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    本発明は、式Ｉ(式中、置換基は本明細書に定義される通りである)の化合物およびその塩、組成物およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼの阻害により緩和される疾患の処置におけるこれらの化合物の使用に関する。
    公开号:JP2011506560A
    申请号:JP2010538723
    申请日:2008-12-18
    公开日:2011-03-03
    发明作者:ヴィート・グアニャーノ；ジョルジオ・カラヴァッティ；パスカル・フュレ；パトリシア・イムバッハ；ロビン・アレック・フェアハースト
    申请人:ノバルティス アーゲー；
    IPC主号:C07D417-14
    专利说明:

    [0001] 本発明は、新規なホスファチジルイノシトール(ＰＩ)３−キナーゼ阻害化合物としての２−カルボキサミドシクロアミノ尿素誘導体、それらの薬学上許容される塩、そのプロドラッグおよびそれらの製造方法に関する。本発明はまた、単独または少なくとも１種類の付加的治療薬と組み合わせた、また、所望により薬学上許容される担体と組み合わせた、これらの化合物の組成物に関する。本発明はなおさらに、いくつかの疾患、特に、増殖因子、受容体チロシンキナーゼ、タンパク質セリン／ヘロインキナーゼ、Ｇタンパク質共役受容体およびリン脂質キナーゼおよびホスファターゼの１以上の異常な活性により媒介されるものの予防または治療における、単独または少なくとも１種類の付加的治療薬と組み合わせた、これらの化合物の使用方法に関する。]
    [0002] ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)は、イノシトール脂質のＤ−３'位へのリン酸の転移を触媒してホスホイノシトール−３−リン酸(ＰＩＰ)、ホスホイノシトール−３,４−二リン酸(ＰＩＰ２)およびホスホイノシトール−３,４,５−三リン酸(ＰＩＰ３)(これらは次にプレクストリン相同ドメイン、ＦＹＶＥドメイン、Ｐｈｏｘドメインおよびその他のリン脂質結合ドメインを含むドッキングタンパク質による、多くの場合、原形質膜にある種々のシグナル伝達複合体へのシグナル伝達カスケードにおいてセカンドメッセンジャーとして働く)を生産する脂質キナーゼファミリーを含む((Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001))。２つのクラス１ ＰＩ３Ｋのうち、クラス１Ａ ＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γであり得る調節サブユニットと構成的に会合した触媒ｐ１１０サブユニット(α、β、δイソ型)からなるヘテロ二量体である。クラス１Ｂサブクラスは、２つの調節サブユニットｐ１０１またはｐ８４の１つと会合した触媒ｐ１１０γサブユニットからなるヘテロ二量体である１つのファミリーメンバーを有する(Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005))。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインには、活性化された受容体上の特異的配列中のホスホチロシン残基および細胞質チロシンキナーゼと結合してクラス１Ａ ＰＩ３Ｋの活性化と局在をもたらすＳｒｃ相同(ＳＨ２)ドメインが含まれる。クラス１Ｂ ＰＩ３Ｋは、多様なレパートリーのペプチド性および非ペプチド性リガンドと結合するＧタンパク質共役型受容体により直接活性化される(Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001))。結局のところ、得られるクラスＩ ＰＩ３Ｋのリン脂質産物は、上流受容体と、増殖、生存、走化性、細胞移動、運動、代謝、炎症およびアレルギー反応、転写および翻訳を含む下流の細胞活性とを結びつける(Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992))。]
    [0003] 多くの場合、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３は、ウイルス癌遺伝子ｖ−Ａｋｔのヒトホモログの産物であるＡｋｔを原形質膜の動員し、そこで増殖および生存に重要な多くの細胞内シグナル伝達経路の結節点として働く(Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002))。ＰＩ３Ｋの異常な調節(多くの場合、Ａｋｔの活性化を通じて生存を高める)は、ヒトの癌において最も多い事象の１つであり、何倍ものレベルで見られることが示されている。イノシトール環の３'位でホスホイノシチドを脱リン酸化し、その際にＰＩ３Ｋ活性に拮抗作用を及ぼす腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、種々の腫瘍で機能的欠損がある。他の腫瘍では、ｐ１１０αイソ型ＰＩＫ３ＣＡおよびＡｋｔの遺伝子が増幅され、それらの遺伝子産物のタンパク質発現が増強されていることがいくつかの癌で実証されている。さらに、ヒトの癌では、ｐ８５−ｐ１１０複合体をアップレギュレートする働きをするｐ８５αの突然変異および転座が記載されている。最後に、下流シグナル伝達経路を活性化するＰＩＫ３ＣＡの体細胞ミスセンス突然変異が、多様なヒト癌で有意に頻繁に記載されている(Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005))。これらの知見は、ホスホイノシトール−３キナーゼならびにこのシグナル伝達経路の上流および下流成分の脱調節がヒトの癌および増殖性疾患に関連する最も多い脱調節の１つであることを示す(Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005))。]
    [0004] 上記の点から、ＰＩ３Ｋの阻害剤は、増殖性疾患およびその他の障害の処置において特に有用となる。]
    [0005] ＷＯ２００４／０９６７９７には、ＰＩ３キナーゼの阻害剤としてのある種のチアゾール誘導体およびそれらの医薬としての使用が開示されている。]
    [0006] また、ＷＯ２００５／０２１５１９にも、ＰＩ３キナーゼの阻害剤としてのある種のチアゾール誘導体およびそれらの医薬としての使用が開示されている。]
    [0007] 今般、以下に示される式Ｉの２−カルボキサミドシクロアミノ尿素誘導体が有利な薬理特性を有し、例えばＰＩ３キナーゼ(ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ)を阻害することが判明した。特に、好ましくは、これらの化合物は、生化学アッセイおよび／または細胞アッセイにおいて、βおよび／またはδおよび／またはγサブタイプよりもＰＩ３Ｋαに対して高い程度の選択性を示す。ゆえに、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＩ３キナーゼ(特に、ＰＩ３Ｋα)に依存する疾患、特に、腫瘍性疾患、白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および骨髄化生を伴う骨髄繊維症などの増殖性疾患の処置に用いるのに好適である。]
    [0008] 第１の局面において、本発明は、式Ｉ



    [式中、
    ｎは１を表し、かつ、ｍは１、２、３または４を表すか、または
    ｎは０を表し、かつ、ｍは０、１、２または３を表し；
    Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルを表し；
    Ｒ２は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ(各アルキルまたはシクロアルキルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニルで一置換または多置換されていてもよく、各フェニルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキルで一置換または多置換されていてもよい)を表すか；または
    ２つのＲ２置換基が一緒になってアルカンジイルまたはアルケンジイル(それぞれ所望によりヒドロキシまたはハロで置換されていてもよい)を形成し、環状部分を形成するか；または
    ２つの隣接するＲ２置換基が一緒になって結合を形成し、二重結合を形成し；
    Ｒ３は、水素、低級アルキル、一重水素、多重水素または過重水素低級アルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級ジアルキルアミノ低級アルキルを表す]
    の化合物またはその塩を提供する。]
    [0009] 本発明は下記の用語集を含む、また、実施例を含む以下の説明によりさらに詳細に理解することができる。簡潔にするため、本明細書に引用される刊行物の開示は、出典明示により本明細書の一部とされる。本明細書において「含む(“including”, “containing”および“comprising”)」は、それらの開かれた非限定的な意味で用いられる。]
    [0010] 本明細書に示される式はいずれも、その構造式により示される構造を有する化合物ならびにある種の変種または形態を表すものとする。特に、本明細書に示される式の化合物は不斉中心を持ち得るので、種々の鏡像異性形で存在する。式Ｉの化合物に少なくとも１つの不斉炭素原子が存在する場合、このような化合物は光学的活性な形態または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物の形態で存在し得る。ラセミ混合物をはじめ、全ての光学異性体およびそれらの混合物が本発明の一部である。よって、本明細書に示される式はいずれも、ラセミ体、１以上の鏡像異性形、１以上のジアステレオマー形、１以上のアトロプ異性形およびその混合物を表すものとする。さらに、ある種の構造は幾何異性体(すなわち、シスおよびトランス異性体)、互変異性体またはアトロプ異性体として存在し得る。]
    [0011] 本明細書に示される式はいずれも、このような化合物の水和物、溶媒和物および多型体ならびにその混合物を表すものとする。]
    [0012] また、本明細書に示される式はいずれも、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すものとする。同位体標識化合物は、１以上の原子が選択された原子量または質量数を有する原子で置換されていること以外は、本明細書で示される式により表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３１Ｐ、３２Ｐ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本発明の種々の同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究(好ましくは、１４Ｃによる)、反応動態研究(例えば２Ｈまたは３Ｈによる)、薬剤または基質組織分布アッセイを含む陽電子放射型断層撮影法(ＰＥＴ)または単光子放射コンピューター断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)などの検出またはイメージング技術、または患者の放射線治療に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に好ましいものであり得る。さらに、重水素(すなわち２Ｈ)などのより重い同位体での置換は、代謝安定性の増大、例えば、in vivo半減期の延長または用量要求の低減などによる、ある種の治療的利点を与え得る。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用い、下記のスキームまたは実施例および製法に開示されている手順を行うことにより製造することができる。]
    [0013] さらに、より重い同位体、特に重水素(すなわち２ＨまたはＤ)での置換は、代謝安定性の増大、例えば、in vivo半減期の延長または用量要求の低減または治療指数の向上などによる、ある種の治療的利点を与え得る。本明細書において重水素は式(Ｉ)の化合物の置換基としてみなされると理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義される。本明細書において「同位体濃縮係数」とは、その同位体の存在量と特定の同位体の自然存在量の間の比を意味する。本発明の化合物の置換基が示された重水素である場合、このような化合物の、示された各重水素原子に関する同位体濃縮係数は少なくとも３５００(示された各重水素原子における重水素の組み込み５２.５％)、少なくとも４０００(重水素の組み込み６０％)、少なくとも４５００(重水素の組み込み６７.５％)、少なくとも５０００(重水素の組み込み７５％)、少なくとも５５００(重水素の組み込み８２.５％)、少なくとも６０００(重水素の組み込み９０％)、少なくとも６３３３.３(重水素の組み込み９５％)、少なくとも６４６６.７(重水素の組み込み９７％)、少なくとも６６００(重水素の組み込み９９％)または少なくとも６６３３.３(重水素の組み込み９９.５％)である。本発明のこれらの化合物において、特定の同位体として明示されていない原子は、その原子の安定な同位体を表すことを意味する。特に断りのない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と明示されている場合、その位置は、同位組成物のその天然の存在量において水素を有すると理解される。よって、本発明の組成物において、重水素(Ｄ)と明示される原子は、例えば上記の範囲で重水素を表すことを意味する。]
    [0014] 本明細書に示されるいずれの式についても、特定の変数に関して可能性のあるリストからの特定の部分の選択は、他のどこかに見られる変数に関するその部分を規定するものではない。言い換えれば、ある変数が１回以上見られる場合、特定のリストからのそれらの種の選択は、その式における他のどこかの同じ変数に関するそれらの種の選択に依存しない。上記または下記で好ましいとして特徴付けられる態様における１以上、より一般的な全表現が具体的な定義に置き換えることができるならば、それぞれ本発明のより好ましい態様に至る。]
    [0015] 複数形(例えば、化合物群、塩群)が用いられる場合、これは単数形(例えば、単一の化合物、単一の塩)を含む。「１つの化合物」という場合、式Ｉの１を超える化合物(またはその塩)が存在すること(例えば、医薬製剤において)を排除するものではない。]
    [0016] 特に断りのない限り、本明細書において以下の一般定義を用いる。
    ハロゲン(またはハロ)は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特に、フッ素、塩素を表す。ハロゲンで置換されたアルキル(ハロゲンアルキル)などのハロゲン置換基および部分は、一ハロゲン化、多ハロゲン化または過ハロゲン化されていてよい。]
    [0017] ヘテロ原子は、炭素および水素以外の原子、好ましくは、窒素(Ｎ)、酸素(Ｏ)または硫黄(Ｓ)、特に、窒素である。]
    [0018] 炭素含有基、部分または分子は、１〜７個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個、最も好ましくは１または２個の炭素原子を含む。１を超える炭素原子を有する非環状炭素含有基または部分は直鎖型または分枝型である。]
    [0019] 接頭語「低級」または「Ｃ１−Ｃ７」は、最大７個を含み７個まで、特に、最大４個を含み４個までの炭素原子を有する基を表し、これらの対象基は直鎖または１または複数の分枝を有する分枝型である。]
    [0020] 「アルキル」は、直鎖または分枝鎖アルキル基を表し、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルキルを表し、特に好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−７アルキルを表し；例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、特に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびｎ−ブチルおよびイソ−ブチルを表す。アルキルは非置換型であっても置換型であってもよい。例示的置換基としては、限定されるものではないが、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノが挙げられる。置換アルキルの一例はトリフルオロメチルである。シクロアルキルもまたアルキルに対する置換基であり得る。このような場合の一例は部分(アルキル)−シクロアルキル、例えば、(アルキル)−シクロプロピルまたは(アルキル)−シクロブチル、例えば、メチル−シクロプロピルまたはメチル−シクロブチルである。(アルキル)−シクロアルキル部分のより具体的な例としては、ジェミナル型の置換パターン、１−アルキルシクロアルキル、例えば、１−メチルシクロプロピルが挙げられる。アルキルに対する置換基としてのシクロアルキルの別の例はアルカンジイル−シクロアルキル、例えば、アルカンジイル−シクロプロピル、例えば、−ＣＨ２−シクロプロピルである。Ｃ１−Ｃ７−アルキルは好ましくは、１個を含み１個から、７個を含み７個まで、好ましくは１個を含み１個から、４個を含み４個までを有するアルキルであり、直鎖型または分枝型であり；好ましくは、低級アルキルはブチル(例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルまたはイソプロピル)、エチルまたは好ましくはメチルである。]
    [0021] 「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシ−カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシル」、「アルキルアミノ」、「ハロゲンアルキル」などの他の基の各アルキル部分は、上述の「アルキル」の定義に記載されたものと同じ意味を有する。]
    [0022] 「アルカンジイル」は、２つの異なる炭素原子によってその部分に結合されている直鎖または分枝鎖アルカンジイル基を表し、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルカンジイルを表し、特に好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルカンジイルを表し；例えば、メタンジイル(−ＣＨ２−)、１,２−エタンジイル(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、１,１−エタンジイル((−ＣＨ(ＣＨ３)−)、１,１−、１,２−、１,３−プロパンジイルおよび１,１−、１,２−、１,３−、１,４−ブタンジイル、特に好ましくは、メタンジイル、１,１−エタンジイル、１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイルを表す。]
    [0023] 「アルケンジイル」は、２つの異なる炭素原子によってその分子に結合されている直鎖または分枝鎖アルケンジイル基を表し、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルケンジイルを表し；例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(ＣＨ３)Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ＝ＣＨ−、特に好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。アルケンジイルは置換型であっても非置換型であってもよい。]
    [0024] 「シクロアルキル」は、炭素環当たり３〜１２個の環原子を有する、飽和または部分飽和、単環式、縮合多環式またはスピロ多環式の炭素環を表す。シクロアルキル基の例としては、以下の部分：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル(cyclpentyl)およびシクロヘキシル(cylclohexyl)が挙げられる。シクロアルキルは非置換型であっても置換型であってもよく；例示的置換基はアルキルに関する定義に示されている。]
    [0025] 「アリール」は、６個以上(6 or mor)の炭素原子を有する芳香族ホモ環式環系を表し；アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルなどの、好ましくは６〜１４個の環炭素、より好ましくは６〜１０個の環炭素を有する芳香族部分である。アリールは非置換型であっても、または下記のような非置換または置換ヘテロシクリル、特に、ピロリジノなどのピロリジニル、オキソ-ピロリジノなどのオキソピロリジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロリジニル、２,５−ジ−(Ｃ１−Ｃ７アルキル)ピロリジニル(２,５−ジ−(Ｃ１−Ｃ７アルキル)−ピロリジノなど)、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、ピリジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジニル、ピペリジノ、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−[低級アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノで置換されたピペリジノ、環炭素を介して結合された非置換またはＮ−低級アルキル置換ピペリジニル、ピペラジノ、低級アルキル-ピペラジノ、モルホリノ、チオ-モルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノまたはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ−〜トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ]−フェニルまたはモノ−〜トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ]−ナフチル；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、モノ−〜トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシ]−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級−アルコキシ−低級アルコキシ、(低級−アルコキシ)−低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−低級アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、低級−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ホルミル(ＣＨＯ)、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル-アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、フェニル−またはナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシ-カルボニル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えば、アセチル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル、例えば、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル{ここで、これらの置換基(substitutents)は、低級アルキル、(低級−アルコキシ)−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから選択される}；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、スルホ(−ＳＯ３Ｈ)、低級アルカン-スルホニル、フェニル−またはナフチル−スルホニル、フェニル−またはナフチル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニル-スルホニル、ハロゲン−低級アルキル-スルホニル、例えば、トリフルオロ-メタンスルホニル；スルホン-アミド、ベンゾスルホンアミド、アジド、アジド−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、特に、アジド-メチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロからなる群から独立に選択される１以上、好ましくは３個までの、より好ましくは２個までの置換基で置換されていてもよく、ここで、置換アルキル(また、上述の置換アリール、ヘテロシクリルも)の置換基または置換基の一部として上記されている各フェニルまたはナフチル(また、フェノキシまたはナフトキシも)はそれ自体、非置換型であっても、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アジド、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルカノイル)−アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立に選択される１以上、例えば３個まで、好ましくは１または２個の置換基で置換されている。]
    [0026] 「ヘテロシクリル」は、非置換型の(環内に可能な最高数の共役二重結合を有する)、飽和または部分飽和の複素環式基を表し、好ましくは単環式であるか、または本発明のより広い局面では、二環式、三環式またはスピロ環式環であり；３〜２４個、より好ましくは４〜１６個、最も好ましくは５〜１０個、最も好ましくは５または６個の環原子を有し；１以上、好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素環原子がヘテロ原子で置換され、この結合環は好ましくは４〜１２個、特に５〜７個の環原子を有する。この複素環式基(ヘテロシクリル)は非置換型であっても、置換アルキルに関して上記で定義された置換基からなる群から、および／または以下の置換基：オキソ(＝Ｏ)、チオカルボニル(＝Ｓ)、イミノ(＝ＮＨ)、イミノ−低級アルキルの１以上から独立に選択される１以上、特に１〜３個の置換基で置換されていいてもよい。さらに、ヘテロシクリルは、特に、オキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１,２−オキサチオラニル、チエニル(＝チオフェニル)、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、特に、１,４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリール、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロ-キノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ｐフェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[１,３]-ジオキソール−５−イルおよび２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルからなる群から選択されるヘテロシクリル基であり、これらの各基は非置換型であるか、または置換アリールに関して上記されたものから、および／または以下の置換基：オキソ(＝Ｏ)、チオカルボニル(＝Ｓ)、イミノ(＝ＮＨ)、イミノ−低級アルキルの１以上から選択される１以上、好ましくは３個までの置換基で置換されている。]
    [0027] 「アリールアルキル」は、メチルまたはエチル基などのアルキル基を介して分子に結合されているアリール基、好ましくはフェネチルまたはベンジル、特に、ベンジルを表す。同様に、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルは、アルキル基を介して分子に結合されているシクロアルキル基、またはアルキル基を介して分子に結合されているヘテロシクリル基を表す。各場合において、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびアルキルは上記で定義されたように置換されていてもよい。]
    [0028] 「処置」は、予防的処置および治療的処置ならびに疾患または障害の進行の遅延を含む。]
    [0029] 「ＰＩ３キナーゼ媒介疾患」(特に、ＰＩ３Ｋα媒介疾患)は特に、ＰＩ３キナーゼの阻害、特に、ＰＩ３Ｋαの阻害に対して有益に応答する(例えば、１以上の症状の改善、疾患の発症の遅延から疾病の一時的または完全治癒まで)ような障害(処置される疾患の中でも特に、腫瘍性疾患、白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および骨髄化生を伴う骨髄繊維症などの増殖性疾患が挙げられる)である。]
    [0030] 「塩」(またはその塩群」または「またはその塩」)により意味されるもの)は、単独で、または式Ｉの遊離化合物との混合物として存在する場合があり、好ましくは薬学上許容される塩である。このような塩は、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から、例えば、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩、特に薬学上許容される塩として形成される。好適な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などのハロゲン酸である。好適な有機酸は、例えば、フマル酸またはメタンスルホン酸などのカルボン酸またはスルホン酸である。単離または精製目的では、薬学上許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することもできる。治療的使用には、薬学上許容される塩または遊離化合物だけが用いられ(医薬製剤の形態で適用可能である場合)、従って、これらが好ましい。遊離形態の新規な化合物と、例えば新規な化合物の精製または同定において中間体として使用可能な塩を含む、それらの塩形態のものとの間の密接な関係に関して、以上および以下において遊離化合物という場合には、適当および便宜であれば、対応する塩も指すものと理解すべきである。]
    [0031] 組合せは、１つの単位投与形における固定組合せ、または式Ｉの化合物と組合せ相手(例えば、「治療薬」または「補助剤」とも呼ばれる、以下に説明されるような他の薬剤)が同時に独立に、またはある時間間隔で別に投与され得る場合、特に、これらの時間間隔がそれらの組合せ相手に協働作用、例えば相乗作用を示させる場合の組合せ投与のためのパーツキットのいずれかを表す。本明細書で用いる「同時投与」または「組合せ投与」などの用語は、それを必要とする単一の対象(例えば患者)への選択された組合せ相手の投与を含むことを意味し、それらの薬剤が必ずしも同じ投与経路により、または同時に投与される必要のない処置計画を含むものとする。本明細書において「医薬組合せ」は、１を超える有効成分の混合または組合せから得られる製品を意味し、それらの有効成分の固定組合せと非固定組合せの双方を含む。「固定組合せ」とは、有効成分、例えば、式Ｉの化合物と組合せ相手が双方とも、単一の存在または投与形の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組合せ」とは、有効成分、例えば、式Ｉの化合物と組合せ相手が双方とも、独立した存在として、同時、並行または特に時間制限無く逐次に患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の体内で治療上有効なレベルの２種類の化合物を提供する。これはまた、例えば３つ以上の有効成分の投与などのカクテル療法にも当てはまる。]
    [0032] 好ましい態様(独立に、集合的に、または任意の組合せもしくは部分組合せにおいて好ましい)において、本発明は、遊離塩基形態または酸付加塩形態の式Ｉの化合物(ここで、置換基は本明細書に定義される通り)に関する。]
    [0033] 一態様では、本発明は、式Ｉ'：



    により示される、窒素含有複素環式環の２位に以下に定義される立体化学を有する式Ｉの化合物に関する。]
    [0034] 別の態様では、本発明は、ｎが１であり、式ＩＡ：



    (式中、置換基は式Ｉの化合物に関して定義された通りであり、ｍは１または２を表す)
    で示される式Ｉの化合物に関する。]
    [0035] さらなる態様では、本発明は、ｎが０であり、式ＩＢ：



    (式中、置換基は式Ｉの化合物に関して定義された通りであり、ｍは０または１を表す)
    で示される式Ｉの化合物に関する。]
    [0036] 式ＩＡおよびＩＢの好ましい態様は、ピロリジン環およびアゼチジン環のそれぞれ２位に式Ｉ'のピロリジン環に関して示されているものと同じ立体化学を含む。]
    [0037] 次の好ましい特徴は、本明細書のいずれの式にも当てはまり、特に、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよび／または(Ｉ')に当てはまる。]
    [0038] Ｒ１は好ましくは、非置換または置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換アリールを表し、ここで、該ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式であって４〜１６個の環原子を有し、その中に１〜４個のヘテロ原子が存在する不飽和、飽和または部分飽和複素環から選択され、該アリールは、６〜１４個の環炭素原子を有する芳香族部分から選択され；
    該置換基(substiutents)は以下の部分：Ｃ１−Ｃ７−アルキル；一重水素、多重水素、過重水素Ｃ１−Ｃ７−アルキル；(フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル−、ハロフェニル−またはＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシフェニル)Ｃ１−Ｃ７−アルキル；(フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェノキシ−またはハロフェノキシ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル；一重水素、多重水素、過重水素Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル；(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；(一重水素、多重水素、過重水素Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル；(フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル−またはハロフェニル−)Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル；(ハロＣ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；シアノＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノピロリジニル；ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペリジノ；４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ]−ピペリジノ；ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；４−(アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｓ−モノ−またはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−シクロアルキル)−アミノ；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノ；Ｎ,Ｎ−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル][Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノ；アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン７−イル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；ピリジン−アミノ；イミダゾリニル；２−メチルイミダゾリニル；ピロリジノ；オキソ−ピロリジノ；ピペリジノ；ピペラジン−１−イル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル；４−(アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジン−１−イル；４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−ピペラジン−１−イル；モルホリノ；チオモルホリノ；Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニルアミノ；カルバモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または(Ｎ'−モノ−またはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル；ピロリジン−１−カルボニル；ピペリジン−１−カルボニル；ピペラジン−１−カルボニル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)ピペラジン−１−カルボニル；テトラヒドロ−ピラン−４−イル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル(特に、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)；モルホリン−１−カルボニル；チオモルホリン−１−カルボニル；Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル；スルホ；Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニル；Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル；スルファモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル；モルホリノスルホニル；チオモルホリノスルホニル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルファニル；シアノ；ニトロおよびチアゾリルの１以上、好ましくは１〜４個から独立に選択される。]
    [0039] Ｒ１はさらに好ましくは、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換アリールを表し、
    該ヘテロシクリルまたはアリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン(istothiazoline)、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリンおよび対応するベンズアニーリング複素環、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、クマロネシノリン、イソキノリン、シンノリン、ベンゾイミダゾールからなる群から選択され、かつ、
    該ヘテロシクリルまたはアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、過重水素Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−シクロアルキル)−アミノＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル、４−(アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジン−１−イル、４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または(Ｎ'−モノ−またはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、チアゾリルからなる群から独立に選択される１以上、好ましくは１〜３個の部分で置換される。]
    [0040] Ｒ１は極めて好ましくは、各場合において非置換型であるか、または１以上(好ましくは、０、１、２または３個の置換基)で置換されているヘテロシクリルまたはアリールを表し、ここで、該ヘテロシクリルまたはアリールは、フェニル、２−、３−、４−ピリジル(特に、２−または４−、特に、４−ピリジル)、２−、４−、５−ピリミジニル(特に、４−ピリミジニル)、ピラジニル、３−、４−ピリダジニル、ベンゾイミダゾール(例えば、アルキル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、例えば、３−メチル−、３−エチル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)、チアゾール−４−イルからなる群から選択され、
    ここで、該置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特に、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ.−ブチル、１,１,２−トリメチル−プロピル、１,１−ジメチル−プロピル)、過重水素Ｃ１−Ｃ７−アルキル(特に、−ＣＤ３、ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル)、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特に、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル)、１−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(特に、１−メチル−シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロブチル)、１−(ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(特に、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−トリフルオロメチル−シクロブチル)、１−(過重水素−Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(特に、１−ｄ３−メチル−シクロプロピル、１−ｄ３−メチル−シクロブチル)、１−シアノ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(特に、１−シアノ−シクロプロピル、１−シアノ−シクロブチル)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ(特に、メトキシ、エトキシ)、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特に、２−ヒドロキシエチル)、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特に、ＣＦ３、２−フルオロ−１,１−ジメチル−エチル、２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特に、メトキシメチル)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル(特に、メチルスルホニル)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル(特に、メチルスルファニル)；アミノ置換基、例えば、特に、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチル−メチル−アミノ、エチル−プロピル−アミノ、シクロプロピルアミノ、２−メトキシ−エチル−アミノ、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル、メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル(特に、(Ｒ)−または(Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、イソプロピル−メチル−アミノ、２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ、２−アゼチジン−１−イル、７−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−７−イル、３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル、ベンジル−エチル−アミノ、１−(４−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−フェニル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(特に、１−(４−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル)、(４−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−フェニル)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特に、１−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル)、１−フェニル−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル(特に、１−フェニル−シクロペンチル)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル(特に、１,１−ジメチル−２−ｐ−トリル−エチル)、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル(特に、(４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル)、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェノキシ(特に、４−メトキシ−フェノキシメチル)、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシフェニル(特に、１−[４−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−１−メチル−エチル)、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−テトラヒドロ−ピラン−４−イル(特に、４−エチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)、ベンジル、フェニルまたは５もしくは６個の環原子を有する芳香族複素環(特に、ピロール、ピラゾール、イミダゾール(特に、イミダゾール−１−イル)、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール−４−イル)
    からなる群から選択され、このベンジル、フェニルまたは芳香族複素環は所望によりハロゲン(特に、クロロまたはフルオロ)、Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ.−ブチル)、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ(特に、メトキシ)、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(特に、ＣＦ３)、特に、２−メチル−イミダゾール−１−イル、２−プロピル−イミダゾール−１−イル、２−フルオロフェニル、２,６−ジクロロフェニルメチルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい(好ましくは、フェニル環上のベンジルに対する)。]
    [0041] Ｒ１が置換ピリジル、例えば、少なくとも１つの置換基(本明細書の上記で定義された通り)で置換されている４−ピリジルである場合、該置換基はそのピリジル基の少なくとも２位にあることが好ましい。]
    [0042] Ｒ１が置換ピリミジニル、例えば、少なくとも１つの置換基(本明細書の上記で定義された通り)で置換されている４−ピリミジニルである場合、該置換基はそのピリミジニル基の少なくとも２位にあることが好ましい。]
    [0043] Ｒ２は好ましくは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニルを表し、各アルキル、シクロアルキルまたはフェニルは、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、フェニルで一置換または二置換されていてもよい。この局面では、Ｒ２は特にヒドロキシ、メチル、フルオロ、クロロを表す。]
    [0044] Ｒ２は好ましくは、さらなる置換基Ｒ２と一緒になって基−ＣＨ２−；−ＣＨ(ＣＨ３)−、−Ｃ(ＣＨ３)２−；−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、それにより環状部分を形成し、よって、窒素含有環と一緒になって二環式部分を形成する。]
    [0045] Ｒ２は好ましくは、さらなる置換基Ｒ２と一緒になって結合を表し、特に、ｎが１の場合には二重結合を形成する。よって、この窒素含有環は不飽和部分である。]
    [0046] Ｒ２は、それが結合されている窒素含有複素環(例えば、式ＩＡのピロリジン環(式Ｉにおいてｎ＝１)または式ＩＢのアゼチジン環(式Ｉにおいてｎ＝０)の２位および／または３位および／または４位で置換されていてもよい。最も好ましくは、ｎ＝１かつｍ＝１の場合、Ｒ２置換基はピロリジン環の２位で、すなわち、同時にカルボキサミド基で置換されている同じ炭素上で置換されている。]
    [0047] 式Ｉにおいて、ｎ＝１、ｍ＝１または２の場合、およびｎ＝０、ｍ＝０または１の場合が好ましく、ｎ＝０、ｍ＝０の場合が最も好ましい。]
    [0048] 一般に、ｎ＝１かつｍ＝２の場合、２つのＲ２置換基は一緒になってアルカンジイルまたはアルケンジイル(特に、アルカンジイル、最も特には、メタノ基、例えば、２,３−メタノ基)を形成する。あるいは、ｎ＝１かつｍ＝２の場合、２つのＲ２基は分離され、ピロリジン環のそれぞれ２位および４位で置換されていてもよく、あるいは例えばＲ２がフルオロなどのハロである場合、双方とも１つの位置(すなわち、ジェミナル)：２,２−、３,３−または４,４−(特に、４,４−)で置換されていてもよい。]
    [0049] 最も好ましくは、ｎ＝１の場合、ｍ＝１である。
    Ｒ３は好ましくは、水素、低級アルキル、一重水素、多重水素または過重水素低級アルキル、ハロ、フルオロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級ジアルキルアミノ低級アルキルを表す。]
    [0050] Ｒ３は好ましくは、水素、メチル、一重水素、二重水素または三重水素メチル、クロロ、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノ低級アルキル、低級ジアルキルアミノメチルを表す。]
    [0051] Ｒ３は最も好ましくは、水素、メチル、ｄ３−メチル(すなわち、−ＣＤ３)、クロロ、ジメチルアミノメチルを表す。]
    [0052] Ｒ３はまた、メチル、フルオロメチル(すなわち、−ＣＨ２Ｆ)、ヒドロキシメチル(すなわち、−ＣＨ２ＯＨ)を表す。]
    [0053] 本発明の一態様は、式ＩＣ：



    [式中、
    ｎは１を表し、かつ、ｍは１、２、３または４を表すか、または
    ｎは０を表し、かつ、ｍは０、１、２または３を表し；
    Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルを表し；
    Ｒ２は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ(各アルキルまたはシクロアルキルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニルで一置換または多置換されていてもよく、各フェニルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキルで一置換または多置換されていてもよい)を表すか；または
    ２つの置換基が一緒になってアルカンジイルまたはアルケンジイル(それぞれ所望によりヒドロキシまたはハロで置換されていてもよい)を形成し、二環式部分を形成するか；または
    ２つの置換基が一緒になって結合を形成し、不飽和部分を形成し；
    Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシを表す]
    の化合物またはその塩を含む。]
    [0054] 本発明の別の態様は、表２に挙げられている式(ＩＤ)の特定の１以上の化合物を除く、式(Ｉ)または(ＩＣ)の化合物に関する。]
    [0055] 本発明の別の態様は、表２Ａに挙げられている式(ＩＤ)の特定の１以上の化合物を除く、式(Ｉ)または(ＩＣ)の化合物に関する。]
    [0056] 本発明の別の態様は、式ＩＤ：



    [式中、Ｒ１は本明細書に定義される通りであり、Ｒ３はメチルを表し、ｎは１を表し、ｍは０、１または２を表し、２位のキラリティーはＳである]
    の化合物を除く、式(Ｉ)または(ＩＣ)の化合物に関する。]
    [0057] 本発明の別の態様は、Ｒ１がチアゾール−４−イルである化合物を除く、式(Ｉ)、(Ｉ')および／または(ＩＣ)の化合物に関する。]
    [0058] 本発明はさらに、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物の薬学上許容されるプロドラッグに関する。]
    [0059] 本発明はさらに、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物の薬学上許容される代謝産物に関する。]
    [0060] 本発明は特に、実施例に示される式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物ならびにそこに記載されている製造方法に関する。]
    [0061] 本発明はまた、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物の製造方法に関する。２つの異なるアミンを対応する尿素誘導体に変換する基本的に全ての既知の方法が好適であり、個々の出発材料を用いることにより適用することができる。]
    [0062] よって、本発明は特に、式II



    (式中、置換基は上記で定義される通り)
    の化合物を活性化剤の存在下で式IIIＡ



    (式中、置換基は上記で定義される通りであり、Ｒ３はさらにハロメチル、例えば、ブロモメチルまたはクロロメチルを表し得る)
    の化合物と反応させる(「方法Ａ」)か、または式IIIＢ



    (式中、Ｒ１は上記で定義される通りであり、ＲＧは反応性基(イミダゾリルカルボニルなど)を表し、Ｒ３は上記で定義される通りであり、さらにハロメチル、例えば、ブロモメチルまたはクロロメチルを表し得る)
    の化合物と反応させる(「方法Ｂ」)こと、
    各場合において、所望により希釈剤の存在下、所望により反応補助剤の存在下、
    得られた式Ｉの化合物を遊離形態または塩の形態で回収すること、
    所望により、方法Ａまたは方法Ｂに従って得ることができる式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物へ変換すること、および／または得ることができる式Ｉの化合物の塩をその異なる塩へ変換すること、および／または得ることができる式Ｉの遊離化合物をその塩へ変換すること、および／または得ることができる式Ｉの化合物の異性体を、得ることができる１以上の異なる式Ｉの異性体から分離することを含む方法に関する。]
    [0063] 反応条件
    プロセスは当技術分野で公知の方法に従って、または以下の実施例で開示されているように行うことができる。例えば、式IIの化合物は、例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば有機アミン、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式IIIの化合物と反応させればよい。]
    [0064] 以上または以下で温度が示される場合、示されている数値からの小さな偏差、例えば±１０％の偏差が許容されるので、「約」を付け加えなければならない。反応は全て１以上の希釈剤および／または溶媒の存在下で行うことができる。出発物質は当モル量で用いることができ、あるいは例えば、溶媒として機能させるため、または平衡をシフトさせるため、または一般には反応速度を高めるために、化合物を過剰量で用いることもできる。]
    [0065] 酸、塩基または触媒などの反応補助剤を、当技術分野で知られているような、反応必要とされる、一般には既知の手順に従った適量で加えてもよい。]
    [0066] 保護基
    例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリルなどの１以上の他の官能基が、反応に関与すべきではないか、または反応を妨げるので、本明細書に記載の出発材料または他の任意の前駆体において保護されるか、または保護される必要がある場合、これらは、ペプチド化合物、またセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に通常用いられるような基である。保護基は、それらがひと度除去されると最終化合物には存在しない基であり、置換基として残る基は、出発材料または中間体段階で付加され最終化合物を得るために除去される基であるというここで用いる意味において保護基ではない。また、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物を式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の異なる化合物へ変換する場合に、有用または必要であれば、保護基を導入し、除去することができる。]
    [0067] 保護基は前駆体にすでに存在してもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応などの望まない二次反応から、懸念される官能基を保護するべきである。それ自体容易に、すなわち、望まない二次反応なく、一般には酢化分解、ブロトン化分解、加溶媒分解、還元、光分解により、または例えば生理条件と類似の条件下での酵素活性により除去に至ること、および最終産物には存在しないことが保護基の特徴である。専門家ならば、どの保護基が上記および下記の反応に好適であるかを知っているか、または容易に確認することができる。]
    [0068] このような保護基による、このような官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの除去反応は、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methodsof organic chemistry), Houben- Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な参照文献に記載されている。]
    [0069] 任意の反応および変換
    式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物は、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の異なる化合物へ変換することができる。]
    [0070] Ｒ３がフルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表す式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物では、このような化合物は対応する塩素誘導体をヒドロキシまたはフルオロ化合物へ変換することにより得ることができる。このような反応は既知であり、置換反応と呼ばれる。この変換は式(IIIＡまたはＢ)の出発材料の段階で、または対応する式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物を変換することにより行うことができる。]
    [0071] 置換基がアミノまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換基を担持する式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物では、アミノを、例えば−２０〜５０℃の範囲の温度、例えば約室温で、トリエチルアミンまたはピリジンなどの第三級窒素塩基の存在下、塩化メチレンなどの適当な溶媒の不在下または存在下で、対応するＣ１−Ｃ７−アルカノイルハロゲニドまたはＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルハロゲニド、例えば対応するクロリドと反応させることにより、アシルアミノ、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノまたはＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノに変換させることができる。]
    [0072] 置換基がシアノ置換基を担持する式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物では、シアノを、例えば−２０〜５０℃の範囲の温度、例えば約室温で、例えば低級アルカノール、例えばメタノールおよび／またはエタノールなどの適当な溶媒中、ラネーニッケルまたはラネーコバルトなどの適当な金属触媒の存在下での水素化によりアミノメチル基に変換させることができる。]
    [0073] 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物の、塩形成基との塩は、それ自体既知の方法で製造することができる。従って、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物の酸付加塩は、酸または好適な陰イオン交換試薬で処理することにより得ることができる。酸２分子との塩(例えば、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物のジハロゲニド)はまた、化合物当たり酸１分子との塩(例えば、モノハロゲニド)に変換させることができ、これは加熱融解させるか、または例えば、真空下、例えば１３０〜１７０℃の高温下で固体として加熱することにより行うことができ、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物１分子当たり酸１分子が脱離する。塩は通常、例えば、好適な塩基性化合物、例えば、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属または水酸化アルカリ金属、一般には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、遊離化合物に変換させることができる。]
    [0074] 立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマー混合物は、好適な分離方法によるそれ自体既知の方法でそれらの対応する異性体へ分離することができる。例えばジアステレオマー混合物は、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配および同様の手法により、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。この分離は出発化合物のレベルで行っても、または式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物それ自体で行ってもよい。鏡像異性体は、例えば、鏡像異性体的に純粋なキラル酸との塩形成によるなどのジアステレオマー塩の形成によるか、または例えばキラルリガンドを含むクロマトグラフィー基質を用いるＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーの手段により分離することができる。]
    [0075] この節で述べられる変換と類似の反応を適当な中間体のレベルで行ってもよい(従って、対応する出発材料の製造に有用である)ことを強調しておく。]
    [0076] 出発材料：
    式IIおよびIIIの出発材料、ならびに本明細書に、例えば下記に述べられる他の出発材料は、当技術分野で公知の方法、当技術分野で公知かつ／または市販の方法に従って、またはそれらと同様にして製造することができる。出発材料の製造が特に記載されていない限り、それらの化合物は既知であるか、または当技術分野で公知の、例えば、ＷＯ０５／０２１５１９またはＷＯ０４／０９６７９７の、または以下に開示されるような方法と同様にして製造することができる。新規な出発材料、ならびにそれらの製造方法も本発明の態様である。好ましい態様では、このような出発材料を用い、選択反応を好ましい化合物が取得可能なように選択する。]
    [0077] 使用可能であり、かつ／または、適当かつ便宜であれば塩として取得可能な出発材料(中間体を含む)において、置換基は好ましくは、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物に関して定義された通りである。]
    [0078] 本明細書に開示される式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物は医薬として有用である。よって、本発明は、一態様において、ＰＩ３Ｋの阻害が指示されるヒトまたは獣医学用の組成物に関する。]
    [0079] 一態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋにより媒介される腫瘍および／または癌性細胞の増殖などの細胞増殖性疾患の処置に関する。特に、これらの化合物は、例えば、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；肝細胞；胃；神経膠腫／膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体部；子宮頸；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および絨毛性結腸腺腫を含むヒトまたは動物(例えばマウス)癌の処置に有用である。]
    [0080] 他の態様では、ＰＩ３Ｋ媒介症状または障害は、喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に、後生動物)感染(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ−ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、薬剤反応により引き起こされる気道を侵す好酸球関連障害、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹性皮膚炎、硬皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡(pemphisus)、後天性表皮水疱症、自己免疫性血液障害(autoimmune haematogical disorders)(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症)、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼球突出、ブレーブス病、類肉腫症、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前側および後側)、間質性肺繊維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、深静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓、血栓溶解性疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞および冠動脈疾患、再潅流傷害、網膜症(例えば、糖尿病性網膜症または高圧酸素性網膜症)および眼内圧の上昇または眼房水の分泌を特徴とする症状、例えば緑内障からなる群から選択される。]
    [0081] 上記の使用に関して、必要な用量は当然のことながら、投与様式、処置する特定の症状、所望の効果によって異なる。一般に、約０.０３〜１０.０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で全身的に満足のいく結果が得られることが示されている。大型哺乳類、例えばヒトにおいて指示される１日用量は約０.５ｍｇ〜約１ｇの範囲であり、便宜には、例えば、１日４回までの分割用量で、または遅延形態で投与される。経口投与に好適な単位投与形はおよそ０.１〜５００ｍｇの有効成分を含む。]
    [0082] 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物は、いずれの便宜な経路で投与してもよく、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で経口的に、または例えば注射溶液もしくは懸濁液の形態で非経口的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で局所的に、吸入により、鼻腔内に、または坐剤の形態で投与される。]
    [0083] 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物は遊離形態、または例えば上記で示したような薬学上許容される塩形態で投与可能である。このような塩は便宜な方法で製造することができ、遊離化合物と同程度の活性を示す。]
    [0084] 結局のところ、本発明はまた、
    ・例えば上記に示したようなＰＩ３キナーゼα酵素の活性化により媒介される症状、障害または疾患を、そのような処置を必要とする対象において予防または治療するための方法であって、該対象に有効量の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／もしくは(Ｉ')の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む方法、
    ・例えば本明細書に示されるいずれかの方法における、医薬としての、遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物。
    ・例えば本明細書に示されるいずれかの方法において医薬として用いるための、特に、１以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患に用いるための、遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物、
    ・本明細書に示されるいずれかの方法における、特に、１以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置のための、遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物の使用、
    ・本明細書に示されるいずれかの方法における、特に、１以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置用薬剤の製造ための、遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物の使用
    を提供する。]
    [0085] ＰＩ３Ｋは、並行するシグナル伝達経路を統合する第二のセカンドメッセンジャー結節点として働き、ＰＩ３Ｋ阻害剤と他の経路の阻害剤の組合せがヒトにおける癌および増殖性疾患の処置に有用であるという証拠が浮かび上がっている。]
    [0086] ヒト乳癌のおよそ２０〜３０％が、薬剤トラスツズマブの標的であるＨｅｒ−２／ｎｅｕ−ＥｒｂＢ２を過剰発現する。トラスツズマブは、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ−ＥｒｂＢ２を発現する幾人かの患者で持続的応答を示したが、応答したのはこれらの患者の一部に過ぎなかった。最近の研究では、この限定された応答率がトラスツズマブとＰＩ３ＫまたはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の阻害剤の組合せにより実質的に改善され得ることが示されている(Chan et al., Breast Can. Res. Treat. 91:187 (2005), WoodsIgnatoski et al., Brit. J. Cancer 82:666 (2000), Nagata et al., Cancer Cell 6:117 (2004))。]
    [0087] 種々のヒト悪性疾患がＨｅｒ１／ＥＧＦＲの活性化突然変異またはレベルの上昇を示し、この受容体チロシンキナーゼに対して、タルセバ、ゲフィチニブおよびエルビタックスをはじめとするいくつかの抗体および小分子阻害剤が開発された。しかし、ＥＧＦＲ阻害剤はある種のヒト腫瘍(例えばＮＳＣＬＣ)では抗腫瘍活性を示すが、ＥＧＦＲ発現腫瘍を有する全ての患者において全般的に患者の生存を高めることはできない。このことは、種々の悪性疾患において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を含むＨｅｒ１／ＥＧＦＲの多くの下流標的高い頻度で突然変異または脱調節されているという事実によればもっともなことであり得る。例えば、ゲフィチニブはin vitroアッセイにおいて腺癌細胞系統の増殖を阻害する。しかしながらやはり、ＰＩ３／Ａｋｔ経路の活性化の増大を示すゲフィチニブ耐性のこれら細胞系統のサブクローンを選択することができる。この経路のダウンレギュレーションまたは阻害はこれらの耐性サブクローンをゲフィチニブ感受性とする(Kokubo et al., Brit. J. Cancer 92:1711 (2005))。さらに、ＰＴＥＮ突然変異を担持し、ＥＧＦＲを過剰発現する細胞系統を有する乳癌のin vitroモデルでは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路とＥＧＦＲ双方の阻害が相乗作用をもたらした(She et al., Cancer Cell 8:287-297(2005))。これらの結果は、ゲフィチニブとＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤の組合せが癌における有望な治療標的となることを示す。]
    [0088] ＡＥＥ７７８(Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ／ＥｒｂＢ２、ＶＥＧＦＲおよびＥＧＦＲの阻害剤)とＲＡＤ００１(Ａｋｔの下流標的であるｍＴＯＲの阻害剤)の組合せは、膠芽腫異種移植モデルにおいて、いずれかの単剤よりも大きな組合せ効力をもたらした(Goudar et al., Mol. Cancer. Ther. 4:101-112 (2005))。]
    [0089] タモキシフェンなどの抗エストロゲン作用薬は、細胞周期阻害剤ｐ２７Ｋｉｐの作用を必要とする細胞周期の休止誘導を介して乳癌増殖を阻害する。最近、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化がｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状態を変化させ、その結果、細胞周期の休止におけるその阻害活性が弱められ、それにより、抗エストロゲン作用薬耐性に寄与することが示された(Donovan, et al, J. Biol. Chem. 276:40888, (2001))。Donovan et al.により報告されているように、ＭＥＫ阻害剤処理によるＭＡＰＫシグナル伝達の阻害は、ホルモン不応性乳癌細胞系統におけるｐ２７の異常なリン酸化状態を逆転させ、そうすることにより、ホルモン感受性を回復させた。同様に、Ａｋｔによる２７Ｋｉｐのリン酸化はまた、細胞周期を停止するその役割を排除する(Viglietto et al., Nat Med. 8:1145 (2002))。]
    [0090] よって、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物は、乳癌および前立腺癌などのホルモン依存性癌に処置に用いられる。この使用によれば、通常の抗癌剤を用いた場合これらの癌によく見られるホルモン耐性を逆転させることが目的となる。]
    [0091] 慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)などの血液の癌では、染色体転座が、構成的に活性化されたＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼの原因である。罹患した患者は、Ａｂｌキナーゼ活性の阻害の結果として、小分子チロシンキナーゼ阻害剤イマチニブに応答性となる。しかしながら、病期の進行した多くの患者は、最初はイマチニブに応答するが、その後、Ａｂｌキナーゼドメインにおける耐性付与突然変異のために再発する。in vitro研究では、ＢＣＲ−Ａｂ１は、その作用を誘発するためにＲａｓ−Ｒａｆキナーゼ経路を用いることが示された。さらに、同じ経路の１を超えるキナーゼを阻害することが耐性付与突然変異に対するさらなる防御を提供する。]
    [0092] よって、別の局面において、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)などの血液癌の処置において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物をＧｌｅｅｖｅｃ(登録商標)などのキナーゼ阻害剤の群から選択される少なくとも１つの付加的薬剤と組み合わせて用いる。この使用によれば、この少なくとも１つの付加的薬剤に対する耐性を逆転または防ぐことが目的となる。]
    [0093] ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化は細胞の生存を駆動するので、放射線療法および化学療法を含む、癌細胞においてアポトーシスを駆動する療法と組み合わせてこの経路を阻害すると、応答の改善が得られる(Ghobrial et al., CA Cancer J. Clin 55:178-194 (2005))。一例として、ＰＩ３キナーゼ阻害剤とカルボプラチンの組合せは、in vitro増殖およびアポトーシスアッセイとの卵巣癌異種移植モデルにおけるin vivo腫瘍有効性の双方において相乗作用を示した(Westfall and Skinner, Mol. Cancer Ther. 4:1764-1771 (2005))。]
    [0094] 癌および増殖性疾患の他、クラス１Ａおよび１Ｂ ＰＩ３キナーゼの阻害剤が他の疾患領域にも治療上有用であるという証拠が蓄積している。ＰＩＫ３ＣＢ遺伝子のＰＩ３Ｋイソ型産物であるｐ１１０βの阻害は剪断誘導性の血小板活性化に関与することが示されている(Jackson et al., Nature Medicine 11:507-514 (2005))。よって、ｐ１１０βを阻害するＰＩ３Ｋ阻害剤は、抗血栓療法において単剤としてまたは組合せとして有用である。ＰＩＫ３ＣＤ遺伝子の産物であるイソ型ｐ１１０βはＢ細胞の機能と分化(Clayton et al., J. Exp. Med. 196:753-763 (2002))、Ｔ細胞依存性および非依存性抗原応答(Jou et al., Mol. Cell. Biol. 22:8580-8590 (2002))および肥満細胞分化(Ali et al., Nature 431:1007-1011 (2004))に重要である。よって、ｐ１１０δ阻害剤はＢ細胞誘発性の自己免疫疾患および喘息の処置に有用であると思われる。最後に、ＰＩ３ＫＣＧ遺伝子のイソ型産物であるｐ１１０γの阻害はＴ細胞応答を減少させるがＢ細胞応答は減少させず(Reif et al., J. Immunol. 173:2236-2240 (2004))、その阻害は自己免疫疾患の動物モデルにおける有効性を示す(Camps et al., Nature Medicine 11:936-943 (2005), Barber et al., Nature Medicine 11:933-935 (2005))。]
    [0095] 本発明はさらに、少なくとも１つの式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物をヒトまたは動物対象への投与に好適な薬学上許容されるとともに、単独で、または他の抗癌剤とともに含む医薬組成物を提供する。]
    [0096] 本発明はさらに、癌などの細胞増殖性疾患に罹患しているヒトまたは動物対象を処置する方法を提供する。よって、本発明は、そのような処置を必要とするヒトまたは動物対象を処置する方法であって、治療上有効量の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物を単独で、または１以上の他の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。特に、組成物は、組合せ治療薬としてともに処方するか、または個別に投与する。式Ｉの化合物とともに用いるのに好適な抗癌剤としては、限定されるものではないが、以下に示されるようなキナーゼ阻害剤、抗エストロゲン作用薬、抗アンドロゲン作用薬、他の阻害剤、癌化学療法薬、アルキル化剤、キレート剤、生物反応修飾物質、癌ワクチン、アンチセンス療法のための薬剤からなる群から選択される１以上の化合物が挙げられる。]
    [0097] Ａ.キナーゼ阻害剤： 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて抗癌剤として用いるためのキナーゼ阻害剤としては、上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)キナーゼの阻害剤、例えば、小分子キナゾリン、例えば、ゲフィチニブ(ＵＳ５４５７１０５、ＵＳ５６１６５８２およびＵＳ５７７０５９９)、ＺＤ−６４７４(ＷＯ０１／３２６５１)、エルロチニブ(Ｔａｒｃｅｖａ(登録商標)、ＵＳ５,７４７,４９８およびＷＯ９６／３０３４７)、およびラパチニブ(ＵＳ６,７２７,２５６およびＷＯ０２／０２５５２)；血管内皮増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)キナーゼ阻害剤、例えば、ＳＵ−１１２４８(ＷＯ０１／６０８１４)、ＳＵ５４１６(ＵＳ５,８８３,１１３およびＷＯ９９／６１４２２)、ＳＵ６６６８(ＵＳ５,８８３,１１３およびＷＯ９９／６１４２２)、ＣＨＩＲ−２５８(ＵＳ６,６０５,６１７およびＵＳ６,７７４,２３７)、バタラニブまたはＰＴＫ−７８７(ＵＳ６,２５８,８１２)、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ(ＷＯ０２／５７４２３)、Ｂ４３−ゲニステイン(ＷＯ−０９６０６１１６)、フェンレチニド(レチノイン酸ｐ−ヒドロキシフェニルアミン)(ＵＳ４,３２３,５８１)、ＩＭ−８６２(ＷＯ０２／６２８２６)、ベバシズマブまたはＡｖａｓｔｉｎ(登録商標)(ＷＯ９４／１０２０２)、ＫＲＮ−９５１、３−[５−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、ＡＧ−１３７３６およびＡＧ−１３９２５、ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン、ＺＫ−３０４７０９、Ｖｅｇｌｉｎ(登録商標)、ＶＭＤＡ−３６０１、ＥＧ−００４、ＣＥＰ−７０１(ＵＳ５,６２１,１００)、Ｃａｎｄ５(ＷＯ０４／０９７６９)；Ｅｒｂ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ペルツズマブ(ＷＯ０１／００２４５)、トラスツズマブおよびリツキシマブ；Ａｋｔプロテインキナーゼ阻害剤、例えば、ＲＸ−０２０１；プロテインキナーゼＣ(ＰＫＣ)阻害剤、例えば、ＬＹ−３１７６１５(ＷＯ９５／１７１８２)およびペリフォシン(ＵＳ２００３１７１３０３)；Ｒａｆ／Ｍａｐ／ＭＥＫ／Ｒａｓキナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ(ＢＡＹ４３−９００６)、ＡＲＱ−３５０ＲＰ、ＬＥｒａｆＡＯＮ、ＢＭＳ−３５４８２５ ＡＭＧ−５４８およびＷＯ０３／８２２７２に開示されている他のもの；繊維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)キナーゼ阻害剤；細胞依存性キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤、例えば、ＣＹＣ−２０２またはロスコビチン(ＷＯ９７／２０８４２およびＷＯ９９／０２１６２)；血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＨＩＲ−２５８、３Ｇ３ ｍＡｂ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８およびＳＵ６６６８；およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤および融合タンパク質、例えば、ＳＴＩ−５７１またはＧｌｅｅｖｅｃ(登録商標)(イマチニブ)が挙げられる。]
    [0098] Ｂ.抗エストロゲン作用薬： 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて抗癌療法で用いるためのエストロゲン標的剤としては、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(ＳＥＲＭ)、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン；アロマターゼ阻害剤、例えば、Ａｒｉｍｉｄｅｘ(登録商標)またはアナストロゾール；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(ＥＲＤ)、例えば、Ｆａｓｌｏｄｅｘ(登録商標)またはフルベストラントが挙げられる。]
    [0099] Ｃ.抗アンドロゲン作用薬： 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて抗癌療法で用いるためのアンドロゲン標的剤としては、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタミド、ケトコナゾールおよびコルチコステロイドが挙げられる。]
    [0100] Ｄ. その他の阻害剤： 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて抗癌剤として用いるためのその他の阻害剤としては、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファーニブまたはＲ−１１５７７７(ＵＳ２００３１３４８４６およびＷＯ９７／２１７０１)、ＢＭＳ−２１４６６２、ＡＺＤ−３４０９およびＦＴＩ−２７７；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、メルバロンおよびジフロモテカン(ＢＮ−８０９１５)；細胞分裂キネシン紡錘体タンパク質(ＫＳＰ)阻害剤、例えば、ＳＢ−７４３９２１およびＭＫＩ−８３３；プロテアソームモジュレーター、例えば、ボルテゾミブまたはＶｅｌｃａｄｅ(登録商標)(ＵＳ５,７８０,４５４)、ＸＬ−７８４；およびシクロオキシゲナーゼ２(ＣＯＸ−２)阻害剤、例えば、非ステロイド系抗炎症剤Ｉ(ＮＳＡＩＤ)が挙げられる。]
    [0101] Ｅ.癌化学療法薬： 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて抗癌剤として用いるための特定の癌化学療法薬としては、アナストロゾール(Ａｒｉｍｉｄｅｘ(登録商標))、ビカルタミド(Ｃａｓｏｄｅｘ(登録商標))、硫酸ブレオマイシン(Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ(登録商標))、ブスルファン(Ｍｙｌｅｒａｎ(登録商標))、ブスルファン注射剤(Ｂｕｓｕｌｆｅｘ(登録商標))、カペシタビン(Ｘｅｌｏｄａ(登録商標))、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン(Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ(登録商標))、カルムスチン(ＢｉＣＮＵ(登録商標))、クロラムブシル(Ｌｅｕｋｅｒａｎ(登録商標))、シスプラチン(Ｐｌａｔｉｎｏｌ(登録商標))、クラドリビン(Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ(登録商標))、シクロホスファミド(Ｃｙｔｏｘａｎ(登録商標)またはＮｅｏｓａｒ(登録商標))、シタラビン、シトシンアラビノシド(Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ(登録商標))、シタラビンリポソーム注射剤(ＤｅｐｏＣｙｔ(登録商標))、ダカルバジン(ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ(登録商標))、ダクチノマイシン(アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ)、塩酸ダウノルビシン(Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ(登録商標))、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射剤(ＤａｕｎＸｏｍｅ(登録商標))、デキサメタゾン、ドセタキセル(Ｔａｘｏｔｅｒｅ(登録商標)、ＵＳ２００４０７３０４４)、塩酸ドキソルビシン(Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ(登録商標)、Ｒｕｂｅｘ(登録商標))、エトポシド(Ｖｅｐｅｓｉｄ(登録商標))、リン酸フルダラビン(Ｆｌｕｄａｒａ(登録商標))、５−フルオロウラシル(Ａｄｒｕｃｉｌ(登録商標)、Ｅｆｕｄｅｘ(登録商標))、フルタミド(Ｅｕｌｅｘｉｎ(登録商標))、テザシチビン、ゲムシタビン(ジフルオロデオキシシチジン)、ヒドロキシ尿素(Ｈｙｄｒｅａ(登録商標))、イダルビシン(Ｉｄａｍｙｃｉｎ(登録商標))、イフォスファミド(ＩＦＥＸ(登録商標))、イリノテカン(Ｃａｍｐｔｏｓａｒ(登録商標))、Ｌ−アスパラギナーゼ(ＥＬＳＰＡＲ(登録商標))、ロイコボリンカルシウム、メルファラン(Ａｌｋｅｒａｎ(登録商標))、６−メルカプトプリン(Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ(登録商標))、メトトレキサート(Ｆｏｌｅｘ(登録商標))、ミトキサントロン(Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ(登録商標))、マイロターグ、パクリタキセル(Ｔａｘｏｌ(登録商標))、フェニックス(イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ)、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを伴うポリフェプロサン２０(Ｇｌｉａｄｅｌ(登録商標))、クエン酸タモキシフェン(Ｎｏｌｖａｄｅｘ(登録商標))、テニポシド(Ｖｕｍｏｎ(登録商標))、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン(Ｔｉｒａｚｏｎｅ(登録商標))、注射用塩酸トポテカン(Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ(登録商標))、ビンブラスチン(Ｖｅｌｂａｎ(登録商標))、ビンクリスチン(Ｏｎｃｏｖｉｎ(登録商標))およびビノレルビン(Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ(登録商標))が挙げられる。]
    [0102] Ｆ.アルキル化剤： 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて用いるためのアルキル化剤としては、ＶＮＰ−４０１０１Ｍまたはクロレチジン、オキサリプラチン(ＵＳ４,１６９,８４６、ＷＯ０３／２４９７８およびＷＯ０３／０４５０５)、グルフォスファミド、マフォスファミド、エトポフォス(ＵＳ５,０４１,４２４)、プレドニムスチン；トレオスルファン；ブスルファン；イロフルベン(アシルフルベン)；ペンクロメジン；ピラゾロアクリジン(ＰＤ−１１５９３４)；Ｏ６−ベンジルグアニン；デシタビン(５−アザ−２−デオキシシチジン)；ブロスタリシン；マイトマイシンＣ(ＭｉｔｏＥｘｔｒａ)；ＴＬＫ−２８６(Ｔｅｌｃｙｔａ(登録商標))；テモゾロマイド；トラベクテジン(ＵＳ５,４７８,９３２)；ＡＰ−５２８０(シスプラチンの白金酸製剤)；ポルフィロマイシン；およびクレアラジン(メクロレタミン)が挙げられる。]
    [0103] Ｇ.キレート剤： 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて用いるためのキレート剤としては、テトラチオモリブデート(ＷＯ０１／６０８１４)；ＲＰ−６９７；キメラＴ８４.６６(ｃＴ８４.６６)；ガドホスベセット(Ｖａｓｏｖｉｓｔ(登録商標))；デフェロキサミン；および所望によりエレクトロポレーション(ＥＰＴ)と組み合わせたブレオマイシンが挙げられる。]
    [0104] Ｈ.生物反応修飾物質： 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて用いるための、免疫調節剤などの生物反応修飾物質としては、スタウロスプリンおよびその大環状類似体、例えば、ＵＣＮ−０１、ＣＥＰ−７０１およびミドスタウリン(ＷＯ０２／３０９４１、ＷＯ９７／０７０８１、ＷＯ８９／０７１０５、ＵＳ５,６２１,１００、ＷＯ９３／０７１５３、ＷＯ０１／０４１２５、ＷＯ０２／３０９４１、ＷＯ９３／０８８０９、ＷＯ９４／０６７９９、ＷＯ００／２７４２２、ＷＯ９６／１３５０６およびＷＯ８８／０７０４５参照)；スクアラミン(ＷＯ０１／７９２５５)；ＤＡ−９６０１(ＷＯ９８／０４５４１およびＵＳ６,０２５,３８７)；アレムツズマブ；インターフェロン(例えば、ＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂなど)；インターロイキン、特に、ＩＬ−２またはアルデスロイキンならびにＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２および天然ヒト配列の７０％を超えるアミノ酸配列を有するその活性な生物変異体；アルトレタミン(Ｈｅｘａｌｅｎ(登録商標))；ＳＵ１０１またはレフルノミド(ＷＯ０４／０６８３４およびＵＳ６,３３１,５５５)；イミダゾキノリン、例えば、レシキモドおよびイミキモド(ＵＳ４,６８９,３３８、５,３８９,６４０、５,２６８,３７６、４,９２９,６２４、５,２６６,５７５、５,３５２,７８４、５,４９４,９１６、５,４８２,９３６、５,３４６,９０５、５,３９５,９３７、５,２３８,９４４および５,５２５,６１２)；ならびにＳＭＩＰ、例えば、ベンズアゾール、アンストラキノン、チオセミカルバゾンおよびトリプタントリン(ＷＯ０４／８７１５３、ＷＯ０４／６４７５９およびＷＯ０４／６０３０８)が挙げられる。]
    [0105] Ｉ.癌ワクチン：式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて用いるための抗癌ワクチンとしては、Ａｖｉｃｉｎｅ(登録商標)(Tetrahedron Lett. 26:2269-70 (1974))；オレゴボマブ(ＯｖａＲｅｘ(登録商標))；Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ(登録商標)(ＳＴｎ−ＫＬＨ)；黒色腫ワクチン；Ｒａｓタンパク質における５つの突然変異に向けられるＧＩ−４０００系(ＧＩ−４０１４、ＧＩ−４０１５およびＧＩ−４０１６)；ＧｌｉｏＶａｘ−１；ＭｅｌａＶａｘ；Ａｄｖｅｘｉｎ(登録商標)またはＩＮＧＮ−２０１(ＷＯ９５／１２６６０)；ＨＰＶ−１６ Ｅ７をコードするＳｉｇ／Ｅ７／ＬＡＭＰ−１；ＭＡＧＥ−３ワクチンまたはＭ３ＴＫ(ＷＯ９４／０５３０４)；ＨＥＲ−２ＶＡＸ；腫瘍に特異的なＴ細胞を刺激するＡＣＴＩＶＥ；ＧＭ−ＣＳＦ癌ワクチン；およびリステリア菌(Listeria monocytogenes)に基づくワクチンが挙げられる。]
    [0106] Ｊ.アンチセンス療法：式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と組み合わせて用いるための抗癌剤としては、ＡＥＧ−３５１５６(ＧＥＭ−６４０)；ＡＰ−１２００９およびＡＰ−１１０１４(ＴＧＦ−β２特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド)；ＡＶＩ−４１２６；ＡＶＩ−４５５７；ＡＶＩ−４４７２；オブリメルセン(Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ(登録商標))；ＪＦＳ２；アプリノカルセン(ＷＯ９７／２９７８０)；ＧＴＩ−２０４０(Ｒ２リボヌクレオチドレダクターゼｍＲＮＡアンチセンスオリゴ)(ＷＯ９８／０５７６９)；ＧＴＩ−２５０１(ＷＯ９８／０５７６９)；リポソーム封入ｃ−Ｒａｆアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(ＬＥｒａｆＡＯＮ)(ＷＯ９８／４３０９５)；およびＳｉｒｎａ−０２７(ＶＥＧＦＲ−１ ｍＲＮＡを標的とするＲＮＡｉに基づく治療薬)などのアンチセンス組成物が挙げられる。]
    [0107] 式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物は、気管支拡張性(bronchiodilatory)または抗ヒスタミン性原薬とともに医薬組成物中に組み合わせることもできる。このような気管支拡張薬(bronchiodilatory drugs)としては、抗コリン作用薬または抗ムスカリン作用薬、特に、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウム、ＯｒＭ３、アクリジニウム、ＣＨＦ５４０７、ＧＳＫ２３３７０５およびβ−２−アドレノレセプターアゴニスト、例えば、サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、および特に、インダカテロールおよびフォルモテロールが挙げられる。補助治療薬としての抗ヒスタミン原薬としては、塩酸セチリジン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジンジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンが挙げられる。]
    [0108] 本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と血栓溶解疾患、心疾患、脳卒中などの処置に有用な１以上の化合物を含む組合せを提供する。このような化合物としては、アスピリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、抗凝固薬、抗血小板薬(例えば、ＰＬＡＶＩＸ；重硫酸クロピドグレル)、スタチン(例えば、ＬＩＰＩＴＯＲまたはアトルバスタチンカルシウム)、ＺＯＣＯＲ(シンバスタチン)、ＣＲＥＳＴＯＲ(ロスバスタチン)など)、β遮断薬(例えば、Ａｔｅｎｏｌｏｌ)、ＮＯＲＶＡＳＣ(ベシル酸アムロジピン)およびＡＣＥ阻害剤(例えば、リシノピル)が挙げられる。]
    [0109] 本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と抗高血圧症の処置に有用な１以上の化合物を含む組合せを提供する。このような化合物としては、ＡＣＥ阻害剤、脂質降下剤、例えば、スタチン、ＬＩＰＩＴＯＲ(アトルバスタチンカルシウム)、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ＮＯＲＶＡＳＣ(ベシル酸アムロジピン)が挙げられる。]
    [0110] 本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と、フィブラート、β遮断薬、ＮＥＰＩ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤からなる群から選択される１以上の化合物を含む組合せを提供する。]
    [0111] 本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と、関節リウマチを含む炎症性疾患の処置に好適な化合物を含む組合せを提供する。このような化合物は、ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体(ＲＥＭＩＣＡＤＥ、ＣＤＰ−８７０など)およびＤ２Ｅ７(ＨＵＭＩＲＡ)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン融合分子(エンブレルなど)、ＩＬ−１阻害剤、受容体アンタゴニストまたは可溶性ＩＬ−１Ｒα(例えば、ＫＩＮＥＲＥＴまたはＩＣＥ阻害剤)、非ステロイド系抗炎症薬(ＮＳＡＩＤＳ)、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、フェナム酸、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン、フェニルブタゾン、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤(ＣＥＬＥＢＲＥＸ(セレコキシブ)、ＰＲＥＸＩＧＥ(ルミラコキシブ)など)、メタロプロテアーゼ阻害剤(好ましくは、ＭＭＰ−１３選択性阻害剤)、ｐ２ｘ７阻害剤、α２α阻害剤、ＮＥＵＲＯＴＩ、プレガバリン、低用量メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口または経口金からなる群から選択され得る。]
    [0112] 本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と、骨関節炎の処置に好適な化合物を含む組合せを提供する。このような化合物は、標準的な非ステロイド系抗炎症薬(以下、ＮＳＡＩＤ)、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク；プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン；フェナム酸、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン；ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾン；サリチル酸塩、例えば、アスピリン；ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブおよびエトリコキシブ；鎮痛薬および関節内療法、例えば、コルチコステロイド；およびヒアルロン酸、例えば、ヒアルガンおよびシンビスクからなる群から選択され得る。]
    [0113] 本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と抗ウイルス薬および／または抗敗血症化合物を含む組合せを提供する。このような抗ウイルス薬は、Ｖｉｒａｃｅｐｔ、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビルからなる群から選択され得る。このような抗敗血症化合物はＶａｌａｎｔからなる群から選択され得る。]
    [0114] 本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と、ＣＮＳ薬剤、例えば、抗鬱薬(セルトラリン)、抗パーキンソン薬(デプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘなど)；ＭＡＯＢ阻害剤(セレジンおよびラサジリンなど)；ｃｏｍＰ阻害剤(Ｔａｓｍａｒなど)；Ａ−２阻害剤；ドーパミン再取り込み阻害剤；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ニコチンアゴニスト；ドーパミンアゴニスト；およびニューロン酸化窒素シンターゼの阻害剤)からなる群から選択される１以上の薬剤の組合せを提供する。]
    [0115] 本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と１以上の抗アルツハイマー薬を含む組合せを提供する。このような抗アルツハイマー薬は、ドネペジル、タクリン、α２δ阻害剤、ＮＥＵＲＯＴＩＮ、プレガバリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートからなる群から選択され得る。]
    [0116] 本発明は、さらなる局面において、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と骨粗鬆症薬および／または免疫抑制薬を含む組合せを提供する。このような骨粗鬆症薬は、ＥＶＩＳＴＡ(塩酸ラロキシフェン)、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックスからなる群から選択され得る。このような免疫抑制薬は、ＦＫ−５０６およびラパマイシンからなる群から選択され得る。]
    [0117] 好ましい態様の別の局面では、１以上の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と本明細書に開示される組合せ相手を含むキットが提供される。代表的なキットは、ＰＩ３Ｋ阻害化合物(例えば、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物)および添付文書またはＰＩ３Ｋ阻害量の化合物を投与することにより細胞増殖性疾患を処置することに関する説明書を含む他の表示を含む。]
    [0118] 一般に、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物は、類似の用途を提供する薬剤の許容される投与様式のいずれかにより治療上有効量で投与される。式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物、すなわち、有効成分の実際の量は、処置する疾患の重篤度、対象の齢および相対的健康状態、用いる化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに他の因子をなどの多くの因子によって異なる。薬剤は１日に１回を超えて、好ましくは、１日１回または２回投与することができる。これらの因子は全て、担当医の裁量の範囲内である。式Ｉの化合物の治療上有効量は約０.０５〜約５０ｍｇ／ｋｇレシピエント体重／日；好ましくは、約０.１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。よって、７０ｋｇのヒトへの投与では、用量範囲は最も好ましくは約３５〜７０ｍｇ／日である。]
    [0119] 一般に、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物は、次の経路：経口、全身(例えば、経皮、鼻腔内または坐剤による)、または非経口(例えば、筋肉内、静脈内または皮下)投与のいずれか１つにより医薬組成物として投与される。好ましい投与様式は、疾病の程度によって調節可能な便宜な１日投与計画を用いた経口投与である。組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアゾールまたは他のいずれかの適当な組成物の形態をとることができる。式Ｉの化合物を投与するためのもう１つの好ましい様式が吸入である。これは治療薬を気道へ直接送達するのに効果的な方法である。]
    [0120] 製剤の選択は、薬剤の投与様式および原薬のバイオアベイラビリティなどの種々の因子に依存する。吸入による送達では、化合物を溶液、懸濁液、エアゾール噴射剤または乾燥粉末として処方し、好適な投与用ディスペンサーに装填することができる。数種の医薬吸入装置−ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器(ＭＤＩ)およびドライパウダー吸入器(ＤＰＩ)がある。ネブライザー装置は、患者の気道に送られるミストとして治療薬(液体形態で処方される)を噴霧させる高速空気流を作り出す。ＭＤＩは一般に圧縮ガスとともにパックされた製剤である。発動時、この装置は圧縮ガスにより定量された量の治療薬を排出し、従って、設定量の薬剤を投与する信頼性のある方法を与える。ＤＰＩは、その装置により、呼吸中に患者の吸気流に分散され得る流動性粉末の形態で治療薬を分配する。流動粉末を得るために、治療薬はラクトースなどの賦形剤とともに処方される。定量の治療薬がカプセル剤の形態で貯蔵され、発動ごとに分配される。]
    [0121] 本発明はまた、式Ｉの化合物の粒径が１０〜１０００ｎｍ、好ましくは１０〜４００ｎｍの間である製剤に関する。このような医薬製剤は、表面積を増やす、すなわち、粒径を小さくすることによりバイオアベイラビリティを高めることができるという原理に基づき、特に、低いバイオアベイラビリティを示す薬剤に関して開発されたものである。例えば、Ｕ.Ｓ.４,１０７,２８８には、１０〜１,０００ｎｍの粒径を有し、有効材料が架橋高分子マトリックスで支持されている医薬製剤が記載されている。Ｕ.Ｓ.５,１４５,６８４には、原薬が表面改質剤の存在下でナノ粒子(平均粒径４００ｎｍ)に粉砕され、そして、液体媒体中に分散され、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を与える、医薬製剤の製造が記載されている。両文献は出典明示により含まれる。]
    [0122] さらなる局面において、本発明は、(治療上有効な量)の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と少なくとも１つの薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。許容される賦形剤は無毒で、投与を補助し、式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物の治療利益に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は固体、液体、半固体、またはエアゾール組成物の場合には、当業者に一般に入手可能であるガス性賦形剤であり得る。]
    [0123] 固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、粉末スキムミルクなどが挙げられる。]
    [0124] 液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび種々のオイル(石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む)から選択され得る。特に注射溶液に好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液およびグリコールが挙げられる。]
    [0125] 圧縮ガスは、式Ｉの化合物をエアゾール形態で分散するために使用可能である。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の好適な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, l8th ed., l990)に記載されている。]
    [0126] 製剤中の化合物の量は、当業者に用いられる全範囲内で可変である。一般に、製剤は、重量％(ｗｔ％)で、全製剤に対して約０.０１〜９９.９９ｗｔ％の式Ｉの化合物を含み、残部は１以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、この化合物は約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。]
    [0127] 本発明はさらに、少なくとも１つの式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と少なくとも１つの薬学上許容される賦形剤を含む(すなわち、含有するまたはからなる)医薬組成物に関する。]
    [0128] 遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物を、少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤(担体および／または希釈剤など)とともに含む医薬組成物は、これらの成分を混合することにより常法で製造することができる。]
    [0129] 遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物を含み、さらに組合せ相手(１つの単位投与形またはパーツキットとして)を少なくとも１つの製薬上許容される担体および／または希釈剤とともに含む組合せ医薬組成物は、薬学上許容される担体および／または希釈剤と前記有効成分を混合することにより常法で製造することができる。]
    [0130] 結局のところ、本発明はさらなる局面において、
    ・遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物を薬学上許容される希釈剤および／または担体とともに含む、例えば、本明細書に記載されている方法のいずれかで用いるための、組合せ医薬組成物、
    ・有効成分としての遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物、１以上の薬学上許容される担体材料および／または希釈剤および所望により１以上のさらなる原薬を含む組合せ医薬組成物(このような組合せ医薬組成物は１つの単位投与形の形態であってもパーツキットとしてでもよい)、
    ・治療上有効量の遊離形態または薬学上許容される塩形態の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物と、同時または逐次投与のための第二の原薬を含む組合せ医薬組成物、
    ・治療上有効で無毒な量の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物またはその薬学上許容される塩と例えば上記に示されるような少なくとも１つの第二の原薬を同時投与、例えば、並行投与または逐次投与することを含む上記で定義された方法、
    ・ａ)遊離形態または薬学上許容される塩形態の本明細書に開示される式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の化合物である第一の薬剤と、ｂ)例えば上記に示されるような少なくとも１つの補助薬剤を含む医薬組合せ、例えば、キット(このようなキットはその投与に関する説明書を含み得る)
    を提供する。]
    [0131] 以下の化合物式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および／または(Ｉ')の例はその範囲を限定することなく本発明を例示し、表１および表２に示される。以下、このような化合物を製造するための方法を記載する。]
    [0132] 表１は式(ＩＣ)



    の化合物に関する。]
    [0133] ]
    [0134] 表２は、Ｒ３がメチルを表し、ｎが１を表し、２位におけるキラリティーがＳである、式ＩＤ



    の化合物に関する。]
    [0135] 表２Ａ
    表２Ａは、Ｒ３がメチルを表し、ｎが１を表し、２位におけるキラリティーがＳである、式(ＩＤ)のさらなる化合物に関する。]
    [0136] 表３は式(ＩＣ)



    のさらなる化合物に関する。]
    [0137] ]
    [0138] ]
    [0139] ]
    [0140] ]
    [0141] 表４は式(Ｉ')



    (Ｉ')
    の化合物に関する。]
    [0142] 温度はセ氏度で測定する。特に断りのない限り、これらの反応は室温で行う。以下のＨｐｌｃ／ＭＳおよびＭＳ法を中間体および実施例の製造に用いる。]
    [0143] 方法Ａ(分析的Ｈｐｌｃ／ＭＳ)機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ(商標)Ｃ１８ ２.５ミクロン３.０×３０ｍｍ、温度：５０℃、溶出剤、２チャネル系：チャネルＡ 水中５％アセトニトリル、チャネルＢ ０.２％ギ酸を含有するアセトニトリル



    検出：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ＤＡＤ２１０−３５０ｎｍ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ２０００ＥＳＩ＋およびＥＳＩ−]
    [0144] 方法Ｂ(分取Ｈｐｌｃ／ＭＳ)機器：Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ(商標) Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ(商標)５ミクロン３０×１００ｍｍ、温度：２５℃、溶出剤：２０分で０.０５％トリフルオロ酢酸水溶液中５〜１００％アセトニトリルの勾配、流速：３０ｍｌ／分、検出：ＵＶ ２５４ｎｍ]
    [0145] 方法Ｃ(分析的Ｈｐｌｃ／ＭＳ)機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ(商標) Ｃ１８ ２.５ミクロン３.０×３０ｍｍ、温度：５０℃、溶出剤：２チャネル系：チャネルＡ 水中５％アセトニトリル、チャネルＢ ０.２％ギ酸を含有するアセトニトリル



    検出：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ＤＡＤ２１０〜３５０ｎｍおよびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ２０００ＥＳＩ＋およびＥＳＩ−]
    [0146] 方法Ｄ(分析的ＭＳ)機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ II、溶出剤：２５％水酸化アンモニウム溶液を０.２％含有する水中１５％メタノール]
    [0147] 方法Ｅ(分析的Ｈｐｌｃ／ＭＳ)機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ(商標) Ｃ１８ ２.５ミクロン３.０×３０ｍｍ、温度：５０℃、溶出剤：２チャネル系：チャネルＡ 水中５％アセトニトリル、チャネルＢ １.０％ギ酸を含有するアセトニトリル



    検出：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ＤＡＤ２１０〜３５０ｎｍおよびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ２０００ＥＳＩ＋およびＥＳＩ−]
    [0148] 方法Ｆ(分析的ＨＰＬＣ)機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＤシステム；ＲＦ−１０分光蛍光検出器；カラム：ＮｕｃｌｅｏｓｉｌＯＤ−５−１００ Ｃ１８(１５０×４.６ｍｍ)；２１５ｎｍで検出、流速室温で２ｍＬ／分；４分で２〜１００％ ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)の直線勾配＋２分 １００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；３分で１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)に戻す。]
    [0149] 分析的ＨＰＬＣ条件：
    系１
    ５分で２０〜１００％溶媒Ａの直線勾配＋１.５分 １００％溶媒Ａ；２１５ｎｍで検出、流速３０℃で１ｍＬ／分。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−３ Ｃ１８(７０×４.０ｍｍ)。溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ。]
    [0150] 系２
    ７分で２〜１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)の直線勾配＋２分 １００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１５ｎｍで検出、流速３０℃で１ｍＬ／分。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−３ Ｃ１８ＨＤ(１２５×４ｍｍ)。]
    [0151] 中間体Ａ ５−[４−メタンスルホニル−３−(２−プロピル−イミダゾール−１−イル)−フェニル]−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩
    室温のエタノール(５ｍｌ)中、Ｎ−{５−[４−メタンスルホニル−３−(２−プロピル−イミダゾール−１−イル)−フェニル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アセトアミド(０.１ｇ、ＷＯ０３／０７２５５７に記載されているように製造)の懸濁液に、トリメチルシリルクロリド(１ｍｌ)を室温で加える。この混合物を室温で３.５時間放置した後、６５℃で１８時間加熱する。冷却した後、この混合物を４℃で４時間放置し、標題化合物を濾過により灰白色固体として単離する。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ａ)ＲＴ１.６２分、Ｍ＋Ｈ ３７７.１。]
    [0152] 中間体Ｂ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
    ８８０アンモニア(５ｍｌ)中、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル(１ｇ)の溶液を１８時間攪拌した後、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物を白色固体として得る。1H nmr (d6-DMSO, 400MHz) 9.15 (s, br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.27 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H)]
    [0153] 中間体Ｃ (２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
    メタノール(１０ｍｌ)中７Ｍのアンモニア溶液中、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(１ｇ)の溶液を１８時間攪拌した後、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートする。残渣を最小容量の温メタノールに溶解させ、４℃で４時間放置する。標題化合物を濾過により白色固体として単離する。]
    [0154] 中間体Ｄイミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
    室温で、トリエチルアミン(１.０７ｍｌ)およびＤＭＦ(１００ｍｌ)中、２−アミノ−４−メチル−５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル)−１,３−チアゾールの臭化水素酸塩(２.６２ｇ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(２.３８ｇ)を加え、この反応混合物を７０℃で２.５時間加熱する。この反応混合物を冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、標題化合物を得る。]
    [0155] 中間体Ｄ１ ２−アミノ−４−メチル−５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル)−１,３−チアゾール
    エタノール(４.５ｍｌ)および６Ｎ塩酸(０.５ｍｌ)中、Ｎ−[４−メチル−５−(２−ｔｅｒｔ.ブチル−４−ピリジル)−１,３−チアゾール−２−イル]アセトアミド(９０ｍｇ)をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ ｐｅｒｓｏｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波にて１００℃で９０分間加熱する。この反応混合物を冷却し、濾過し、標題化合物を得る。]
    [0156] 中間体Ｄ２ Ｎ−[４−メチル−５−(２−ｔｅｒｔ.ブチル−４−ピリジル)−１,３−チアゾール−２−イル]アセトアミド
    アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ中、２−アセトアミド−４−メチルチアゾール(９２ｍｇ)、４−クロロ−２−ｔｅｒｔ.ブチルピリジン(８３ｍｇ)、酢酸パラジウム(１０.４ｍｇ)、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム(２８.３ｍｇ)および炭酸セシウム(３１９ｍｇ)の混合物を１５０℃で３時間加熱する。この反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、蒸発させ、順相、次いで、逆相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。]
    [0157] 中間体Ｄ３ ４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン
    オキシ塩化リン(２１.８ｍｌ)および２−ｔｅｒｔ.ブチルピリジン−４−オン(２.３６ｇ)をクロロホルム(１５ｍｌ)中で２４時間、加熱還流し、次いで、室温で４８時間放置した後、氷(１００ｇ)上に注ぐ。ＣＨ２Ｃｌ２(２５０ｍｌで３回)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させる。これらの有機層を蒸発させ、標題化合物を得る。]
    [0158] 中間体Ｄ４ ２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−オン
    ２−ｔｅｒｔ.ブチルγ−ピロン(gamma-pyrone)(３.０２ｇ、Koreeda and Akagi Tetrahedron Letters 1980, 21, 1197-1200の手順により製造)を３５％アンモニア水溶液(５０ｍｌ)中、８０℃で１８時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で分液し、有機層を水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、蒸発させ、標題化合物を得る。]
    [0159] 中間体Ｅ (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
    室温にて、エタノール(２ｍｌ)中、(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸(０.２５ｇ)の懸濁液に、エタノール中１.２５ＭのＨＣｌ溶液(２.３ｍｌ)を加え、この混合物を５５℃で６２時間加熱する。この反応混合物を蒸発させ、メタノール中７Ｍのアンモニア溶液(５.６ｍｌ)を加える。この反応混合物を室温で３６時間放置した後、蒸発させ、残渣をメタノール(０.５ｍｌ)でトリチュレートし、濾過し、標題化合物を白色固体として得る。1H nmr (d6-DMSO, 400MHz) 7.68 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.30 (d, J = 50 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.40-3.12 (m, 2H), 2.48-2.31 (m, 1H), 2.02-1.81 (m, 1H)]
    [0160] 中間体Ｆ (２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
    室温にて、エタノール(１０ｍｌ)中、(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸(１ｇ)の懸濁液に、１,４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液(３ｍｌ)を加え、この混合物を２１時間加熱還流する。この反応混合物を蒸発させ、メタノール中７Ｍのアンモニア溶液(１０.５ｍｌ)を加える。この反応混合物を室温で２日間放置した後、蒸発させ、残渣をエタノール(２ｍｌ)でトリチュレートし、濾過し、９：１エタノール／メタノールの冷混合物(２ｍｌ)で洗浄し、標題化合物を淡桃色固体として得る。1H nmr (d6-DMSO, 400MHz) 8.27 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.85 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.36-3.15 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H)]
    [0161] 中間体Ｇ (２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
    室温にて、エタノール(５ｍｌ)中、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸(０.５ｇ)の懸濁液に、１,４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液(１.５ｍｌ)を加え、この混合物を２０時間加熱還流する。この反応混合物を蒸発させ、メタノール中７Ｍのアンモニア溶液(５.６ｍｌ)を加える。この反応混合物を室温で６日間放置した後、蒸発させ、残渣をメタノール(０.５ｍｌ)でトリチュレートし、濾過し、冷メタノール(２ｍｌ)で洗浄し、標題化合物を白色固体として得る。1H nmr (d6-DMSO, 400MHz) 8.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.60 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.13 (d, J = 8 Hz, 3H)]
    [0162] 中間体Ｈ (１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸アミド
    ６０℃のエタノール(７ｍｌ)中、(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸(０.７ｇ)の懸濁液に、１分かけて塩化チオニル(０.７０ｍｌ)を滴下する。最初の激しい反応の後、６０℃でさらに５０分間加熱を続け、反応物を冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２とアンモニア水溶液とで分液し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。単離された油状物をメタノール中７Ｍのアンモニア溶液(８ｍｌ)に取り、室温で１８時間放置する。蒸発させ、ＣＨＣｌ３／メタノールから結晶化させ、標題化合物を白色固体として得る。1H nmr (d6-DMSO, 400MHz) 7.36 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 4 and 10 Hz, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.36-1.28 (m, 1H), 0.33-0.20 (m, 2H)]
    [0163] 中間体Ｉ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
    メタノール中７Ｍのアンモニア溶液(２２.２ｍｌ)中、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸ブチルエステル(２.３ｇ)の溶液をボンベ中、７０℃で１０日間加熱する。この反応混合物を蒸発させ、ヘキサン(２０ｍｌ)でトリチュレートし、標題化合物を灰白色固体として得る。1H nmr (d6-DMSO, 400MHz) 7.40 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.66-1.44 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 1H), 1.22 (s, 3H)]
    [0164] 中間体Ｉ１ (Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸ブチルエステル
    ブタン−１−オール(５０ｍｌ)中、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸(２ｇ)の懸濁液に濃ＨＣｌ(２ｍｌ)を加え、これを６０℃で１８時間加熱した後、４日間加熱還流する。この反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とで分液し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。次に、単離された油状物を１０ｍｂａｒでクーゲルロール(kugelrohr)蒸留し、１００〜１２０℃の炉温での分画蒸留から標題化合物を無色透明の油状物として得る。]
    [0165] 中間体Ｊ Ｎ'−[５−((Ｅ)−３−ジメチルアミノ−アクリロイル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
    ５−アセチル−２−アミノ−４−メチルチアゾール(１２.５ｇ)とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(３５.４ｍｌ)の混合物を１００℃で１５時間加熱する。室温まで冷却した後、この反応混合物を蒸発させ、で酢酸エチルトリチュレートし、濾過し、標題化合物を橙色の固体として得る。ＭＳ(方法Ｄ) Ｍ＋Ｈ ２６７。]
    [0166] 中間体Ｋイミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド
    トリエチルアミ(０.３０ｍｌ)とＤＭＦ(２ｍｌ)の混合物中、５−[２−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン(０.６８ｇ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(０.６３ｇ)を加え、８０℃で１８時間加熱する。次に、この反応混合物を室温で蒸発させ、ＣＨＣｌ３に懸濁させ、４℃で２時間放置した後、濾過し、標題化合物を黄色固体として得る。]
    [0167] 中間体Ｋ１ ５−[２−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
    Ｎ'−[５−((Ｅ)−３−ジメチルアミノ−アクリロイル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン(１ｇ)、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジン(０.９０ｇ)および２−メトキシエタノール(３.８ｍｌ)の混合物を室温で３０分間攪拌する。ＮａＯＨ(０.３ｇ)を加え、この混合物を１２５℃で１時間攪拌する。室温まで冷却した後、水を加え、この混合物を蒸発乾固させた後、ＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＡｃへの勾配で溶出するシリカゲルでの順相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をベージュ色の固体として得る。]
    [0168] 中間体Ｌイミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
    標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジンの代わりにシクロプロパンカルボキシアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物を黄色固体として得る。]
    [0169] 中間体Ｍイミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド
    標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジンの代わりに２−フルオロ(flouro)−ベンズアミジン塩酸塩を用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物を黄色固体として得る。]
    [0170] 中間体Ｎイミダゾール−１−カルボン酸[４−メチル−５−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド
    室温にて、ＤＭＦ(１ｍｌ)中、４−メチル−５−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イルアミン(２４ｍｇ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(２２ｍｇ)を加える。室温で１８時間放置した後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２ｍｌ)で希釈し、標題化合物を濾過により褐色の非晶質固体として単離する。]
    [0171] 中間体Ｎ１ ４−メチル−５−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イルアミン
    室温のエタノール(２ｍｌ)中、Ｎ−[４−メチル−５−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(２９ｍｇ、ＷＯ０４／０９６７９７に記載されているように製造)の懸濁液に、トリメチルシリルクロリド(０.３ｍｌ)を室温で加える。この混合物を５０℃で１８時間加熱し、濃ＨＣｌ(０.２ｍｌ)を加え、５０℃でさらに４６時間加熱を続ける。冷却した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１０％メタノール含有ＣＨ２Ｃｌ２とで分液し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機層を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。1H nmr (d4-メタノール, 400MHz) 8.44 (d, J = 7 hz, 1H), 7.33 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)]
    [0172] 中間体Ｏ Ｎ−(５−ヨード−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アセトアミド
    室温にて、アセトニトリル(６０ｍｌ)中、Ｎ−(４−メチル−チアゾール−２−イル)−アセトアミド(３ｇ)の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド(４.７５ｇ)を滴下する。５分後に沈殿が形成し、これを濾過により回収し、冷アセトニトリルで洗浄し、標題化合物を白色固体として得る。]
    [0173] 中間体Ｐイミダゾール−１−カルボン酸[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
    室温にて、ＤＭＦ(１ｍｌ)中、５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン(２４ｍｇ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(１７ｍｇ)を加える。室温で１８時間放置した後、この反応混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍｌ)を加え、標題化合物を濾過により灰白色固体として単離する。]
    [0174] 中間体Ｐ１ ５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
    室温にて、エタノール(２ｍｌ)中、Ｎ−[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(３０ｍｇ)の懸濁液に、濃ＨＣｌ(０.３ｍｌ)を加える。この混合物を７時間加熱還流する。冷却した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１０％メタノール含有ＣＨ２Ｃｌ２とで分液し、１０％メタノール含有ＣＨ２Ｃｌ２でさらに４回抽出する。有機層を蒸発させ、標題化合物をベージュ色の固体として得る。1H nmr (d4-メタノール, 400MHz) 8.50 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 2.51 (s, 3H)]
    [0175] 中間体Ｐ２ Ｎ−[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド
    ＤＭＥ(３.１ｍｌ)および水(３.１ｍｌ)中、Ｎ−(５−ヨード−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アセトアミド(３１２ｍｇ)、６−(イミダゾール−１−イル)ピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステル(６００ｍｇ)、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−ジクロロパラジウム(II)(４５ｍｇ)および炭酸ナトリウム(５９４ｍｇ)の混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ ｐｅｒｓｏｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波にて８５℃で４５分間加熱する。水を加え(５ｍｌ)、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールで３回抽出し、合わせた有機層を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(方法Ｂ)により精製し、保持時間１２.８分の成分を回収する。これらの画分を部分的に蒸発させ、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールで抽出し(５回)、蒸発させ、白色固体を得る。この材料を、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中１０％メタノールまでの勾配で溶出するシリカゲルでの順相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得る。Ｈｐｌｃ／ＭＳ(方法Ｃ)ＲＴ１.３１分、Ｍ＋Ｈ ２９９.９およびＭ−Ｈ ２９８.０。]
    [0176] 中間体Ｑイミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
    標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジンの代わりに２−メトキシ−アセトアミジン塩酸塩を用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物をベージュ色の固体として得る。]
    [0177] 中間体Ｒイミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−イソブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
    標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジンの代わりに３−メチルブチルアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物をベージュ色の固体として得る。]
    [0178] 中間体Ｓイミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−ベンジル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
    標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジンの代わりに２−フェニルアセトアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物を黄色固体として得る。]
    [0179] 中間体Ｔイミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−エチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
    標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジンの代わりにプロピオンアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物を黄色固体として得る。]
    [0180] 中間体Ｕイミダゾール−１−カルボン酸[５−(２−トリフルオロメチル(triflouromethyl)−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
    標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジンの代わりにトリフルオロアセトアミジン(triflouroacetamidine)を用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物を黄色固体として得る。]
    [0181] 中間体Ｖイミダゾール−１−カルボン酸[５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド
    室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２(１ｍｌ)中、５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン(２０ｍｇ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(１１ｍｇ)を加える。室温で１８時間放置した後、この反応混合物を濾過し、冷ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍｌ)で洗浄し、標題化合物を白色固体として得る。]
    [0182] 中間体Ｖ１ ５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
    室温のエタノール(２ｍｌ)中、Ｎ−[４−メチル−５−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(１９ｍｇ)の懸濁液に、トリメチルシリルクロリド(０.３ｍｌ)を室温で加える。この混合物を５０℃で１８時間加熱し、濃ＨＣｌ(０.１ｍｌ)を加え、５０℃での加熱をさらに４８時間続ける。冷却した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とで分液し、ＣＨ２Ｃｌ２でさらに４回抽出する。有機層を蒸発させ、標題化合物を透明な淡褐色のガラス質として得る。1H nmr (d4-メタノール, 400MHz) 7.37-7.24 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)]
    [0183] 中間体Ｗイミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−(１,１,２−トリメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド
    標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジン(dichlorophenyllacetamidine)の代わりに２,２,３−トリメチルブチルアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物を白色固体として得る。]
    [0184] 中間体Ｘイミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(４−メトキシ−フェノキシメチル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド
    標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジン(dichlorophenyllacetamidine)の代わりに２−(４−メトキシフェノキシ)−アセトアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物をベージュ色の固体として得る。]
    [0185] 中間体Ｙイミダゾール−１−カルボン酸(５−{２−[２−(４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−ピリミジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド
    標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジン(dichlorophenyllacetamidine)の代わりに３−(４−メトキシフェニル)−２,２−ジメチルプロピオンアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物を白色固体として得る。]
    [0186] 中間体Ｚ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
    エタノール中１.２５Ｍの塩化水素(２ｍｌ)中、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル(４００ｍｇ)の溶液を室温で１８時間放置する。次に、この混合物を蒸発させ、残渣をメタノール(５ｍｌ)に取り、メタノール中７Ｍのアンモニア溶液(５ｍｌ)を加え、この混合物を密閉容器内、６５℃で１０日間加熱する。蒸発させた後、単離した材料をそのまま次の反応に用いる。]
    [0187] 中間体ＡＡ (２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
    (２Ｓ,４Ｓ)−２−カルバモイル−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ)、濃塩酸(Hydrochoric acid)(０.６ｍｌ)および１−ブタノール(１０ｍｌ)の混合物を５０℃で４８時間加熱する。この反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液とで分液し、ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。この残渣にメタノール中７Ｍのアンモニア溶液(１０ｍｌ)を加え、この混合物を密閉容器内、室温で６０時間放置する。蒸発させ、エタノールでトリチュレートし、標題化合物を白色固体として得る。]
    [0188] 中間体ＡＢイミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(４−エチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド
    標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジン(dichlorophenyllacetamidine)の代わりに４−エチルテトラヒドロ−ピラン−４−カルボキシアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。]
    [0189] 中間体ＡＣイミダゾール−１−カルボン酸{４−メチル−５−[２−(１−フェニル−シクロペンチル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド
    標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジン(dichlorophenyllacetamidine)の代わりに１−フェニル−シクロペンタンカルボキシアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物をベージュ色の固体として得る。]
    [0190] 中間体ＡＤイミダゾール−１−カルボン酸{５−[２−(１,１−ジメチル−２−ｐ−トリル−エチル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド
    標題化合物は、２,６−ジクロロフェニルアセトアミジン(dichlorophenyllacetamidine)の代わりに２,２−ジメチル−３−ｐ−トリル−プロピオンアミジンを用いること以外は、中間体Ｋと同様の方法で製造する。標題化合物を白色固体として得る。]
    [0191] 中間体ＡＥ(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２２５ｍｇ)およびメタノール中７Ｍのアンモニア(７ｍｌ)の溶液を密閉容器内、室温で１８時間放置する。蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物を白色固体として得る。]
    [0192] 中間体ＡＥ１ (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル(４２０ｍｇ)、１０％パラジウム／炭素(８０ｍｇ)およびメタノール(１０ｍｌ)の混合物を水素雰囲気下で１６時間攪拌する。濾過し、蒸発させて標題化合物を得、これを精製せずに次の工程に用いる。]
    权利要求:

    請求項1
    式Ｉ[式中、ｎは１を表し、かつ、ｍは１、２、３または４を表すか、またはｎは０を表し、かつ、ｍは０、１、２または３を表し；Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルを表し；Ｒ２は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ(各アルキルまたはシクロアルキルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フェニルで一置換または多置換されていてもよく、各フェニルはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキルで一置換または多置換されていてもよい)を表すか；または２つの置換基Ｒ２が一緒になってアルカンジイルまたはアルケンジイル(それぞれ所望によりヒドロキシまたはハロで置換されていてもよい)を形成し、環状部分を形成するか；または２つのＲ２置換基が一緒になって結合を形成し、二重結合を形成し；Ｒ３は、水素、低級アルキル、一重水素、多重水素または過重水素低級アルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級ジアルキルアミノ低級アルキルを表す]の化合物またはその塩。
    請求項2
    Ｒ１が、非置換または置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換アリールを表し、ここで、該ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式であって４〜１６個の環原子を有し、その中に１〜４個のヘテロ原子が存在する不飽和、飽和または部分飽和複素環から選択され、該アリールは、６〜１４個の環炭素原子を有する芳香族部分から選択され；該置換基(substiutents)は以下の部分：Ｃ１−Ｃ７−アルキル；一重水素、多重水素、過重水素Ｃ１−Ｃ７−アルキル；(フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル−、ハロフェニル−またはＮ,Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシフェニル)Ｃ１−Ｃ７−アルキル；(フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェノキシ−またはハロフェノキシ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル；一重水素、多重水素、過重水素Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル；(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；(一重水素、多重水素、過重水素Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル；(フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル−またはハロフェニル−)Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル；(ハロＣ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；シアノＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノピロリジニル；ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペリジノ；４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ]−ピペリジノ；ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；４−(アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｓ−モノ−またはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−シクロアルキル)−アミノ；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノ；Ｎ,Ｎ−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル][Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノ；アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン７−イル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；ピリジン−アミノ；イミダゾリニル；２−メチルイミダゾリニル；ピロリジノ；オキソ−ピロリジノ；ピペリジノ；ピペラジン−１−イル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル；４−(アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジン−１−イル；４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−ピペラジン−１−イル；モルホリノ；チオモルホリノ；Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニルアミノ；カルバモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または(Ｎ’−モノ−またはＮ’,Ｎ’−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル；ピロリジン−１−カルボニル；ピペリジン−１−カルボニル；ピペラジン−１−カルボニル；４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)ピペラジン−１−カルボニル；テトラヒドロ−ピラン−４−イル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル(特に、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)；モルホリン−１−カルボニル；チオモルホリン−１−カルボニル；Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル；スルホ；Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニル；Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル；スルファモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル；モルホリノスルホニル；チオモルホリノスルホニル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルファニル；シアノ、ニトロおよびチアゾリルの１以上、好ましくは１〜４個から独立に選択され；Ｒ２が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル(各アルキル、シクロアルキルまたはフェニルは、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、フェニルで一置換または二置換されていてもよい)を表す(この局面では、Ｒ２は特にヒドロキシ、メチル、フルオロを表す)か、またはＲ２が、さらなる置換基Ｒ２と一緒になって基−ＣＨ２−；−ＣＨ(ＣＨ３)−、−Ｃ(ＣＨ３)２−；−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、それにより、二環式部分を形成するか、またはＲ２は、さらなる置換基Ｒ２と一緒になって結合を表し、二重結合を形成する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
    請求項3
    Ｒ３が水素、メチル、ｄ３−メチル、クロロ、ジメチルアミノメチルを表す、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
    請求項4
    Ｒ１が非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換アリールを表し、該ヘテロシクリルまたはアリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン(thiazlolidine)、イソチアゾール、イソチアゾリン(istothiazoline)、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリンおよび対応するベンズアニーリング複素環からなる群から選択され、かつ、該ヘテロシクリルまたはアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロＣ１−Ｃ７−アルキル、過重水素Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル)−ピペラジン−１−イル、４−(アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジン−１−イル、４−[Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または(Ｎ’−モノ−またはＮ’,Ｎ’−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ,Ｓ−ジオキソチオ−モルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン-スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、チアゾリルからなる群から独立に選択される１以上、好ましくは１〜３個の部分で置換され、Ｒ２がヒドロキシ、メチル、フルオロ、クロロを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
    請求項5
    Ｒ１がヘテロシクリルまたはアリールを表し、各場合において非置換型であるか、または１以上(好ましくは、０、１、２または３個)の置換基で置換され(in each case unsubstituted substituted by one or more (preferably 0, 1 ,2 or 3 substituents))、該ヘテロシクリルまたはアリールは、フェニル、２−、３−、４−ピリジル、２−、４−、５−ピリミジニル、ピラジニル、３−、４−ピリダジニル、ベンゾイミダゾール、チアゾール−４−イルからなる群から選択され、該置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、過重水素Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１−(ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１−(過重水素−Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１−シアノ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチル−メチル−アミノ、エチル−プロピル−アミノ、シクロプロピルアミノ、２−メトキシ−エチル−アミノ、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル、メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、イソプロピル−メチル−アミノ、２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ、２−アゼチジン−１−イル、７−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−７−イル、３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル、ベンジル−エチル−アミノ；１−(４−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−フェニル)−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、(４−Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−フェニル)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１−フェニル−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニルＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェノキシ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシフェニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、ベンジル、フェニルまたは５もしくは６個の環原子を有する芳香族複素環(このベンジル、フェニルまたは芳香族複素環は所望により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
    請求項6
    １−({５−[４−メタンスルホニル−３−(２−プロピル−イミダゾール−１−イル)−フェニル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)トリフルオロ酢酸(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド、１−({５−[４−メタンスルホニル−３−(２−プロピル−イミダゾール−１−イル)−フェニル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)トリフルオロ酢酸(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド、１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}トリフルオロ酢酸(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド、１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}トリフルオロ酢酸(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド、(Ｓ)−２,５−ジヒドロ−ピロール−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}トリフルオロ酢酸(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−アミド３−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、アゼチジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４−メチル−５−(２−メチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ベンジル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−エチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ベンジル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−エチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４−メチル−５−(２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロブチル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソプロピル−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−トリフルオロメチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−シアノ−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−シアノ−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[１−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]−ピリジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド]、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[１−(４−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−ピリジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド]、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−{１−[４−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−１−メチル−エチル}−ピリジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−ｄ３−メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−ジメチルアミノメチル−５−[２−(１−ｄ３−メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２−フルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−４,４−ジフルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１,１,２−トリメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(４−メトキシ−フェノキシメチル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[２−(４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−ピリミジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド]、(２Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１,１,２−トリメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド})、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(４−エチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−フェニル−シクロペンチル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１,１−ジメチル−２−ｐ−トリル−エチル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４−メチル−５−(２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(４−メチル−５−{２−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−ピリミジン−４−イル}−チアゾール−２−イル)−アミド]、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド]、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−アゼチジン−１−イル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[５−(２−イソプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[５−(２−イソブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−({４−メチル−５−[２−(１,１,２−トリメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[５−(２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(７−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−７−イル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(エチル−メチル−アミノ)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(ベンジル−エチル−アミノ)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド))、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(エチル−プロピル−アミノ)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[エチル−(２−メトキシ−エチル)−アミノ]−ピリミジン−４−イル}−４−メチル−チアゾール−２−イル)−アミド]、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(シス−２−メチル−シクロプロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−メチル−５−[２−(トランス−２−メチル−シクロプロピル)−ピリミジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｒ)−２−ベンジル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｒ)−２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１,１−ジメチル−プロピル)−ピリミジン−４−イル]−４−メチル−チアゾール−２−イル}−アミド)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−シアノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロプロピルメチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｒ)−２−メトキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−アゼチジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−ジフルオロメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−シクロブチル−ピリジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−トリフルオロメチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(２−ジエチルアミノ−ピリジン−４−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−チアゾール−２−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[１−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]−ピリジン−４−イル}−チアゾール−２−イル)−アミド]、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(５−{２−[１−(４−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−ピリジン−４−イル}−チアゾール−２−イル)−アミド]、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({５−[２−(１−ｄ３−メチル−シクロブチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−ｄ３−メチル−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−ｄ３−メチル−５−[２−(２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−({４−クロロ−５−[２−(１−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−４−イル]−チアゾール−２−イル}−アミド)から選択される式Ｉの化合物。
    請求項7
    (２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]トリフルオロ酢酸→(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４’−メチル−２−(ピリジン−３−イルアミノ)−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２,４”−ジメチル[４,２’；４’,５”]ターチアゾール−２”−イル)−アミド]、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４’−メチル−２−(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロプロピルアミノ−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ジメチルアミノ−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[２−(３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル)−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−エチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(４’−メチル−２−ピリジン−３−イル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４’−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４’−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４’−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４’−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４’−メチル−２−(１−メチル−シクロプロピル)−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[４’−メチル−２−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−[(２−シクロブチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−{[２−(１−エチル−プロピル)−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸１−アミド２−{[２−(１−エチル−プロピル)−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル]−アミド}、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−ジメチルアミノメチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]、(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−[(２−シクロプロピルメチル−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−アミド]から選択される式Ｉの化合物。
    請求項8
    医薬としての、遊離形態または薬学上許容される塩形態の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
    請求項9
    医薬として用いるための、特に、１以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患に用いるための、遊離形態または薬学上許容される塩形態の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
    請求項10
    １以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置のための、遊離形態または薬学上許容される塩形態の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
    請求項11
    １以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置を目的とする薬剤の製造のための、遊離形態または薬学上許容される塩形態の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
    請求項12
    必要とする対象に、治療上有効量の、遊離形態または薬学上許容される塩形態の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置方法。
    請求項13
    有効成分としての、治療上有効量の、遊離形態または薬学上許容される塩形態の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と１以上の薬学上許容される賦形剤(excepients)を含む、医薬組成物。
    請求項14
    治療上有効量の、遊離形態または薬学上許容される塩形態の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、治療上有効量の１以上の組合せ相手と、１以上の薬学上許容される賦形剤(excepients)を含む、同時または逐次投与に適合された組合せ医薬組成物。
    請求項15
    タンパク質チロシンキナーゼ媒介疾患、特に、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ媒介疾患の処置に用いるための、請求項１３に記載の医薬組成物または請求項１４に記載の組合せ医薬組成物。
    請求項16
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式II(式中、置換基は請求項１〜５のいずれか一項で定義される通り)の化合物を活性化剤の存在下で式IIIＡ(式中、置換基は請求項１〜５のいずれか一項で定義される通りであり、Ｒ３はさらにクロロを表し得る)の化合物と反応させる(「方法Ａ」)か、または式IIIＢ(式中、Ｒ１は請求項１〜５のいずれか一項で定義される通りであり、ＲＧは反応性基(イミダゾリルカルボニルなど)を表し、Ｒ３は請求項１〜５のいずれか一項で定義される通りであり、さらにクロロを表し得る)の化合物と反応させる(「方法Ｂ」)こと、各場合において、所望により希釈剤の存在下、所望により反応補助剤の存在下、所望により得られた式Ｉの化合物を遊離形態または塩の形態で回収すること、所望により、方法Ａまたは方法Ｂに従って得ることができる式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物へ変換すること、および／または得ることができる式Ｉの化合物の塩をその異なる塩へ変換すること、および／または得ることができる式Ｉの遊離化合物をその塩へ変換すること、および／または得ることができる式Ｉの化合物の異性体を、得ることができる１以上の異なる式Ｉの異性体から分離することを含む、方法。
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