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ7−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、［２−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、２−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジクロロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン、２−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ベンゾニトリル、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−イソプロポキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−イソブトキシ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［２−（２−トリイソプロピルシラニルスルファニル−ベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン、（２−ビフェニル−２−イルメチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン、２’−［７−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ビフェニル−２−オール、２’−［７−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸アミド、１−｛２−［７−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−フェニル｝−エタノン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミン、［２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２−メチル−ベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−メチル−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジメチル−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２−メチル−ベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジメチル−ベンジル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−ピペリジン−１−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ2−イソブチル−Ｎ6−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ2−イソプロピル−Ｎ6−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、［８−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、｛３、５−ジクロロ−４−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−フェニル｝−メタノール、｛２−［２−（１−ジメチルアミノ−エチル）−ベンジル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、及び｛２−［２−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンジル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、並びにこれらの薬学的に許容できる塩よりなる群から選ばれる、請求項２１に記載の方法。
請求項23
前記疾病、疾患又は状態が疼痛、掻痒又は炎症性疾患、内耳疾患、熱又は別の体温調節の状態若しくは疾患、気管気管支又は横隔膜機能不全、胃腸又は尿路疾患、又は中枢神経系への低減された血流又はＣＮＳ低酸素症に伴う疾患である、請求項２１に記載の方法。
請求項24
前記疾病、疾患、又は状態が疼痛、関節炎、掻痒、咳、喘息、炎症性大腸疾患、又は内耳疾患である、請求項２１に記載の方法。
請求項25
式（ＸＶＩ）：の化合物をチオ尿素と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含むプロセス式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ1は−Ｈ；−ＮＲaＲb；無置換の又は−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、若しくは−ＮＲcＲd置換基により置換された、−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＣ1〜6アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜6アルキル、又は−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル基であり、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立して−Ｈ；−Ｃ1〜6アルキル；−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、又は−ＮＲeＲf置換基で置換された−Ｃ2〜4アルキル基；又はそれぞれ無置換の若しくは−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＮＲpＲq、若しくはフルオロ置換基により置換された飽和単環式シクロアルキル、−Ｃ1アルキル−（飽和単環式シクロアルキル）、−Ｃ1アルキル−（炭素連結、飽和単環式ヘテロシクロアルキル）、ベンジル、若しくは−Ｃ1アルキル−（単環式ヘテロアリール）基であり、又はＲa及びＲbは−ＮＲaＲb中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくは−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜2アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜2アルキル−ＯＣ1〜2アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＮＲpＲq、フルオロ、−ＣＯ2Ｈ、及び単環式シクロアルキル置換基よりなる群から独立して選ばれる１、２若しくは３個の部分により置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここでＲc及びＲdはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲc及びＲdは−ＮＲcＲd中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒe及びＲfはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲe及びＲfは一緒になって−ＮＲeＲf中の結合する窒素と共に無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてＲp及びＲqはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲp及びＲqは−ＮＲpＲq中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ2は、１）無置換の又は１、２若しくは３個のＲg置換基により置換されたフェニル基であり、ここでそれぞれのＲg置換基は−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキル、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｎ（Ｒh）Ｒi、−ＳＣＦ3、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＮ、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯＮ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＨ2Ｎ（Ｒh）Ｒi、又は−Ｃ（Ｒj）2−ＯＨであり、又は２つの隣接したＲg置換基は一緒になって−ＯＣ1〜2アルキルＯ−、−Ｃ2〜6アルキルＯ−、又は−Ｃ2〜6アルキルＮ（Ｒh）−を形成し、ここでＲh及びＲiはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり；又はＲh及びＲiは−ＮＲhＲi中の結合する窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれのＲjは独立して−Ｈ、−Ｃ1〜6アルキル、又は−ＣＦ3であり、又は両方のＲj置換基はそれらが結合する炭素と一緒になって単環式シクロアルキル環を形成し、あるいは２）それぞれ−ＣＦ3若しくはｔｅｒｔ−ブチルにより置換されたチアジアゾリル又は６員単環式ヘテロアリール環であり、Ｒ3は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＣ1〜6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、−ＣＨ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−Ｓ−Ｓｉ（Ｃ1〜6アルキル）3、−ＳＯ2ＣＦ3、又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、又はそれぞれ無置換の若しくは−ＯＨ、−ＣＨ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、−ＳＯ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、若しくは−ＣＯ2Ｈにより置換されたフェニル若しくは６員ヘテロアリール環であり、ここでＲk及びＲlはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲk及びＲlは−ＮＲkＲl中の結合する窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ4は−Ｈ、−ＣＦ3、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）Ｒo、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｎ（Ｒn）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−ＳＯ2ＣＦ3、又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒn）Ｒoであり、ここでＲN及びＲoはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、ＸはＳであり、Ｒ5は−Ｈ、−ＣＨ3、ハロ、又は−ＣＦ3であり、そしてＲ6及びＲ7はそれぞれ独立して−Ｈ又はメチルであり又はＲ6及びＲ7はそれらが結合する炭素と一緒になって単環式シクロアルキル環を形成する］又はその薬学的に許容されうる塩の製造方法。
請求項26
式（ＸＶ）の化合物を式（ＩＸ）［式中、Ｒはアミド・カップリング基である］の化合物と反応させて、式の化合物（ＸＶＩ）の化合物を生成させることを更に含む、請求項２５に記載の方法。
請求項27
式（ＸＶＩ）：式中、Ｒ1は−Ｈ；−ＮＲaＲb；無置換の又は−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、若しくは−ＮＲcＲd置換基により置換された、−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＣ1〜6アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜6アルキル、又は−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル基であり、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立して−Ｈ；−Ｃ1〜6アルキル；−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、又は−ＮＲeＲf置換基で置換された−Ｃ2〜4アルキル基；又はそれぞれ無置換の若しくは−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＮＲpＲq、若しくはフルオロ置換基により置換された飽和単環式シクロアルキル、−Ｃ1アルキル−（飽和単環式シクロアルキル）、−Ｃ1アルキル−（炭素連結、飽和単環式ヘテロシクロアルキル）、ベンジル、若しくは−Ｃ1アルキル−（単環式ヘテロアリール）基であり、又はＲa及びＲbは−ＮＲaＲb中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくは−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜2アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜2アルキル−ＯＣ1〜2アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、−ＮＲpＲq、フルオロ、−ＣＯ2Ｈ、及び単環式シクロアルキル置換基よりなる群から独立して選ばれる１、２若しくは３個の部分により置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基であり、ここでＲc及びＲdはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲc及びＲdは−ＮＲcＲd中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒe及びＲfはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲe及びＲfは一緒になって−ＮＲeＲf中の結合する窒素と共に無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてＲp及びＲqはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲp及びＲqは−ＮＲpＲq中の結合した窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ2は、１）無置換の又は１、２若しくは３個のＲg置換基により置換されたフェニル基であり、ここでそれぞれのＲg置換基は−Ｃ1〜6アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜6アルキル、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｎ（Ｒh）Ｒi、−ＳＣＦ3、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＮ、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＯＮ（Ｒh）Ｒi、−Ｃ（Ｒj）2−ＣＨ2Ｎ（Ｒh）Ｒi、又は−Ｃ（Ｒj）2−ＯＨであり、又は２つの隣接したＲg置換基は一緒になって−ＯＣ1〜2アルキルＯ−、−Ｃ2〜6アルキルＯ−、又は−Ｃ2〜6アルキルＮ（Ｒh）−を形成し、ここでＲh及びＲiはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり；又はＲh及びＲiは−ＮＲhＲi中の結合する窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれのＲjは独立して−Ｈ、−Ｃ1〜6アルキル、又は−ＣＦ3であり、又は両方のＲj置換基はそれらが結合する炭素と一緒になって単環式シクロアルキル環を形成し、あるいは２）それぞれ−ＣＦ3若しくはｔｅｒｔ−ブチルにより置換されたチアジアゾリル又は６員単環式ヘテロアリール環であり、Ｒ3は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＣ1〜6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、−ＣＨ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−Ｓ−Ｓｉ（Ｃ1〜6アルキル）3、−ＳＯ2ＣＦ3、又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、又はそれぞれ無置換の若しくは−ＯＨ、−ＣＨ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、−ＳＯ2Ｎ（Ｒk）Ｒl、若しくは−ＣＯ2Ｈにより置換されたフェニル若しくは６員ヘテロアリール環であり、ここでＲk及びＲlはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、又はＲk及びＲlは−ＮＲkＲl中の結合する窒素と一緒になって無置換の若しくはメチルにより置換された飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ4は−Ｈ、−ＣＦ3、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）Ｒo、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、−Ｃ1〜4アルキル−Ｎ（Ｒn）Ｒo、−Ｓ（Ｏ）0〜2−Ｃ1〜6アルキル、−ＳＯ2ＣＦ3、又は−ＳＯ2Ｎ（Ｒn）Ｒoであり、ここでＲN及びＲoはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ1〜6アルキルであり、Ｒ5は−Ｈ、−ＣＨ3、ハロ、又は−ＣＦ3であり、そしてＲ6及びＲ7はそれぞれ独立して−Ｈ又はメチルであり又はＲ6及びＲ7はそれらが結合する炭素と一緒になって単環式シクロアルキル環を形成する、の化合物。