新規なチオフェン誘導体

专利摘要:
本発明は、新規なチオフェン誘導体、それらの製造及び薬学的に活性な化合物としてのそれらの使用に関する。当該化合物は、特に免疫調節薬として作用する。
公开号:JP2011506423A
申请号:JP2010537572
申请日:2008-12-09
公开日:2011-03-03
发明作者:ナイラー オリバー；ミュラー クラウス；レスコップ シリル；シュタイナー ビート；マティス ボリス；ボリ マーティン
申请人:アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ；
IPC主号:C07D413-04

专利说明:

[0001] 発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。]
背景技術

[0002] 発明の背景
ヒト免疫系は、感染又は疾患を生じさせる外来微生物及び物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構が、免疫応答が、侵入する物質又は生物体を標的とし、宿主を標的としないことを保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織又は関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が大きく損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン又はメトトレキセートが含まれる。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、疼痛及び炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、又は遮断する薬剤を含む。]
[0003] 免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、制御されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に向上させるであろう。]
[0004] 臓器移植の分野では、器官拒絶反応を防止するために宿主免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植レシピエントは、彼らが免疫抑制剤を服用するときでも、いくらか拒絶反応を受けることがある。拒絶反応は、移植後の最初の数週に最も頻繁に生じるが、拒絶反応の発症は、移植の何月も又は何年後でさえも生じ得る。副作用を最小にすると共に、拒絶反応から最大限保護するために、３つ又は４つまでの薬物療法の組み合わせが一般に使用されている。移植臓器の拒絶反応を治療するために使用される現在の標準薬は、Ｔ型又はＢ型白血球の活性化における別々の細胞内経路を妨げる。このような薬物の例には、サイトカイン放出又はシグナリングを妨げるシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス若しくはＦＫ５０６；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリン若しくはレフルノミド；又は白血球分化の阻害剤である１５−デオキシスペルグアリンがある。]
[0005] 広範な免疫抑制療法による有益な効果は、これらの効果に関連するが；しかし、これらの薬物により生じる全身的免疫抑制は、感染及び悪性腫瘍に対する免疫系の防御を減弱させる。さらにまた、標準的な免疫抑制剤は、高投薬量で使用されることが多く、器官損傷を引き起こし、又は促進し得る。]
[0006] 本発明の記述
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１のアゴニストであり、かつ循環及び浸潤するＴ及びＢリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶又は増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式（Ｉ）の新規化合物を提供する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１アゴニズムの結果としての循環Ｔ／Ｂリンパ球の減少により、おそらくＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、及び血管機能性を改善するために有用となる。]
[0007] 本発明の化合物は、単独で、又はＴ細胞活性化を阻害する標準薬と組み合わせて、標準的な免疫抑制療法と比較したときに感染の性向が減少した新たな免疫抑制療法を提供するために利用することができる。さらにまた、本発明の化合物は、投薬量を減少した従来の免疫抑制性療法と組み合わせて、一方では有効な免疫抑制活性を、一方では高用量の標準的な免疫抑制剤に付随した末端器官損傷の減少を提供するために使用することができる。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善の観察は、血管機能を改善するための化合物のさらなる利点をもたらす。]
[0008] ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体のためのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、例えばHla、T．及びMaciag、T．J．Biol Chem．２６５（１９９０）、９３０８−９３１３；１９９１年１０月１７日に公開された国際公開公報第９１／１５５８３号；１９９９年９月１６日に公開された国際公開公報第９９／４６２７７号に発表されている。式（Ｉ）の化合物の能力及び有効性は、ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳアッセイ法を使用して、及び経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することによって、それぞれ評価される（実施例を参照されたい）。]
[0009] ｉ） 本発明は、式（Ｉ）の新規なチオフェン化合物に関する：]
[0010] ]
[0011] 式中、
Ａは、]
[0012] を表し（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のチオフェン基に結合する結合を示す。）；
Ｒ１ａは、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル又は２−ヒドロキシエチルを表し；
Ｒ１ｂは、水素又はＣ１−３−アルキルを表し；
又はＲ１ａとＲ１ｂは、それらが結合する窒素とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はモルフォリン環を形成し；
Ｒ２は、水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ３は、水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−２−アルキル、メトキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシを表し；
Ｒ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＯ−ＮＨＲ６１、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＮＨＣＯ−Ｒ６４又は−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ６１を表し；
Ｒ６１は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−Ｃ１−２−アルコキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、２−（Ｃ１−４−アルキルアミノ）エチル、２−（ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル，（Ｃ１−４−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル又は２−（Ｃ１−４−アルキルカルボキシ）エチルを表し；
Ｒ６２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ６３は、メチル、エチル、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノを表し；
Ｒ６４は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−アミノエチル又は２−メチルアミノ−エチルを表し；
ｍは、整数の１又は２を表し；
ｎは、０、１又は２を表し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−２−アルキル又はハロゲンを表す。]
[0013] 上記及び下記において使用される一般的用語は、本開示の範囲内において、特に示さない限り、好ましくは以下の意味を有する。]
[0014] 「Ｃｘ−ｙ−アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−５−アルキル基は１〜５個の炭素原子を含む。Ｃ１−５−アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、３−ペンチル及び２，２，２−トリメチルエチルを含む。Ｃ１−５−アルキル基の好ましい例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及び３−ペンチルである。Ｃ１−４−アルキル基の好ましい例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル及びイソ−ブチルである。Ｃ１−３−アルキル基の好ましい例は、メチル及びエチルである。]
[0015] 「Ｃｘ−ｙ−アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、アルキル基がｘ〜ｙ個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味するアルキル−Ｏ−基を意味する。例えば、Ｃ１−４−アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含み、メトキシ、エトキシ、ｎ—プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。Ｃ２−４−アルコキシ基の好ましい例は、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシである。
「Ｃｘ−ｙ−シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の環炭素原子を有する飽和の環式炭化水素環系を意味する。例えば、Ｃ３−５−シクロアルキル基は、３〜５個の環炭素原子を含み、従って、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルを含む。同様に、「Ｃ３−４−シクロアルキル」は、シクロプロピル及びシクロブチルを含む。]
[0016] 「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード（好ましくは、フルオロ又はクロロ；特に好ましくはクロロ）を意味する。]
[0017] ｉｉ） 本発明の特定の態様は、Ａが



を表す、態様ｉ）に従うチオフェン誘導体に関する。]
[0018] ｉｉｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ａが



を表す、態様ｉ）に従うチオフェン誘導体に関する。]
[0019] ｉｖ） 本発明の別の特定の態様は、Ａが、



を表す、態様ｉ）に従うチオフェン誘導体に関する。]
[0020] ｖ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ１ａがＣ４−５−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0021] ｖｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ１ａがＣ１−４−アルキル、Ｃ３−４−シクロアルキル又は２−ヒドロキシエチルを表し、かつＲ１ｂがＣ１−３−アルキルを表すか；又はＲ１ａとＲ１ｂが、それらが結合する窒素とともに、アゼチジン又はピロリジン環を形成する、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0022] ｖｉｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ１ａがＣ１−４−アルキルを表し、そしてＲ１ｂがＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0023] ｖｉｉｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ２がＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0024] ｉｘ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ２がメチルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0025] ｘ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ３が水素を表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0026] ｘｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ４がメトキシを表し、そしてＲ５とＲ７が水素を表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0027] ｘｉｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がＣ１−３−アルキル又はメトキシを表し、そしてＲ７がＣ１−２−アルキル又はクロロを表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0028] ｘｉｉｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がＣ１−２−アルキル又はメトキシを表し、そしてＲ７がメチル又はクロロを表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0029] ｘｉｖ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がエチル又はメトキシを表し、そしてＲ７がメチル又はクロロを表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0030] ｘｖ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がエチルを表し、そしてＲ７がメチルを表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0031] ｘｖｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＯ−ＮＨＲ６１、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ又は−ＮＲ６１Ｒ６２を表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0032] ｘｖｉｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ又は２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシを表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0033] ｘｖｉｉｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３を表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0034] ｘｉｘ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0035] ｘｘ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0036] ｘｘｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、２，３−ジヒドロキシプロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0037] ｘｘｉｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＯ−ＮＨＲ６１、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＮＨＣＯ−Ｒ６４又は−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ６１を表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0038] ｘｘｉｉｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ６３が、メチル又はメチルアミノを表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）及びｘｘｉｉ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0039] ｘｘｉｖ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ６１が、メチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル又は２−カルボキシエチルを表す、態様ｉ）〜ｘｘ）、ｘｘｉｉ）及びｘｘｉｉｉ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0040] ｘｘｖ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ６２が、水素を表す、態様ｉ）〜ｘｘ）及びｘｘｉｉ）〜ｘｘｉｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0041] ｘｘｖｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ６４が、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチルを表す、態様ｉ）〜ｘｘｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。]
[0042] ｘｘｖｉｉ） 本発明のさらなる態様は、
Ａが、]
[0043] を表し；
Ｒ１ａがＣ１−５−アルキル又は２−ヒドロキシエチルを表し；
Ｒ１ｂが水素又はＣ１−３−アルキルを表すか；
又はＲ１ａとＲ１ｂが、それらが結合する窒素とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はモルフォリン環を形成し；
Ｒ２が水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ３が水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ４が水素を表し；
Ｒ５がＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ６が、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表し；
Ｒ６４がヒドロキシメチルを表し；そして
Ｒ７が、Ｃ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）に従うチオフェン誘導体に関する。]
[0044] 式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。]
[0045] 化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。]
[0046] 式（Ｉ）の化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式（Ｉ）の
化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。]
[0047] 塩は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。]
[0048] 「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Salt selection forbasicdrugs”、Int．J．Pharm．（１９８６）、３３、２０１−２１７」を参照してもよい。]
[0049] 好ましい化合物の例は、下記の化合物から成る群より選択される：
Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−［２，６−ジメチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−メチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（４−｛５−［５−（イソプロピルアミノ−メチル）−４−メチル−チオフェン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロピル］−アセタミド；
Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛３−［２，６−ジメチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（５−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセタミド；
Ｎ−（３−｛４−［５−（５−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−６−メチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（ブチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−［４−（５−｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸；及び
３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸。]
[0050] 好ましい化合物の例は、さらに、下記の化合物から成る群より選択される：
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−メチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−メチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−｛５−［５−（イソプロピルアミノ−メチル）−４−メチル−チオフェン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロピル］−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−｛５−［５−（イソプロピルアミノ−メチル）−４−メチル−チオフェン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロピル］−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（５−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（５−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（５−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−６−メチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（ブチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−［４−（５−｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸；及び
３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸。]
[0051] 好ましい化合物の例は、さらに下記の化合物から成る群より選択される：
（Ｒ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−エチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−［２−エチル−４−（５−｛４−エチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−エチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛４−エチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−エチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
３−［２−エチル−４−（５−｛４−エチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（５−｛５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−イソブチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸；
｛３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−酢酸；
３−｛３−［２−エチル−６−メチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
３−（３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸；
３−｛３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［３−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［３−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール；
３−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロパン−１−オール；
３−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール；
２−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロパン−１，３−ジオール；
（Ｓ）−１−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−（２−アミノ−エチルアミノ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール；
（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−酢酸；
［（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−酢酸；
３−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチルアミノ−アセタミド；
３−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−プロピオンアミド；及び
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド。]
[0052] 式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、循環するリンパ球の数を減少させ、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害を予防及び／又は治療することに適している。]
[0053] 医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、２１st Edition（２００５）、Part ５、”Pharmaceutical Manufacturing”［Lippincott Williams&Wilkinsにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
活性化された免疫系と関連し、式（Ｉ）の化合物を用いて予防／治療されるべき疾患又は障害は、例えば、移植された臓器、組織又は細胞に対する拒絶反応；移植によってもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチを含む自己免疫性症候群；全身性エリテマトーデス；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、ブドウ膜網膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性アレルギー性血管症；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性及び過増殖性皮膚疾患；乾癬；乾癬性関節炎；アトピー性皮膚炎；ミオパシー；筋炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性浮腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加；アクネ（瘡）；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季カタル性結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性ジストロフィー；角膜白斑；眼部天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；類肉腫症；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性又は難治性喘息；遅発性喘息及び気道過敏症；細気管支炎；気管支炎；子宮内膜症；睾丸炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷関連腸病変；セリアック病；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患及び血栓症により惹起された血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈症候群；ウイルス性疾患による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ誘発腎障害；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多発筋炎；ギラン・バレ症候群；メニエール病；多発神経炎；多発性神経炎；脊髄炎；単神経炎；神経根障害；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球系無形成症；再生不良性貧血；低形成貧血；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；顆粒球減少；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗しょう症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェーゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・病変；若はげ又は老年性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；下垂体炎；慢性副腎機能不全；アジソン病；保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷；エンドトキシンショック；偽膜性結腸炎；薬物又は放射線による結腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ起源の悪性腫瘍；急性又は慢性リンパ球性白血病；リンパ腫；肺気腫；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年性黄斑変性；硝子体瘢痕化；角膜アルカリ熱傷；紅斑性皮膚炎；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；抹消動脈疾患；発癌；固形癌腫瘍；癌転移；高山病；自己免疫肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆道炎；部分肝切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；「慢性期急性」肝不全から成る群より選択される。]
[0054] 式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群から選ばれるものである。]
[0055] 式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、特に好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎からなる群から選ばれるものである。非常に好ましくは、式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症及び乾癬から選択される。]
[0056] 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患若しくは障害の予防又は治療のための方法にも関する。]
[0057] さらにまた、式（Ｉ）の化合物は、１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患及び障害の予防及び／又は治療のために有用である。本発明の好ましい態様によれば、前記薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、ＮＳＡＩＤ、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニスト及び組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。]
[0058] また、本発明は、任意に１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて使用するための、本明細書において言及した疾患及び障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。]
[0059] 式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。]
[0060] 本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記に概説した反応の一般的順序に従って製造することができる。式（Ｉ）の化合物を生じる合成の可能性のうちの少数のみを記述してある。]
[0061] ]
[0062] 式（Ｉ）の化合物は、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ（ＣＨ３ＣＯＯ）３、ＬｉＢＨ４等の還元剤の存在下、メタノール、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒又はそれらの混合物中で、室温と対応する溶媒の沸点の間の温度にて、構造１の化合物を構造２の化合物と反応させることにより製造してもよい（文献：例えば、D．H．Boschelliら、J．Med．Chem．４８（２００５）３８９１−３９０２；Abdel−Magid、A．F．、J．Org．Chem．６１（１９９６）、３８４９−３８６２）。また、上記の還元的アミノ化工程は、構造１の化合物及び第一アミン、Ｒ１ａ−ＮＨ２又はＲ１ｂ−ＮＨ２を用いて行ってもよい；次いで、化合物Ｒ１ｂ−Ｘ及びＲ１ａ−Ｘ（式中、Ｘは、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素又はヨウ素等の反応性基を表す。）を用いたアルキル化反応により、第二置換基、Ｒ１ｂ又はＲ１ａをそれぞれ導入してもよい。このようなアルキル化反応は、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＬｉＨＭＤＳ等の塩基の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ等の溶媒又はそれらの混合物中で行ってもよい。１工程の還元的アミノ化と、２工程の還元的アミノ化−アルキル化の手順のいずれかを選択するかは、置換基Ｒ６の性質による。]
[0063] ]
[0064] ５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す構造１の化合物は、キシレン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、酢酸、トリフルオロ酢酸などの溶媒中で、室温または高温にて、酸（例えば、ＴＦＡ、酢酸、ＨＣｌ、その他）、塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、その他）、テトラアルキルアンモニウム塩または水除去剤（例えば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、モレキュラーシーブ、その他）等の添加剤の存在下または非存在下において、構造３の化合物を反応させることによって製造される（文献：例えば、A．R．Gangloff、J．Litvak、E．J．Shelton、D．Sperandio、V．R．Wang、K．D．Rice、Tetrahedron Lett．４２（２００１）、１４４１−１４４３；T．Suzuki、K．Iwaoka、N．Imanishi、Y．Nagakura、K．Miyta、H．Nakahara、M．Ohta、T．Mase、Chem．Pharm．Bull．、４７（１９９９）、１２０−１２２；R．F．Poulain、A．L．Tartar、B．P．Deprez、Tetrahedron Lett．、４２（２００１）、１４９５−１４９８；R．M．Srivastava、F．J．S．Oliveira、D．S．Machado、R．M．Souto−Maior、Synthetic Commun．、２９（１９９９）、１４３７−１４５０；E．O．John、J．M．Shreeve、Inorganic Chemistry２７（１９８８）、３１００−３１０４；B．Kaboudin，K．Navaee、Heterocycles６０（２００３）、２２８７−２２９２）。]
[0065] ]
[0066] 構造３の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の溶媒中で、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＣＤＩ等の１又は２以上のカップリング試薬の存在下において、およびトリエチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下または非存在下において、構造４の化合物を構造５の化合物と反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、A．Hamze、J．−F．Hernandez、P．Fulcrand、J．Martinez、J．Org．Chem．６８（２００３）７３１６−７３２１；および前述の文献）。]
[0067] ]
[0068] ３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す構造１の化合物も同様の方法にて製造される。（文献：例えば、C．T．Brain、J．M．Paul、Y．Loong、P．J．Oakley、Tetrahedron Lett．、４０（１９９９）３２７５−３２７８）。つまり、３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す構造１の化合物は、構造６の化合物を構造７の化合物と反応させることにより製造される。]
[0069] ]
[0070] 構造５および６の化合物は、メタノール、エタノール、ピリジンなどの溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下において、それぞれ構造８および９の化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩の１つと反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、T．Suzuki、K．Iwaoka、N．Imanishi、Y．Nagakura、K．Miyta、H．Nakahara、M．Ohta、T．Mase、Chem．Pharm．Bull．、４７（１９９９）、１２０−１２２；J．Cui、D．Crich、D．Wink、M．Lam、A．L．Rheingold、D．A．Case、W．T．Fu、Y．Zhou、M．Rao、A．J．Olson、M．E．Johnson、Bioorg．Med．Chem．、１１（２００３），３３７９−３３９２；R．Miller、F．Lang、Z．J．Song、D．Zewge、国際公開公報第２００４／０３５５３８号（Merck&Co．、Inc．、USA）；B．Kaboudin、K．Navaee、Heterocycles６０、（２００３）、２２８７−２２９２）。この工程において、構造６中に存在するアルデヒド官能基は、一時的な保護を必要とするかもしれない。]
[0071] ]
[0072] ２−チオフェン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール又は２−チオフェン−２−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造４の化合物を（ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔ、ＣＤＩなどのカップリング試薬を用いて）ヒドラジンと反応させ、構造１０の化合物を生成させることにより、同様に製造される。構造１０の化合物は、構造７の化合物とカップリングされ、構造１１の化合物を与える。構造４中に存在するアルデヒド官能基は、これらの修飾過程において、一時的な保護を必要とするかもしれない。構造１１の化合物は、逆の反応順序に従うことにより、すなわち、最初に構造７の化合物をヒドラジンとカップリングさせ、続いて対応するヒドラジド中間体を構造４の化合物と反応させることにより製造することもできる。所望の２−チオフェン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を生成させるための構造１１の化合物の脱水反応は、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ３等の溶媒中で、マイクロ波照射の存在下または非存在下、２０と１２０℃の間の温度で、構造１１の化合物を、トリフェニルホスフィン、Ｐ２Ｏ５、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等と組み合わせてＰＯＣｌ３、ＣＣｌ４またはＣＢｒ４等の試薬で処理することにより行われる（文献：例えば、M．A．Garcia、S．Martin−Santamaria、M．Cacho、F．Moreno de la Llave、M．Julian、A．Martinez、B．De Pascual−Teresa、A．Ramos、J．Med．Chem． ４８（２００５）４０６８−４０７５；C．T．Brain、J．M．Paul、Y．Loong、P．J．Oakley、Tetrahedron Lett．、４０（１９９９）３２７５−３２７８）。同様に、２−チオフェン−２−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体は、構造１１の化合物を、ピリジン、トルエン、ＴＨＦまたはアセトニトリル等の溶媒の存在下または非存在下、マイクロ波照射下または非照射下で、任意にＰ２Ｓ５と組み合わせて、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬にて高温で環化することにより得られる（文献：例えば、A．A．Kiryanov、P．Sampson、A．J．Seed、J．Org．Chem．、６６（２００１）７９２５−７９２９）。]
[0073] ]
[0074] 構造１、３、５、７、８及び１１の残基Ｒ４〜Ｒ７に、特にＲ６に存在する官能基の性質に応じて、これらの官能基は、一時的な保護を必要とするかもしれない。適切な保護基は、当業者に知られており、例えばアルコールを保護するためのベンジルまたはトリアルキルシリル基、ジオールを保護するためのケタールなどを含む。これらの保護基は、標準的な方法論に従って採用してもよい（例えば、T．W．Greene、P．G．M．Wuts、Protective Groups in Organic synthesis、３rdEdition、Wiley New York、１９９１；P．J．Kocienski、protecting groups、Thieme Stuttgart、１９９４）。あるいは、所望の残基Ｒ４〜Ｒ７、特にＲ６は、例えば、構造４又は６の化合物の、それぞれ構造５又は７の化合物の適切な前駆体との反応に続く、後半の工程で導入してもよい。加えて、Ｒ４〜Ｒ７、特にＲ６における所望の官能基は、（チエニル）−（フェニル）−オキサジアゾール又は（チエニル）−（フェニル）−チアジアゾール骨格にＲ１ａＲ１ｂＮ−基を導入した後に確立してもよい。構造５及び７の化合物、又はこれらの前駆体は、購入可能であるか、または当業者に公知の手順に従って製造される。構造４及び７のカルボン酸を、それぞれ構造９及び８のニトリルに変換する手順は、当業者に既知である。構造４中に存在するアルデヒド官能基の保護は、酸のニトリルへの変換に先だって行ってもよい。保護基は、利便性に応じて、変換の後すぐに開裂してもよく、又は後の工程で行ってもよい。]
[0075] ]
[0076] また、構造４の化合物の段階で既にＲ１ａＲ１ｂＮ−基を導入して構造１２の化合物を得てもよく、次いでこの化合物は、中央のオキサジアゾール又はチアジアゾール環を形成するために、下記のカップリング及び環化工程で使用される。]
[0077] ]
[0078] 構造４の化合物は、文献（例えば、G．Constantinoら、Il Farmaco、５９（２００４）、９３−９９；A．J．Carpenterら、Tetrahedron、４１（１９８５）３８０３−３８１２）に記載のように、構造１３の化合物を、Ｎ，Ｎ”−ジメチル−エチレンジアミン、次いでブチル−リチウム及び二酸化炭素と反応させることにより得ることができる。構造１３の化合物は、購入可能であるか、又は文献の手順（例えば、M．R．Dettyら、Heterocycles、４０（１９９５）９２５−９３７）に従って製造することができる。]
[0079] ]
[0080] 構造１３の化合物はまた、カルボン酸を直接、又は対応するアルコールを介して、アルデヒドに変換することにより、当業者に既知の方法を用いて、構造１４の化合物から得ることもできる。構造１４の化合物は購入可能であるか、又は文献の手順（例えば、T．E．Smithら、Heterocycles、５７（２００２）１２１１−１２１７；N．P．Gould、J．Org．Chem．、４５（１９８０）４５２８−４５３０；H．Fiesselmann、ドイツ特許出願、ＤＥ１０９２９２９（１９６０）、Ｆａｒｂｗｅｒｋｅ Ｈｏｅｃｈｓｔ ＡＧ）と同様に製造することができる。]
[0081] ]
[0082] 構造４の化合物はまた、構造１５の化合物のカルボン酸エステル官能基を直接、又は対応するアルコールを介して、アルデヒドに変換することにより、当業者に既知の方法を用いて製造することもできる。構造１５の化合物は、文献（例えば、H．Wynbergら、J．Org．Chem．、２９（１９６４）１９１９−１９２１）に記載の手順に従って製造することができる。]
[0083] ]
[0084] 構造４の化合物は、文献（例えば、I．C．Choongら、J．Med．Chem．、４５（２００２）５００５−５０２２）に記載のように、Ｒがメチル、エチル、ｔｅｒｔ．−ブチル等のＣ１−４アルキル基を表す構造１６の化合物から得ることもできる。構造１６の化合物は文献の手順（例えば、Y．Zhangら、J．Org．Chem．、７１（２００６）９４７５−９４８３；M．Shilaiら、J．Chem．Soc．Perkin Trans．１、２００１、４４２−４４４）と同様に製造してもよい。]
[0085] 上記の手順による構造４の化合物の合成については、下記の出発物質は購入可能である：３−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド、４−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド、３，４−ジメチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド、３−エチル−チオフェン、メチル ５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボキシレート、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル、４−メチル−２−チオフェンカルボン酸 メチルエステル及び３−エチル−２−チオフェンカルボン酸。]
[0086] 以下の実施例は、本発明を説明するが、これらの範囲を限定するものでは全くない。]
[0087] すべての温度は、℃で記す。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）によって（Ｖａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項；ｐ＝五重項、ｈｅｘ−六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数は、Ｈｚで示してある）；ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ１１００ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６×５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、勾配：５〜９５％のアセトニトリルの水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分）、ｔＲは、分で示してある；＊を付した保持時間又はＬＣ−ＭＳは、塩基性条件下、すなわち、１３ｍＭの水酸化アンモニウムを含む水中のＭｅＣＮ勾配で溶出するＬＣを意味し、その他の条件は同じであること、を意味する；＊＊を付した保持時間又はＬＣ−ＭＳは、下記の条件で溶出するＬＣを意味する：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、４．６ｘ３０ｍｍ、勾配：５−９５％のアセトニトリル水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋのＴＬＣ−プレート、シリカゲル６０ Ｆ２５４）；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、分取用ＨＰＬＣによって（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ ＲＰ１８、５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む、１０−９５％のアセトニトリル水溶液）又はＭＰＬＣによって（Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＭＤ−８０−１００ポンプ、Ｌｉｎｅａｒ ＵＶＩＳ−２０１検出器、カラム：３５０ｘ１８ｍｍ、Ｌａｂｏｇｅｌ−ＲＰ−１８−５ｓ−１００、勾配：１０％のメタノール水溶液〜１００％のメタノール）。]
[0088] （本明細書で使用する）略語
ａｑ．水性
ａｔｍ雰囲気
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡウシ血清アルブミン
ＣＣカラムクロマトグラフィー
ＣＤＩカルボニルジイミダゾール
ＤＣＣジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＥＡＤアゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＤＰＰＰ １，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−プロパン
ＥＡ酢酸エチル
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ”−エチル−カルボジイミド
ｅｑ．当量
Ｅｔ エチル
ｈ 時間
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＨＭＤＳリチウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン
Ｌｉｔ． 文献
Ｍｅメチル
ｍｉｎ 分
ＭＰＬＣ中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＯＡｃ酢酸ナトリウム
ＮＭＰ Ｎ−メチル−ピロリドン
ＯＡｃアセテート
Ｐｈフェニル
ｐｒｅｐ．分取用
ＰｙＢＯＰベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスフォリウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｒｔ 室温
ｓａｔ．飽和
Ｓ１Ｐスフィンゴシン１−リン酸
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ｔＲ 保持時間
５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は購入可能である。]
[0089] ５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物を、文献（G．Constantinoら、Il Farmaco ５９（２００４）、９３−９９；A．J．Carpenterら、Tetrahedron ４１（１９８５）３８０３−３８１２）に記載の手順に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝検出不可、１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．５７（ｓ、３Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、１３．６７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。]
[0090] ５−ホルミル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−カルボン酸
ａ） ３，４−ジメチル−チオフェン−２，５−ジカルボン酸モノエチルエステルを、文献の手順（H．Wynbergら、J．Org．Chem．、２９（１９６４）１９１９−１９２１）に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝検出不可；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２６−１．３３（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、６Ｈ）、４．２２−４．３３（ｍ、２Ｈ）、１２．９１（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。]
[0091] ｂ）３，４−ジメチル−チオフェン−２，５−ジカルボン酸モノエチルエステル（６．７０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ、９０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、−７８℃にて添加する。混合物を、−７８℃にて３０ｍｉｎ、次いで−１０℃にて１ｈ攪拌した後、さらにＤＩＢＡＬ（３０ｍｌ）を添加する。攪拌を−１０℃にて３０ｍｉｎ続ける。ＤＩＢＡＬ（３０ｍｌ）をさらに４回添加するが、各添加前に、混合物を−１０℃にて３０ｍｉｎ攪拌する。反応混合物を水で注意深くクェンチし、２ＮＮａＯＨ水溶液で希釈し、そしてＤＣＭで抽出する。有機抽出物を廃棄する。２５％ ａｑ．ＨＣｌの添加により水相を酸性化し、次いでＥＡで２回抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして高真空下で乾燥して、粗製の５−ヒドロキシメチル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−カルボン酸（３．００ｇ）を茶色がかった固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝検出不可。]
[0092] ｃ） ５−ヒドロキシメチル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−カルボン酸（３．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）とＭｎＯ２（２．５５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の、酢酸（６０ｍｌ）中の混合物を、８０℃にて３ｈ、次いで７０℃にて１６ｈ攪拌する。混合物をＨｙｆｌｏ上でろ過し、そしてろ液を濃縮する。粗生成物を、１０％のメタノールを含むＤＣＭで溶出するシリカゲル上のＣＣで精製する。得られた茶色がかった固体を、アセトニトリル及びメタノールに懸濁することによりさらに精製する。固形物をろ過により除き、そしてろ液を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ、５μｍ、アセトニトリル／水（０．５％ ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル）でさらに精製して、表題化合物（４３５ｍｇ）を黄色の固体として得る；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．４３（ｓ ｂｒ、６Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、１２．３５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。]
[0093] ４−エチル−５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸
ａ） ３−エチル−チオフェン（１２．１４ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）中の溶液を、１０℃に冷却した後、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（９．３１ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９０ｍｌ）中の溶液を滴下する。反応はわずかに発熱性である。混合物を攪拌し、そしてｒｔに温める。さらにアセトニトリル（４０ｍｌ）中に溶解したＮ−ブロモ−スクシンイミド（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴下する。攪拌を２ｈ続けた後、３回目の、アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解したＮ−ブロモ−スクシンイミド（０．５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加する。さらに１及び２ｈ後、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（それぞれ、０．７５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ及び５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌をもう１時間続けた後、溶媒を蒸発させる。残渣をＤＣＭ中に溶解し、２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨで２回、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を１８０℃／５０ｍｂａｒでの蒸留により精製して、２−ブロモ−３−エチル−チオフェン（１１．０ｇ）を無色の液体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）。]
[0094] ｂ） ２−ブロモ−３−エチル−チオフェン（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中の溶液を、−７５℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液を３．６ｍＬ）を添加する。混合物を−７５℃にて１ｈ攪拌する。ＤＭＦ（７６５ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を−７５℃にて２ｍｉｎ続ける。混合物を１０℃に温め、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（５ｍｌ）で処理し、水で希釈し、そしてＥＡ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を水（３０ｍｌ）、次いで塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗製の３−エチル−チオフェン−２−カルバルデヒド（６５０ｍｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．０３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。]
[0095] ｃ） 上記の３−エチル−チオフェン−２−カルバルデヒドを出発物質として、文献（G．Constantinoら、Il Farmaco、５９（２００４）、９３−９９；A．J．Carpenterら、Tetrahedron ４１（１９８５）３８０３−３８１２）に記載の手順と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ、［Ｍ−１］−＝１８３．１６；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．００（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。]
[0096] ５−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−チオフェン−２−カルボキサミジン
ａ） ４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル（２．７０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）中の溶液に、臭素（５．２５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。混合物を、ｒｔにて１ｈ、次いで４０℃にて３ｈ、そして再びｒｔにて１６ｈ攪拌する。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより分離する。生成物を含む画分を４５℃、１２０ｍｂａｒにて注意深く濃縮した後、それらを合わせ、そしてＥＡで抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして注意深く濃縮し、乾燥して、５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル（２．１ｇ）を無色の液体として得る；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．１９（ｓ、３Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）。]
[0097] ｂ） ５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル（１．８８ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）中の溶液を、−７５℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液を６．６ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＭＦ（１．３６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を−７８℃にて３０ｍｉｎ攪拌し、次いでｒｔに温める。攪拌をｒｔにて１ｈ続ける。反応を２Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍｌ）の添加によりクェンチする。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥＡ（５００ｍｌ）中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水で洗浄する。洗浄液をＥＡで再抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製する。上記のように、生成物を含む画分を４５℃、１２０ｍｂａｒにて注意深く濃縮した後、それらを合わせ、そしてＥＡで抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして注意深く濃縮し、そして乾燥して、５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル（７２０ｍｇ）をほぼ無色の液体として得る；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．５８（ｓ、３Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１４．１０、１１４．２０、１１４．５３、１４３．０４、１４３．１０、１４７．２９、１８４．８２。]
[0098] ｃ） ５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル（７２０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（８８７ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の、トルエン（４０ｍｌ）中の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置内で２ｈ還流する。混合物をｒｔに冷却し、ＥＡで希釈し、そして水で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル（９９０ｍｇ）をほぼ無色の油状物として得る；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．９５−４．０８（ｍ、４Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）。]
[0099] ｄ） ５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル（９９０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（２．０５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、次いでヒドロキシアミン塩酸塩（７０５ｍｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に溶解し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ ５０ｘ５０＋５０ｘ１００ｍｍ、０．５％のアンモニアを含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。）で分離して、Ｎ−［アミノ−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−メチル］−ヒドロキシアミン（５１０ｍｇ）を灰白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２９．１１。]
[0100] ｅ）Ｎ−［アミノ−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−メチル］−ヒドロキシアミン（５１０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の、水（１０ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）中の懸濁液に、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加する。澄んだ溶液をｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌した後、さらに１Ｎ ａｑ ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加する。攪拌を１０ｍｉｎ続ける。反応混合物を２５％アンモニア水溶液の添加により塩基性化し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ ５０ｘ５０＋５０ｘ１００ｍｍ、０．５％のアンモニアを含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。）で分離して、表題化合物（４０７ｍｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８５．１６；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．５３（ｓ、３Ｈ）、６．０６（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）。]
[0101] ５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド
ａ） ５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．２８ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸水和物（６１ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の、トルエン（８０ｍｌ）中の懸濁液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置内で３ｈ還流する。澄んだ溶液をＥＡで希釈し、そして水で２回洗浄する。洗浄液をＥＡで再抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３．６９ｇ）を、薄黄色の樹脂として得る、ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１５．１５。]
[0102] ｂ）５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．５２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２．９５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（２４０ｍｌ）中の混合物に、ヒドラジン水和物（１．５０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。懸濁液を０℃にて攪拌し、ＤＭＦで希釈し、そしてｒｔに温める。攪拌をｒｔにて２ｈ続けた後、溶媒を蒸発させる。残渣をアセトニトリル中に溶解し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５０ｘ５０＋１００ｘ５０ｍｍ、１０μｍ、０．５％のａｑ．アンモニアを含む、水中のアセトニトリルの勾配。）で分離して、表題化合物（２．４３ｇ）を無色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２８．９６；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９９−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）。]
[0103] ５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸
５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（６．９０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の溶液に、ジエチルアミン（５．９３ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０ｍｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４．３２ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物がわずかに温かくなる。反応混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した後、濃縮し、そして０−５０％のメタノールを含むＥＡで溶出する、シリカゲル上のＣＣで分離して、多量のジエチルアンモニウム塩を含む表題化合物（４．９５ｇ）を得る。そのため、物質（４．９４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍｌ）中に溶解し、クロロトリメチルシラン（２３．７ｇ、２１８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を５０℃にて１８ｈ攪拌した後、濃縮し、ＥＡ中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４．０５ｇ）を黄色の油状物として得る；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）。この物質を１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（８０ｍｌ）中に溶解し、そして６５℃にて２１４ｈ攪拌し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を高真空下で乾燥して、表題化合物（３．５６ｇ）を薄ベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２８．２０；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）。]
[0104] ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒドから、文献の手順（A． K． Chakraborti、G． Kaur、Tetrahedron ５５（１９９９）１３２６５−１３２６８）に従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）。]
[0105] ３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
購入可能な２−クロロ−６−メチル−フェノールから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ２．３３（ｓ、３Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。]
[0106] ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
購入可能な２−ヒドロキシ−３−メトキシ−トルエンから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）。]
[0107] ４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンゾニトリル
購入可能な４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６（ｓ、１Ｈ）。]
[0108] ４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾニトリル
４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル（５．０ｇ、３３．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却した後、１Ｍ ＢＢｒ３のＤＣＭ溶液（１３６ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をｒｔに到達させ、次いで攪拌を４５℃にて５日間続ける。次いで、氷水（５００ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を１ｈ攪拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）を添加する。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ、次いで４ｘ１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させ、表題化合物を茶色の固体（４．７ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３８（ｓ、３Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）。]
[0109] ４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
購入可能な４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルから、文献の手順（例えば、E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、synthesis、２００３、８９９−９０５）に従って、表題化合物を製造する；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２０（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。]
[0110] ３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
購入可能な２−エチル−６−メチル−フェノールから、文献の手順（G．Trapani、A．Latrofa、M．Franco、C．Altomare、E．Sanna、M．Usala、G．Biggio、G．Liso、J．Med．Chem．、４１（１９９８）１８４６−１８５４；A．K．Chakraborti、G．Kaur、Tetrahedron、５５（１９９９）１３２６５−１３２６８；E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、synthesis、２００３、８９９−９０５）に従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．２５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。]
[0111] ４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−メチル−５−プロピル−ベンズアミジン
購入可能な２−メチル−６−プロピル−フェノールから、文献の手順（例えば、B．RothらJ．Med． Chem．、３１（１９８８）１２２−１２９；及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンに対して引用した文献）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０９．４３；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）。]
[0112] ３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
購入可能な２−クロロ−６−メチル−フェノールから、文献の手順（例えば、B．RothらJ．Med．Chem．、３１（１９８８）１２２−１２９；及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンに対して引用した文献）と同様に、表題化合物を製造する；３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０１．００；１Ｈ ＮＭＲδ２．２４（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、４Ｈ）、５．９８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）；３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、５．７２（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、９．４８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。]
[0113] ４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンズアミジン
購入可能な２−メトキシ−６−メチル−フェノールから、文献の手順（例えば、B．RothらJ．Med．Chem．、３１（１９８８）１２２−１２９；及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンに対して引用した文献）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９７．２３。]
[0114] ４，Ｎ−ジヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン
購入可能な４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドから、文献の手順（３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを見よ。）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１８３．０６；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ３．７４（ｓ、３Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、２Ｈ）。]
[0115] ３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として、表題化合物を３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３７．０２；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．３０−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．８７（ｍ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）。]
[0116] ３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸
ａ） ５−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６０．９ｍｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）とピリジン（１５ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１８．９ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、２０ｍｉｎに渡って添加する。添加完了後すぐに、氷浴を除き、そして反応液をｒｔにてさらに２ｈ攪拌する。混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、そして水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニルエステル（１０．７５ｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、２．８５（ｑ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、３Ｈ）。]
[0117] ｂ）上記のトリフレート（１０．７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の攪拌溶液に、トリエチルアミン（７．３ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（３１．１ｇ、３６１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（８１９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４０５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、窒素下、順番に添加する。混合物を１１５℃にて５ｈ攪拌し、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（３５０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ ａｑ．ＨＣｌで２回、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を、ヘプタン：ＥＡ、１９：１で溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（５．９３ｇ）を無色の液体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ。]
[0118] ｃ） ３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（５．９３ｇ、２５．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１４０ｍｌ）及び２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（４５ｍｌ）中の懸濁液を、ｒｔにて１ｈ攪拌する。メタノールを蒸発させ、そして水性溶液をＤＣＭで２回抽出する。水層を３７％ ａｑ．ＨＣｌで酸性化する。生成する沈殿を集め、水で洗浄し、そして乾燥する。生成物をＥＡ（１００ｍｌ）からの再結晶化によりさらに精製して、３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−アクリル酸（４．２ｇ）を黄色の結晶として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。]
[0119] ｄ） ３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−アクリル酸（２．７５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の、エタノール（８０ｍｌ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２７５ｍｇ、１０％Ｐｄ、５０％の水で湿潤化）を添加する。混合物を、１ａｔｍのＨ２の下、ｒｔにて１６ｈ攪拌する。触媒をろ過し、そしてろ液を濃縮する。残渣をＥＡ中に溶解し、２Ｎ ａｑ．ＨＣｌ，、次いで１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ及び塩水で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、３−（２−エチル−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（２．８ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。]
[0120] ｅ） ３−（２−エチル−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（２．８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍｌ）中の溶液を、ＭｎＯ２（３．９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた混合物を８０℃にて４ｈ攪拌する。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮する。粗生成物を、ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（１．７６ｇ）をベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。]
[0121] ｆ） ３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（１．６７ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）及びヒドロキシアミン塩酸塩（７８０ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）の、１−メチル−２−ピロリドン中の溶液を、マイクロ波中で（３００Ｗ、照射の間、強制冷却）、８０℃に３０分加熱する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水と塩水で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（１．５５ｇ）をベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、２．９１−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３０（ｍ、５Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。]
[0122] ｇ）カリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（２．７１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を、注意深くメタノール（２５ｍｌ）中に溶解する。この溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（１．４４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、次いでメタノール（７．５ｍｌ）に溶解した３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（１．５０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８ｈ還流し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を２Ｎ ａｑ．ＨＣｌ中に溶解し、そしてＥＡで抽出する。水相のｐＨを、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨ５に調整し、そして混合物をＥＡで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、そして乾燥して、３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸（１．４ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２５１．１７。]
[0123] ４−ブロモ−２−エチル−６−メチル−アニリン
購入可能な２−エチル−６−メチル−アニリンから、文献の手順（R．A．Benkeser、R．A．Hickner、D．I．Hoke、O．H．Thomas、J．Am．Chem．Soc．、８０（１９５８）５２８９−５２９３）に従って、表題化合物を製造する；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｔ、Ｊ ７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｑ、Ｊ ７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）。]
[0124] ４−アミノ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル
４−ブロモ−２−エチル−６−メチル−アニリンから、文献の手順（J．Zanon、A．Klapars、S．Buchwald、J．Am．Chem．Soc．、１２５（２００３）２８９０−２８９１）に従って、表題化合物を製造する；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｔ、Ｊ ７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｑ、Ｊ ７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、７．２５（ｓ ｂｒ、２Ｈ）。]
[0125] ４−ブロモ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル
４−アミノ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル及び臭化銅（ＩＩ）から、文献の手順（M．P．Doyle、B．Siegfried、J．F．Dellaria Jr．、J．Org．Chem．、４２（１９７７）２４２６−２４２９）に従って、表題化合物を製造する；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｔ、Ｊ ７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｑ、Ｊ ７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）。]
[0126] ３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
４−ブロモ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル及び購入可能なアクロレインジエチルアセタールから、文献の手順（G．Battistuzzi、S．Cacchi、G．Fabrizi、R．Bernini、Synlett、８（２００３）１１３３−１１３６）に従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２（ｍ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ ７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ ７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）。]
[0127] ３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル
文献の手順に従い、トリエチルアミンを塩基として用いて、３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸 エチルエステルを、対応するヒドロキシアミジンに変換する（例えば、E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、synthesis、２００３、８９９−９０５）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２７９．５２；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．１９（ｍ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ ７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６８（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）。]
[0128] ４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−安息香酸エチルエステル
エチル４−シアノベンゾエートを出発物質として、表題化合物を４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０９．０５；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）。]
[0129] ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
ａ） ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（５．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液に、ｒａｃ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール（４．４９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、次いでトリフェニルホスフィン（１３．４ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を氷浴で冷却した後、ＤＥＡＤ（８．８７ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、トルエン中の４０％溶液を２３．４ｍＬ）を滴下する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、溶媒を真空除去し、そして残渣を、ヘプタン：ＥＡ、９９：１〜９２：８で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（７．２０ｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝検出されず。]
[0130] ｂ）カリウムｔｅｒｔ．−ブチレート（６．１８ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２５ｍｌ）中の溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（５．７４ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液に、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（７．２０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）中の溶液を添加する。混合物を７２ｈ還流した後、溶媒を真空除去する。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ、５μｍ、０．５％のｓａｔ．ａｑ．ＮＨ３を含む、水中の２−９５％アセトニトリル）で精製して、表題化合物（４．８５ｇ）を薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２９５．０６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、３．７６−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）。]
[0131] （Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル及び（ｓ）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールから、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ。]
[0132] （Ｒ）−３−クロロ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルとＬ−アルファ−ベータ−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を無色の油状物（１．３９ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．９６。]
[0133] （Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンズアミジン
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリルとＬ−アルファ−ベータ−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物（１．１６ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０。]
[0134] （Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン
４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンゾニトリルとＬ−アルファ−ベータ−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物（２．４６ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．９７。]
[0135] ｒａｃ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド
表題化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３１２．０５；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２１（ｓ、６Ｈ）、３．１４−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．９４（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）。]
[0136] （Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド
表題化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３１２．２５。]
[0137] （Ｓ）−Ｎ−（３−［２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物をベージュ色のワックス（１．１ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．９４。]
[0138] （Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド
４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物（１．０ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．９９。]
[0139] （Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物を赤みがかった油状物（１．３ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．９８。]
[0140] （Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル
ａ） ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（５．０６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中の溶液に、ＰＰｈ３（９．０６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−グリシドール（２．２９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、トルエン中のＤＥＡＤ（１５．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。ｒｔまで温めながら、混合物を１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、７：３で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリル（５．８５ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋４２］＋＝２５９．０８。]
[0141] ｂ） 上記のエポキシドをメタノール中の７Ｎ ＮＨ３（２５０ｍｌ）に溶解し、そして溶液を６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製（ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２３５．１１。]
[0142] Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
ａ） （ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、グリコール酸（２．４３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（６．１２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、８％のメタノールを含むＤＣＭを用いて、ＣＣにより精製して、（ｓ）−Ｎ−［３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド（７．０３ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２９３．１０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｓ、ｂｒ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）。]
[0143] ｂ） 文献の手順（例えば、E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、synthesis、２００３、８９９−９０５）に従って、上記のニトリルを、Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンに変換する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３２６．１３；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．１７（ｔ、Ｊ ７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ ７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、５．５８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、９．４６（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。]
[0144] Ｎ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ベンズアミジン
４−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリルを出発物質として、トリエチルアミンを塩基として用い、表題化合物をｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン（工程ｂ）と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６７．０４。]
[0145] Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ベンズアミジン
ａ） ４−シアノ−ベンゼンスルフォニルクロリド（１．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、エタノールアミン（４５４ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物がわずかに温かくなり（３０℃）そして濁る。混合物をｒｔにて３ｈ攪拌した後、ＥＡで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製の４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（１．２６ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ、［Ｍ＋１＋ＣＨ３ＣＮ］＋＝２６８．１３。]
[0146] ｂ） ４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（１．２５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（７７３ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（９３４ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の、メタノール中の混合物を、６０℃にて７ｈ攪拌する。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮する。残渣をＥＡ（２５０ｍｌ）中に溶解し、そして水（５ｍｌ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、表題化合物（７２０ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ。]
[0147] ［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ベンゼンスルフォニルアミノ］−酢酸エチルエステル
４−シアノ−ベンゼンスルフォニルクロリドとグリシンエチルエステル塩酸塩を出発物質として、表題化合物をＮ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ベンズアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３０２．０３；
｛２−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ベンゼンスルフォニルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−シアノ−ベンゼンスルフォニルクロリドと（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、表題化合物をＮ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ベンズアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３５９．０９；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．３５（ｓ、９Ｈ）、２．７３−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．９２−３．００（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ ｂｒ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ、２Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）。]
[0148] Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミジン
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル（２．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びヒドロキシアミン塩酸塩（２．７５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、表題化合物（２．３６ｇ）を、Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ベンズアミジン（工程ｂ）と同様に、白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１８１．００；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．７４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）。]
[0149] ４−アリル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
３−（４−シアノフェニル）−１−プロペンを出発物質として、表題化合物をｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン（工程ｂ）と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．０３。]
[0150] ４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
購入可能な４−アミノ−３−クロロ−５−メチルベンゾニトリルから、４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２００．０１；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．１５（ｓ、３Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）。]
[0151] ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸
ａ） Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍｌ）の水（２５０ｍｌ）中の氷冷溶液に、２−エチル−６−メチルアニリン（１５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を氷（１５０ｇ）で処理した後、ＮａＮＯ２（１０．７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍｌ）及び氷（５０ｇ）中の溶液を滴下する。混合物を０℃にて１ｈ攪拌する。５０％ ａｑ．Ｈ２ＳＯ４（２００ｍｌ）を添加し、そして攪拌をｒｔにて１８ｍｉｎ続ける。混合物をＤＣＭで抽出し、そして有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、２−エチル−６−メチル−フェノール（８．６ｇ）を暗赤色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。]
[0152] ｂ） ２−エチル−６−メチル−フェノール（８．４０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）及びヘキサメチレンテトラアミン（１２．９７ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の、酢酸（６０ｍｌ）及び水（１４ｍｌ）中の溶液を、１１５℃に加熱する。水を、１１７℃にて、蒸留により除き、そしてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置にて集める。次いで、水分離器を還流コンデンサに換え、そして混合物を３ｈ還流する。混合物をｒｔに冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、そしてＥＡで抽出する。有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させる。残った固体をＥＡ中に溶解し、そしてヘプタンで処理して、結晶化を開始する。固形物を集め、そして乾燥して、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（３．１３ｇ）を無色の結晶粉末として得る；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。]
[0153] ｃ） ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（３４．９ｇ、０．２１３ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３５０ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８．７ｇ、０．４２５ｍｏｌ）及び臭化ベンジル（３６．４ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃にて２ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、水で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、そして濃縮して、粗製の４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（４５ｇ）をオレンジ色の油状物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）。]
[0154] ｄ） ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（１３２ｇ、０．５１９ｍｏｌ）と２−メチル−２−ブテン（３６４ｇ、５．１９ｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ．−ブタノール（１５００ｍｌ）中の混合物に、ＮａＨ２ＰＯ４二水和物（２４９ｇ、２．０８ｍｏｌ）の水（１５００ｍｌ）中の溶液を添加する。この混合物に、ＮａＣｌＯ２（１８７．８ｇ、２．０８ｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物の温度を３０℃未満に維持し、そしてガスの発生を観察する。添加の完了後すぐに、オレンジ色の二相混合物を３ｈよく攪拌し、その後、ＴＢＭＥ（１５００ｍｌ）で希釈する。有機層を分離し、そして２０％ＮａＨＳ水溶液（１５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）で洗浄する。次いで、有機相を０．５Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１０００ｍｌ）で３回抽出し、そして水相を２５％ ａｑ．ＨＣｌ（５００ｍｌ）で酸性化し、そしてＴＢＭＥ（１０００ｍｌ）で２回抽出する。これらの有機抽出物を合わせ、そして溶媒を蒸発させて乾固し、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸を得る；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、１２．７０（ｓ、１Ｈ）。]
[0155] ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸ヒドラジド
４−ベンジルオキシ−３−エチル−３−メチル−安息香酸（８．３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．７ｍｌ）を添加し、そして混合物を０℃に冷却した後、ＰｙＢＯＰ（１４．５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加する。１０ｍｉｎ後、１ＭヒドラジンのＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液を滴下し、そして２ｈの間に、混合物をゆっくりとｒｔに温める。次いで、反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３、次に塩水で洗浄する。有機相を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、表題化合物（２４ｇ、純度４０％）を黄色のワックスとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．１０。]
[0156] （Ｓ）−３−エチル−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−安息香酸
ａ） ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸（１０．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の、トルエン中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ．ブチルアセタール（２２．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２４ｈ還流した後、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ．ブチルアセタール（２２．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加する。還流を３日間続け、そして三度目のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ．ブチルアセタール（２２．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加する。さらに４日間還流した後、混合物をＥＡ（２５０ｍｌ）で希釈し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．０２ｇ）を薄黄色の油状物として得る、１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．１６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）。]
[0157] ｂ） ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．０２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍｌ）とエタノール（５０ｍｌ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％ Ｐｄ）を添加する。混合物を、１ａｔｍのＨ２の下、ｒｔにて攪拌する。ろ過により触媒を除き、そしてろ液を濃縮する。残渣を再びＴＨＦ（５０ｍｌ）とエタノール（５０ｍ）に溶解し、そしてＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％Ｐｄ）で処理する。混合物を、１ａｔｍのＨ２の下、ｒｔにて２４ｈ攪拌した後、ろ過により触媒を再び除く。ろ液を濃縮し、そして乾燥して、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１３ｇ）を薄黄色の油状物として得る；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、９Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）。]
[0158] ｃ） （ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル及びＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（工程ａ）のみ）について記載した手順に従って、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３−エチル−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−安息香酸 ｔｅｒｔ．ブチルエステルに変換する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３６８．１１；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１−３．９７（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。]
[0159] ｄ） ３−エチル−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ．ブチルエステル（５．９４ｇ、１６．２ｍｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加し、そして混合物をｒｔにて２ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして残渣をアセトニトリル中に溶解し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにて分離して、表題化合物（２．２０ｇ）を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３１２．１８。]
[0160] ５−［３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒド
方法Ａに従い、５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸（４６８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン（５４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１４０ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３０１．０４；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２４（ｓ、６Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）。]
[0161] ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ホルミル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（方法Ａ）
５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（２２６ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌した後、ｒａｃ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド（２１７ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を添加する。攪拌を１００ｍｉｎ続けた後、後処理を行うことなく、混合物を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＧＲＯＭ−ＳＩＬＯＤＳ−４ＨＥ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、アセトニトリル中の、（０．５％のＨＣＯＯＨを含む）９０％〜５％の水）で分離し、ヒドロキシ−アミジンエステル中間体（７０ｍｇ）を薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５０．１４。この物質をジオキサン（４０ｍｌ）中に溶解し、そして得られた溶液を１１０℃に１６ｈ加熱する。溶媒を真空除去し、そして残渣を乾燥して、表題化合物（６０ｍｇ）を薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４３２．０７；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３４（ｓ、６Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．９８（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。]
[0162] ｒａｃ−５−｛３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルバルデヒド
５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸とｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンを出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２９．１６；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．１０−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．４９（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）。]
[0163] ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸とｒａｃ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４６．１５；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３４（ｓ、６Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．９９（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）。]
[0164] （２Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸と（ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４５．９２。]
[0165] ３−｛４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸
５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸と３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸を出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３７１．０４；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３６−２．４２（ｍ、８Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．８９−２．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、１２．２６（ｍ、１Ｈ）。]
[0166] Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸とＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４６０．１７；１Ｈ ＮＭＲδ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）。]
[0167] ３−｛２−エチル−４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸と３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸 エチルエステルを出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４１３．１５；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３−３．００（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）。]
[0168] Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−ホルミル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
５−ホルミル−３、４−ジメチル−チオフェン−２−カルボン酸とＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４７４．０７；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−４．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）。]
[0169] ３−｛２−エチル−４−［５−（５−ホルミル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
５−ホルミル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−カルボン酸と３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸を出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３９９．０５。]
[0170] 還元的アミノ化（方法Ｂ）
５−ホルミル−チオフェン−２−イル−オキサジアゾール誘導体（１ｅｑ．、通常のスケール０．０２−０．２５ｍｍｏｌ）及び適宜なアミン（２−４０ｅｑ．）の、メタノール（２４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２０ｅｑ．）のメタノール中の溶液を添加する。混合物をｒｔにて一晩攪拌した後、水（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈し、そしてギ酸（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）で酸性化する。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１９ｘ５０ｍｍ、５μｍ、０．５％のギ酸を含む１０％〜９５％アセトニトリル水溶液）で分離して、所望の５−アミノメチル−チオフェン−２−イル−オキサジアゾール誘導体を、無色〜薄黄色の樹脂として得る。]
[0171] 還元的アミノ化（方法Ｃ）
５−ホルミル−チオフェン−２−イル−オキサジアゾール誘導体（１ｅｑ．、通常のスケール０．０２−０．２５ｍｍｏｌ）及び適宜なアミン（２−４０ｅｑ．）の、ＤＣＭ（２４ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）（３ｅｑ．）を添加する。混合物を２ｈ攪拌した後、さらにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３ｅｑ．）を添加する。懸濁液の攪拌をさらに２ｈ続け、そして三度目のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３ｅｑ．）を添加する。混合物を１６ｈ攪拌した後、ＤＣＭを蒸発させる。残った残渣を水（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びギ酸（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈し、そして得られた溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１９ｘ５０ｍｍ、５μｍ、０．５％のギ酸を含む１０％〜９５％アセトニトリル水溶液）で分離して、所望の５−アミノメチル−チオフェン−２−イル−オキサジアゾール誘導体を、無色〜薄黄色の樹脂として得る。]
[0172] 還元的アミノ化（方法Ｄ）５−ホルミル−チオフェン−２−イル−オキサジアゾール誘導体（１ｅｑ．、通常のスケール０．０２−０．２５ｍｍｏｌ）及び適宜なアミン（２−４０ｅｑ．）の、メタノール（２４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）（１０ｅｑ．）を添加する。混合物を２ｈ攪拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｅｑ．）を添加する。懸濁液の攪拌を１６ｈ続けた後、ＮａＢＨ４（２０ｅｑ．）を添加し、そしてｒｔにて攪拌をさらに１６ｈ続ける。反応混合物を水（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）とギ酸（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈し、そして得られた溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８ １９ｘ５０ｍｍ、５μｍ、０．５％のＨＣＯＯＨを含む１０％〜９５％アセトニトリル水溶液）で分離して、所望の５−アミノメチル−チオフェン−２−イル−オキサジアゾール誘導体を、無色〜薄黄色の樹脂として得る。]
[0173] （Ｓ）−５−｛３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−３−エチル−チオフェン−２−カルバルデヒド（方法Ｅ）
４−エチル−５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ ＨＣｌ（２３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中の溶液を、ｒｔにて５ｍｉｎ攪拌した後、（ｓ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（３４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ、次いで８５℃にて２日間攪拌する。反応混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、０．５％のギ酸を含む水中のアセトニトリルの勾配で溶出）で分離することにより、表題化合物を無色の油状物（２８ｍｇ）として分離する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５７．１９。]
[0174] Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（４−エチル−５−ホルミル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
４−エチル−５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸とＮ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−ホルミル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを出発物質として、方法Ｅに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４７４．２０。]
[0175] ３−｛２−エチル−４−［５−（４−エチル−５−ホルミル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
４−エチル−５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸と３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸エチルエステルを出発物質として、方法Ｅに従い、次いで、対応するプロピオン酸エステル誘導体をｒｔにて１ｈ、メタノール中１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨで処理することにより、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３９９．２０。]
[0176] Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［３−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
（ｓ）−３−エチル−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−安息香酸（３００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）及び５−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−チオフェン−２−カルボキシアミジン（２８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から、方法Ｅに従って、表題化合物（１５３ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５９．９６；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６．ＤＭＳＯ）：δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．８７−７．９０（ｍ、３Ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）。]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩：式中、Ａは、を表し（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のチオフェン基に結合する結合を示す。）；Ｒ１ａは、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル又は２−ヒドロキシエチルを表し；Ｒ１ｂは、水素又はＣ１−３−アルキルを表し；又はＲ１ａとＲ１ｂは、それらが結合する窒素とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はモルフォリン環を形成し；Ｒ２は、水素又はＣ１−２−アルキルを表し；Ｒ３は、水素又はＣ１−２−アルキルを表し；Ｒ４は、水素、Ｃ１−２−アルキル、メトキシ又はハロゲンを表し；Ｒ５は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシを表し；Ｒ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＯ−ＮＨＲ６１、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＮＨＣＯ−Ｒ６４又は−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ６１を表し；Ｒ６１は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−Ｃ１−２−アルコキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、２−（Ｃ１−４−アルキルアミノ）エチル、２−（ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、（Ｃ１−４−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル又は２−（Ｃ１−４−アルキルカルボキシ）エチルを表し；Ｒ６２は、水素又はメチルを表し；Ｒ６３は、メチル、エチル、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノを表し；Ｒ６４は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−アミノエチル又は２−メチルアミノ−エチルを表し；ｍは、整数の１又は２を表し；ｎは、０、１又は２を表し；そしてＲ７は、水素、Ｃ１−２−アルキル又はハロゲンを表す。
請求項2
Ａがを表す、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
請求項3
Ｒ１ａがＣ４−５−アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
請求項4
Ｒ１ａがＣ１−４−アルキル、Ｃ３−４−シクロアルキル又は２−ヒドロキシエチルを表し、かつＲ１ｂがＣ１−３−アルキルを表すか；又はＲ１ａとＲ１ｂが、それらが結合する窒素とともに、アゼチジン又はピロリジン環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
請求項5
Ｒ１ａがＣ１−４−アルキルを表し、そしてＲ１ｂがＣ１−２−アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
請求項6
Ｒ２がＣ１−２−アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
請求項7
Ｒ３が水素を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
請求項8
Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がＣ１−３−アルキル又はメトキシを表し、そしてＲ７がＣ１−２−アルキル又はクロロを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
請求項9
Ｒ６が、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＯ−ＮＨＲ６１、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ又は−ＮＲ６１Ｒ６２を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
請求項10
Ｒ６が、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
請求項11
Ｒ６４が、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチルを表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
請求項12
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；３−［２，６−ジメチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール；Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−メチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（４−｛５−［５−（イソプロピルアミノ−メチル）−４−メチル−チオフェン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロピル］−アセタミド；Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−｛３−［２，６−ジメチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（５−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセタミド；Ｎ−（３−｛４−［５−（５−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸；Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−６−メチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（ブチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；３−［４−（５−｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸；及び３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；又は、そのような化合物の塩。
請求項13
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：（Ｒ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−エチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；（Ｒ）−３−［２−エチル−４−（５−｛４−エチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール；Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−エチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛４−エチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−エチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；３−［２−エチル−４−（５−｛４−エチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸；Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（５−｛５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド；Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−イソブチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；（３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸；｛３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−酢酸；３−｛３−［２−エチル−６−メチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；３−（３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸；３−｛３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［３−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［３−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；（Ｓ）−１−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール；３−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロパン−１−オール；３−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール；２−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロパン−１，３−ジオール；（Ｓ）−１−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール；（Ｓ）−１−（２−アミノ−エチルアミノ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール；（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−酢酸；［（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−酢酸；３−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸；Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アセタミド；Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチルアミノ−アセタミド；３−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−プロピオンアミド；及びＮ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド；又は、そのような化合物の塩。
請求項14
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
請求項15
医薬として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物。
請求項16
活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
請求項17
腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療のための、請求項１６に記載の使用。