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    • 专利摘要:
    下記式（I）：[式中、W, V, X, Y, A, R及びR’は、本明細書に記載される通りである]で表される化合物及び医薬的に許容できるその塩及びエステル、前記化合物の製造方法、及び特に抗癌剤としてのそれらの使用方法が提供される。
    公开号:JP2011506380A
    申请号:JP2010537394
    申请日:2008-12-05
    公开日:2011-03-03
    发明作者:チャン，ジン；チャン，チュミン；チャン，ナン；ディン，チンジー；ヤン，ソン
    申请人:エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ；
    IPC主号:C07D471-10
    专利说明:

    [0001] p53は、癌の進行に対する保護において中心的役割を演じる腫瘍抑制タンパク質である。それらは細胞統合性を抑制し、そして増殖抑制又はアポプトシスの誘発により、細胞の永久的に損傷されたクローンの増殖を妨げる。分子レベルで、p53は、細胞周期及びアポプトシスの調節に関係する一連の遺伝子を活性化することができる転写因子である。p53は、細胞レベルで、MDM2により確実に調節される有能な細胞周期インヒビターである。MDM2及び、p53は、フィードバック制御ループを形成する。MDM2はp53を結合し、そしてp53−調節された遺伝子のトランスアクチベーション能力を阻害する。さらに、MDM2は、p53のユビキチン−依存性分解を仲介する。p53は、MDM2遺伝子の発現を活性化し、従って、MDM2タンパク質の細胞レベルを高めることができる。このフィードバック調節ループは、MDM2及びp53の両者が正常な増殖細胞において低レベルで維持されることを保証する。MDM2はまた、細胞周期調節において中心的役割を演じる、E2Fのための補因子である。]
    [0002] MDM2：p53（E2F）の比は、多くの癌において異常調節される。時折存在する分子のp16INK4/p19ARF遺伝子座における欠失は、MDM2タンパク質分解に対して影響を及ぼすことが示されている。野生型p53と腫瘍細胞におけるMDM2-p53との相互作用の阻害は、p53の蓄積、細胞周期阻止及び/又はアポプトシスを導くべきである。従って、MDM2アンタゴニストは、単一の例として、又は広範囲の他の抗腫瘍治療と組合して、癌治療への新規アプローチを提供する。この手段の実施の可能性は、MDM2−p53相互作用の阻害のための異なった高分子手段（例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）の使用により示されている。MDM2はまた、p53として、保存された結合領域を通してE2Fを結合し、そしてサイクリンAのE2F−依存性転写を活性化し、このことは、MDM2アンタゴニストが、p53変異体細胞において効果を有することを示唆する。]
    [0003] MDM2のアンタゴニストとしての一連のスピロインドリノンは、これまでJ. Am Chem. Soc., 2005, 127, 10130に開示されている。]
    [0004] 本発明は、MDM2−p53相互作用の小分子インヒビターであるスピロインドリノン誘導体を供給する。細胞フリー及び細胞に基づくアッセイにおいては、本発明の化合物は、MDM2タンパク質とp53−様ペプチドとの相互作用を阻害することが示されている。細胞に基づくアッセイにおいては、それらの化合物は機械的活性を示す。癌細胞と野生型p53とのインキュベーションは、p53タンパク質の蓄積、p53−調節されたp21遺伝子の誘発、及びG1及びG2期における細胞周期阻止を導き、インビトロでの野生型p53細胞に対する可能性ある抗増殖活性をもたらす。対照的に、それらの活性は、匹敵する化合物濃度で変異体p53に関する癌細胞においては観察されなかった。従って、MDM2アンタゴニストの活性は同様に、作用のその機構に連結されている。それらの化合物は、有能且つ選択的抗癌剤であり得る。]
    [0005] 本発明は、下記式（I）：]
    [0006] [式中、Xは、-Cl、-F又は-Brであり；
    Rは、置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールであり、そして前記置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールは、下記式：]
    [0007] ]
    [0008] から成る群から選択され；
    Wは、-F、-Cl、-Br、-I、メチル、エチル、シクロプロピル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチル、-COOMe、エチニル、-CF3、ビニル、イソプロペニル、１−プロピニル、３−メチル−１−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−トリフルオロエチニル、フェニル、２−フラニル、２−チオフェニル及び４−チアゾリルから成る群から選択され；
    Yは、水素、-F、-Cl又はメチルであり；
    Vは、水素、-F、-Cl又はメチルであり；]
    [0009] Aは、結合、O、NH、CH2、C(=O)、C(=O)NH、NHC(=O)、NHC(=O)NH、S、S(=O)2 及びO(CH2)nから成る群から選択され；
    nは、１，２又は３であり；
    R’は、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール、置換されたアリール、置換されたシクロアルキル、及び-CR1R2C(=O)NR3R4から成る群から選択され、ここで
    R1, R2は、水素又は低級アルキルであり、又は独立して結合し、置換された又は未置換のシクロアルキルから選択された環状構造を形成し；そして]
    [0010] R3, R4は、水素、低級アルキル、アリール、低級アルケニル、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、シクロアルキル及び置換されたシクロアルキルから成る群から独立して選択され、但しR3, R4は両者とも水素ではなく、又はR3/R4は独立して連結し、置換された又は未置換のヘテロアリール、置換された又は未置換のシクロアルキル、置換された又は未置換のシクロアルケニル又は置換された又は未置換の複素環から選択された環状構造を形成する]で表されるスピロインドリノン；及び医薬的に許容できるその塩及びエステルに関する。]
    [0011] W, X, Y, A, R及びR’が上記の通りであり、そしてVが水素又はFである、式（I）の化合物が好ましい。
    W, X, A, R及びR’が上記の通りであり、Vが水素又はFであり、そしてYが水素又はFである、式（I）の化合物がさらに好ましい。
    X, A, R及びR’が上記の通りであり、WがF, Cl, Br, I又はエチニルであり、Yが水素又はFであり、そしてVが水素又はFである、式（I）の化合物がさらに好ましい。
    X, R及びR’が上記の通りであり、WがF, Cl, Br, I又はエチニルであり、Yが水素又はFであり、Vが水素又はFであり、そしてAがO又はNHであり、但しY及びVが両者ともFではない、式（I）の化合物がさらに好ましい。]
    [0012] Rが３−クロロフェニルであり；
    Aが-O-又は-NH-であり；
    R’がピペリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、フェニル、ピラジニル及びピラゾリルであり、それらのすべては置換されていないか、又は１〜５個の置換基により置換され得；そして
    残りのすべての置換基が上記の意味を有する、式（I）の化合物がさらに好ましい。]
    [0013] 最も好ましい化合物は、下記群から選択される：
    ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,]
    [0014] ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-プロピオニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(3-メタンスルホニル-プロピル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,]
    [0015] ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジエチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-イソプロピル4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[3-クロロ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[3-クロロ-6-(1-メチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-メチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,]
    [0016] ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[1-(1-ピロリジン-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[1-(1-ピロリジン-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-イソブチリル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-イソプロポキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,]
    [0017] ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソブチリル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソプロポキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-ピペリジニルオキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メトキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ヒドロキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-カルバモイルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-カルバモイルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,]
    [0018] ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2-メトキシ4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ヒドロキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルカルバモイル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2-クロロ-4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,]
    [0019] ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2,6-ジメチル-4-ピリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-ヒドロキシカルボニル-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,]
    [0020] ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2,6-ジメチル4-ピリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2,6-ジメチル4-ピリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(3-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルホニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルフィニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-ニトロ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アミノ-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,]
    [0021] キラル(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アミノ-フェノキシ)-5-クロロフェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’S, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[2-クロロ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,]
    [0022] ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ- 2-[ 2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ- 2- [1-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ- 2- (1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2- (2-ジメチルカルバモイル-2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2- (2,2-ジメチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,]
    [0023] キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ブロモ- 2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル]スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ- 2-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(3-エチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)]-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-チオフェニル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    キラル (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-フラニル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-フェニル-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2-ピラジニルオキシ)-フェニル]-スピロ-[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-(2-フラニル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-(2-チオフラニル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-フェニル]-フェニル-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-(2-チアゾリル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,]
    [0024] ラセミ性(2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-(2-チアゾリル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    キラル(2’R, 3R,4’S)-2’-｛2-[3-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジニルオキシ]-5-クロロフェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-(3-ピロリジニルオキシ)-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(3-メタンスルホニル-ピロリジニルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(3-エチルカルバモイル-ピロリジニルオキシ)-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-3-ピロリジニルオキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[トランス-4-(3-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-フルオロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(シクロヘキシルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(シクロペンチルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ-フェニル)]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,]
    [0025] ラセミ性(2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ -4’-(3-フルオロ -フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ-フェニル)] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ-2’-[ 2-(2,4-ジフルオロ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[ 2-(4-シアノ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[ 2-(4-シアノ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[ 2-(4-シアノ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル]-6-フルオロ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    キラル(2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-｛ 5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝-4’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,]
    [0026] ラセミ性(2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2’-｛ 5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-フルオロ-フェニル)-2’-｛5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ-2’-｛5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-｛5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-2’-[5-ヨード-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ)-5-フルオロ-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    キラル(2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] -4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-フルオロ-2-(シクロペンチルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ-5-ヨード)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ5-フルオロ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ-5-エチニル)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,]
    [0027] ラセミ性(2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    キラル(2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[2-シクロヘキシルオキシ-5-フルオロ-フェニル] -4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-2’-[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ-フェニル)]-6-フルオロ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ-フェニル)]-4’-(3-フルオロ -フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン,
    キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン 及び
    キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン。]
    [0028] 種々の基を示している本明細書及び特許請求の範囲においては、特にR’における基は、低級アルキル、低級-アルケニル、低級-アルキニル、ジオキソ-低級-アルキレン(例えばベンゾジオキシル基を形成する)、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-CF3、-NH2、-N(H、低級-アルキル)、-N(低級-アルキル)2、アミノカルボニル、カルボキシ、-NO2、低級-アルコキシ、チオ-低級-アルコキシ、低級-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級-アルキルカルボニル、低級-アルキルカルボニルオキシ、低級-アルコキシカルボニル、低級-アルキル-カルボニル-NH、フルオロ-低級-アルキル、フルオロ-低級-アルコキシ、低級-アルコキシ-カルボニル-低級-アルコキシ、カルボキシ-低級-アルコキシ、カルバモイル-低級-アルコキシ、ヒドロキシ-低級-アルコキシ、-NH2-低級-アルコキシ、-N(H、低級-アルキル)-低級-アルコキシ、-N(低級-アルキル)2-低級-アルコキシ、ベンジルオキシ-低級-アルコキシ、一- 又はニ-低級アルキル置換されたアミノスルホニル及び低級-アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、-N(H、低級-アルキル)又は -N(低級-アルキル)2により任意に置換され得る）から成る群から独立して選択された、１〜５個、又は好ましくは１〜３個の置換基により置換され得る。アリール、ヘテロアリール及び複素環のための好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル及びアミノである。]
    [0029] アルキル、アルケニル、アルキニル又は類似する基が同じ成分に両端で連結される場合、前記成分の２つの水素がアルキル、アルケニル、アルキニル又は類似する基の２つの端により置換され、従って環状構造体、例えばテトラリン、大環状環又はスピロ化合物が創造される。]
    [0030] 用語“アルキル”とは、１〜約20個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分れ鎖の飽和炭化水素基を言及する。ある態様においては、アルキル置換基は、低級アルキル置換基であり得る。用語“低級アルキル”とは、１〜８個の炭素原子及びある態様においては、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を言及する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル及びs−ペンチルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。]
    [0031] 本明細書において使用される場合、“シクロアルキル”とは、炭素原子のみから成るいずれかの安定した単環式又は多環式システムを言及し、それらのいずれかの環は飽和されており、そして用語“シクロアルケニル”とは、炭素原子のみから成るいずれかの安定した単環式又は多環式システムを言及し、そしてその少なくとも１つの環は部分的に不飽和である。両者の場合、５〜12個の炭素原子から成る単環式又はニ環式システムが特に好ましい。シクロアルキルの例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル、例えばビシクロオクタン、例えば[２．２．２]ビシクロオクタン又は[３．３．０]ビシクロオクタン、ビシクロノナン、例えば[４．３．０]ビシクロノナン、及びビシクロデカン、例えば[４．４．０]ビシクロデカン（デカリン）、又はスピロ化合物。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。]
    [0032] 用語“アルケニル”とは、本明細書において使用される場合、１つの二重結合を含み、そして２〜８個、好ましくは２〜６個の炭素原子を有する不飽和の直鎖又は枝分れ鎖の脂肪族炭化水素を意味する。そのような“アルケニル基”の例は、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルである。]
    [0033] 用語“アルキニル”とは、本明細書において使用される場合、１つの三重結合を含み、そして２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する不飽和の直鎖又は枝分れ鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。そのような“アルキニル基”の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルである。]
    [0034] 用語“ハロゲン”とは、本明細書において使用される場合、弗素、塩素、ヨウ素又は臭素、好ましくは弗素及び塩素を意味する。]
    [0035] “アリール”とは、一価の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基、好ましくは６〜10員の芳香族環システムを意味する。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。]
    [0036] “ヘテロアリール”とは、１〜４個の炭素原子がヘテロ原子により置換されている、単環式又はニ環式、好ましくは５〜10員の芳香族炭化水素を意味する。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。ニ環式であるアリール又はヘテロアリールの場合、１つの環はアリールであり得るが、他はヘテロアリールであり、そして両者は置換されているか又は置換されていないことが理解されるべきである。]
    [0037] “複素環”とは、置換されているか又は置換されていない、５〜８員の単環式又はニ環式の芳香族又は非芳香族炭化水素を意味し、ここで１〜３個の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄原子から選択されたヘテロ原子により置換されている。それらの例は、ピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；ピペリジニル；モルホリン−４−イル及び同様のものを包含する。]
    [0038] “ヘテロ原子”とは、N, O及びSから選択された原子を意味する。]
    [0039] “アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ”とは、酸素原子に結合される上記低級アルキル基のいずれかを言及する。典型的な低級アルコキシ基は、メトキシ、イソプロポキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ及び同様のものを包含する。複数のアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ及び同様のもの、及び置換されたアルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ−ホスホリルメトキシ及び同様のものもさらに、エトキシの意味内に包含される。]
    [0040] “医薬的に許容できる”、例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、等とは、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容でき、且つ実質的に非毒性であることを意味する。]
    [0041] “医薬的に許容できる塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、修酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、及び同様のものに由来するそれらの塩を包含する。塩基付加塩は、カリウム、ナトリウム、アンモニウム及び第四アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するそれらの塩化を包含する。用語“医薬的に許容できる塩”とはまた、式［I］の多環式化合物又はその対応する塩のプロドラッグも含んで成る。医薬化合物（すなわち、薬剤）の塩への化学的変性は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために当業者に良く知られている技法である。例えば、H. Ansel など., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照のこと。]
    [0042] 式（I）の化合物類及びそれらの塩は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、そして従って、ラセミ混合物又は異なった立体異性体として存在することができる。種々の異性体は、既知分離方法、例えばクロマトグラフィーにより単離され得る。本発明はすべての立体異性体を包含する。]
    [0043] 本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、より特定には腫瘍学的疾患の処理又は制御において薬剤として有用である。それらの化合物、及び前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌の処理又は制御において有用であり得る。]
    [0044] 本発明の化合物の“治療的有効量”とは、疾病の徴候を妨げるか、軽減するか、又は改善するために効果的であるか、又は処理される対象の生存を延長するために効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内である。]
    [0045] 本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、広い限界内で変化し、そして当業界において知られている態様で決定され得る。そのような用量は、個々の特定の場合における個々の必要条件、例えば投与される特定の化合物、投与の経路、処理される条件、及び処理される患者に従って調節されるであろう。一般的に、約70kgの体重のヒト成人への経口又は非経口投与の場合、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの毎日の用量が適切であり、但しその上限は、指摘される場合、限度をこえることができる。毎日の用量は、単一用量として又は分割された用量で投与され、又は非経口投与に関しては、それは連続注入として与えられ得る。]
    [0046] 本発明の製剤は、経口、鼻腔、局部（頸側及び舌下を包含する）、直腸、膣及び/又は非経口の投与のために適切なそれらの製剤を包含する。製剤は、便利には、単位投与量形で存在することができ、そして当業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。単一投与量形を形成するためにキャリヤー材料と組合され得る活性成分の量は、処理される宿主、及び投与の特定の態様に依存して、変化するであろう。単一投与量形を形成するためにキャリヤー材料と組合され得る活性成分の量は一般的に、治療効果を生成する式I又はII又はIII の化合物のその量であろう。一般的に、100％から、この量は、約１％〜約99％、好ましくは約５％〜約70％、最も好ましくは約10％〜約30％の活性成分の範囲であろう。]
    [0047] それらの製剤又は組成物の調製方法は、本発明の化合物とキャリヤー及び任意には、１又は複数の付属成分とを結合する段階を包含する。一般的に、製剤は、本発明の化合物と液体キャリヤー、又は細かく分割された固体キャリヤー、又は両者とを、均等に且つ親密に結合し、そして次に、必要なら、生成物を形状化することにより調製される。]
    [0048] 経口投与のために適切な本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、香料粉、ピル、錠剤、トローチ（風味を与えられら基材、通常スクロース及びアカシア又はトラガカントを用いる）、粉末、顆粒の形で、又は水性又は非水性液体中、溶液又は懸濁液として、又は水中油又は油中水液体エマルジョンとして、又はエリキシール又はシロップとして、又はパステル剤（不活性基材、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを用いる）として、及び/又はマウスウォシャーとして及び同様のものとして存在することができ、それぞれは、活性成分として、予定された量の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤又は又はペーストとして投与され得る。]
    [0049] “有効量”とは、疾病の徴候を妨げ、軽減し、そして改善するか、又は処理される対象の生存性を延長するために有効である量を意味する。
    “IC50”とは、特定の測定された活性の50％を阻害するために必要とされる特定の化合物の濃度を言及する。IC50は、中でも、続いて記載されるようにして、測定され得る。]
    [0050] “医薬的に許容できるエステル”とは、カルボキシル基又はヒドロキシ基を有する式（I）の従来の通りにエステル化された化合物を言及し、このエステルは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そしてインビボで（生物において）、それぞれその対応する活性カルボン酸又はアルコールに分解される。]
    [0051] 本発明の式（I）の化合物は、次の一般的スキームに従って合成され得る。式（I）の化合物は一般合成路における試薬又は剤の置換により調製され得ることは当業者に容易に明らかであろう。キラルクロマトグラフィーによる精製を用いて、式（I）の化合物は、光学的に純粋な又は富化された鏡像異性体として得られる。]
    [0052] ]
    [0053] 一般的に、適切に選択されたアルデヒドIが、リチウムヘキサメチルジシラミド、クロロトリアルキルシラン及び塩化アセチルと、ワンポット多段階態様で反応せしめられ、２−アザ−１，３−ブタジエンIIが生成され（スキーム１）、そして粗生成物として使用され得る。Ghosez, L. 及び他の人々は、２−アザ−１，３−ブタジエン類の調製、及び複素環を形成するためにアザDiels-Alder反応へのそれらの使用を報告している（参照：Tetrahedron 1995, 11021; J. Am. Chem. Soc. 1999, 2617；及びそこに引用される文献）。適切に選択されたアルデヒドIは、市販されているか、又は十分に確立された多数の文献の方法により合成され得る。]
    [0054] ]
    [0055] オキシインドールIII が、プロトン性様メタノール、エタノール、又は非プロトン性溶媒、例えばトルエン、O−キシレンのいずれかにおいて、加熱された条件下で塩基の存在下で、適切に置換されたアルデヒド又はケトンと反応せしめられ、中間体IVが得られる。通常使用される塩基は、ピロリジン又はピペラジンのいずれかである。中間体IVは保護され、中間体Vが得られる。保護基は、エチルクロロホルメート、ジ−tert−ブチルジカーボネート、SEM-Cl、臭化ベンジル、及び塩基、例えば４−（ジメチルアミン）ピリジン（DMAP）、トリエチルアミン、NaH又はLiHを用いることにより、十分に確立された文献の方法に従って結合され得る。保護基形成及びそれらの保護解除の例は、Greene, T.W. et al in “Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition. John Wiley & Sons Inc.により、包括的に記載され、そして再考されて来た。]
    [0056] ]
    [0057] 中間体Vが、110℃〜160℃の加熱及び無水条件下で、トルエン又は０−キシレンにおいて、スキーム１下で調製され、選択された２−アザ−ブタジエンIIと反応せしめられ、２種の鏡像異性体のラセミ混合物として示される主要生成物として中間体VI及びVI’が形成される。保護基（Pg）を除去するための続く反応は、種々のR2誘導体化された化合物VII 及びVII ′を導く（スキーム３）。PgがBoc基である場合、Boc基は、トリフルオロ酢酸又は110〜116℃の温度での延長された加熱のいずれかにより除去され得る。VI及びVI’又はVII 及びVII ’のラセミ混合物は、キラルSuper Fluid Chromatography (SFC)、キラルHPLC、又はキラルカラムクロマトグラフィーにより、２種のキラル鏡像異性体に容易に分割され得る。]
    [0058] ]
    [0059] R’が複素環又は置換された基である場合、化合物Iは、加熱条件下で、無水N, N−ジメチルホルムアミド又はN, N−ジメチルアセトアミド中、試薬VIII、及び化合物R’−L、塩基、例えばK2CO3又はCs2CO3の反応により調製され得る。Lは良好な脱離基、例えばCl, Br, I, OMs又はOTsである。化合物VIIIは、市販されているか、又は十分に確立された文献の方法に従って容易に調製される（スキーム４）。他方では、出発材料IXが、Mitsunobu反応条件下でR’−OHと反応され、中間体Xが得られ、これがLiAlH4又はDIBAL又はアルコールにより還元され、次にMnO2により又はSwern酸化条件下で酸化され、中間体Iが得られる（スキーム５）。]
    [0060] ]
    [0061] ]
    [0062] R’がアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリール基が選択される場合、中間体Iは、加熱条件下での化合物XI及びR’−OHのカップリング反応により調製され得る（スキーム６）。]
    [0063] Wがエチニル、１−プロピニル、イソプロペニル、１−プロピニル、３−メチル−１−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−トリフルオロエチニルである場合、化合物XII−a又はXII−bに再び接近するために、他の合成方法が用いられ得る。典型的には、対応するヨード−又はブロモ−置換されたフェニルを有する類似体XII−aが、まず、スキーム１−３における方法に従って調製され、続いて触媒パラジウム介在性Sonogashira反応により、それらのXII−bが得られる（スキーム７）。]
    [0064] ]
    [0065] 類似体XIII −aは、最初にスキーム１−３における方法に従って調製され、続いてXIII −bにおけるアミン基へのニトロ基の還元、次に還元性アミノ化反応を伴い、XIII −Cが得られる（スキーム８）。類似体XIV−bは、スキーム9にける方法に従って調製され得る。]
    [0066] ]
    [0067] ]
    [0068] 次の例及び引例は、本発明の理解を助けるために提供され、その真の範囲は特許請求の範囲に示される。]
    [0069] 例1a：中間体E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製：]
    [0070] メタノール（109ml）中、６−クロロオキシンドール（16.2g、92mモル）（Crescent）及び３−クロロ−ベンズアルデヒド（12.9g、92mモル）（Aldrich）の混合物に、ピロリジン（6.55g、92mモル）（Aldrich）を滴下した。次に、その混合物を70℃で３時間、加熱した。4℃への冷却の後、その混合物を濾過し、そして得られる沈殿物を集め、乾燥し、淡黄色の固形物（収量25.2g、95％）としてE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を得た。]
    [0071] 例1b：中間体E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：]
    [0072] ジクロロメタン（50ml）中、例５aで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（1g、3.4mモル）の溶液に、室温で、ジ−tert−ブチル−ジカルボネート（1.5g、6.9mモル）（Aldrich）を添加し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（1g、8.2mモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間、撹拌した。次に、その混合物を濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィーにより精製し、E/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、オレンジ色の固形物（収量1.3g、96％）として得た。]
    [0073] 例1c：中間体４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：]
    [0074] N, N−ジメチルホルムアミド（20ml）中、５−ヨードサリチルアルデヒド（2g、8.2mモル）（Aldrich）の溶液に、無水K2CO3（1.15g、8.2mモル）及び４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（2.3g、8.2mモル、Pharmacore）を添加した。反応混合物を60℃で18時間、加熱した。粗混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、水、ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（収量2.3g、63％）を得た。]
    [0075] 例1d：中間体１−[２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメトキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：]
    [0076] １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（0.8g、5mモル）（Aldrich)に、室温で窒素下でn−ブチルリチウム（2.5M、2ml、5mモル）（Aldrich）を添加した。その反応混合物を室温で10分間、撹拌した。次に、無水テトラヒドロフラン（20ml）を添加し、続いて例1cにおいて調製された４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（2.3g、5mモル）を添加した。混合物を室温で0.5時間、撹拌した後、塩化トリメチルシリル（0.55g、5mモル）（Aldrich）を滴下した。]
    [0077] 次に、混合物の温度を、冷却浴上で0℃に低めた。この混合物に、トリエチルアミン（0.7g、6.8mモル）を少しずつ、次にジエチルエーテル（40ml）中、塩化アセチル（0.5g、6.8mモル）の溶液を滴下した。冷却浴を除き、そしてその混合物を室温で１時間、撹拌した。混合物を窒素下でセライト上ですばやく濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、黄色の油状物として粗１−[２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメトキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得、そしてさらに精製しないで、次の段階のために使用した。]
    [0078] 例1e：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0079] トルエン（20ml）中、例1dで調製された１−[２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメトキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（5mモル）の溶液に、例1bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.7g、1.8mモル)を添加した。その反応混合物を、窒素下で150℃で５時間、加熱した。]
    [0080] その溶液を室温に冷却した後、メタノール（10ml）を添加し、そしてその混合物を濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（EtOAc：CH2Cl2＝１：１、次にEtOAc）に精製し、黄色の固形物（収量0.89g、64％）として、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを得た。
    C35H36Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]について計算されたHRMS(ES+) m/z: 776.1150。実測値: 776.1154。]
    [0081] 例２：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0082] 無水テトラヒドロフラン（30ml）中、例1eにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.89g、1.15mモル）の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（0.23g、2.3mモル）（Aldrich）、CuI（0.44g、2.3mモル）（Aldrich）及びトリエチルアミン（0.13g、2.3mモル）を添加した。その混合物を窒素下で５分間、ガス抜きし、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（160mg、0.23mモル）（Strem）を添加し、そしてその反応混合物を窒素下で80℃で２時間、加熱した。]
    [0083] その反応混合物を室温に冷却し、そしてシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、シリカゲルを酢酸エチルにより洗浄した。濾液を濃縮した。残渣に、メタノール（20ml）及びNaOH水溶液（1N、10ml）を添加した。その混合物を室温で２時間、撹拌し、次に酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を組合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン＝２：１）により精製し、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（収量0.24g、31％）として得た。
    C37H37Cl2N3O5+ H [(M+H)+]について計算されたHRMS(ES+) m/z: 674.2183。実測値: 674.2185。]
    [0084] 例3a：中間体ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)2’-[5-エチニル-2-（4-ピペリジニルメトキシ)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0085] 例２で調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.22g、0.32mモル）を、蟻酸（88％、Alfa）に溶解した。その反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次に飽和NaHCH3水溶液に注いだ。その混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を分離し、水、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)2’-[5-エチニル-2-（4-ピペリジニルメトキシ)-フェニル]- スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量0.19g、100％）として得た。]
    [0086] 例3b：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0087] ジクロロメタン（10ml）中、例３aで調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)2’-[5-エチニル-2-（4-ピペリジニルメトキシ)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの溶液に、無水K2CO3（0.2g、1.5mモル）及び無水酢酸（50mg、0.49mモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間、撹拌した。その混合物を酢酸エチルにより希釈し、水、ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：MeOH＝92：8）により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（収量0.12g、61％）として得た。
    C34H31Cl2N3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 616.1765。実測値: 616.1764。]
    [0088] 例4a：中間体４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）−ピペリジン１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：]
    [0089] N, N−ジメチルホルムアミド（20ml）中、５−ヨードサリチルアルデヒド（3g、12.1mモル）（Aldrich）の溶液に、無水K2CO3（5g、36.3mモル）及び４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（5.4g、18.1mモル、ASTATECH）を添加した。反応混合物を60℃で18時間、加熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を組合し、水、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）−ピペリジン１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色の油状物（収量4.38g、84％）として得た。]
    [0090] 例4b：中間体１−[２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：]
    [0091] 例1dに記載される方法に類似する態様で、例4aで調製された４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシ）−ピペリジン１−カルボン酸tert−ブチルエステル（22g、51mモル）を、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（13.4ml、51mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、25.7ml、51mモル）、塩化トリメチルシリル（8.09ml、51mモル）、トリエチルアミン（11.7ml、66mモル）及び塩化アセチル（5.88ml、66mモル）と反応せしめ、粗１−[２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。]
    [0092] 例4c：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0093] 例1eに記載される方法に類似する態様で、例5bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（14g、36mモル）を、トルエン（200ml）中、例4bにおいて調製された１−[２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−５−ヨード−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと140℃で６時間、反応せしめ、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量4.1g、15％）として得た。
    C34H34Cl2IN3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 762.0993。実測値:762.0993。]
    [0094] 例5a：中間体ラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0095] トリフルオロ酢酸（30ml）を、ジクロロメタン（30ml）中、例4cにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（2g、2.62mモル）の溶液に添加した。その混合物を室温で１時間、撹拌した。溶媒を真空下で蒸発し、次の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。その混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を分離し、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量1.7g、98％）として得た。]
    [0096] 例5b：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0097] 無水テトラヒドロフラン（2ml）中、例5aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（50mg、0.076mモル）の溶液に、トリエチルアミン（11.4mg、0.114mモル）及び塩化アセチル（6.5mg、0.083mモル）を添加した。その反応混合物を室温で0.5時間、撹拌した。その混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして水により洗浄した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をジクロロメタン及びヘキサンと共に粉砕し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量43mg、81％）として得た。
    C31H28Cl2IN3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 704.0575。実測値: 704.0573。]
    [0098] 例5c：キラル(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0099] ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンからの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（20mg、31％）（RO5219461-000）として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（17mg、27％）（RO5219462-000）として得た。]
    [0100] 例6a：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0101] 無水N, N−ジメチルホルムアミド（1ml）中、例5bにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの溶液に、トリメチルシリルアセチレン（0.2ml、1.4mモル）（Aldrich）、CuI（2mg）（Aldrich）及びトリエチルアミン（0.59ml、4.2mモル）を添加した。その混合物を窒素下で５分間、ガス抜きし、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（10mg、0.014mモル）（Strem）を添加し、そしてその反応混合物を窒素下で90℃で２時間、加熱した。その混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。]
    [0102] 有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物（50mg）を得た。固形物を、メタノール（10ml）に溶解し、そしてNaOH水溶液（1N, 1.2ml）を添加した。その混合物を室温で2時間、撹拌し、次に酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを黄色の固形物（収量17mg、20％）として得た。
    C33H29Cl2N3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 602.1608。実測値: 602.1610。]
    [0103] 例6b：キラル(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0104] 例6aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(70mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（15mg、22％）として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（30mg、44％）（RO5208432-000）として得た。]
    [0105] 例７：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0106] メタノール（10ml）中、例5aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの溶液に、ホルムアルデヒド（0.045ml、0.6mモル）及びNaCNBH3（28mg、0.45mモル）の水溶液（37重量％、Aldrich）を添加した。その反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次に濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：トリエチルアミン＝10：3.5）により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量70mg、35％）として得た。
    C30H28Cl2IN4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 676.0625。実測値: 676.0628。]
    [0107] 例8a：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0108] 例6aに記載される方法に類似する態様で、例７において調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.35g、0.51mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.51ml、5.1mモル）、CuI（10mg）、トリエチルアミン（1.56g、15.3mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（36mg、0.051mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-(3-エチニル-4-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量0.115g、39％）として得た。]
    [0109] 例8b：キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0110] 例8aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(100mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを黄色固形物（35mg、35％）(RO5212439-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを黄色固形物（40mg、40％）（RO5212440-000）として得た。
    C32H29Cl2N3O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 574.1659。実測値: 574.1656。]
    [0111] 例9a：中間体５−ヨード−２−ニトロ−ベンズアルデヒドの調製：]
    [0112] 0℃での無水テトラヒドロフラン（200ml）中、５−ヨード−2−ニトロ安息香酸（37g、126mモル）の溶液に、ボランテトラヒドロフラン（1M、360ml、360mモル）を滴下した。次に、反応混合物を室温で24時間、撹拌した。その混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、そして粉砕した。沈殿物５−ヨード−２−ニトロ−フェニル−メタノールを、黄色の固形物（20g、57％）として集めた。]
    [0113] 固形物（5.5g）をジクロロメタン（100ml）に溶解し、そして活性化されたMnO2(15g)を添加した。次に、その混合物を還流下で４時間、加熱し、室温に冷却し、そしてセライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、５−ヨード−２−ニトロ−ベンズアルデヒドを黄色の固形物（収量4.2g、76％）として得た。]
    [0114] 例9b：中間体１−（５−ヨード−２−ニトロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：]
    [0115] 例1dに記載される方法に類似する態様で、例9aで調製された５−ヨード−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（4.2g、15mモル）を、2-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-5-ヨード-ベンズアルデヒドの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（2.4g、15mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、６ml、15mモル）、塩化トリメチルシリル（1.6g、15mモル）、トリエチルアミン（2.1g、20mモル）及び塩化アセチル（1.5g、20mモル）と反応せしめ、粗１−（５−ヨード−２−ニトロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。]
    [0116] 例9c：中間体ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-（5-ヨード-2-ニトロフェニル）スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0117] トルエン（40ml）中、例9bにおいて調製された１−（５−ヨード−２−ニトロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの溶液に、例1bにおいて調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（2g、5mモル）を添加した。反応混合物を窒素下で150℃で３時間、撹拌した。その後、溶液を室温に冷却し、そして濃縮した。残渣をジクロロメタン（20ml）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(10ml)を添加した。]
    [0118] 反応混合物を室温で0.5時間、撹拌した後、その混合物を濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分けた。水性層を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：CH2Cl2＝１：４）により精製し、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-（5-ヨード-2-ニトロフェニル）スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量1.8g、59％）として得た。
    C24H16Cl2IN3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 607.9636。実測値: 607.9638。]
    [0119] 例9d：中間体ラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -2’-（2-アミノ-5-ヨードフェニル）-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0120] メタノール（50ml）中、例9cにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-（5-ヨード-2-ニトロフェニル）スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.7g、1.15mモル）の懸濁液に、NH4Cl水溶液（0.61g、11.5mモル、20ml）、続いてZn粉末（0.75g、11.5mモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次にセライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル及びジクロロメタンにより抽出した。有機層を組合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc、次にEtOAc：MeOH＝19:1）により精製し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S) -2’-（2-アミノ-5-ヨードフェニル）-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.41g、61％）として得た。
    C24H18Cl2IN3O2+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 577.9894。実測値: 577.9894。]
    [0121] 例９e：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0122] o−キシレン（50ml）中、例9dにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -2’-（2-アミノ-5-ヨードフェニル）-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.16g、0.28mモル）の懸濁液に、１−アセチル−４−ピペリジノン（0.14g、1mモル、Lancaster）及びp−トルエンスルホン酸一水和物（15mg）を添加した。反応混合物を還流（180℃）下で８時間、加熱し、次に室温に冷却し、そして濃縮した。残渣に、メタノール（10ml）、酢酸（1ml）及びNaCNBH3（0.1g、1.6mモル）を添加した。]
    [0123] 反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次に濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：メタノール＝９：１）により精製し、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量、0.15g、76％）として得た。
    C31H29Cl2IN4O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 703.0734。実測値: 703.0730。]
    [0124] 例10：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0125] 例２に記載される方法に類似する態様で、例9eにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.14g、0.2mモル）を、無水テトラヒドロフラン中、トリメチルシリルアセチレン（39mg、0.4mモル）、CuI（76mg、0.4mモル）、トリエチルアミン（40mg、0.4mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（30mg、0.04mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量0.25g、84％）として得た。
    C33H30Cl2N4O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 601.1768。実測値: 601.1767。]
    [0126] 例11a：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-プロピオニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0127] 例5bに記載される方法に類似する態様で、塩化プロピオニル（15.4mg、0.17mモル）を、塩化アセチルの代わりに、出発材料として使用し、テトラヒドロフラン中、例5aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.15mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-プロピオニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量0.11g、100％）として得た。]
    [0128] 例11b：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-プロピオニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0129] 例6aに記載される方法に類似する態様で、例11aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-プロピオニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.14mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.14g、1.4mモル）、CuI（２mg）、トリエチルアミン（0.42g、4.17mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（9.8mg、0.014mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-プロピオニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量10mg）として得た。
    C34H31Cl2N3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 616.1765。実測値: 616.1760。]
    [0130] 例12a：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(3-メタンスルホニル-プロピル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0131] エタノール（２ml）中、例5aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの溶液に、メタンスルホン酸3-メタンスルホニル-プロピルエステル（54mg、0.25mモル）(WO2001062668)及びトリエチルアミン（0.031ml、0.225mモル）を添加した。その反応混合物を68℃で18時間、加熱し、次に室温に冷却し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(3-メタンスルホニル-プロピル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量0.1g）として得た。]
    [0132] 例12b：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(3-メタンスルホニル-プロピル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0133] 例6aに記載される方法に類似する態様で、例12aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2[1-(3-メタンスルホニル-プロピル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.13mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.13g、1.3mモル）、CuI（３mg）、トリエチルアミン（0.39g、3.84mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（8.9mg、0.013mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(3-メタンスルホニル-プロピル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、褐色の固形物（収量39mg、45％）として得た。
    C35H35Cl2N3O5S+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 680.1747。実測値: 680.1746。]
    [0134] 例13a：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0135] ジクロロメタン（２ml）中、例5aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.15mモル）の溶液に、トリエチルアミン(18.3mg、0.18mモル)及び塩化メタンスルホニル(19.1mg、0.165mモル)を添加した。その混合物を室温で0.5時間、撹拌した。その混合物をジクロロメタンにより希釈し、水により洗浄した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量、0.11g、99％）として得た。]
    [0136] 例13b：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0137] 例6aに記載される方法に類似する態様で、例13aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.11g、0.15mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.15ml、1.49mモル）、CuI（３mg）、トリエチルアミン（0.45g、4.46mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（10mg、0.015mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量51mg、54％）として得た。
    C32H29Cl2N3O5S + H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 638.1278。実測値: 638.1274。]
    [0138] 例13c：キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0139] 例13bにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(100mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（31mg、31％）(RO5246414-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（34mg、34％）（RO5216413-000）として得た。]
    [0140] 例14a：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0141] 例5bに記載される方法に類似する態様で、塩化ジメチルカルバミル（17.9mg、0.17mモル）を、塩化アセチルの代わりに、出発材料として使用し、テトラヒドロフラン中、例5aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.15mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量0.1g、91％）として得た。]
    [0142] 例14b：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0143] 例6aに記載される方法に類似する態様で、例14aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.14mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.13g、1.4mモル）、CuI（３mg）、トリエチルアミン（0.41g、4.08mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（9.5mg、0.014mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量35mg、41％）として得た。
    C34H32Cl2N4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 631.1874。実測値: 631.1873。]
    [0144] 例15a：中間体４−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：]
    [0145] 例4aに記載される方法に類似する態様で、５−ブロモサリチルアルデヒド（5.65g、28mモル）（Aldrich）を、N, N−ジメチルホルムアミド中、４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（5g, 14mモル、ASTATECH）及びK2CO3と反応せしめ、黄色のガム状物（収量5.15g、51％）として４−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。]
    [0146] 例15b：中間体１−[５−ブロモ−２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：]
    [0147] 例1dに記載される方法に類似する態様で、例15aで調製された４−（４−ブロモ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（5.5g、14.3mモル）を、4-(2-ホルミル-4-ヨード-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（3.97ml、14.3mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、5.7ml、14.3mモル）、塩化トリメチルシリル（1.81ml、14.3mモル）、トリエチルアミン（2.59ml、18.6mモル）及び塩化アセチル（1.31ml、18.6mモル）と反応せしめ、粗１−[５−ブロモ−２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。]
    [0148] 例15c：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0149] 例1eに記載される方法に類似する態様で、例5bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.8 g、4.62mモル）を、トルエン（50ml）中、例15 bにおいて調製された１−[５−ブロモ−２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(14.3 mモル)と140℃で６時間、反応せしめ、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量4.1g、15％）として得た。
    C34H34Cl2BrN3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 714.1132。実測値: 714.1134。]
    [0150] 例16a：中間体ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0151] 例5aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.13g、0.18mモル）を、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量90mg、82％）として得た。]
    [0152] 例16b：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0153] 例5aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（90mg、0.146mモル）を、無水テトラヒドロフラン中、塩化アセチル（13.8mg、0.175mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色固形物（収量50mg、52％）として得た。
    C31H28Cl2BrN3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 656.0713。実測値: 656.0713。]
    [0154] 例16c：キラル(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0155] ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(140mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（49mg、35％）(RO5219468-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを白色固形物（54mg、39％）（RO5219469-000）として得た。]
    [0156] 例17a：中間体３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒドの調製：]
    [0157] -78℃でのテトラヒドロフラン（100ml）中、４−ブロモ−３−フルオロアニソール（10g、48.7mモル、Matrix）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミン（32.5ml、THF中、1.8M、58.4mモル）を、15分間にわたって滴下した。その混合物を-78℃でさらに20分間、撹拌した。次に、N、N−ジメチル−ホルムアミド（4.53ml、58.4mモル）を添加した。その混合物を、-78℃で10分間、撹拌し、次に酢酸（12g、194mモル）により急冷し、そして続いて、水（16ml）を添加した。その混合物を酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン＝１：４）により精製し、３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒドを黄色の固形物（収量10g、89％）として得た。]
    [0158] 例17b：中間体３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの調製：]
    [0159] -50℃でのジクロロメタン（200ml）中、３−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（9.8g、42.06mモル）の溶液に、BBr3のジクロロメタン溶液（1M）（126ml、126mモル）を滴下した。その混合物を室温に徐々に暖め、そして１時間、撹拌し、次に水により急冷した。その混合物を、ジクロロメタンにより３度、抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを白色固形物（収量9g、98％）として得た。]
    [0160] 例17c：中間体４−（４−ブロモ−３−フルオロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン-1-カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：]
    [0161] 例4aに記載される方法に類似する態様で、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（3.69g、16.8mモル）を、N, N−ジメチルホルムアミド中、４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４g、11.2mモル、ASTATECH）及びK2CO3と反応せしめ、褐色の油状物（収量4.23g、94％）として４−（４−ブロモ−３−フルオロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルエステルを得た。]
    [0162] 例17d：中間体１−[３−ブロモ−６−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−２−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：]
    [0163] 例1dに記載される方法に類似する態様で、４−（４−ブロモ−３−フルオロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルエステル（4.22g、10.5mモル）を、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（2.18ml、10.5mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、4.2ml、10.5mモル）、塩化トリメチルシリル（1.33ml、10.5mモル）、トリエチルアミン（1.9ml、13.6mモル）及び塩化アセチル（0.97ml、13.6mモル）と反応せしめ、粗１−[３−ブロモ−６−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−２−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。]
    [0164] 例17e：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0165] 例1eに記載される方法に類似する態様で、例5bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.36g、3.5mモル）を、トルエン（30ml）中、１−[３−ブロモ−６−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−２−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(10.5 mモル)と140℃で６時間、反応せしめ、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量0.7g、28％）として得た。
    C34H33BrCl2FN3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 732.1038。実測値: 732.1035。]
    [0166] 例17f：キラル(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0167] ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(87mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを淡黄色の固形物（37mg、43％）(RO5219470-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを淡黄色の固形物（28mg、32％）（RO5219473-000）として得た。]
    [0168] 例18a：中間体ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ) -フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0169] 例5aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.6g、0.818mモル）を、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ) -フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量0.5g、98％）として得た。]
    [0170] 例18b：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0171] 例5aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ) -フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.158mモル）を、無水テトラヒドロフラン中、塩化アセチル（14.9mg、0.189mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量48mg、45％）として得た。
    C31H27BrCl2FN3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 674.0619。実測値: 674.0617。]
    [0172] 例19a：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0173] 例７に記載される方法に類似する態様で、例5aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.17g、0.257mモル）を、メタノール中、アセトアルデヒド（22mg、0.514mモル）及びNaCNBH3（22.5mg、0.39mモル）と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（収量80mg、45％）として得た。]
    [0174] 例19b：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0175] 例6aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（80mg、0.116mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.114g、1.16mモル）、CuI（５mg）、トリエチルアミン（0.35g、3.46mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（８mg、0.012mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-(3-エチニル-4-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量54mg、79％）として得た。
    C33H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 588.1815。実測値: 588.1818。]
    [0176] 例20a：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0177] 例７に記載される方法に類似する態様で、例18aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ) -フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、メタノール中、ホルムアルデヒド（37 wt%、Aldrich、0.028ml、0.38mモル）及びNaCNBH3（18mg、0.28mモル）と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（収量25mg、20％）として得た。
    C30H27BrCl2FN3O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 646.0670。実測値: 646.0674。]
    [0178] 例20b：キラル(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0179] ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(105mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（39mg、37％）(RO5221404-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを淡黄色の固形物（41mg、39％）（RO5221405-000）として得た。]
    [0180] 例21a：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0181] 例5bに記載される方法に類似する態様で、例18aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ) -フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（42mg、0.066mモル）を、テトラヒドロフラン中、塩化ジメチルカルバモイル（8.54mg、0.079mモル）及びトリメチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量27mg、58％）として得た。
    C32H30BrCl2FN4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 703.0885。実測値: 703.0882。]
    [0182] 例21b：キラル(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0183] ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(100mg)からの２種の鏡像異性体の分離を、キラルSFCにより実施し、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンをオフホワイト色の固形物（28mg、28％）(RO5219463-000)として、及びキラル (2’S, 3S, 4’R)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを淡黄色の固形物（23mg、23％）（RO5219466-000）として得た。]
    [0184] 例22a：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジエチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0185] 例5bに記載される方法に類似する態様で、塩化ジエチルカルバミル（24.6mg、0.18mモル）を、塩化アセチルの代わりに、出発材料として使用し、テトラヒドロフラン中、例5aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0．15mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジエチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量50mg、36％）として得た。]
    [0186] 例22b：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジエチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0187] 例6aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジエチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（50mg、0.066mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（64.7g、0.66mモル）、CuI（５mg）、トリエチルアミン（0.2g、1.97mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（4.56mg、0.0066mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジエチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量36mg、83％）として得た。
    C36H36Cl2N4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 659.2187。実測値: 659.2192。]
    [0188] 例23a：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0189] 例5bに記載される方法に類似する態様で、1-ピロリジンカルボニル塩化物（24.2mg、0.18mモル）を、塩化アセチルの代わりに、出発材料として使用し、テトラヒドロフラン中、例5aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0．15mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量90mg、82％）として得た。
    C34H33Cl2IN4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 759.0997。実測値: 759.1002。]
    [0190] 例23b：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0191] 例6aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（90mg、0.118mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.117g、1.18mモル）、CuI（５mg）、トリエチルアミン（0.36g、3.55mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（8.3mg、0.012mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量８mg、10％）として得た。
    C36H34Cl2N4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 657.2030。実測値: 657.2034。]
    [0192] 例24a：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソプロピル4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0193] N, N−ジメチルホルムアミド（2ml）中、例5aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン(0.1g、0.15mモル)の溶液に、トリエチルアミン（30.5mg、0.3mモル）及び２−ヨードプロパン（77mg、0.45mモル）を添加した。その反応混合物を75℃で24時間、加熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソプロピル4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量80mg、73％）として得た。]
    [0194] 例24b：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-イソプロピル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0195] 例6aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソプロピル4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（80mg、0.11mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.11g、1.1mモル）、CuI（５mg）、トリエチルアミン（0.34g、3.3mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（8mg、0.012mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-イソプロピル4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量10mg、15％）として得た。
    C34H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 602.1972。実測値: 602.1977。]
    [0196] 例25a：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0197] 例5bに記載される方法に類似する態様で、1-クロロカルボニル-2-イミダゾリジノン（40.4mg、0.27mモル）(Aldrich)を、塩化アセチルの代わりに、出発材料として使用し、テトラヒドロフラン中、例5aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.15g、0.23mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、白色の固形物（収量0.12g、71％）として得た。]
    [0198] 例25b：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0199] 例6aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.12g、0.15mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.15g、1.55mモル）、CuI（５mg）、トリエチルアミン（0.47g、4.65mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（11mg、0.016mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量25mg、25％）として得た。
    C35H31Cl2N5O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 672.1775。実測値: 672.1774。]
    [0200] 例26a：中間体３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒドの調製：]
    [0201] -78℃でのテトラヒドロフラン（100ml）中、４−クロロ−３−フルオロアニソール（10.2g、63.5mモル、Oakwood）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミン（42.3ml、THF中、1.8M、76.2mモル）を、15分間にわたって滴下した。その混合物を-78℃でさらに20分間、撹拌した。次に、N、N−ジメチル−ホルムアミド（5.9ml、76.2mモル）を一度に添加した。その混合物を、-78℃で10分間、撹拌し、次に酢酸（15.6g、254mモル）により急冷し、そして続いて、水（80ml）を添加した。その混合物を酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を分離し、濃縮し、３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒドを黄色の固形物（収量10g、85％）として得た。]
    [0202] 例25b：中間体３−クロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの調製：]
    [0203] -78℃でのジクロロメタン（200ml）中、３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（10g、53.2mモル）の溶液に、BBr3のジクロロメタン溶液（1M）（159ml、159mモル）を滴下した。その混合物を室温に徐々に暖め、そして１時間、撹拌し、次に水により急冷した。その混合物を、ジクロロメタンにより３度、抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を得た。残渣をジクロロメタン及びヘキサンと共に粉砕し、３−クロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを褐色の固形物（収量2.07g、22％）として得た。]
    [0204] 例25c：中間体４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルエステルの調製：]
    [0205] 例4aに記載される方法に類似する態様で、３−クロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（2.07g、11.8mモル）を、N, N−ジメチルホルムアミド中、４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.51g、9.88mモル、ASTATECH）及びK2CO2と反応せしめ、褐色の油状物（収量3.75g、84％）として４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。]
    [0206] 例25d：中間体１−[６−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：]
    [0207] 例1dに記載される方法に類似する態様で、４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ホルミル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.75g、10.5mモル）を、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（2.18ml、10.5mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、4.2ml、10.5mモル）、塩化トリメチルシリル（1.33ml、10.5mモル）、トリエチルアミン（1.9ml、13.6mモル）及び塩化アセチル（0.97ml、13.6mモル）と反応せしめ、粗１−[６−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。]
    [0208] 例25e：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0209] 例1eに記載される方法に類似する態様で、例5bで調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.63g、4. 2mモル）を、トルエン（50ml）中、１−[６−（１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルオキシ）−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン(10.5 mモル)と140℃で６時間、反応せしめ、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量1.13g、39％）として得た。
    C34H33Cl3FN3O5+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 688.1543。実測値: 688.1541。]
    [0210] 例26a：中間体ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-2’-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0211] 例5aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（1.0g、1.45mモル）を、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-2’-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色の固形物（収量0.85g、100％）として得た。]
    [0212] 例26b：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0213] 例5aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-2’-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（72.5mg、0.123mモル）を、無水テトラヒドロフラン中、塩化アセチル（11.6mg、0.148mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量30mg、39％）として得た。
    C31H27Cl3FN3O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 630.1124。実測値: 630.1128。]
    [0214] 例27：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[3-クロロ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0215] 例5bに記載される方法に類似する態様で、例26aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-2’-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（87.7mg、0.149mモル）を、無水テトラヒドロフラン中、塩化ジメチルカルバモイル（19.2mg、0.178mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[3-クロロ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量51mg、52％）として得た。
    C32H30Cl3FN4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 659.1390。実測値: 659.1392。]
    [0216] 例28：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[3-クロロ-6-(1-メチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0217] ジクロロメタン（2ml）中、例26aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)- 6-クロロ-2’-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]- 4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.17mモル）の溶液に、トリエチルアミン（34.3mg、0.34mモル）及びメチルイソシアネート（11.6mg、0.2mモル）を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ジクロロメタン及びヘキサンと共に粉砕し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[3-クロロ-6-(1-メチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量23mg、21％）として得た。
    C32H28Cl3FN4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 645.1233。実測値: 645.1232。]
    [0218] 例29：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-メチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0219] 例28に記載される方法に類似する態様で、例18aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(4-ピペリジニルオキシ) -フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（40mg、0.063mモル）をトリエチルアミン及びメチルイソシアネート（4.3mg、0.076mモル）と反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-メチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、淡黄色の固形物（収量37mg、85％）として得た。
    C32H28BrCl2FN4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 689.0728。実測値: 689.0732。]
    [0220] 例30：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0221] 例5bに記載される方法に類似する態様で、例５aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S) -6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-（4-ピペリジニルオキシ）-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.1g、0.15mモル）を、テトラヒドロフラン中、塩化ジメチルカルバモイル（19.5mg、0.18mモル）及びトリエチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量75mg、６８％）として得た。
    C32H31Cl2IN4O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 733.0840。実測値: 733.0841。]
    [0222] 例31a：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0223] 例5bに記載される方法に類似する態様で、例５aにおいて調製されたラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.15g、0.23mモル）を、テトラヒドロフラン中、４−メチルピペラジン−１−カルボニル塩化物（44.5mg、0.27mモル）及びトリメチルアミンと反応せしめ、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、黄色のガム状物（収量0.19g、99％）として得た。]
    [0224] 例31b：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0225] 例6aに記載される方法に類似する態様で、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（0.18g、0.23mモル）を、無水N, N−ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルアセチレン（0.23g、2.28mモル）、CuI（５mg）、トリエチルアミン（0.69g、6.8mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（16mg、0.023mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、褐色の固形物（収量0.12g、71％）として得た。
    C37H37Cl2N5O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 686.2296。実測値: 686.2295。]
    [0226] 例32a：中間体メタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルの調製：]
    [0227] 0℃でのジクロロメタン（90ml）中、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（4.5g、44mモル）（Aldrich）の溶液に、トリエチルアミン（5.4g、53mモル）及び塩化メタンスルホニル（3.73ml、48mモル、Aldrich）を添加した。反応混合物を0℃で１時間、次に室温で1.5時間、撹拌した。その混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を分離し、水、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗メタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルを白色の固形物（収量8g、100％）として得た。
    類似する転換がSuto, M.J. et al in J. Med. Chem, 1991, 2484により記載されている。]
    [0228] 例32b：中間体５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの調製：]
    [0229] 例4aに記載される方法に類似する態様で、５−ヨードサリチルアルデヒド（3g、12.1mモル）（Aldrich）と、N, N−ジメチルホルムアミド中、メタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステル(4g、22mモル)及びK2CO3と反応せしめ、５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを黄色の固形物（収量3.4g、85％）として得た。]
    [0230] 例32c：中間体１−[５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製：]
    [0231] 例1dに記載される方法に類似する態様で、５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（3.3g、10mモル）を、４−（２−ホルミル−４−ヨード−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、出発材料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（1.6g、10mモル）、n−ブチルリチウム（2.5M、4ml、10mモル）、塩化トリメチルシリル（1.1g、10mモル）、トリエチルアミン（1.36g、13.6mモル）及び塩化アセチル（1g、13.6mモル）と反応せしめ、粗１−[５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色のガム状物として得、そしてさらに精製しないで、次の段階に使用した。]
    [0232] 例32d：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0233] 例５bにおいて調製されたE/Z−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.2g、3mモル）を、トルエン（30ml）中、１−[５−ヨード−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル]−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（10mモル）の溶液に添加した。反応混合物を窒素下で140℃で２時間、加熱した。その混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（10ml）により希釈し、続いてトリフルオロ酢酸（5ml）を添加した。]
    [0234] 反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次に濃縮した。残渣を、炭酸水素ナトリウム水溶液によりpH7に中和した。次に、その混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc：CH2Cl2＝１：１）により精製し、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを黄色の固形物（収量1.5g、75％）として得た。
    C29H25Cl2IN2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 663.0309。実測値: 663.0309。]
    [0235] 例33a：ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    [0236] 例２に記載される方法に類似する態様で、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン（1.3g、1.97mモル）を、トリメチルシリルアセチレン（0.4g、3.94mモル）、CuI（0.75g、3.94mモル）、トリエチルアミン（0.4ml、3.94mモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.28g、0.39mモル）と反応せしめ、そして次にメタノール中、水性NaOHにより処理し、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンを、オフホワイト色の固形物（収量0.62g、56％）として得た。
    C31H26Cl2N2O4+ H [(M+H)+]についての計算されたHRMS(ES+) m/z: 561.1343。実測値: 561.1342。]
    [0237] 例33b：キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオンの調製：]
    权利要求:

    請求項1
    下記式：[式中、Xは、-Cl、-F又は-Brであり；Rは、置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールであり、そして前記置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールは、下記式：から成る群から選択され；Wは、-F、-Cl、-Br、-I、メチル、エチル、シクロプロピル、シアノ、メトキシ、ヒドロキシメチル、-COOMe、エチニル、-CF3、ビニル、イソプロペニル、１−プロピニル、３−メチル−１−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−トリフルオロエチニル、フェニル、２−フラニル、２−チオフェニル及び４−チアゾリルから成る群から選択され；Yは、水素、-F、-Cl又はメチルであり；Vは、水素、-F、-Cl又はメチルであり；Aは、結合、O、NH、CH2、C(=O)、C(=O)NH、NHC(=O)、NHC(=O)NH、S、S(=O)2 及びO(CH2)nから成る群から選択され；nは、１，２又は３であり；R’は、複素環、置換された複素環、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール、置換されたアリール、置換されたシクロアルキル、及び-CR1R2C(=O)NR3R4から成る群から選択され、ここでR1, R2は、水素又は低級アルキルであり、あるいは独立して結合して、置換された又は未置換のシクロアルキルから選択された環状構造を形成し；そしてR3, R4は、水素、低級アルキル、アリール、低級アルケニル、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、シクロアルキル及び置換されたシクロアルキルから成る群から独立して選択され、但しR3, R4は両者とも水素ではなく、又はR3/R4は独立して連結して、置換された又は未置換のヘテロアリール、置換された又は未置換のシクロアルキル、置換された又は未置換のシクロアルケニルあるいは置換された又は未置換の複素環から選択された環状構造を形成する]で表される化合物；及び医薬的に許容できるその塩及びエステル。
    請求項2
    W, X, Y, A, R及びR’が請求項１記載の通りであり、そしてVが水素又はFである、請求項１記載の化合物。
    請求項3
    W, X, A, R及びR’が請求項１記載の通りであり、Vが水素又はFであり、そしてYが水素又はFである、請求項１記載の化合物。
    請求項4
    X, A, R及びR’が請求項１記載の通りであり、WがF, Cl, Br, I又はエチニルであり、Yが水素又はFであり、そしてVが水素又はFである、請求項１記載の化合物。
    請求項5
    X, R及びR’が請求項１記載の通りであり、WがF, Cl, Br, I又はエチニルであり、Yが水素又はFであり、Vが水素又はFであり、そしてAがO又はNHであり、但しY及びVが両者ともFであることはない、請求項１記載の化合物。
    請求項6
    Rが３−クロロフェニルであり；Aが-O-又は-NH-であり；R’がピペリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、フェニル、ピラジニル及びピラゾリルであり、それらのすべては置換されていないか、又は１〜５個の置換基により置換され得；そして残りのすべての置換基が請求項１記載の意味を有する、請求項１記載の化合物。
    請求項7
    ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルメトキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン 及びラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルアミノ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
    請求項8
    ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-プロピオニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(3-メタンスルホニル-プロピル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-メタンスルホニル-4-ピペリジニルオキシ)フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)- フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン,ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ブロモ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1-メチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
    請求項9
    ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル(2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジエチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-ヨード-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(ピロリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1-イソプロピル4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[6-(1-アセチル-4-ピペリジニルオキシ)-3-クロロ-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[3-クロロ-6-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[3-クロロ-6-(1-メチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-ブロモ-6-(1-メチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-2-フルオロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及びラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
    請求項10
    ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[1-(1-ピロリジン-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[1-(1-ピロリジン-カルボニル)-4-ピペリジニルオキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-ジメチルカルバモイル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-イソブチリル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及びラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-イソプロポキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
    請求項11
    ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソブチリル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-イソプロポキシカルボニル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-ピペリジニルオキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1-メトキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、 ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(1-ヒドロキシカルボニルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-カルバモイルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-カルバモイルメチル-4-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及びラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
    請求項12
    ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2-メトキシ4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-ヒドロキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2-クロロ-4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-5-ヨード-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-｛5-エチニル-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-｛5-クロロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
    請求項13
    ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(2,6-ジメチル-4-ピリジニルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-(5-クロロ-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-シアノ-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(4-ヒドロキシカルボニル-フェノキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及びキラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-カルバモイル-フェノキシ)-5-エチニル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
    請求項14
    ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2,6-ジメチル4-ピリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル]スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2,6-ジメチル4-ピリジニルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(3-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェノキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-シアノ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルホニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-メチルスルフィニル-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-ニトロ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及びラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アミノ-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
    請求項15
    キラル(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アミノ-フェノキシ)-5-クロロフェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ヨード-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-エチニル-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(4-オキソ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’S, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[2-クロロ-6-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及びラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
    請求項16
    ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’R)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ-2-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ- 2-[ 2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソ-エトキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-｛5-ブロモ- 2- [1-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ- 2- (1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エトキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2- (2-ジメチルカルバモイル-2-メチル-プロポキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2- (2,2-ジメチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、及びラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
    請求項17
    キラル(2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-ブロモ- 2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル]スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性(2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ- 2-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(3-エチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)]-5-トリフルオロメチル-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール- 3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-ブロモ-2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-メチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’(1H)-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-チオフェニル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、キラル (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-フラニル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-フェニル-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-2-(2-ピラジニルオキシ)-フェニル]-スピロ-[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-(2-フラニル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-(2-チオフラニル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-フェニル]-フェニル-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、及びラセミ性 (2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-(2-チアゾリル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
    請求項18
    ラセミ性(2’R, 3’R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[2-ヒドロキシ-5-(2-チアゾリル)-フェニル]-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、キラル(2’R, 3R,4’S)-2’-｛2-[3-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジニルオキシ]-5-クロロフェニル｝-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-クロロ-(3-ピロリジニルオキシ)-フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(3-メタンスルホニル-ピロリジニルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(3-エチルカルバモイル-ピロリジニルオキシ)-フェニル｝-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、キラル (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(1-アセチル-3-ピロリジニルオキシ)-5-クロロ-フェニル]-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3R, 4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[トランス-4-(3-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-ピペリジニルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-フルオロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(シクロヘキシルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(シクロペンチルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、及びラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ-フェニル)]-4’-(3-クロロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
    請求項19
    ラセミ性(2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル)-スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ -4’-(3-フルオロ -フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ-フェニル)] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ-2’-[ 2-(2,4-ジフルオロ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[ 2-(4-シアノ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[ 2-(4-シアノ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[ 2-(4-シアノ-フェニルオキシ)-5-フルオロ-フェニル]-6-フルオロ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシフェニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、キラル(2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-フェニルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、及びラセミ性 (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-｛ 5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝-4’-(2,5-ジフルオロフェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
    請求項20
    ラセミ性(2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2’-｛ 5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-フルオロ-フェニル)-2’-｛5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ-2’-｛5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-｛5-フルオロ-2-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェノキシ] フェニル｝ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-2’-[5-ヨード-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、(2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ)-5-フルオロ-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、キラル(2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] -4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、キラル (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-フルオロ-2-(シクロペンチルオキシ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ-5-ヨード)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ-5-フルオロ)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ-5-エチニル)-フェニル]-4’-(3-フルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ)-5-ヨード-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、及びラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[2-(シクロヘキシルオキシ)-5-エチニル-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
    請求項21
    ラセミ性(2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル)スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、キラル(2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[2-シクロヘキシルオキシ-5-フルオロ-フェニル] -4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-2’-[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-4’-(3-クロロ-フェニル)-6-フルオロ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-4’-(3-クロロ-フェニル)-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ-フェニル)]-6-フルオロ スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、ラセミ性 (2’R, 3’R,4’S)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(シクロヘキシルオキシ-フェニル)]-4’-(3-フルオロ -フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、キラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-2’-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル) スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、及びキラル (2’R, 3’R,4’R)-6-クロロ-4’-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-2’-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル] スピロ[3H-インドール-3,3’-ピペリジン]-2,6’-ジオン、から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
    請求項22
    請求項１〜21のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
    請求項23
    薬剤として使用するための請求項１〜21のいずれか１項記載の化合物。
    請求項24
    癌、特に固形腫瘍、より特定には乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌の処理のための薬剤として使用するための請求項１〜21のいずれか１項記載の化合物。
    請求項25
    癌、特に固形腫瘍、より特定には乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌の処理のための薬剤の製造のためへの請求項１〜21のいずれか１項記載の化合物の使用。
    請求項26
    実質的に前述のような新規化合物、方法、工程及び使用。
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    WO2009077357A1|2009-06-25|
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    申请号 | 申请日 | 专利标题
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