专利摘要:
The present invention relates to the compounds of formula (I): wherein R1, R2, R3, R4 and Rs are as defined in the description. The invention also relates to medicaments.
公开号:FR3041639A1
申请号:FR1559252
申请日:2015-09-30
公开日:2017-03-31
发明作者:Balazs Balint；Andras Kotschy；Melinda Sipos；Csaba Weber；Nicolas Foloppe；David Walmsley；Michael Frank Burbridge；Francisco Humberto Cruzalegui
申请人:Laboratoires Servier SAS；Vernalis R&D Ltd；
IPC主号:

专利说明:

» dans laquelle : ♦ Ri représente un groupe cyano, un atome d’halogène ou un groupe alkyle en Ci à Cs linéaire ou ramifié optionnellement substitué par un à trois atomes d’halogène, ♦ R2 représente un hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ce linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2 à Cô linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2 à Ce linéaire ou ramifié, Cyi, un groupe cycloalkyle substitué par un groupe aryl-(alkyle en Co à Ce), un groupe Cyi-[OJn-(alkyle en Ci à Cô), un groupe Cyi-[0]n-(aIkényle en Ci à Ce), un groupe Cyi-NR-(alkyle en Ci à Cô), un groupe Cyi-S-(alkyle en Ci à Cô), un groupe Cyi-Cy2-(alkyle en Co à Cô) ou un groupe Cyi-(alkyle en Ci à Cô)-Cy2-, étant entendu que les groupements alkyle définis ci-dessus peuvent être linéaires ou ramifiés, ♦ R représente un hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à Cô linéaire ou ramifié, ♦ n est un nombre entier égal à 0 ou 1, ♦ R3 représente un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, -NRôRô , -NH-(alkyle en Co à C6)-Cy3, -NH-CO-(alkyIe en Co à C6)-Cy3, -NH-CO-(alkyle en Co à Cô>0-Cy3,
♦ R4 et R5, chacun indépendamment de l’autre, représentent un hydrogène ou un atome d’halogène, ♦ Ri, et IV, chacun indépendamment de l’autre, représentent un hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à Ce linéaire ou ramifié, ♦ Cyi, Cy2 et Cy3, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle, un aryle ou un groupe hétéroaryle, étant entendu que : - "aryle" désigne un groupe phényle, naphtyle, biphényle ou indényle, "hétéroaryle" désigne n’importe quel groupe mono- ou bi-cyclique composé de 5 à 10 chaînons de noyau, ayant au moins un groupement aromatique et contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l’oxygène, le soufre et l’azote, "cycloalkyle" désigne n’importe quel groupe carbocyclique non aromatique, mono-ou bi-cyclique, contenant de 3 à 11 chaînons de noyau, qui peut comprendre des systèmes cycliques condensés, pontés ou spiro, "hétérocycloalkyle" désigne n’importe quel groupe condensé ou spiro, non aromatique, mono- ou bi-cyclique, composé de 3 à 10 chaînons de noyau et contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l’oxygène, le soufre, SO, SO2 et l’azote, qui peut comprendre des systèmes cycliques condensés, pontés ou spiro, les groupes aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis et les groupes alkyle, alkényle, alkynyle pouvant être substitués par 1 à 4 groupes choisis parmi alkyle en Ci à Cs linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2 à Câ linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2 à Ce linéaire ou ramifié, alkoxy en Ci à Cô linéaire ou ramifié, (alkyle en Ci à Cô)-S- linéaire ou ramifié, hydroxy, oxo (ou N-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -C(0)-0R’, -C(0)-R’, -0-C(0)-R -C(0)-NR’R”, -NR’-C(0)-R”, -NR’R”, polyhalogénoalkyle en Ci à Cô linéaire ou ramifié, difluorométhoxy, trifluorométhoxy ou un halogène, étant entendu que R’ et R” représentent indépendamment l’un de l’autre un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à Cô linéaire ou ramifié substitué, leurs énantiomères et diastéréoisomères, et leurs sels d’addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, l’acide chlorhydrique, l’acide bromhydrique, l’acide sulfurique, l’acide phosphonique, l’acide acétique, l’acide trifluoroacétique, l’acide lactique, l’acide pyruvique, l’acide malonique, l’acide succinique, l’acide glutarique, l’acide fumarique, l’acide tartrique, l’acide maléique, l’acide citrique, l’acide ascorbique, l’acide oxalique, l’acide méthanesulfonique, l’acide camphorique, etc.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, Fhydroxyde de sodium, l’hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la terr-butylamine, etc.
Avantageusement, Ri représente un groupe méthyle ou cyano.
Dans un autre mode de réalisation de l’invention, R4 et R5 représentent chacun un atome d’hydrogène.
De préférence, R3 représente un groupe NH2.
En variante, R3 représente un atome d’hydrogène.
Dans un mode de réalisation, R2 représente un hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ce linéaire ou ramifié, un groupe alkényle en C2 à Cô linéaire ou ramifié, un groupe alkynyle en C2 à Ce linéaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle substitué par un groupe aryl-(alkyle en Co à Ce), un groupe Cyi-0-(alkyle en Ci à Ce), un groupe Cyi-[0]n-(aikënyle en Ci à Ce), un groupe Cyi-NR-(alkyle en Ci à Ce), un groupe Cyi-S-(alkyle en Ci à Ce), un groupe Cyi-Cy2-(alkyle en Co à Ce) ou un groupe Cyi-(alkyle en C2 à Ce)-Cy2-, étant entendu que les groupements alkyle définis ci-déssus peuvent être linéaires ou ramifiés.
Dans un autre mode de réalisation de l’invention, R2 représente Cyi, un groupe Cyi-(alkyle en Ci à Ce), un groupe Cyi-Cy2-(alkyle en Co à Ce) ou un groupe Cyi-(alkyle en Ci à Ce)-Cy2-. De manière davantage préférée, R2 représente : - un groupe cycloalkyle, - ou un groupe cycloa!kyl-(alkyle en Ci à Ce) ou phényl-(alkyle en Ci à Ce), ou un groupe phényl-cycloalkyle ou un groupe phényl-(alkyle en Ci à Ce)-cycloalkyle, dans lequel les groupes cycloalkyle et phényle ainsi définis peuvent être optionnellement substitués selon les définitions mentionnées précédemment.
Dans un troisième mode de réalisation, R2 représente un groupe alkyle en Ci à Cf, linéaire ou ramifié, dans lequel le groupe alkyle ainsi défini peut être optionnellement substitué selon les définitions mentionnées précédemment.
Dans un quatrième mode de réalisation, R2 représente un groupe Cyi-0-(alkyle en Ci à Cô). De manière davantage préférée, R2 représente un groupe pyridine-0-(alkyle en Ci à Cô), dans lequel le groupe pyridine ainsi défini peut être optionnellement substitué selon les définitions mentionnées précédemment.
Les composés préférés selon l’invention sont inclus dans le groupe suivant : - la 4-[2-méthyl-3-(3-phénylcyclobutyl)-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yI]pyridine- 2.6- diamine, - la4-[3-(3,3-difluorocyclobutyl)-2-méthyl-3iï-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridme- 2.6- diamine, - la 4-(3-{2-[(6-fluoropyridin-2-yl)oxy]éthyl}-2-méthy]-3//-jmidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine, - la 4-{3-[(l/ ,2R)-2-benzylcyclopropyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine, - la 4-[3-(3-fluorocyclobutyl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine, - la 4-(3-hexyl-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine, - la 4-(3-cyclobutyl-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine, - la 4-[3-(2-{[6-(difluorométhyI)pyridin-2-yl]oxy}éthyI)-2-méthyl-3/7-imidazo[4,5-bjpyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine, - la 4-[3-(5-méthoxy-2,3-dihydro-l//-indèn-2-yl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine, - la 4-(3-éthyl-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine, - la 4-[2-méthyl-3-(2-{[6-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]oxy}éthyl)-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine, - la 4-{3-[2-(2-méthoxycyclohexyI)éthyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-&]pyridin-5-yi}pyridine-2,6-diamine, - la 4-(2-méthyl“3-pentyl-3//-imidazo[4,5-è]pyridin~5-yI)pyridine-2,6-diamine, - la 4-(3-cyclohexyl-2-méthyl-3i/-imidazo[455-6]pyridin-5-yl)pyridine-2>6-diamine, - la 4-{2-méthyl-3-[3-(méthylsulfanyl)propyl]-3//-imidazo[4,5-&]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine} - la 4-{3-[(li ,25)-2-benzylcyclopropyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridm-5-yl}pyridine-2,6-diamine, - la 4-{2-méthyl-3-[2-(2-méthylphényl)éthyl]-3/f-imidazo[4,5-/>]pyridin-5-yi}pyridine-2,6-diamine, - la 4-(3-{2-[(6-chloropyridin-2-yl)oxy]éthyl}-2-méthyl-3i/-imidazo[4,5-è]pyridjn-5-yl)pyndine-2,6-diamine, - la 4-(3-{(2Æ)-2-[(6-fluoropyridin-2-yl)oxy]propyl}-2-méthyl-3/7-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine, - la 4-[2-méthyl-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine, - la 3-cyclopentyl-5-(2,6-diaminopyndin-4-yl)-3//-imidazo[4,5-è]pyridine-2-carbonitrile, - la 4-(3~cyclopropyI-2-méthyl-3//-iraidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine> leurs énantiomères et diastéréoisomères, et leurs sels d’addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. L’invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I), ledit procédé étant caractérisé en ce qu’il est utilisé comme produit de départ le composé de formule (II) :
(Π) dans laquelle A représente un atome d’halogène ou un groupe alkyle en Ci à Ce linéaire ou ramifié optionnellement substitué par un à trois atomes d’halogène, X représente un atome d’halogène et R2 est tel que défini dans la formule (I), ledit composé de formule (II) est soumis à un couplage avec un composé de formule (III) :
(III) dans laquelle : - Rbi et Rb2 représentent un hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Ce linéaire ou ramifié, ou Rbi et Rb2 forment avec les atomes d’oxygène les portant un cycle optionnellement méthylé, - Rb3 représente un hydrogène ou un groupe NH2, - R4 et Rs sont tels que définis dans la formule (1), pour donner le composé de formule (IV) :
(IV) dans laquelle A représente un atome d’halogène ou un groupe alkyle en Ci à Ce linéaire ou ramifié optionnellement substitué par un à trois atomes d’halogène, Rb3 représente un hydrogène ou un groupe NH2, et R2, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), ledit composé de formule (IV) : - peut être mis à réagir avec EtiNCN quand A représente un halogène pour donner les composés de formule (I) dans laquelle Ri = -CN, ou - peut être soumis à une substitution nucléophile aromatique quand R2 représente un groupe HO-(alkyIe en Ci à Cé) linéaire ou ramifié, et/ou - peut être soumis à une acylation en présence d’un dérivé d'acide, pour donner les composés de formule (I), ledit composé de formule (I) peut Être purifié selon une technique de séparation classique, lequel est converti, si cela est souhaité, en ses sels d’addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et lequel est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu que, à tout moment approprié au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés puis déprotégés selon les besoins de la synthèse.
L’invention concerne également un procédé alternatif de préparation des composés de formule (I), ledit procédé étant caractérisé en ce qu’il est utilisé comme composé de départ le composé de formule (IF) :
(IF) dans laquelle A’ représente un groupe alkyle en Ci à Ce linéaire ou ramifié optionnellement substitué par un à trois atomes d’halogène, et X représente un atome d’halogène, ledit composé de formule (II’) est soumis à un couplage avec un composé de formule (III) :
(III) dans laquelle : - Rbi et Rb2 représentent un hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Cô linéaire ou ramifié, ou Rbi et Rb2 forment avec les atomes d’oxygène les portant un cycle optionnellement méthylé, - Rb3 représente un hydrogène ou un groupe NH2, - R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), pour donner le composé de formule (IV’) :
αν) dans laquelle : - A’ représente un groupe alkyle en Ci à Ce linéaire ou ramifié optionnellement substitué par un à trois atomes d’halogène, - Rb3 représente un hydrogène ou un groupe NH2, - R4 et Rs sont tels que définis dans la formule (I), ledit composé de formule (IV’) est : A) soit soumis à une substitution nucléophile en présence d’un composé de formule R2-NH2, dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) pour donner le composé de formule (V!) :
(ν’) . dans laquelle : - A’ représente un groupe alkyle en Ci à Ce linéaire ou ramifié optionnellement substitué par un à trois atomes d’halogène, - Rb3 représente un hydrogène ou un groupe NH2, - R2, R4 et Rs sont tels que définis dans la formule (I), ledit composé de formule (V’) est soumis à une réaction intramoléculaire (fermeture de cycle) en milieu acide, pour donner le composé de formule (I), B) soit converti en dérivé d’imino sulfonate correspondant de formule (VI’) :
(VI) dans laquelle : - R est un groupe alkyle en Ci à Ce linéaire ou ramifié, un aryle optionnellement substitué ou un groupe alkyle en Ci à Ce linéaire ou ramifié et polyhalogéné, - A’ représente un groupe alkyle en Ci à Ce linéaire ou ramifié optionnellement substitué par un à trois atomes d’halogène, - Rb3 représente un hydrogène ou un groupe NH2, - R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), ledit composé de formule (VT) est soumis en outre à une substitution nucléophile en présence d’un composé de formule R2-NH2, dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), pour donner le composé de formule (VU’) :
(VIT) dans laquelle : - A’ représente un groupe alkyle en Ci à Ce linéaire ou ramifié optionnellement substitué par un à trois atomes d’halogène, - Rb3 représente un hydrogène ou un groupe NH2, - R2, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), ledit composé de formule (VIF) est soumis à une réaction de couplage organométallique intramoléculaire, pour donner le composé de formule (I) dans laquelle la définition de Ri est limitée à celle de A’, ledit composé de formule (I) peut être purifié selon une technique de séparation classique, lequel est converti, si cela est souhaité, en ses sels d’addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et lequel est optionnellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation classique, étant entendu que, à tout moment approprié au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupes (hydroxy, amino...) des réactifs ou des intermédiaires de synthèse peuvent être protégés puis déprotégés selon les besoins de la synthèse.
Les composés de formules (II), (IP), (III) et l’amine R2-NH2 sont soit disponibles dans le commerce, soit accessibles à l’homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature. L’étude pharmacologique des composés de l’invention a montré qu’ils sont de puissants inhibiteurs de DYRK1/CLK1, en étant hautement sélectifs pour DYRK1 et CLK1 par rapport aux autres kinases, telles que CDK9.
Plus particulièrement, les composés selon l’invention seront utiles dans le traitement des cancers chimio- ou radio-résistants.
Parmi les traitements des cancers envisagés, on peut citer, sans s’y limiter, le traitement des cancers hématologiques (lymphome et leucémie) et les tumeurs solides telles que les carcinomes, les sarcomes ou les blastomes. De manière davantage préférée, on peut citer la leucémie aiguë à mégacaryoblastes (AMKL), la leucémie lymphoblastique aiguë (ALL), le cancer des ovaires, le cancer du pancréas, les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), l’ostéosarcome (OS), le carcinome colorectal (CRC), le neuroblastome et le glioblastome.
Dans un autre mode de réalisation, les composés de l’invention seront utiles dans le traitement des troubles neurodégénératifs tels que les maladies d’Alzheimer,.de Parkinson et de Huntington, ainsi que du syndrome de Down, du retard mental et des défauts moteurs.
La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l’invention, on peut citer, plus particulièrement, celles qui conviennent pour l’administration orale, parentérale, nasale, per- ou trans-cutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respfrafoirë et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l’âge et le poids du patient, la voie d’administration, la nature de l’indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés, et s’échelonne entre 0,01 mg et 5 g par 24 heures en une ou plusieurs administrations.
En outre, la présente invention concerne également l’association d’un composé de formule (I) avec un agent anticancéreux choisi parmi les agents génotoxiques, les poisons mitotiques, les anti-métabolites, les inhibiteurs du protéasome, les inhibiteurs de kinases, les inhibiteurs de voies de signalisation, les inhibiteurs de phosphatase, les inducteurs d’apoptose et les anticorps, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ce type de combinaison et leur utilisation pour préparer des médicaments destinés à être utilisés dans le traitement du cancer.
Les composés de l’invention peuvent également être utilisés en combinaison avec une radiothérapie dans le traitement du cancer.
Liste des abréviations
Abréviation Nom
Ac acétyle CDI 1,1-carbonyldiimidazole DCM dichlorométhane DME 1,2-diméthoxyéthane DMF Ν,ΛΓ-Diméthylformamide DMSO diméthylsulfoxyde éq. équivalent
Et éthyle CLHP-SM chromatographie liquide-spectrométrie de masse
Me méthyle nBu n-butyle nBuPAd2 n-butyldiadémantylphosphine
Ph phényle PPh3 triphénylphosphine 'Bu tert-bvXylt TEA triéthylamine TFA acide trifluoroacétique THF tétrahydrofuranne rt température ambiante
Les préparations et exemples suivants illustrent Γ invention et ne la limitent en aucune façon.
Procédure générale I
Étape A : 1 éq. du dérivé d’halogénure approprié, 1,2 éq. N-[6-(feri-butoxycarbonylamino)-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyl]carbamate de ierf-butyle (Préparation 1) et 3 éq. de K2CO3 ont été dissous dans le mélange 1,2-diméthoxyéthane-eau 7/1 (8 ml/mmol). Ensuite, 0,05 éq. d’acétate de palladium et 0,1 éq. de "BuPAd2 ont été ajoutés et le mélange a été chauffé à 100 °C sous azote dans un réacteur à micro-ondes jusqu’à ne plus observer de conversion. Dé la célite a été ajoutée au mélange réactionnel et les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Le résidu solide a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en utilisant, comme éluant, du MeOH -contenant 1 % de NH3- et du DCM. Étape B :
Le produit obtenu dans l’étape A a été laissé sous agitation dans un mélange de DCM (5 ml/mmol) et de TFA (5 ml/mmol) jusqu’à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite, le résidu solide a été dissous dans une solution d’ammoniac (7N dans le méthanol, 20 ml/mmol) et les substances
volatiles ont été à nouveau évaporées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant, comme éluant, une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN.
Procédure générale II
Préparation 2a R’ = Me pour les exemples 9 à 143 et les exemples 148 à 155 Préparation 2b R’ = Bu pour les exemples 144 à 147 Préparation 2c R’ = Et pour les exemples 156 à 159 Préparation 2d R’ = Pr pour les exemples 160 à 163 Étape A : 1.0 éq. de Tamide approprié (Préparation 2a, Préparation 2c ou Préparation 2d) et 5.0 éq. de 2,6-lutidine ont été dissous dans du DCM anhydre (solution 0,10 M pour la Préparation 2). La solution de DCM a été refroidie à 0 °C sous azote et une solution de 5.0 éq. d’anhydride nonafluorobutanesulfonique dans le DCM (1,5 M) a été ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel a été laissé à se réchauffer jusqu’à température ambiante sur une période de 1 heure, puis 5 éq. de l’amine appropriée ont été ajoutés en une portion et le mélange a été laissé sous agitation jusqu’à ne plus observer de conversion. Le mélange de DCM a été lavé avec de l’eau, séché sur Na2SC>4, concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant, comme éluant, du dichlorométhane et de l’ammoniaque méthanolique pour donner l’intermédiaire amidine. Étape B: 1. éq. d’intermédiaire amidine de l’étape A a été dissous dans du 1,2-diméthoxyéthane (solution 0,15 M). 0,2 éq. de Pd(OAc)2,0,4 éq. de PBuAd2 et 2 éq. deK3P04 ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été laissé sous agitation sous azote à 115 °C dans un réacteur à
micro-ondes jusqu’à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie flash en utilisant, comme éluant, du dichlorométhane et de l’ammoniaque méthanolique pour donner l’exemple protégé par un Boc approprié. Étape C : À partir du produit de l’étape B en suivant la procédure générale I, étape B, l’exemple approprié a été obtenu.
Procédure générale ΙΠ
R = H Préparation 3a R = Me Préparation 3b Étape A : À une solution de 1 éq. de Préparation 3a ou de Préparation 3b dans le DMF anhydre (0,25 M) sous azote, 3 éq. d’hydrure de sodium ont été ajoutés et le mélange résultant a été laissé sous agitation à 0 °C pendant 15 minutes. Après l’ajout de 2 éq. d’halogénure d’aryle approprié, le mélange a été laissé sous agitation à 50 °C pendant 5 heures. Si la formation du produit attendu n’est pas observée par CLHP-SM à ce moment, la température réactionnelle est augmentée jusqu’à 120 °C et l’agitation est poursuivie jusqu’à ne plus observer de conversion. Après refroidissement, de l’eau a été ajoutée au mélange réactionnel et la phase aqueuse a été extraite avec de l’EtOAc. Les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSCL anhydre et le solvant a été éliminé sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant, comme éluant, du DCM et du MeOH pour donner l’exemple protégé par un Boc.
Étape B : À partir du produit de l’étape A en suivant la procédure générale I, étape B, l’exemple approprié a été obtenu.
Procédure générale IV
Étape A : 1 éq. de JV-[6-(teri-butoxycarbonylamino)-4-[3-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl]-2-pyridyI]carbamate de ieri-butyle (Préparation 3a), 2 éq. du dérivé de phénol approprié, 2éq. de PPI13 et 2éq. d’azodicarboxylate de di-feri-butyle ont été dissous dans du THF (10 ml/mmol de Préparation 3a), et le mélange a été laissé sous agitation à 60 °C jusqu’à ne plus observer de conversion. De ia célite a été ajoutée au mélange réactionnel et les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Le résidu solide a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en utilisant, comme éluant, du MeOH -contenant 1 % de NH3- et du DCM pour donner l’exemple protégé par un Boc approprié. Étape B: À partir du produit de l’étape A en suivant la procédure générale I, étape B, l’exemple approprié a été obtenu.
Procédure générale V
Étape A :
Le mélange contenant 1 éq. de 2,6-dibromo-3-nitro-pyridine, 3,2 éq. de K2CO3 et 1,05 éq. de l’amine appropriée dans 1,2-dichloroéthane (0,17 M pour la bromopyridine) a été laissé sous agitation à 50 °C jusqu’à ne plus observer de conversion. De l’eau a été ajoutée au mélange et la phase aqueuse a été séparée et extraite trois fois avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSC>4, le solvant a été éliminé sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant, comme éluant, du dichlorométhane et du méthanol pour donner la 2-amino-3-nitro-6-bromopyridine appropriée.
Étape B 1 éq. de la 2-amino-3-nitro-6-bromopyridine appropriée, 5 éq. de poudre de Fe et 0,2 éq. de NH4CI ont été laissés sous agitation dans un mélange d’EtOH et d’eau (3/1, 0,1 M pour la 2-amino-3-nitro-6-bromopyridine) à 90 °C jusqu’à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été filtré sur célite, et le solvant a été éliminé sous pression réduite pour donner la 2,3-diamino-6-bromopyridine appropriée qui a été utilisée sans plus de purification.
Étape C :
Le mélange contenant 1 éq. de la 2,3-diammo-6-bromopyridine /^-substituée appropriée et 1,5 éq. de CDI a été laissé sous agitation dans du THF anhydre (solution 0,05M pour la 2,3-diamino-6-bromopyridine) jusqu’à ne plus observer de conversion. Le solvant a été éliminé sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant, comme éluant, du dichlorométhane et du méthanol pour donner la 5-bromo-2-oxo-lH-imidazo[4,5-h]pyridine appropriée. Étape D :
Le mélange contenant 1 éq. de 3-substitué-5-bromo-2-oxo-l//-imidazo[4,5-h]pyridine et du POCb (5ml) a été laissé sous agitation à 108 °C jusqu’à ne plus observer de conversion. · Le POCI3 a été éliminé sous pression réduite. Du dichlorométhane et de la saumure ont été ajoutés, la phase organique a été séparée et la phase aqueuse a été extraite 2 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSC>4, le solvant a été éliminé sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant, comme éluant, du dichlorométhane et du méthanol pour donner la 3-substitué-5-bromo-2-chloro-imidazo[4,5-h]pyridine appropriée. Étape E : À partir de la 3-substitué-5-bromo-2-chloro-imidazo[4,5-h]pyridine appropriée et en suivant la procédure décrite pour la Préparation 3a, la 3-substitué-5-(2,6-bis(re/t-butoxycarbamoyI)pyridin-4-yl)'2-chloro-imidazo[4,5-6]pyridine appropriée a été obtenue. Étape F :
Le mélange contenant 1 éq. de la 3-substitué-5-(2,6-bis(ierf-butoxycarbamoyl)pyridin-4-yl)-2-chloro-imidazo[4,5-h]pyridine appropriée et 1,05 éq. de cyanure de tétraéthyl-ammonium a été laissé sous agitation dans du DMSO (solution 0,03 M pour l’imidazopyridine) jusqu’à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été versé sur de l’eau, le solide a été retiré par filtration et la phase aqueuse a été extraite avec du chloroforme. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgSC>4 anhydre et le solvant a été éliminé sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant, comme éluant, du dichlorométhane et de l’acétate d’éthyle pour donner la 3-subslitué-5-(2,6-bis(te/t-butoxycarbamoyl)pyridin-4-yl)-2-cyano-imidazo[4,5-b]pyridine appropriée. Étape G : À partir du produit de l’étape F en suivant la procédure générale I, étape B, l’exemple approprié a été obtenu.
Procédure générale VI
Étape A : 1 éq. de 6-chloro-2-méthylamino-3-aminopyridine (Préparation 4) et 2,5 éq. du dérivé d’acide acétique approprié ont été dissous dans du toluène (1 ml/mmol) et le mélange a été laissé sous agitation à 85 °C jusqu’à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu solide a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en utilisant, comme éluant, du méthanol et du DCM pour donner la 5-chloro-3-méthyl-2-(trifluorométhyl)imidazo[4,5-b]pyridine. RMN Ή (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 3,95 (s, 3H) ou la 5-chloro-2-(difluorométhyl)-3-méthyl-imidazo[4,5-b]pyridine - RMN Ή (500 MHz, DMSO-de) δ 8,27 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 3,9 (s, 3H). Étape B : 1 éq. du produit obtenu dans l'étape A, 1,3 éq. de N-[6-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyl]carbamate de te/t-butyle (Préparation 1) et 2éq. de K3PO4 ont été dissous dans du 1,2-diméthoxyéthane (6 ml/mmol), puis 0,1 éq de Pd(PPh3)4 a été ajouté et le mélange résultant a été chauffé à 100 °C sous azote et sous irradiation micro-onde jusqu’à ne plus observer de conversion. De la célite a été ajoutée au mélange réactionnel et les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Le résidu solide a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en utilisant, comme éluant, du MeOH et du DCM pour donner l’exemple protégé par un Boc.
Étape Ci À partir du produit de l’étape B en suivant la procédure générale I, étape B, l’exemple approprié a été obtenu.
Procédure générale VII
1,05 éq. du dérivé de chlorure d’acide a été ajouté goutte-à-goutte à -78 °C à une solution de 1 éq. de 4-(3-butyl-2-méthyl-3H-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine (Exemple 148) et de 3 éq. de triéthylamine dans le THF (16 ml/mmol de l’exemple 148). Lé mélange résultant a été laissé à se réchauffer jusqu’à température ambiante et agité jusqu’à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant, comme éluant, une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN pour donner l’exemple approprié.
Procédure générale VIII Étape A : '
Le mélange contenant 1 éq. de 3-acétamino-2-fluoro-6-bromopyridine et 5 éq. de l’amine appropriée dans l’éthanol (2 M pour l’amine) a été laissé sous agitation à 50 °C jusqu’à ne plus observer de conversion. Le solvant et l’amine en excès ont été éliminés sous pression réduite et le dérivé brut de 3-acétamino-2-amino-6-bromopyridine a été utilisé dans l’étape suivante sans plus de purification. Étape B :
La solution du dérivé brut de 3-acétamino-2-amino-6-bromopyridine dans l’acide acétique (1,2 ml/mmol de 3-acétamino-2-fluoro-6-bromopyridine de départ) a été chauffée à 120 °C jusqu’à ne plus observer de conversion. Le solvant a été éliminé sous pression réduite, le
résidu a été repris dans PEtOAc, la phase organique a été lavée avec du K2CO3 à 10 %, de la saumure, elle a été séchée sur MgSCk anhydre et évaporée à siccité sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne en utilisant, comme éluant, de l’heptane et de l’OAc pour donner le dérivé 3-substitué approprié de la 5-bromo-2-méthyl-imidazo[4,5-b]pyridine.
Procédure générale IX
À une solution de 1 éq. du dérivé d’halogénure d’aryle approprié dans le mélange 1,2-diméthoxyéthane/eau 7/1 (8 ml/mmol), 1,1 éq de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l, 3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine, 3 éq. de K3PO4, 0,05 éq. de Pd(OAc)2 et 0,1 éq. de "BuPAd2 ont été ajoutés, et le mélange a été laissé sous agitation à 90 °C sous une atmosphère d’argon jusqu’à ne plus observer de conversion. Le mélange a été filtré sur un tampon de célite, le filtrat a été concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant, comme éluant, une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN pour donner l’exemple approprié.
Procédure générale X
Étape A :
Un mélange contenant 1 éq. du dérivé 3-substitué approprié de la 5-bromo-2-méthyl-imidazo[4,5-b]pyridine, 2,4 éq. de 4,4,5,5-tétraméthyl-2-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)-l,3,2-dioxaborolane, 0,1 éq. de Pd(OAc>2, 0,2 éq. de bis(l-adamantyl)-
butyl-phosphane et 3 éq. de K3PO4 a été ajouté à du 1,2-diméthoxyéthane (solution 0,25 M pour le dérivé d’imidazopyridine) et le mélange résultant a été laissé sous agitation à 90 °C sous une atmosphère d’azote jusqu’à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été filtré sur célite et la célite a été lavée avec du 1,2-dichloroéthane. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgSO-t, le solvant a été éliminé sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant, comme éluant, du dichlorométhane et du méthanol pour donner la 3-substitué-2-méthyl-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaboroIan-2-yl)imidazo[4,5-£>]pyridine appropriée. Étape B :
Un mélange contenant 1 éq. de la 3-substitué-2-méthyl-5-(4,4,5,5-tétraméthÿl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[4,5-b]pyridine, 1,05 éq. du dérivé de 4-bromopyridine, 0,1 éq. v de Pd(OAc)2, 0,2 éq. de bis(l-adamantyl)-butyl-phosphane et 4 éq. de K3PO4 a été ajouté à du 1,2-diméthoxyéthane (solution 0,17 M pour le dérivé d’imidazopyridine). Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à 90 °C sous une atmosphère d’azote jusqu’à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été filtré sur célite et la célite a été lavée avec du 1,2-dichloroéthane. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgSC>4, le solvant a été éliminé sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant, comme éluant, du dichlorométhane et du méthanol pour donner le produit attendu.
Préparation 1 : A-[6-(iert-butoxycarbonylamino)-4-(4,4,5,5-télraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)-2-pyridÿl]carbamate de feri-butyle 109,7 g de (4-bromo-6-ieri-butoxycarbonylamino-pyridin-2-yl)-carbamate de ieri-butyle (283 mmol), préparé comme décrit dans J. Org. Chem. 2004, 69, 543-548, 107,7 g de bis(pinacolato)dibore (424 mmol), 0,29 g de Pd(OAc)2 (1,27 mmol), 0,70 g de l,l’-bis(diphénylphosphino)ferrocène (1,27 mmol) et 83,2 g de KOAc (848 mmol) ont été ajoutés à 1100 ml de 1,4-dioxanne préalablement dégazé, et le mélange a été laissé sous agitation à 80 °C sous une atmosphère d’argon jusqu’à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange réactionnel a été filtré ; le solide a été lavé avec du dioxanne. 5,5 g de charbon ont été ajoutés au filtrat, et le mélange a été laissé sous agitation pendant 2 minutes à la température de reflux. Le mélange a été filtré, lavé avec du 1,4-dioxanne chaud et les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite. Le résidu a été cristallisé dans du teri-butyl-méthyl-éther pour donner la Préparation 1 sous la forme d’un solide cristallin blanc. RMN Ή (500 MHz, CDCI3) θ: 8,16 (s large, 2H), 7,92 (s, 2H), 1,54 (s, 18H), 1,34 (s, 12H).
Préparation 2a 7/-[6-(teri-butoxycarbonyIamino)-4~[6-chloro-5-(acétylamino)-2-pyridyl]-2~pyridyl]carbamate de tert-butyle Étape A : N-(6-bromo-2-chloro-3~pyridyl)acétamide 31,4 g de 6-biOmo-2-chloro-pyridin-3-amine (151,3 mmol) ont été dissous dans 200 ml d’acide acétique glacial, 15 ml d’anhydride acétique (158,9 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte à cette solution et le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à température ambiante jusqu’à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans l’acétate d’éthyle et la phase organique a été lavée avec une solution aqueuse de K2CO3 à 10 % et de la saumure. Après séchage sur Na2S04, l’élimination des solvants sous pression réduite a donné le Ar-(6-bromo-2-chloro-3-pyridyl)acétamide. CLHP-SM : (M-H) = 247,0 ; 249,0 Étape B : N-[6-(tert-butoxycarbonylantino)-4-[6-chloro-5-(acétylamino)-2-pyridyl]-2-pyridyl] carbamate de tert-butyle 13,1 g de iV-(6-bromo-2-chloro-3-pyridyl)acétamide (52,5 mmol), 24,0 g de N-[6-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yI)-2-pyridyl] carbamate de feri-butyle (Préparation 1) (55,13 mmol) et 33,4 g de K3PO4 (157,3 mmol) ont été dissous dans le mélange 1,2-diméthoxyéthane/eau 4/1 (250 ml). Ensuite, 304 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) (0,26 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été chauffé sous azote à 90 °C jusqu’à ne plus observer de conversion. Ensuite, le mélange a été dilué avec 250 ml d’eau et extrait avec de FEtOAc. La phase organique a été séchée sur Na2SC>4, les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite et le résidu a été recristallisé dans de l’EtOAc pour obtenir le N-[6-(tert- butoxycarbonylamino)~4-[6-chloro-5-(acétylamino)-2-pyridyl]-2-pyridyl]carbamaie de ferf-butyle. RMN‘H (500 MHz, DMSO-d6) δ : 9,80 (s, 1H), 9,51 (s, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,92 (d, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,49 (s, 18H).
Préparation 2b N-[6-(féri-butoxycarbonylamino)-4-[6-chloro-5-(pentanoylamino)-2-pyridyl]-2-pyridyI]carbamate de ieri-butyie Étape A : N-(6-bromo-2-chloro-3-pyridyl)pentanamide 3.0 g de 6-bromo-2-chloro-pyridin-3-amine (14,5 mmol) et 2,4 ml de triéthylamine (17,4 mmol) ont été dissous dans 60 ml de DCM. La solution a été refroidie à 0 °C et 2.1 ml de chlorure de pentanoyle (17,4 mmol) ont été ajoutés goutte-à-goutte sur une période de 30 minutes. À la fin de l’ajout, le mélange réactionnel a été laissé à se réchauffer jusqu’à température ambiante, après quoi il a été laissé sous agitation jusqu’à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été dilué avec l’acétate d’éthyle et lavé avec de l’eau. La phase organique a été lavée avec de la saumure, séchée sur MgSC>4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant, comme éluant, du DCM pour donner le 77-(6-bromo-2-chloro-3-pyridyl)pentanamide, sous la forme d’un solide rose pâle. CLHP-SM : (M-H) = 289,0 ; 291,0. Étape B : N-[6 (tert-butoxycarbonylamino)-4-[6-chloro-5-(pentanoylamino)-2-pyridyl]-2-pyridyl] carbamate de tert-butyle À partir du 7Vr-(6-bromo-2-chloro-3-pyridyl)pentanamide en suivant l’étape B de la Préparation 2a, le Af-[6-(teri-butoxycarbonylamino)-4-[6--chloro-5-(pentanoylamino)-2-pyridyl]-2-pyridyl]carbamate de tert-butyle a été obtenu. RMN Ή (500 MHz, DMSO-d6) δ : 9,70 (s, 1H), 9,45 (s, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,91 (d, 1H), 2,47 (t, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,49 (s, 18H), 1,36 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Préparation 2c 7V-[6-(te t-butoxycarbonylamino)-4-[6-chioro-5-(propanoyIamino)-2-pyridyl]-2-pyridyl]carbamàte de tert-butyle Étape A : N-(6-bromo-2-chloro-3-pyridyl)propammide 3,0 g de 6-bromo-2-chloro-pyridin-3-amine (14,5 mmol) et 2,4 ml de triéthylamine (17,4 mmol) ont été dissous dans 60 ml de DCM. La solution a été refroidie à 0 °C et 1,5 ml de chlorure de propanoyle a été ajouté goutte-à-goutte sur une période de 30 minutes. À la fin de l’ajout, le mélange réactionnel a été laissé à se réchauffer jusqu’à température ambiante, après quoi il a été laissé sous agitation jusqu’à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été dilué avec l’acétate d’éthyle et lavé avec de l’eau. La phase organique a été lavée avec de la saumure, séchée sur MgSC>4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant, comme éluant, du DCM pour donner le lV-(6-bromo-2~chloro-3-pyridyl)propanamide. CLHP-SM : (M-H) = 261,0 ; 263,0. Étape B : N-[6-(tert-butoxycarbonylamino)-4-[6-chloro-5-(propanoylamino)-2-pyridyl]-2-pyridyl]carbamate de tert-butyle À partir du 7V-(6-bromo-2-chloro-3-pyridyl)propanamide en suivant l’étape B de la Préparation 2a, le lV-[6-(ieri-butoxycarbonylamino)-4-[6-chloro-5-(propanoylamino)-2-pyridyl]-2-pyridyl]carbamate de tert-butyle a été obtenu. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) δ : 9,68 (s, 1H), 9,45 (s, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,91 (d, 1H), 2,48 (q, 2H), 1,49 (s, 18H), 1,11 (t, 3H).
Préparation 2d //-[6-(terf-butoxycarbonylamino)-4-[6-chloro-5-(butanoylamino)-2-pyridyl]“2-pyridyl]carbamate de tert-butyle Étape A : N-(6-bromo-2-chloro-3-pyridyl)butanamide 3 g de 6-bromo-2-chloro-pyridin-3-amine (14,46 mmol) et 2,4 ml de triéthylamine (17,35 mmol, 1,2 éq.) ont été dissous dans 60 ml de DCM. Cette solution a été refroidie jusqu’à 0 °C et 1,8 ml (17,35 mmol, 1,2 éq.) de chlorure de butanoyle a été ajoutée goutte-à-goutte sur une période de 30 minutes. À la fin de l’ajout, le mélange réactionnel a été laissé à se réchauffer jusqu’à température ambiante, après quoi il a été laissé sous agitation jusqu’à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été dilué avec l’acétate d’éthyle et lavé avec de l’eau. La phase organique a été lavée avec de la saumure, séchée sur MgSC>4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant, comme éluant, du DCM pour donner le N-(6-bromo-2-chloro-3-pyridyl)butanamide. CIJÏP-SM : (M-H) = 275,0 ; 277,0. Étape B : N-[6-(tert-butoxycarbonylamino)-4-[6-chloro-5-(butanoylamiiio)-2-pyridyl]~2-pyridyl]carbamate de tert-butyle À partir du jV-(6-bromo-2-chIoro-3-pyridyl)butanamide en suivant l’étape B de la Préparation 2a, le jV-[6-(tert-butoxycarbonylamino)-4-[6-chloro-5-(butiroyIamino)-2-pyridyl]-2-pyridyl]carbamate de teri-butyle a été obtenu. RMN Ή (500 MHz, DMSO-d6) δ : 9,70 (s, 1H), 9,46 (s, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,91 (d, 1H), 2,45 (t, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,49 (s, 18H), 0,95 (t, 3H).
Préparation 3a A-[6-(terf-butoxycarbonylamino)-4-[3-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl]-2-pyridyl]carbamate de tert-butyle 1 éq. de 5-chloro-3-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-imidazo[4,5-6]pyridine, 1,1 éq. de N-[6-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyl]-carbamate de tert-butyle (Préparation 1), 0,1 éq. de Pd(OAc)2, 0,2 éq. de PBuAdî et 3,0 éq. de K2CO3 ont été mis en suspension dans du DME (0,2 M) et le mélange a été laissé sous agitation sous azote à 100 °C dans un réacteur à micro-ondes jusqu’à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant, comme éluant, du dichlorométhane et de l’ammoniaque méthanolique pour donner le A-[6-(tert-butoxycarbonylamino)-4-[3-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-imidazo[4,5-h]pyridin-5-yI]-2-pyridyl]carbamate de terf-butyle sous la forme d’un solide blanc. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ : 9,34 (s, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,68 (d, 1H), 4,97 (t, 1H), 4,34 (t, 2H), 3,81 (q, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,49 (s, 18H).
Préparation 3b Ar-[6-(tert-butoxycarbonylamino)-4-[3-(2-hydroxypropyl)-2-méthyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]“2-pyridyl]carbamate de teri-butyle Étape A : 3-amino-2-fluoro-6-bromopyridine 1 éq. de 3-amino-2-fluoropyridine a été dissous dans du DCM (solution 0,6 M), 1,05 éq. de N-biOmosuccinimide a été ajouté et le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à température ambiante jusqu’à ne plus observer de conversion. De l’eau a été ajoutée, la phase organique a été séparée, séchée sur MgSC>4 anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner la 3-amino-2-fluoro-6-bromopyridine. RMN1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7,22 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 5,62 (s large, 2H). Étape B : 3-acétamino-2-fluoro-6-bromopyridine À une solution de 1 éq. de 3-amino-2-fluoro-6-bromopyridine dans l’acide acétique (0,9 M), 1,05 éq. d’anhydride acétique a été ajouté et le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à température ambiante jusqu’à ne plus observer de conversion. Les solvants ont été éliminés sous pression réduite, le produit brut a été dissous dans du DCM et lavé avec du K2CO3 à 10 %. La phase organique a été séchée sur MgSO* anhydre et concentrée sous pression réduite pour donner la 3-acétamino-2-fluoro-6-bromopyridine. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ : 10,03 (s large, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 2,11 (s, 3H). Étape C : 3-acétamino~2-(2-hydroxypropylamino)-6-bromopyridine Le mélange contenant 1 éq. de 3-acétamino-2-fluoro-6-bromopyridine, 2,2 éq. de l-aminopropan-2-ol et de la triéthylamine (0,27 ml/mmol de la fluoropyridine) a été laissé sous agitation à 60 °C jusqu’à ne plus observer de conversion. Le solvant et l’amine en excès ont été éliminés sous pression réduite et la 3-acétamino-2-(2-hydroxypropylamino)-6-bromopyridine brute a été utilisée dans l’étape suivante sans purification. MS : (M+H)+ = 288,2. Étape D : 5-bromo-3-(2-hydroxypropyl)-2-méthyl-imidazo[4,5-b]pyridine
La solution de 1 éq. de 3-acétammo-2-(2-hydroxypropylamino)-6-bromopyridine dans l’acide acétique (13,6 ml/g de l’amide brut) a été chauffée à 130 °C jusqu’à ne plus observer de conversion. Le solvant a été éliminé sous pression réduite, le résidu a été repris dans le mélange méthanol/eau (5/1,7 ml/g de résidu) contenant du Li0H*H20 (0,27 g/g de résidu) et le mélange a été laissé sous agitation à température ambiante pendant 2 heures, puis versé dans de l’eau. Le précipité a été retiré par filtration, lavé avec de l’eau et séché pour donner la 5-bromo-3-(2-hydroxypropyl)-2-méthyl-imidazo[4,5-6]pyridine. RMN ‘H (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7,87 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,19-3,94 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,21 (d, 3H). Étape E : 1 éq. de 5-bromo-3-(2-hydroxypropyl)-2-méthyI-imidazo[4,5-/>]pyridine, 1,0 éq. de N-[6-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyl)-carbamate de iert-butyle (Préparation 1), 0,05 éq. de tétrakis(triphénylphosphine)-palladîum(0) et 3 éq. de K3PO4 ont été mis en suspension dans du DME (5 ml/mmol pour le composé bromé) et le mélange a été laissé sous agitation sous azote à 100 °C dans un réacteur à micro-ondes jusqu’à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie flash en utilisant, comme éluant, du dichlorométhane et de l’ammoniaque méthanolique pour donner le jV-[6-(tert-butoxycarbonylamino)-4-[3-(2-hydroxypropyl)-2-méthyl-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl]-2-pyiidyl]carbamate de terf-butyle sous la forme d’un solide blanc. RMN'H (500 MHz, DMSO-d6) δ : 9,42 (s, 2H), 8,10 (s, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,50 (s, 18H), 1,19 (d, 3H).
Préparation 4 6-chloro-iV2-méthyl-pyridine-2,3-diamine Étape A : 6-chloro-M-méthyl-3-nitro-pyrÎdin-2-amine 3,86 g de 2,6-dichloro-3-nitro-pyridine (20 mmol) ont été dissous dans 80 ml de DCM, 6,9 g de K2CO3 (50 mmol, 2,5 éq.) ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été refroidi jusqu’à -20 °C. A cette température 3,1 ml de méthylamine (solution à 33 % dans l’éthanol, 28,6 mmol, 1,43 éq.) ont été ajoutés goutte-à-goutte, puis le refroidissement a été arrêté et le mélange réactionnel a été laissé à se réchauffer jusqu’à température ambiante, après quoi il a été laissé sous agitation jusqu’à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été filtré, le filtrat a été lavé avec de l’eau, la phase organique a été séchée sur MgSC>4 puis concentrée sous pression réduite pour donner la 6-chloro-A-méthyl-3-nitro-pyridin-2-amine sous la forme d’un solide. . RMN Ή (500 MHz, DMSO-d6) δ : 8,72 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 3,08 (d, 3H). Étape B : 6-chloro-2-méthylamino-3-aminopyridine 3,0 g de 6-chloro-JV-méthyl-3-nitro-pyridin-2-amine (lôtnmol) ont été dissous dans le mélange contenant 30 ml d’éthanol et 15 ml d’eau, puis 4,47 g de poudre de fer (80 mmol, 5 éq.) ont été ajoutés. Au mélange, 1,2 ml d’acide acétique glacial a été ajouté goutte-à-goutte, puis le mélange réactionnel a été laissé à reflux jusqu’à ne plus observer de conversion. Le mélange réactionnel a été filtré, le filtrat a été concentré sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash en utilisant, comme éluant, du DCM pour donner la 6-chloro-2-méthylamino-3-aminopyridine. SM (M+H) = 158,2
Préparation 5 4-(3-butyl-2-méthyl-imidazo[4,5-5]pyridin-5-yl)-//2-triphénylméthyl-pyridine-2,6-diamine 8,35 ml de triéthylamine (6,07 g, 60,0 mmol) et 8,36 g de chlorure de triphénylméthyle (30,0 mmol) ont été ajoutés à température ambiante à une solution sous agitation contenant 2,96 g de 4-(3-butyl-2-méthyl~3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine (Exemple 148) (10,0 mmol) dans 100 ml de THF et le mélange a été laissé sous agitation jusqu’à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie flash en phase inversée en utilisant, comme éluant, de l’eau et du MeCN pour obtenir la 4-(3-butyl-2-méthyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-A2,Arû-di(triphénylméthyl)-pyridine-2,6-diamine en tant qu’intermédiaire. Cet intermédiaire a été dissous dans 400 ml de méthanol, 20 ml de TFA ont été ajoutés à température ambiante et le mélange a été laissé sous agitation à température ambiante jusqu’à ce que la quantité totale de l’intermédiaire bis-triphényl-méthylé soit convertie en produit souhaité. Ensuite, 16,0 g de NH4HCO3 (202,4 mmol) ont été ajoutés sous agitation et le précipité formé a été retiré par filtration pour obtenir le produit brut, qui a été recristallisé dans du méthanol pour donner la 4-(3-butyl-2-méthyl-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl)-7Vr2-triphénylméthyl-pyridine-2,6-diamine (Préparation 5). RMN Ή (500 MHz, CDCb) δ : 7,84 (d, 1H), 7,42-7,35 (m, 6H), 7,33-7,25 (m, 6H), 7,23-7,16 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,26 (s large, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,45 (s large, 2H), 4,12 (t, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,64 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 0,85 (t, 3H).
Préparation 6a 5-bromo-3-butyl-2-méthyl-imidazo[4,5-i>]pyridine
En suivant la procédure générale VIII et en utilisant la butylamine en tant que dérivé d’amine approprié, la 5-bromo-3-butyl-2-méthyl-imidazo[4,5-6]pyridine a été obtenue. RMNJH (500 MHz, DMSO-d6) δ : 7,89 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,71 (quint, 2H), 1,38-1,22 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Préparation 6b 5-bromo-3-(2-cyclohexyléthyl)-2-méthyl-imidazo[4,5-b]pyridine
En suivant la procédure générale VIII et en utilisant le (2-aminoéthyl)-cyclohexane en tant que dérivé d’amine approprié, la 5-bromo-3-(2-cyclohexyléthyl)-2-méthyl-imidazo[4,5-ôjpyridine a été obtenue. RMN'H (500 MHz, DMSO-d6) δ : 7,88 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,79 (d, 2H), 1,66 (d, 2H), 1,62-1,57 (m, 1H), 1,59 (q, 2H), 1,29-1,08 (m, 4H), 0,94 (q, 2H).
Préparation 6c 5-bromo-3~fcvclopropvlméthvlV2-méthvl-imidazof4.5-fe]pyridine
En suivant la procédure générale VIII et en utilisant la cyclopropyl-méthylamine en tant que dérivé d’amine approprié, la 5-bromo-3-(cycIopropylméthyl)-2-méthyl-imidazo[4,5-bjpyridine a été obtenue. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7,77 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,10 (d, 2H), 2,66 (s, 3H), ml,33-1,19 (m, 1H), 0,64-0,43 (m, 4H).
Préparation 6d 5-bromo-3-but-3-ènyl-2-méthyl-imidazo[4,5-b]pyridine
En suivant la procédure générale VIII et en utilisant le l-amino-3-butène en tant que dérivé d’amine approprié, la 5-bromo-3-but-3-ènyl-2-méthyl-imidazo[4,5-6]pyridine a été obtenue. RMN1!! (500 MHz, DMSO-d6) δ : 7,88 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,86-5,71 (m, 1H), 5,01-4,94 (m, 2H), 4,26 (t, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,52 (q, 2H).
Préparation 6e5-bromo-3-f3.3-difluoiOcvclobutvD-2-inéthvl-imidazor4-5-b~|nvridine
En suivant la procédure générale VIII et en utilisant la 3,3-difluoro-cyclobutanamine en tant que dérivé d’amine approprié, la 5-bromo-3-(3,3-difluorocyclobutyl)-2-méthyl-imidazo[4,5-b]pyridine a été obtenue. RMN Ή (500 MHz, DMSO-d6) δ : 7,91 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 5,05-4,92 (m, 1H), 3,88-3,69 (m, 2H), 3,22-3,09 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).
Préparation 6f 5-bromo-3-cvclopropvl-2-méthvl-imidazo[4.5-/ ]pvridine
En suivant la procédure générale VIII et en utilisant la cyclopropylamine en tant que dérivé d’amine approprié, la 5-bromo-3-cyclopropyl-2-méthyl-imidazo[4,5-6]pyridine a été obtenue. RMN Ή (500 MHz, DMSO-d6) δ : 7,86 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,33-3,28 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,18-1,11 (m, 4H).
Exemple 14-(3-cycIopentyl-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yI)pyridine-2,6-diamine À partir de la 6-chloro-3-cyclopentyl-2-méthyl-imidazo[4,5-6]pyridine en tant qu’haiogénure approprié et en suivant la procédure générale I, l’exemple 1 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C17H20N6 308,1749, trouvée : 309,1821 [M+H]+.
Exemple 2 4-(2^έΐΗγ1-3-ρΓοργ1-3ί/-ίηιί<ΐ3ζο[4,5-6]ργπ<ϊίιι-5--γ1)ρ)'πάΐη6-2,6-(1ί3Γηΐηο À partir de la 3-propyl-6-chloro-2-méthyl-imidazo[4,5-b]pyridine en tant qu’halogénure approprié et en suivant la procédure générale I, l’exemple 2 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CisHisNô 282,1593, trouvée : 283,1662 [M+H]+.
Exemple 3 2-[5-(2,6-diaminopyridin-4-yl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yljéthanol À partir de la 6-chloro-3-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyI-imidazo[4,5-è]pyridine en tant qu’halogénure approprié et en suivant la procédure générale I, l’exemple 3 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CmHiôNôO 284,1386, trouvée : 285,1473 [M+H]+.
Exemple 4 4-(2,3-diméthyl-3//-imÎdazo[4,5-6]pyridin-5-yI)pyridine~2,6-diamine À partir de la 6-chloro-2,3-diméthyl-imidazo[4,5-ô]pyridine en tant qu’halogénure approprié et en suivant la procédure générale I, l’exemple 4 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C13H14N6 254,1280, trouvée : 255,1361
Exemple 5 4-[2-méthyl-3-(pyridin-4-ylméthyl)-3/f-imidazo[4,5-b]pyridm-5-yl]pyridine- 2.6- diamine À partir de la 6-chloro-3-(4-pyridylméthyl)-2-méthyl-imidazo[4,5-b]pyridine en tant qu’halogénure approprié et en suivant la procédure générale I, l’exemple 5 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CisHnN 331,1545, trouvée : 332,1623 [M+H]+.
Exemple 6 4-[2-méthyl-3-(pyridin-2-ylméthyl)-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yljpyridine- 2.6- diamine À partir de la 6-chloro-3-(2-pyridylméthyl)-2-méthyI-imidazo[4,5-6]pyridine en tant qu’halogénure approprié et en suivant la procédure générale I, l’exemple 6 a été obtenu, HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C18H17N7 331,1545, trouvée : 332,1625 [M+H]+.
Exemple 7 4-[2-méthyl-3-(pyrïdin-3-ylméthyI)-3//-imÎdazo[4,5-è]pyridin-5-y]]pyridine- 2.6- diamine À partir de la 6-chloro-3-(3-pyridylméthyl)-2-méthyl-imidazo[4,5-b]pyridine en tant qu’halogénure approprié et en suivant la procédure générale I, l’exemple 7 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour Ci8Hi7N7 331,1545, trouvée : 332,1625 [M+Hf.
Exemple 8 4-(3-benzyi-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine A partir de la 3-benzyl-6-chloro-2-méthyl-imidazo[4,5-6]pyridine en tant qu’halogénure approprié et en suivant la procédure générale I, l’exemple 8 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H18N6 330,1593, trouvée : 331,1673 [M+H]+.
Exemple 9 4-(3-cyclopropyl-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-h]pyridin-5-yI)pÿridine~2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale U et en utilisant la cyclopropylamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 9 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CisHieNe 280,1436, trouvée : 281,1518 [M+H]+.
Exemple 10 4-[3-(4-fluorobenzyl)-2-méthyl-3i/-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 4-fIuoro-benzylamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 10 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H17N6F 348,1499, trouvée : 349,1565 [M+H]+.
Exemple 114-[3-(cyclopropylméthyl)-2-méthyl-3/f-imidazo[4,5-h]pyridin-5-yl]pyridine- 2.6- diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la cyclopropylméthylaminé en tant qu’amine appropriée, l’exemple 11 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CieHieNe 294,1593, trouvée : 295,1665 [M+H]+.
Exemple 12 4-[3-(2,3-dihydro-l/7-indèn-2-yl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-7>]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2,3-di-hydro-lff-indèn-2-amine en tant qu’aminé appropriée, l’exemple 12 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21II20N0 356,1749, trouvée : 357,1822 [M+H]+.
Exemple 13 l-{3-[5-(2,6-diaminopyridin-4-yl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-3-yl]propyl}pyrro!idin-2-one À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la l-(3-aminopropyl)pyrrolidin-2-one en tant qu’amine appropriée, l’exemple 13 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H23N7O 365,1964, trouvée : 366,2035 [M+H]+.
Exemple 14 4-[3-(but-3-èn-l-yl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl]pyridine~2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant le 4-amino-1-butène en tant qu’amine appropriée, l’exemple 14 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CieHisNe 294,1593, trouvée : 295,1672 [M+H]+.
Exemple 15 4-[3-(2-cyclohexyIéthyl)-2-méthyI-3//-imidazo[4,5-&amp;]pyridin-5-yl]pyridine- 2,6-diamine Λ partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant le (2-amino-éthyl)-cyclohexane en tant qu’amiûe appropriée, l’exemple 15 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H26N6 350,2219, trouvée : 351,2298 [M+H]+.
Exemple 16 4-[2-méthyl-3-[(lS,2S,3S,5/ )-2,6,6-triméthylbicyclo[3,l,l]hept-3-yl]-3H-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la (15,2S,35,5R)-2,6,6-triméthylbicyclo[3,l,l]heptan-3-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 16 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H28N6 376,2375, trouvée : 377,2456 [M+H]+.
Exemple 17 4-[3-(2-cyclopropyIéthyl)-2-m6thyl-3//-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl]pyridine- 2.6- diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-cyclo-propyléthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 17 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CnfihoNc 308,1749, trouvée : 309,1828 [M+Hf.
Exemple 18 4-[3-(2-éthylbutyl)-2-méthyl-3/7-imidazo[4,5-&amp;]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-éthyl-butan-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 18 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C18H24N6 324,2062, trouvée : 325,2139 [M+H]+.
Exemple 19 4-{3-[2-(furan-2-yl)éthylj-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl}pyridine- 2.6- diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(2-furyl)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 19 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour Ci8Hi8N60 334,1542, trouvée : 335,1618 [M+H]+.
Exemple 20 4-[2-méthyl-3-(thiophén-2-ylméthyl)-3/f-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-thiényl-méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 20 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CnHieNôS 336,1157, trouvée : 337,1224 [M+H]+.
Exemple 214-{2-méthyl-3-[2-(l-phcnyl-l/7-pyrazol-4-yl)éthyl] -37i-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(l-phénylpyrazol-4-yl)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 21 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C23H22N8 410,1967, trouvée : 411,2038 [M+H]
Exemple 22 4-{2-méthyl-3-tricyclo[3,3,l,l3,7]déc~l-yIméthyl-3i/-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl}pyridine-2,6~diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 1-adamantylméthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 22 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C23H28N6 388,2375, trouvée : 389,2542 [M+H]+.
Exemple 23 4-(3-cyclobutyl-2-méthyl-3if-itnidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la cyclobutylamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 23 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CiôHisNô 294,1593, trouvée : 295,1665 [M+H]+.
Exemple 24 N-(4-{2-[5-(2,6-diaminopyridin-4-yl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-3-yl]éthyl}phényl)acétamide À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant le N-[4-(2-. aminoéthyl)phényl]acétamide en tant qu’amine appropriée, l’exemple 24 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H23N7O 401,1964, trouvée : 402,2039 [M+H]
Exemple 25 4-(3-tert-butyl-2-méthyl-3H-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la tert-butylamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 25 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C16H20N6 296,1479, trouvée : 240,1125 [M+H-GiHe]*. Formule de l’ion fragment : C12H12N6 aucun ion moléculaire n’a été détecté en raison d’une très forte fragmentation.
Exemple 26 4-{2-méthyl-3-[2-(thiophén-2-yl)éthyl]-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl }pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-thiényl-éthaneamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 26 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée poiir CisHigNeS 350,1314, trouvée : 351,1385 [M+H]+.
Exemple 27 4-{2-méthyl-3-[2-(naphtalèn-l-yloxy)éthyl]-3i/-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl }pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(naphtaIèn-l-yloxy)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 27 a été obtenu, HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C24H22N6O 410,1855, trouvée : 411,1923 [M+H]
Exemple 28 4-[2-méthyl-3-(2,2,2-trifluoroéthyI)-3/7-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yi]pyridine- 2.6- diamine Λ partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2,2,2-trifluoroéthylamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 28 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C14H13N6F3 322,1154, trouvée : 323,1238 [M+H]+.
Exemple 29 4-{2-méthyl-3-[2-(thiophén-3-yl)éthyl]-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 3-thiényI-éthaneamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 29 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CisHisNôS 350,1314, trouvée : 351,1379 [M+H]+.
Exemple 30 4-[3-(2,2-diméthylpropyl)-2-méthyI-3//-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl]pyridine- 2.6- diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2,2-di-méthylpropan-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 30 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C17H22N6 310,1906, trouvée : 311,2010 [M+H]+.
Exemple 314-[2-méthyl-3-(2-méthylpropyl)-3JÏ-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-méthyl-propan-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 31 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C16H20N6 296,1749, trouvée : 297,1824 [M+H]+
Exemple 32 4-{2-rnéthyl-3-[(lR)-l-(2-méthylpyridin-4-yl)éthyl]-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la (lR)-l-(2-méthyl-4-pyridyl)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 32 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C2oH21N7 359,1858, trouvée : 360,1934 [M+H]+
Exemple 33 4-[3-(butan-2-yl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-&amp;]pyridm-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la butane-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 33 a été obtenu. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m/z : calculée pour CiôIfcoNe 296,1749, trouvée : 297,1826 [M+H]+
Exemple 34 4-[2-méthyl-3-(2-méthylbutyl)-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-méthyl-butan-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 34 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C17H22N6 310,1906, trouvée : 311,1983 [M+H]+
Exemple 35 4-[5-(2,6-diaminopyridin-4-yl)-2-méthyl-3iï-imidazo[4,5-i>]pyridin-3-yl] pipéridine-l-carboxylate d ’ éthyle À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant le 4-amino-pipéridine-l-carboxylate d’éthyle en tant qu’amine appropriée, l’exemple 35 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H25N7O2 395,2070, trouvée : 396,2152 [M+H]+
Exemple 36 4-[2-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydroquinoléin-5-yl)-3/T-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine Λ partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 5,6,7,8-tétrahydroquinoIéin-5-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 36 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C2iH2iN7 371,1858, trouvée : 372,1939 [M+H]+
Exemple 37 3-[5-(2,6-dÎaminopyridin-4-yl)-2-méthyl-3//-irnidazo[4,5-6]pyridin-3-yl]propane-l,2-diol À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant le 3-amino-propane-l,2-diol en tant qu'aminé appropriée, l’exemple 37 a été obtenu. HRMS (IT-TÛF, ESI) m/z : calculée pour CisHisNeOî 314,1491, trouvée : 315,1559 [M+H]+
Exemple 38 l-{4-[5-(2,6-diaminopyridin-4-yl)-2-méthyl-317-imidazo[4,5-i>]pyridin-3-y l]pipéridin-1-yl}-2-méthy lpropan-1-one À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la l-(4-amino-l-pipéridyl)-2-méthyl-propan-l-one en tant qu’amine appropriée, l’exemple 38 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H27N7O 393,2277, trouvée : 394,2356 [M+H]+
Exemple 39 4-[3-(4-chloro-2-méthoxybenzyl)-2-méthyl-3if-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la (4-chloro-2-méthoxy-phényl)méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 39 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H19N6OCI 394,1309, trouvée : 395,1387 [M+H]+
Exemple 40 4-{[5-(2,6-diaminopyridin-4-yl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-3-y l]méthyl }benzonitriIe À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant le 4-(amino-méthyl)benzonitrile en tant qu’amine appropriée, l’exemple 40 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) mjz : calculée pour C20H17N7 355,1545, trouvée : 356,1612 [M+H]+
Exemple 414-[2-méthyl-3-(tétrahydrofuran-3-ylméthyI)-3/7-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la tétrahydrofuran-3-ylméthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 41 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour CiyHaoNeO 324,1699, trouvée : 325,1787 [M+H]+
Exemple 42 4-[3-(furan-3-ylméthyî)-2-méthyl-3H-imîdazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine- 2.6- diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 3-furyl-méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 42 a été obtenu. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m/z : calculée pour CnHieNôO 320,1386, trouvée : 321,1467 [M+H]+
Exemple 43 4-{3-[4-(difluorométhoxy)benzyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la [4-(di-fluorométhoxy)phényl]méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 43 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H18N6OF2 396,1510, trouvée : 397,1581 [M+H]+
Exemple 44 4-{2-méthyl-3-[3-(méthylsuIfanyl)propyl]-3/i-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yI}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 3-méthyl-sulfanylpropan-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 44 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour CieHaoNeS 328,1470, trouvée : 329,1551 [M+H]+
Exemple 45 4- (2-méthyl-3 - [(1,3,5-triméthyl-l/7-pyrazol-4-yl)méthyl]-3//-imidazo [4,5 -b]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la (1,3,5-triméthyl-li/-pyrazol-4-yl)méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 45 a été obtenu. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H22N8 362,1967, trouvée : 363,2037 [M+H]+
Exemple 46 4-[3-(2,5-difluorobenzyl)-2-méthyl-3i/-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine- 2.6- diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la (2,5-di-fluorophényl)méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 46 a été obtenu. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H16N6F2 366,1405, trouvée : 367,1483 [M+H]+
Exemple 47 4-[3-(2-chlorobenzyl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-6Jpyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la (2-chloro-phényl)méthanamine en tant qu’aminé appropriée, l’exemple 47 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour CisHnNeCl 364,1203, trouvée : 365,1279 [M+H]+
Exemple 48 4-[3-(3-chlorobenzyl)-2-méthyl-3/f-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la (3-chloro-phényl)méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 48 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour CigHivNeCl 364,1203, trouvée : 365,1277 [M+Hf
Exemple 494-[2-méthyl-3-(tétrahydro-27f-pyran-4-yl)-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la tétra-hydro-2//-pyran-4-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 49 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C17H20N6O 324,12699, trouvée : 325,1790 [M+H]+
Exemple 50 4-{3-[2-fluoro-5-(trifluorométhoxy)benzyl]-2-méthyl-3iï-imidazo[4,5-i>]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la [2-fluoro-5-(trifiuorométhoxy)phényl]méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 50 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H16N6OF4 432,1322, trouvée : 433,1416 [M+H]+
Exemple 514-[2-méthyl-3-(prop-2-ôn-l-yl)-3/7-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la prop-2-èn-1-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 51 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C15H16N6 280,1436, trouvée : 281,1524 [M+H]+
Exemple 52 4-[3-(3,3-diméthylbutyl)-2-méthyI-3/7-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl]pyridine- 2.6- diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 3,3-di-méthylbutan-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 52 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CisHwNe 324,2062, trouvée : 325,2153 [M+H]+
Exemple 53 4-[2-méthyl-3-(piOpan-2-yl)-37/-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la propan-2-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 53 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CisHisNô 282,1593, trouvée : 283,1675 [M+H]+
Exemple 54 4-(3 cyclohexyl-2-méthyl-37/-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la cyclo-hexanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 54 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C18H22N6 323,1921, trouvée : 323,1994 [M+H]+
Exemple 55 4-[3-(cyclohexylméthyI)-2-méthyl-3H-imidazo[4,5-&amp;]pyridin-5-yl]pyridine- 2.6- diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 1-cyclo-hexylméthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 55 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CiçKbiNâ 336,2062, trouvée : 337,2151 [M+H]+
Exemple 56 4-{2-méthyl-3-tricyclo[3,3,l,l3’7]déc-l-yl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl }pyridine-2,6-diamine À partir- de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la l-adamantylamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 56 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H26N6 [M+H]+ 374,2219, trouvée : 375,2307.
Exemple 57 4-[3-(2,5-dichlorobenzyl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl]pyridine- 2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la (2,5-di-chlorophényl)méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 57 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CigHieNeCb 398,0814, trouvée : 399,0896 [M+H]+
Exemple 58 4-{3-[2-(3,4-dichlorophényl)éthyl]-2-méthyl-3Iï-imÎdazo[4,5-&amp;]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(3,4-dichIorophényl)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 58 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CzoHieNeCb 412,0970, trouvée : 413,1053 [M+H]+
Exemple 59 4-{3-[2-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(2,4-dichlorophényl)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 59 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CsoHieNeCh 412,097, trouvée : 413,1056 [M+H]+
Exemple 604-[2-méthyl-3-(2-phénylpropan-2-yl)-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5- yl]pyridine-2,6-diamine et
Exemple 614-(2-méthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-phényl-propan-2-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 60 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H22N6 358,1906, trouvée : 359,1988 [M+H]+ À partir de la même réaction, l’exemple 61 a également été isolé. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C12H12N6 240,1123, trouvée : 241,1206. [M+Hf
Exemple 62 4-[2-méthyl-3-(l,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-l-yl)-3.i/-imidazo[4,5-/;>]pyridin-5-yl]pyridme-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 62 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H22N6 370,1906, trouvée : 371,1989 [M+H]+
Exemple 63 4-{2-méthyl-3-[2-(2-méthyIphényl)éthyl]-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(o-tolyl)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 63 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H22N6 358,1906, trouvée : 359,1985 [M+H]+
Exemple 64 4-[2-méthyI-3-(pentan-2-yl)-3//-imidazo[4,5-/>]pyridin~5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la pentan-2-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 64 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C17H22N6 310,1906, trouvée : 311,1980 [M+H]+
Exemple 65 4-(2-méthyl-3-pentyl-3/7-imidazo[4^>-ô]pyridin-5-yI)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la pentan-1-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 65 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C17H22N6 310,1906, trouvée : 311,1983 [M+H]+
Exemple 66 4-[2-méthyI-3-(tétrahydro-2//-thiopyran-4-yl)-3i/--imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la tétra-hydro-2f/-thiopyran-4-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 66 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour Ci7H2oN6S 340,147, trouvée : 341,1545 [M+H]+
Exemple 67 4-[2-méthyl-3-(l-phényIpropyl)-3/f-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yI]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 1-phényl-- propan-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 67 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H22N6 358,1906, trouvée : 359,1979 [M+H]+
Exemple 68 4-[2-méthyl-3-(pentan-3-yl)-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yÎ]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la pentan-3-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 68 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C17H22N6 310,1906, trouvée : 311,1985 [M+H]+
Exemple 69 4-{3-[3-(2-méthoxyphényl)propyl]-2-méthyl-3Jc/-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 3-(2-méthoxyphényl)propan-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 69 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H24N6O 388,2012, trouvée : 389,2095 [M+Hf
Exemple 70 4-[5-(2,6-dianunopyridin-4-yl)-2-méthyl-3/f-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]butan-l-ol À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant le 4-amino-butan-l-ol en tant qu’amine appropriée, l’exemple 70 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C16H20N6Q 312,1699, trouvée : 313,1767 [M+H]+
Exemple 714-[2-méthyl-3-(4,4,4-trifluorobutyl)-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]pyridine- 2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 4,4,4-trifluorobutan-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 71 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CieHnNeFa 350,1467, trouvée : 351,1533 [M+Hj+
Exemple 72 4-{3-[(2-méthoxypyridin-4-yl)méthyl]-2-méthyI-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl}pyridme-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la (2-méthoxy-4-pyridyl)méthanamine en tant qu’aminé appropriée, l’exemple 72 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H19N7O 361,1651, trouvée : 362,1726 [M+Hf
Exemple 73 4-{3-[2-(l,3-benzodioxol-5-yl)éthyl]-2-méthyl-3i/-imidazo[4,5-/>]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 73 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H20N6O2 388,1648, trouvée : 389,1728 [M+H]+
Exemple 74 4- (3-[(2,2-dichlorocyclopropyl)méthyl]-2-méthyl -3/7-knidazo[4,5-b]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la (2,2-di-chlorocyclopropyl)méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 74 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CicHi6N6CI2 362,0814, trouvée : 363,0883 [M+H]+
Exemple 75 4-[2-méthyl-3-(3-méthylbutyl)-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 3-méthyl-butan-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 75 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C17H22N6 310,1906, trouvée : 311,1990 [M+H]+
Exemple 76 4-[2-méthyl-3-(tétrahydro-2//-pyran-3~yIméthyl)-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la tétra-hydro-2//-pyran-3-ylméthanamine en tant qü’amine appropriée, l’exemple 76 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CisHzîNeO 338,1855, trouvée : 339,1941 [M+H]+
Exemple 77 4-{3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)éthyl]-2-méthyI-3iï-imidazo[4,5-/ ]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 77 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H22N6O2 402,1804, trouvée : 403,1888 [M+H]+
Exemple 78 4-{2-méthyl-3-[2-(tétrahydro-2//-pyran-4-yl)éthyl]-3//-imidazo[4,5-&amp;]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-tétra-hydro-2/7-pyran-4-yIéthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 78 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H24N6O 352,2012, trouvée : 353,2080 [M+H]+
Exemple 79 4-(2-méthyI-3-{2-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthyl}-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-[2-(trifluorométhyl)phényl]éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 79 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H19N6F3 412,1623, trouvée : 413,1708 [M+Hf
Exemple 80 4-[2-méthyl-3-(tétrahydro-2//-pyran-4-ylméthyl)-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la tétra-hydro-2H-pyran-4-ylméthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 80 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour Ci8H22N60 338,1855, trouvée : 339,1929 [M+H]+
Exemple 814-{3-[2-(2-méthoxyphényl)éthyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(2-méthoxyphényl)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 81 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H22N6O 374,1855, trouvée : 375,1924 [M+H]+
Exemple 82 4-{3-[l-(furan-2-yl)propan-2-yl]-2-méthyl-3if-imidazo[4,5-6]pyridin-5-y 1 }pyridme-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la l-(2-furyl)propan-2-amine en tant qu’araine appropriée, l’exemple 82 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H20N6O 348,1699, trouvée : 349,1772 [M+H]+
Exemple 83 4-[2-méthyl-3-(2-phényIéthyl)-3//-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine Λ partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-phényl-éthylamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 83 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H20N6 344,1749, trouvée : 345,1829 [M+H]+
Exemple 84 4-{3- [(2-fluoropyridin-4-yl)méthyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la (2-fluoro-4-pyridyl)méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 84 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CieHwNyF 349,1451, trouvée : 350,1531 [M+Hf
Exemple 85 4-{2-méthyl-3-[2-(tétrahydrofuran-2-yl)éthyl]-3/7-imidazo[4î5-b]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-tétra-hydrofuran-2-yléthanamine en tant qu’aminé appropriée, l’exemple 85 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CisH^NôO 338,1855, trouvée : 339,1930 [M+H]+
Exemple 86 4-{2-méthyl-3-[(2-méthylcyclopropyl)méthyl]-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la l-(2-méthylcyclopropyl)méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 86 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C17H20N6 308,1749, trouvée : 309,1822 [M+H]+
Exemple 87 4-(2-méthyl-3-{2-[3-(propan-2-yloxy)phényl]éthyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(3-isopropoxyphényl)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 87 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C23H26N60 402,2168, trouvée : 403,2153 [M+Hf
Exemple 884-{3-[(l-éthylcyclopropyl)méthyl]-2-méthyl-3/7-imidazo[4,5-/)]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 1-(1-éthylcycIopropyl)méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 88 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CisHaaNe 322,1906, trouvée : 323,1988 [M+H]+
Exemple 89 4-[3-(cyclopentylméthyl)-2-méthyl-3i/-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]pyridine- 2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la cyclo-pentylméthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 89 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C18H22N6 322,1906, trouvée : 323,1987 [M+H]+
Exemple 90 4-{ 3-[2-(3-é thoxyphényl)éthyl] -2-méthyl-3//-imidazo[4,5 -6]py ridin-5 -yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(3-éthoxyphényl)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 90 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H24N6O 388,2012, trouvée : 389,1953 [M+H]+
Exemple 91 4-(2-méthyl-3-{2-[3-(trifluorométhyl)phényl]éthyl}-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yI)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-[3-(trifluorométhyl)phényl]éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 91 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H19N6F3 412,1623, trouvée : 413,1683 [M+H]+
Exemple 92 4-[3-(2-cyclopentyléthyl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-fr]pyridin-5^yî]pyndÎne- 2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-cyclo-pentyléthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 92 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H24N6 336,2062, trouvée : 337,2012 [M+H]+
Exemple 93 4-[3-(5-méthoxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtaIèn-2-yl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 5-méthoxytétraIin-2-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 93 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C23H24N6O 400,2012, trouvée : 401,1963 [M+H]+
Exemple 94 4-(3-hexyl-2-méthyl-3/f-imidazo[4,5-6jpyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant Phexan-1-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 94 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CisHîmNô 324,2062, trouvée : 325,2014 [M+H]+
Exemple 95 4-{3-[2-(2-méthoxycyclohexyI)éthyl]-2-méthyI-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(2-méthoxycyclohexyl)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 95 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C2iH2sN60 380,2325, trouvée : 381,2378 [M+H]+
Exemple 96 4-{3-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-i»]pyridin-5-yI}-pyridine-2,6-diamine À partir dé la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(4-fluorophényI)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 96 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C2oHi9N6F 362,1655, trouvée : 363,1726 [M+H]+
Exemple 97 4-{2-méthyI-3-[(2-phénylcyclopropyl)méthyl]-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la l-(2-phénylcyclopropyl)méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 97 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H22N6 370,1906, trouvée : 371,1976 [M+H]+
Exemple 98 4-[3-(5-méthoxy-2,3-dihydro-liï-indèn-2-yl)-2-méthyl-3i7-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 5-méthoxyindan-2-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 98 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H22N6O 386,1855, trouvée : 387,1818 [M+H]+
Exemple 99 4-{3-[(2,2-diméthylcyclopropyl)méthyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl}pyridme-2,6-diamine Λ partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale Π et en utilisant la 1-(2,2-diméthyîcyclopropyl)méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 99 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CisHaNô 322,1906, trouvée : 323,1978 [M+H]+
Exemple 100 4-[2-méthyl-3-(3-phénylcyclobutyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 3-phényl-cyclobutanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 100 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H22N6 370,1906, trouvée : 371,1978 [M+H]+
Exemple 1014-[3-(3,3-difluorocyclobutyI)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridm-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 3,3-di-fluorocyclobutanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 101 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C16H16N6F2 330,1405, trouvée : 331,1463 [M+H]+
Exemple 102 4-{2-méthyl-3-[2-(2-méthylcyclohexyl)éthyl]-31/-imidazo[4,5-6]pyridÎn-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(2-méthyIcyclohexyl)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 102 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21II28N6 364,2375, trouvée : 365,2447 et 365,2436 [M+H]+ pour les deux diastéréoisomères.
Exemple 103 4-[3-(3-fluorocyclobutyl)-2-méthyÎ-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yI]pyridine- 2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 3-fluoro-cyclobutanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 103 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C16H17N6F 312,1499, trouvée : 313,1566 [M+H]+
Exemple 104 4-{2-méthyI-3-[(2/ )-l-phénoxypropan-2-yl]-3/!-imidazo[4,5-ô]pyridin-5- yl}pyridine-2,6-diamine et
Exemple 105 4-{2-méthyl-3-[(2S)-l-phénoxypropan-2-yI]-3i/-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la l-phénoxypropan-2-amine en tant qu’amine appropriée, un mélange de l’exemple 104 et de l’exemple 105 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALCEL OK en utilisant, comme éluant, le mélange MeOH + 0,1 % de DEA pour obtenir l’exemple 104 en tant qu’énantiomère élue en premier. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C2iH22N60 374,1855, trouvée: 375,1913 [M+H]+ ee>99,8% (El). L’exemple 105 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H22N6O 374,1844, trouvée : 375,1917 [M+H]+ ee = 98,4 % (E2)
Exemple 106 4- { 2-méthyl-3-[(2R)-2-phénoxypropyl] -3//-imidazo [4,5-ô]pyridin-5- yl}pyridine-2,6-diatnine et
Exemple 107 4-{2-méthyI-3-[(2S)-2-phénoxypropyl]-3i/-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yI}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-phénoxypropan-l-amine en tant qu’amine appropriée, un mélange de l’exemple 106 et de l’exemple 107 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALCEL OK en utilisant, comme éluant, le mélange MeOH+0,1 % de DEA pour obtenir l’exemple 106 en tant qu’énantiomère élue en premier. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H22N6O 374,1855, trouvée : 375,1924. [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 107 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C2iH22N60 374,1855, trouvée : 375,1922 [M+H]+ ee > 99,8 % (E2)
Exemple 108 4-[2-méthyl-3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3//~imidazo[4,5-&amp;]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale Π et en utilisant la 3,3,3-trifluoropropan-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 108 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour CisHisNeFs 336,131, trouvée : 337,1381 [M+Hf
Exemple 109 4-(2-méthyl-3-{[(15,2S)-2-phényicyclopropyl]méthyl}-3//-imidazo[4,5-Z>]pyridin-5-yI)pyridine-2,6-diamine et
Exemple 110 4-(2-méthyl-3-{[(LR,2i )-2-phényIcyclopropyl]méthyI}-3/7-imidazo[4,5-&amp;]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la [1,2-trans-2-phénylcyclopropyl]méthanamine en tant qu’amine appropriée, un mélange de l’exemple 109 et de l’exemple 110 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALCEL OD-H en utilisant, comme éluant, le mélange 40/60 l-PrOH/heptane+0,1 % de DEA pour obtenir l’exemple 109 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H22N6 370,1906, trouvée : 371,1981 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 110 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H22N6 370,1906, trouvée : 371,1984 [M+H]+ ee > 99,8 % (E2).
Exemple 111 4-{2-méthyi-3-[(2£)-3-phénylprop-2-èn-l-yl]-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la (E)-3-phénylprop-2-èn-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 111 a été obtenu.'HRMS (IT-TGF, ESI) m/z : calculée pour C21H20N6 356,1749, trouvée : 357,1828 [M+H]+
Exemple 112 4-[3-(bicyclo[4,2,0]octa-l,3,5-trièn-7-ylméthyl)-2-méthyI-3//-imidazo[4,5- £)]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine et
Exemple 113 4-[3-(bicyclo[4,2,0]octa-l,3,5-trièn-7-ylméthyl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale ÏI et en utilisant la l-(bicyclo[4,2,0]octa-l,3,5-trièn-7-ylméthanamine en tant qu’amine appropriée, un mélange de l’exemple 112 et de l’exemple 113 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALPAK AS-H en utilisant, comme éluant, le mélange 50/50 EtOH/heptane+0,1 % de DEA pour obtenir l’exemple 112 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H20N6 356,1749, trouvée : 357,1818 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 113 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H20N6 356,1749, trouvée : 357,1810 [M+H]+ee = 99,6 % (E2).
Exemple 114 4-[3-(2,3-dihydro-l//-indèn-2-yIméthyl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant l’indan-2-ylméthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 114 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H22N6 370,1906, trouvée : 371,1962 [M+H]+
Exemple 115 4-[3-(2,2-difluoroéthyl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl]pyridine- 2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2,2-di-fluoroéthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 115 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C14H14N6F2 304,1248, trouvée : 305,1318 [M+H]+
Exemple 116 4-[2-méthyl-3-(2-méthyl-2-phénoxypropyl)-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-méthyl-2-phénoxy-propan-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 116 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ËSI) m/z : calculée pour C22H24N6O 388,2012, trouvée : 389,2069 [M+Hf
Exemple 117 4-{3-[(2S)-2-(2-chlorophénoxy)propyl]-2-méthyl-3i/-imidazo[4,5-6]pyridin- 5-yl}pyridine-2,6-diamine et
Exemple 118 4-{3-[(2R)-2-(2-chlorophénoxy)propyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-6)pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(2-chlorophénoxy)propan-l-amine en tant qu’amine appropriée, un mélange de l’exemple 117 et de l’exemple 118 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALPAK AS-H en utilisant, comme éluant, le mélange 50/50 EtOH/heptane+0,1 % de DEA pour obtenir l’exemple 117 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H21N6OCI 408,1465, trouvée' : 409,1558 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 118 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H21N6OCI 408,1465, trouvée : 409,1538 [M+H]+ ee = 99,8 % (E2)·
Exemple 119 4-{2-méthyl-3~[(2S)-2-phénoxybutyI]-3//-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl }pyridine-2,6-diamine et
Exemple 120 4-{ 2-méthyl-3 - [(2R)-2-phénoxybu tyl] -3//-imidazo [4,5-6] pyridin-5 -y 1 }pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-phénoxybutan-l-amine en tant qu’amine appropriée, un mélange de l’exemple 119 et de l’exemple 120 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALPAK AS-V en utilisant, comme éluant, le mélange 40/60 EtOH/heptane + 0,05 % de DEA pour obtenir l’exemple 119 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H24N6O 388,2012, trouvée : 389,2084 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 120 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H24N6O 388,2012, trouvée : 389,2093 [M+H]+ ee - 99,2 % (E2).
Exemple 121 4-(2-méthyl-3-{(2R)-2-[méthyl(phényl)amino]propyl}-3//-imidazo[4,5- ô]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine et
Exemple 122 4-(2-méthyl-3-{(2S)-2-[méthyl(phényl)amino]propyl}-3/f-imidazo[4,5-&amp;]pyridm-5-yI)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la N2-méthyI-N2-phényl-propane-l,2-diamine en tant qu’amine appropriée, un mélange de l’exemple 121 et de l’exemple 122 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALPAK IA en utilisant, comme éluant, le mélange 20/80 EtOH/ heptane+0,1 % de DEA pour obtenir l’exemple 122 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H25N7 387,2171, trouvée : 388,2253 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 121 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H25N7 387,2171, trouvée : 388,2232 [M+H]+ee > 99,8 % (E2)
Exemple 12X4-{3-[(2S)-2-(3-fluorophénoxy)propyl]-2-méthyl--3/7-imidazo[4,5-5]pyridin- 5-yI}pyridine-2,6-diamine et
Exemple 124 4-{3-[(2/ )-2-(3-fluorophénoxy)propyl]-2-méthyI-3/f-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(3-fluorophénoxy)propan-l-amine en tant qu’amine appropriée, un mélange de l’exemple 123 et de l’exemple 124 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALCEL OJ-H en utilisant, comme éluant, de FEtOH + 0,1 % de DEA pour obtenir l’exemple 123 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m/z : calculée pour C2iH2iN6OF 392,1761, trouvée : 393,1850 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 124 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C2iH2iN6OF 392,1761, trouvée : 393,1828 [M+H]+ ee = 99,8 % (E2).
Exemple 125 4-{3-[(2S')-2-(3-méthoxyphénoxy)propyl]-2-méthyl-3i/-imidazo[4,5- ô]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine et
Exemple 126 4-{3-[(2/ )-2-(3-méthoxyphénoxy)propyl]-2-méthyl-3i/-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(3-méthoxyphénoxy)propan-l-amine en tant qu’amine appropriée, un mélange de l’exemple 125 et de l’exemple 126 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALPAK AS-H pour obtenir l’exemple 125 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H24N6O2 404,1961, trouvée : 405,2040 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 126 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H24N602 404,1961, trouvée : 405,2048 [M+H]+ ee = 99,6 % (E2).
Exemple 127 4-{2-méthyl-3-[(2S)-2-(3-méthylphénoxy)propyl]-3/f-imidazo[4,5- b]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine et
Exemple 128 4-{2-méthyl-3-[(2/ )-2-(3-méthylphénoxy)propyl]-37f-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yI}pyridme-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(3-méthylphénoxy)propan-l-amine en tant qu’amine appropriée, un mélange de l’exemple 127 et de l’exemple 128 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALPAK AS-V en utilisant, comme éluant, le mélange 50/50 EtOH/heptane + 0,05 % de DEA pour obtenir l’exemple 127 en tant qu'énantiomère élué en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H24N6O 388,2012, trouvée : 389,2088. [M+Hf ee > 99,8 % (El). L’exemple 128 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H24N6O 388,2012, trouvée : 389,2079. [M+Hf ee = 99,2 % (E2).
Exemple 129 4-{3-[(2S)-2-(4-fluorophénoxy)propyl]-2-méthyl-3i/-imidazo[4,5-b]pyridin- 5-yl}pyridine-2,6-diamine et
Exemple 130 4-{3-[(2/ )-2-(4-fluorophénoxy)propyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-&amp;]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(4-fluorophénoxy)pi'opan-l-amine en tant qu’amine appropriée, un mélange de l’exemple 129 et de l’exemple 130 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALPAK AS-V en utilisant, comme éluant, le mélange 50/50 EtOH/heptane + 0,05 % de DEA pour obtenir l’exemple 129 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H21N6OF 392,1761, trouvée : 393,1832. [M+Hf ee > 99,8 % (El). L’exemple 130 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H21N6OF 392,1761, trouvée : 393,1834. [M+Hf ee = 99,8 % (E2).
Exemple 131 4-{2-mélhyl-3-[(2S')-2-(2-méthylphénoxy)propyl]-3//-imidazo[4,5- 6]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine et
Exemple 132 4-{2-méthyl-3-[(2R)-2-(2-méthylphénoxy)propyl]-3if-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(2-méthy!phénoxy)propan-l-amine en tant qu’aminé appropriée, un mélange de l’exemple 131 et de l’exemple 132 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne OJ en utilisant, comme éluant, de l’EtOH + 0,05 % de DEA pour obtenir l’exemple 131 en
tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H24N6O
388.2012, trouvée : 389,2103 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 132 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H24N6O 388.2012, trouvée : 389,2081 [M+H]+ ee = 99,0 % (E2).
Exemple 133 4-{3-[(2S)-2-(2-fluorophénoxy)propy]]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-ô]pyridin- 5-yl}pyridine-2,6-diamine et
Exemple 134 4-{3-[(2R)-2-(2-fluorophénoxy)propyl]-2-méthyI-3//-iriiidazo[4,5-ô]pyridm-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(2-fluorophénoxy)propan-l-amine en tant qu’amine appropriée, un mélange de l’exemple 133 et de l’exemple 134 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALPAK AS-V en utilisant, comme éluant, le mélange 70/30 EtOH/heptane + 0,05 % de DEA pour obtenir l’exemple 133 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z ; calculée pour C21H21N0OF 392,1761, trouvée : 393,1836 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 134 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C2iH2iN6OF 392,1761, trouvée : 393,1852. [M+H]+ ee = 99,6 % (E2).
Exemple 135 4-{2-méthyl-3-[(2S)-2-(phényIsulfanyl)propyI]-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5- yl}pyridine-2,6-diamine et
Exemple 136 4-{2-méthyl-3-[(2i )-2-(phénylsulfanyl)propyl]-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl }pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-phényl-sulfanylpropan-1-amine en tant qu’amine appropriée, un mélange de l’exemple 135 et de l’exemple 136 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALPAK AS-V en utilisant, comme éluant, le mélange 40/60 EtOH/heptane + 0,05 % de DEA pour obtenir l’exemple 135 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H22N6S 390,1627, trouvée : 391,1701 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 136 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m/z : calculée pour Ç21H22N6S 390,1627, trouvée : 391,1711 [M+H]+ ee = 99,4 % (E2).
Exemple 137 4-{3-[(lS,2/ )-2-benzylcyclopropyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5- yl}pyridine-2,6-diamine et
Exemple 138 4-{3-[(lS,2S)-2-benzylcycIopropyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5- yl}pyridine-2,6-diamine et
Exemple 139 4-{3-[(17 ,2/ )-2-benzylcycIopropyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl }pyridine-2,6-diamine et
Exemple 140 4-{3-[(LR,2S)-2-benzyicyclopropyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridm-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-benzyl-cyclopropanamine en tant qu’amine appropriée, un mélange contenant les produits cis (exemple 137, exemple 138) et le mélange de produits irons (exemple 139, exemple 140) ont été obtenus. Les énantiomères de ces mélanges ont été séparés sur une colonne CHIRALCEL OD en utilisant, comme éluant, le mélange 50/50 EtOH/heptane + 0,05 % de DEA.
Nous avons obtenu l’exemple 137 en tant qu’énantiomère élué en premier du mélange cis. HRMS (1T-TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H22N6 370,1906, trouvée : 371,1966 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 138 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second du mélange cis. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H22Ne [M+H]+ 370,1906, trouvée : 371,1981 ee > 99,8 % (E2).
Nous avons obtenu l’exemple 139 en tant qu’énantiomère élué en premier du mélange trans. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H22N6 370,1906, trouvée : 371,1983 [M+H]+ ee = 99,6 % (El). L’exemple 140 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second du mélange trans. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H22N6 370,1906, trouvée : 371,1988 [M+H]+ ee = 99,8 % (E2).
Exemple 1414-{3-[(2S)-2-(2-méthoxyphénoxy)propyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5- 6]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine et
Exemple 142 4-{3-[(2/ )-2-(2-méthoxyphénoxy)propyl]-2-méthyl-3//-irnidazo[4,5-ô]pyridin-5-yI}pyridine-2.6-diamine À partir-de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(2-méthoxyphénoxy)propan-l-amine en tant qu’amine appropriée, un mélange de l’exemple 141 et de l’exemple 142 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALPAK AS-H en utilisant, comme éluant, le mélange 50/50 l-PrOH/heptane+0,1 % de DEA pour obtenir l’exemple 141 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H24N6O2 404,1961, trouvée : 405,2041 [M+H]+. L’exemple 142 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H24N6O2 404,1961, trouvée : 405,2038 [M+H]+
Exemple 143 4-[2-méthyl-3-(3-phénoxypropyl)-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]pyridine- 2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 3-phénoxypropan-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 143 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H22N6O 374,1855, trouvée : 375,1946 [M+Hf
Exemple 144 4-(2,3-dibutyl-3/7-imidazo{4,5-ô]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2b en suivant la procédure générale II et en utilisant la butan-1-amine en tarit qu’amine appropriée, l’exemple 144 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H26N6 338,2219, trouvée : 339,2289 [M+H]+
Exemple 145 4-(2-butyl-3-cyclopentyl-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2b en suivant la procédure générale II et en utilisant la cyclo-pentanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 145 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H26N6 350,2219 trouvée : 351,2270 [M+H]+
Exemple 146 4-[2-butyl-3-(2-phénoxyéthyl)-3/f-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2b en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2- phénoxyéthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 146 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C23H26N6O 402,2168 trouvée : 403,2235 [M+H]+
Exemple 147 4-(2-butyl-3-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2b en suivant la procédure générale II et en utilisant la méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 147 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C16H20N6 296,1749, trouvée : 297,1824 [M+H]+
Exemple 148 4-(3-butyl-2-méthyl-3/7-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yI)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la butan-1-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 148 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour Ci6H2oN6 296,1749, trouvée : 297,1842 [M+H]+
Exemple 149 4-{3-[(lR)-l-(2-fluoropyridin-4-yl)éthyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-i>]pyridin-5-yl }pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la (lR)-l-(2-fluoro-4-pyridyl)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 149 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour Ci9Hi8N7F 363,1608, trouvée : 364,1674 [M+H]+
Exemple 150 4-[3-(3-méthoxypropyI)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]pyridine- 2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 3- méthoxypropan-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 150 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CidfooNeO 312,1699, trouvée : 313,1761 [M+H]+
Exemple 151 4-[3-(4-méthoxybutyI)-2-méthyl-3/f-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]pyridine- 2.6- diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 4-méthoxybutan-l-amine en tant qu’amine appropriée, P exemple 151 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CnH^NeO 326,1855, trouvée : 327,1919 [M+Hj+
Exemple 152 4-{3-[2-(3-méthoxyphényl)éthyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-(3-méthoxyphényI)éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 152 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H22N6O 374,1855, trouvée : 375,1919 [M+H]+
Exemple 153 4-[2-méthyl-3-(2-phénoxyéthyl)-3i7-imidazo[4,5-b]pyridÎn-5-yl]pyridine- 2.6- diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2-phénoxyéthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 153 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H20N6O 360,1699, trouvée : 361,1774. [M+H]+
Exemple 154 4-(3-éthyl-2-méthyl-3i/4midazo[4,5-6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la proeédure générale II et en utilisant l’éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 154 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour Ci-tHieNô 268,1436, trouvée : 269,1510 [M+H]+
Exemple 155 4-[3-(bicyclo[2,2,l]hept-2-yl)-2-méthyl-3i/-imidazo[4,5-/>]pyridin-5-yl]-pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2a en suivant la procédure générale II et en utilisant la norbomàn-2-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 155 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H22N6 334,1906, trouvée : 335,1981 [M+H]+
Exemple 156 4-(3-cyclopentyl-2-éthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5~yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2c en suivant la procédure générale II et en utilisant la cyclo-pentanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 156 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C18H22N6 322,1906, trouvée : 323,1993 [M+H]+
Exemple 157 4-(3-butyl-2-éthyI-3//-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2c en suivant la procédure générale Π et en utilisant la.butan-1-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 157 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C17H22N6 310,1906, trouvée : 311,1982 [M+H]+
Exemple 158 4-[3-(2,3-dihydro-l//-indèn-2-yl)-2-éthyI-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yI]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2c en suivant la procédure générale II et en utilisant l’indan-2-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 158 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H22N6 370,1906, trouvée : 371,1992 [M+H]+
Exemple 159 4-(2-éthyl-3-méthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2c en suivant la procédure générale II et en utilisant la méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 159 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CuHjeNô 268,1436, trouvée : 269,1512 [M+H]+
Exemple 160 4-(3-cyclopentyl-2-propyl-3/f-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yI)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2d en suivant la procédure générale II et en utilisant la cyclo-pentanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 160 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H24N6 336,2062 trouvée : 337,2150 [M+H]+
Exemple 161 4-(3-butyI-2-propyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2d en suivant la procédure générale II et en utilisant la butan-1-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 161 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C18H24N6 324,2062, trouvée : 325,2145 [M+H]+
Exemple 1624-[3-(2-phénoxyéthyl)-2-propyl-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl]pyridine- 2,6-diamine À partir de la préparation 2d en suivant la procédure générale II et en utilisant la 2- phénoxyéthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 162 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour CziHaiNeO 388,2012 trouvée : 389,2081 [M+H]+
Exemple 163 4-(3-méthyl-2-propyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 2d en suivant la procédure générale II et en utilisant la méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 163 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CisHigNô 282,1593, trouvée : 283,1663 [M+H]+
Exemple 164 4-(3-{2-[(5-chloropyridin-2-yl)oxy]éthyl}-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2-fluoro- 5- chIoropyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, l’exemple 164 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour Cî9Hi8N7OC1 395,1261, trouvée : 396,1326 [M+H]+
Exemple 165 4-(3-{2-[(6-chloropyridin-2-yl)oxy]éthyl}-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-Z ]pyridin-5-yl)pyrid ine-2,6-diam i ne À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2-fluoro- 6- chloropyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, l’exemple 165 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H18N7OCI 395,1261, trouvée : 396,1331. [M+Hf
Exemple 166 4-(3-{2-[(3-chloropyridin-2-yl)oxy]éthyl}-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2-fluoro- 3- chloropyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, l’exemple 166 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H18N7OCI 395,1261, trouvée : 396,1319 [M+H]+
Exemple 167 4-(3-{2-[(6-fluoropyridin-2-yI)oxy]éthyl}-2-méthyl-37/-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2,6-di-fluoropyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, l’exemple 167 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CigHisNyOF 379,1557, trouvée : 380,1635 [M+H]+
Exemple 168 4-(3-{2-[(6-brornopyridin-2-yl)oxy]éthyl}-2-méthyl-3//-irnidazo[4,5-5]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2-fluoro-6-bromopyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, l’exemple 168 a été obtenu. HRMS (1T-TOF, ESI) m/z : calculée pour Ci9Hi8N7OBr 439,0756, trouvée : 440,0823 [M+H]+
Exemple 169 4-(3-{2-[(3-bromopyridin-2-yI)oxy]éthyl}-2-méthyl-3/7-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2-fluoro-3-bromopyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, l’exemple 169 a été obtenu. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m/z : calculée pour C]9Hi8N7OBr 439,0756, trouvée : 440,0817 [M+H]+
Exemple 170 4-(3-{2-[(5-bromopyridin-2-yl)oxy]éthyI}-2-méthyl-3i7-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2-flüoro-5-bromopyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, l’exemple 170 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour Ci9Hi8N7OBr 439,0756, trouvée : 440,0811 [M+Hf
Exemple 1714-(3-{2-[(5-fluoropyridin-2-yl)oxy]éthyl}-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yi)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2,5-di-fluoropyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, l’exemple 171 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H18N7OF 379,1557, trouvée : 380,1617 [M+H]+
Exemple 172 4-[3-(2-{[6-(fluorométhyl)pyridin-2-yl]oxy}éthyl)-2-méthyl-3i/-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2-fluoro-6-fluorométhyIpyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, l’exemple 172 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H20FN7O 393,1713, trouvée : 394,1784 [M+H]+
Exemple 173 4-[3-(2-{[6-(difluorométhyl)pyridin-2-yl]oxy}éthyl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2-fluoro-6-difluorométhylpyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, l’exemple 173 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H19F2N7O 411,1619, trouvée : 412,1686 [M+Hj+
Exemple 174 4-{2-méthyl-3-[(2S)-2-(pyridm-2-yloxy)propyl]-3//-imidazo[4,5-6]pyridin- 5-yl}pyridine-2,6-diamine et
Exemple 175 4-{2-méthyl-3-[(2/i)-2-(pyridin-2-yloxy)propyl]-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3b en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2-fluoro-pyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, un mélange de l’exemple 174 et de l’exemple 175 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALCEL OK en utilisant, comme éluant, le mélange 50/50 EtOH/heptane + 0,05 % de DEA pour obtenir l’exemple 174 en tant qu’énantiomère élue en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C2oH2iN70 375,1808, trouvée : 376,1867 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 175 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en second. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H21N7O 375,1808, trouvée : 376,1872 [M+H]+ ee > 99,8 % (E2).
Exemple 176 4-(3-{(2S)-2-[(6-chloropyridin-2-yl)oxy]propyl}-2-méthyl-3//-imidazo[4,5~ b]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine et
Exemple 177 4-(3- {(2R)-2- [(6-chloropyridin-2-yl)oxy]propyl}-2-méthyl-3//-imidazo [4,5 -6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3b en suivant la procédure générale ΙΠ et en utilisant la 2-fluoro-6-chloropyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, un mélange de l’exemple 176 et de l’exemple 177 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne OJ en utilisant, comme éluant, de l’EtOH + 0,05 % de DEA pour obtenir l’exemple 176 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H20N7OCI 409,1418, trouvée : 410,1469 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 177 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en dernier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H20N7OCI 409,1418, trouvée : 410,1482 [M+H]+ ee = 98,8 % (E2)
Exemple 178 4-(3-{(2S)-2-[(5-fluoropyridin-2-yI)oxy]propyl}-2-méthyl-3//-imidazo[4,5- 6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine et
Exemple 179 4-(3-{(2/ )-2-[(5-fluoropyndin-2-yI)oxy]propyl}-2-méthyl-3/7-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3b en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2,5-di-fluoropyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, un mélange de l’exemple 178 et de l’exemple 179 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne AS en utilisant, comme éluant, le mélange 50/50 1-PrOH/heptane + 0,1 % de DEA pour obtenir l’exemple 178 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H20N7O 393,1713, trouvée : 394,1780 [M+H]+ ee = 99,4 % (El). L’exemple 179 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en dernier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H20N7O 393,1713, trouvée : 394,1774 [M+H]+ ee = 98,6 % (E2).
Exemple 180 4-(3-{(25)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)oxy]propyl}-2-méthyl-3.ii-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine et
Exemple 181 4-(3-{(2R)-2-[(6-bromopyridin-2-yl)oxy]propyl}-2-méthyI-3/f-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3b en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2-fluoro- 6-bromopyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, un mélange de l’exemple 180 et de l’exemple 181 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne * CHIRALPAK AS-H en utilisant, comme éluant, le mélange 40/60 EtOH/heptane+0,1 % de DEA pour obtenir l’exemple 180 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (1T-TOF, ESI) m/z : calculée pour C2oH2oN7OBr 453,0913, trouvée : 454,0970 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 181 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en dernier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C2oH2oN7OBr 453,0913, trouvée : 454,0967 [M+H]+ ee = 99,0 % (E2).
Exemple 182 4-(3-{(2S)-2-[(3-bromopyridin-2-yl)oxy]propyl}-2-méthyl-3i/-imidazo[4,5- è]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine et
Exemple 183 4-(3-((2R)-2-[(3-bromopyridin-2-yl)oxy]propyI}-2-méthyI-3/7-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3b en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2-fluoro- 3-bromopyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, un mélange de l’exemple 182 et de l’exemple 183 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALPAK AS-H en utilisant, comme éluant, le mélange 70/30 2-PrOH/heptane+0,l % de DEA pour obtenir l’exemple 182 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C2oH2oN7OBr 453,0913, trouvée : 454,0963 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 183 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en dernier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C2oH2oN7OBr 453,0913, trouvée : 454,0968 [M+H]+ ee = 99,0 % (E2).
Exemple 184 4-(3-{(2S)-2-[(5-chloropyridin-2-yl)oxy]propyl}-2-méthyl-3/i-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine et
Exemple 185 4-(3-{(2R)-2-[(5-chloropyridin-2-yl)oxy]propyl}-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3b en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2-fluoro-5-chloropyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, un mélange de l’exemple 184 et de l’exemple 185 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne OJ en utilisant, comme éluant, le mélange 50/50 EtOH/heptane + 0,05 % de DEA pour obtenir l’exemple 184 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H20N7OCI 409,1418, trouvée : 410,1469. [M+Hf ee > 99,8 % (El). L’exemple 185 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en dernier. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H20CIN7O 409,1418, trouvée : 410,1471 [M+H]+ ee99,8 % (E2).
Exemple 186 4-(3-{(2S)-2-[(5-bromopyridin-2-yI)oxy]propyl}-2-méthyl-3J7-imidazo[4,5- è]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine et
Exemple 187 4-(3-{(27 )-2-[(5-bromopyridin-2-yl)oxy]propyl}-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3b en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2-fIuoro-5-bromopyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, un mélange de l’exemple 186 et de l’eXémple 187 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne OJ èn utilisant, comme éluant, le mélange 60/40 EtOH/heptane + 0,05 % de DEA pour obtenir l’exemple 186 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C2oH2oN7OBr 453,0913 trouvée : 454,0967 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 187 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en dernier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C2oH2oN7OBr 453,0913 trouvée : 454,0983 [M+H]+ ee = 99,2 % (E2).
Exemple 188 4-(3-{(2S)-2-[(6-fluoropyridin-2-yl)oxy]propyl}-2-méthyl-3//-imidazo[4,5- £>]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine et
Exemple 189 4-(3-{(2R)-2-[(6-fluoropyridin-2-yl)oxy]propyl}-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3b en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2,6-di-fluoropyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, un mélange de l’exemple 188 et de l’exemple 189 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALCEL OJ-H en utilisant, comme éluant, de l’EtOH+0,l % de DEA pour obtenir l’exemple 188 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H20N7OF 393,1713, trouvée : 394,1779 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 189 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en dernier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H20N7OF 393,1713, trouvée : 394,1773 [M+H]+ ee = 99,6 % (E2).
Exemple 190 4-(3-{(2S)-2-[(3-chloropyridin-2-yl)oxy]propyl}-2-méthyl-3//-imidazo[4,5- 6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine et
Exemple 191 4-(3-{(2Æ)-2-[(3-chIoropyridin-2-yl)oxy]propyl}-2-méthyI-3//'-imidazo[4>5-Z ]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3b en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2-fluoro-3-chloropyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, un mélange de l’exemple 190 et de l’exemple 191 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALPAK AS-V en utilisant, comme éluant, le mélange 70/30 2-PrOH/heptane + 0,05 % de DEA pour obtenir l’exemple 190 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H20N7OCI 409,1418, trouvée : 410,1477 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 191 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en dernier. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H20N7OCI 409,1418, trouvée : 410,1492 [M+H]+ ee > 99,8 % (E2)
Exemple 192 4-(3-{(2S)-2-[(3,6-difluoropyridin-2-yl)oxy]propyl}-2-méthyl-3//- imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine et
Exemple 193 4-(3-{(2/ )-2-[(3,6-difluoropyridin-2-yI)oxy]propyl}-2-méthyI-3//-imidazo[4,5-b]pyridm-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3b en suivant la procédure générale III et en utilisant la 2,3,6-trifluoropyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, un mélange de l’exemple 192 et de l’exemple 193 a été obtenu. Les énantiomères ont été séparés sur une colonne CHIRALCEL OK en utilisant, comme éluant, le mélange 60/40 EtOH/heptane + 0,05 % de DEA pour obtenir l’exemple 192 en tant qu’énantiomère élué en premier. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H19F2N7O 411,1699, trouvée : 412,1694 [M+H]+ ee > 99,8 % (El). L’exemple 193 a été obtenu en tant qu’énantiomère élué en dernier. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H19F2N7O 411,1619, trouvée : 412,1700 [M+H]+ ee > 99,8 % (E2).
Exemple 194 4-[2-méthyl-3-(2-{[6-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]oxy}éthy 1)-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant la 6-tri-fluorométhyl-2-pyridone en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 194 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H18N7OF3 429,1525, trouvée : 430,1608 [M+H]+
Exemple 195 4-(2-méthyL3-{2-[(6-méthylpyridin-2-yl)oxy]éthyl}-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant la 6-méthyl-2-pyridone en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 195 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H21N7O 375,1808, trouvée : 376,1872 [M+H]+
Exemple 196 4-(3-{2-[(6-aminopyridin-2-yl)oxy]éthyl}-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant la 6-amino-2-pyridone en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 196 a été obtenu. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m/z : calculée pour Ci9H2oN80 376,1760, trouvée : 377,1826 [M+Hf
Exemple 197 6-{2-[5-(2,6-diammopyridin-4-yI)-2-méthyl-3//-irnidazo[4,5-6]pyridin-3-yl]éthoxy}pyridine-2-carbonitrile À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant la 6-cyano-2-pyridone en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 197 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour CajHisNgO 386,1604, trouvée : 387,1655 [M+Hf
Exemple 198 4-{3-[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]-2-rnéthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 4-fluoro-phénol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 198 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C2oIIiyNûOF 378,1604, trouvée : 379,1683 [M+H]+
Exemple 199 4-{3-[2-(3-fluorophénoxy)éthyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 3-fluoro-phénol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 199 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C2oHi9N6OF 378,1604, trouvée : 379,1621 [M+H]+
Exemple 200 4-{3-[2-(3 -chlorophénoxy)éthyl] -2-méthyl-3//-im idazo[4,5 -b]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 3-chloro-phénol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 200 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H19N6OCI 394,1309, trouvée : 395,1308 [M+H]+
Exemple 201 4-{2-méthyl-3-[2-(3-méthylphénoxy)éthyl]-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl }pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 3-méthyl-phénol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 201 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H22N6O 374,1855, trouvée : 375,1908 [M+H]+
Exemple 202 4-{3-[2-(3-méthoxyphénoxy)éthyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 3 méthoxyphénol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 202 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H22N6O2 390,1804, trouvée : 391,1810 [M+Hf
Exemple 203 4-{3-[2-(2-fluorophénoxy)éthyI]-2-méthyl-3i/-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 2-fluoro-phénol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 203 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C2oHi9N6OF 378,1604, trouvée : 379,1685 [M+H]+
Exemple 204 4-{3-[2-(2-chIorophénoxy)éthyl]-2-méthyl-3/f-imidazo[4,5-h]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 2-chloro-phénol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 204 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C2oHi9N6OCl 394,1309, trouvée : 395,1387 [M+Hf
Exemple 205 4-{2-méthyl-3-[2-(2-méthylphénoxy)éthyI]-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 2-méthyl-phénol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 205 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H22N6O 374,1855, trouvée : 375,1929 [M+H]+
Exemple 206 4-{3-[2-(2-méthoxyphénoxy)éthyl]-2-méthyl-3/7-imidazo[4,5-i]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 2-méthoxyphénol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 206 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H22N6Q2 390,1804, trouvée : 391,1888 [M+H]+
Exemple 207 4-{3-[2-(4-chIorophénoxy)éthyl]-2-méthyl-3/f-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 4-chIoro-phénol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 207 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour QoHwNeOCl 394,1309, trouvée : 395,1389 [M+Hf
Exemple 208 4-{2-méthyl-3-[2-(4-méthylphénoxy)éthyl]-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yI}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 4-méthyl-phénol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 208 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C21H22N60 374,1855, trouvée : 375,1937 [M+Hf
Exemple 209 4-{3-[2-(4-méthoxyphénoxy)éthyl]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 4- méthoxyphénoI en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 209 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C2iH22N602 390,1804, trouvée : 391,1883 [M+H]+
Exemple 210 4-{3-[2-(li/-indol-5-yloxy)éthyl]-2-mélhyl-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant le l//-indol- 5- ol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 210 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H2iN70 399,1808, trouvée : 400,1848 [M+Hf
Exemple 2114-{ 3 - [2-(2-méthoxy-5 -méthylphénoxy)éthyl] -2-méthyl-3//-imidazo[4,5 -è]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant la 2-méthoxy-5-méthylphénol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 211 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C^H^NôOz 404,1961, trouvée : 405,2022 [M+H]+
Exemple 212 4-{3-[2-(2,6-difluorophénoxy)éthyI]-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 2,6-di-fluorophénol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 212 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C2oH18N6OF2 396,1510, trouvée : 397,1570 [M+H]+
Exemple 213 4-{3-[2-(2,6-diméthoxyphénoxy)éthyl]-2-méthyl-3i7-imidazo[4,5-6]pyridÎn-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a, en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 2,6-di-méthoxyphénol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 213 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H24N6O3 420,1910, trouvée : 421,1979 [M+H]+
Exemple 214 4-(2-méthyl-3-{2-[2-(propan-2-yloxy)phénoxy]éthyl}-3//-imidazo[4,5-5]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a, en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 2-iso-propoxyphénol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 214 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C23H26N6O2 418,2117, trouvée : 419,2195 [M+H]+
Exemple 215 4-{3-[2-(2-éthoxyphénoxy)éthyl]-2-méthyl-3/f-imidazo[4,5-&amp;]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 2-éthoxy-phénol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 215 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C22H24N6O2 404,1961, trouvée : 405,2030 [M+H]+
Exemple 216 4-{2-métfiÿP3-[2-(pyridin-3-yloxy)éthyl]-3/7-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl }pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant la 3-hydroxypyridine en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 216 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H19N7O 361,1651, trouvée : 362,1724 [M+H]+
Exemple 217 4-{2-méthyl-3-[2-(pyridin-2-yloxy)éthyl]-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant la 2-pyridone en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 217 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C19H19N7O 361,1651, trouvée : 362,1731 [M+H]+
Exemple 218 4-(2-méthyl-3-{2-[(l-méthyl-li/-pyrazol-5-yl)oxy]éthyl}-3Ji/-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant le 1-méthyl-lfiT-pyrazol-5-ol en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 218 a été obtenu. · HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CisHzoNgO 364,1760, trouvée : 365,1822 [M+H]+
Exemple 219 4-{2-méthyl-3-[2-(pyrimidin-2-yloxy)éthyl]-3Jfir--irnidazo[4,5-b]pyridin-5-yl}pyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 3a en suivant la procédure générale IV et en utilisant la pyrimidin-2(l/f)-one en tant qu’analogue de phénol approprié, l’exemple 219 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour ÇisHieNgO 362,1604, trouvée : 363,1675 [M+H]+
Exemple 220 4-(2-chloro-3-cyclopentyl-3/f-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl)pyridine-2,6-diamine
En suivant la procédure générale V, en utilisant la cyclopentanamine en tant qu’amine appropriée et en omettant l’étape F, l’exemple 220 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour CiüHi7N6C1 328,1203, trouvée : 329,1272 [M+H]+
Exemple 221 3-cyclopentyl-5-(2,6-diaminopyridin-4-yI)-3//-imidazo[4,5-b]pyridine-2-carbonitrile
En suivant la procédure générale V et en utilisant la cyclopentanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 221 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C17H17N7 319,1545, trouvée : 320,1623 [M+H]+
Exemple 222 5-(2,6-diaminopyrÎdin-4-yl)-3-(2-phénoxyéthyl)-3//-imidazo[4,5-Z>]pyridine-2-carbonitrile
En suivant la procédure générale V et en utilisant la 2-phénoxyéthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 222 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H17N7O 371,1495, trouvée : 372,1575 [M+H]+
Exemple 223 5-(2,6-diaminopyridin-4-yl)-3-éthyl-3flr-imidazo[4,5-i>]pyridine-2“ carbonitrile
En suivant la procédure générale V et en utilisant l’éthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 223 a été obtenu. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m/z : calculée pour C14H13N7 279,1232, trouvée : 280,1315 [M+Hf
Exemple 224 3-cyclopropyl-5-(2,6-diaminopyridin-4-yl)-3i/-imidazo[4,5-&amp;]pyridine-2-carbonitrile
En suivant la procédure générale V et en utilisant la cyclopropanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 224 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C15H13N7 291,1232, trouvée : 292,1303 [M+H]+
Exemple 225 5-(2,6-diaminopyridin-4-yl)-3-(prop-2-èn-l-yI)-3//-imidazo[4,5-ôJpyridine-2-carbonitrile
En suivant la procédure générale V et en utilisant la prop-2-èn-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 225 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C15H13N7 291,1232, trouvée : 292,1300 [M+H]+
Exemple 220'5-(2,6-diaminopyridin-4-yl)-3-(4,4,4-trifluorobutyI)-3//-imidazo[4,5-b]pyridine-2-carbonitrile
En suivant la procédure générale V et en utilisant la 4,4,4-trifluorobutan-l-amine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 226 a été obtenu. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m/z : calculée pour C1GH14N7F3 361,1263, trouvée : 362,1338 [M+H]+
Exemple 227 5-(2,6-diaminopyridin-4-yl)-3-méthyl-3H-imidazo[4,5--6]pyridine-2~ carbonitrile
En suivant la procédure générale V et en utilisant la méthanamine en tant qu’amine appropriée, l’exemple 227 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour C13H11N7 265,1076, trouvée : 266,1139 [M+H]+
Exemple 228 4-[2-(diiluorométhyl)-3-méthyl-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine
En suivant la procédure générale VI à partir de la préparation 4 et en utilisant le difluoro-acétate d’éthyle en tant que dérivé d’acide acétique approprié, l’exemple 228 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C13H12N6F2 290,1092, trouvée : 291,1161 [M+H]+
Exemple 229 4-[3-méthyl-2-(trifluorométhyl)-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]pyridine-2,6-diamine
En suivant la procédure générale VI à partir de la préparation 4 et en utilisant l’acide trifluoroacétique en tant que dérivé d’acide acétique approprié, l’exemple 229 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C13H11N6F3 308,0997, trouvée : 309,1078 [M+Hf
Exemple 230/7-[6-amino-4-(3-butyl-2-méthyl-3/7-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridin-2-yl] -2-phénoxyacétamide À une solution de 200 mg de 4-(3-butyI-2-méthyl-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)-/V2-triphénylméthyl-pyridine-2,6-diamine (Préparation 5) (0,37 mmol, 1 éq.) et de 155 μΐ de triéthylamine (1,11 mmol, 3 éq.) dans 4 ml de THF anhydre, 41 μΐ de chlorure de 2-chloro-acétyle (0,51 mmol, 1,4 éq.) ont été ajoutés et le mélange a été laissé sous agitation jusqu’à ne plus observer de conversion. Les substances volatiles ont été éliminées sous pression réduite, le résidu a été dissous dans 5 ml de DMF anhydre, puis 70 mg de phénol (0,74 mmol, 2 éq.) et 154 mg de carbonate de potassium (1,11 mmol, 3 éq.) ont été ajoutés. Le mélange résultant a été laissé sous agitation jusqu’à ne plus observer de conversion. Il a été dilué avec de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgS04, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié tout d’abord par chromatographie flash sur une colonne de silice en utilisant, comme éluant, le mélange DCM/MeOH (1,2 % de NH3), purification pendant laquelle le groupe trityle a également éliminé, puis par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant, comme éluant, une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN pour donner l’exemple 230. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C24H26N6O2 430,2117, trouvée : 431,2195 [M+Hf
Exemple 231 /V-benzyl-4-(3-butyl-2-méthyI-3//-imidazo[4,5-b]pyridm-5-yl)pyridine-2,6-diamine À une solution de 269 mg de 4-(3-butyl-2-méthyl-imidazo[4,5-h]pyridin-5-yl)-iV2-triphénylméthyl-pyridine-2,6-diamine (Préparation 5) (0,5 mmol, 1 éq.) et de 159 mg benzaldéhyde (1,5 mmol, 3 éq.) dans le mélange DMF/MeOH (3/2 ml), 113 mg de borohydrure de sodium (3 mmol, 6 éq.) ont été ajoutés par petites portions. Le mélange résultant a été laissé sous agitation à 60 °C en présence de 100 μΐ d’acide acétique jusqu’à ne plus observer de conversion. Le pH a été ajusté à 5 avec une solution aqueuse 2 M d’HCl et le mélange résultant a été laissé sous agitation jusqu’à ne plus observer de conversion (détritylation). Le mélange a été neutralisé avec une solution aqueuse de K2CO3 à 10 %, dilué avec de la saumure et extrait avec du DCM. Les phases organiques combinées ont été séchées sur MgSCL, filtrées et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie préparative en phase inversée en utilisant, comme éluant, une solution aqueuse 5 mM de NH4HCO3 et du MeCN pour donner l’exemple 231. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C23H26N6 386,2219, trouvée : 387,2295 [M+H]+
Exemple 232 /7-[6-amino-4-(3-butyl-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl)pyridin-2-yl]-2-cyclohexyIacétamide À partir de l’exemple 148 en suivant la procédure générale VU et en utilisant le chlorure de cyclohexylacétyle en tant que chlorure d’acide approprié, l’exemple 232 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C24H32N6O 420,2638, trouvée : 421,2719 [M+H]+
Exemple 233 N-[6-amino-4-(3-butyl-2-méthyl·3ff-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)pyridin-2-yl]-2-chlorobenzamide À partir de l’exemple 148 en suivant la procédure générale VII et en utilisant le chlorure de 2-chlorobenzoyle en tant que chlorure d’acide approprié, l’exemple 233 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C23H23N6OCI 434,1622, trouvée : 435,1702 [M+H]+
Exemple 234/i7-[6-ainmo-4-(3-butyl-2-méthyl-3i/-imidazo[4,5-/j]pyridin-5-yl)pyridin-2-yljcyclohexanecarboxamide À partir de l’exemple 148 en suivant la procédure générale VII et en utilisant le chlorure de cyclohexanoyle en tant que chlorure d’acide approprié, l’exemple 234 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C23H30N6O 406,2481, trouvée : 407,2557 [M+H]+
Exemple 235 jV-[6-amino-4-(3-butyl-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-i>]pyridin-5-yI)pyridin-2-yl]-2-phénylacétamide À partir de l’exemple 148 en suivant la procédure générale VII et en utilisant le chlorure de phénylacétyle en tant que chlorure d’acide approprié, l’exemple 235 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C24H26N6O 414,2168, trouvée : 415,2246 [M+H]+
Exemple 236 4-(3-butyI-2-méthyl-3i/-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)pyridin-2-amme À partir de la préparation 6a et en suivant la procédure générale IX, l’exemple 236 a été obtenu. HRMS (IT-TOF, ESI) m/z : calculée pour CieHwNs 281,1640, trouvée : 282,1710 [M+H]+
Exemple 237 4-[3-(2-cycIohexyléthyl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl]pyridin-2-amine À partir de la préparation 6b et en suivant la procédure générale IX, l’exemple 237 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C20H25N5 335,2110, trouvée : 336,2184. [M+H]+
Exemple 238 4-[3-(cycIopropyIméthyl)-2-méthyl-3if-imîdazo[4,5-ô]pyridin-5-yI]pyridin-2-amine À partir de la préparation 6c et en suivant la procédure générale IX, l’exemple 238 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C16H17N5 279,1484, trouvée : 280,1562 [M+H]+
Exemple 239 4-[3-(but-3-èn-l-yl)-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl]pyridin-2-amine À partir de la préparation 6d et en suivant la procédure générale IX, l’exemple 239 a été obtenu. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m/z : calculée pour C16H17N5 279,1484, trouvée : 280,1552 [M+H]+
Exemple 240 4-[3-(3,3-difluorocyclobutyl)-2-méthyI-3i/-imidazo[4,5-è]pyridin-5-yl]-6-fluoropyridin-2-amine À partir de la préparation 7a en suivant la procédure générale X et en utilisant la 6-amino-4-bromo-2-fluoropyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, l’exemple 240 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C16H14F3N5 333,1201, trouvée : 334,1270 [M+H]+
Exemple 2414-(3-cycIopropyI-2-méthyl-3/f-imidazo[4,5-ô]pyridin-5-yl)-3,6-difluoropyridin-2-amine À partir de la préparation 6e en suivant la procédure générale X et en utilisant la 6-amino-4-bromo-2,5-difluoropyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, l’exemple 241 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour Ci5Ht3F2N5 301,1139, trouvée : 302,1202 [M+H]+
Exemple 242 4-(3-cyclopropyl-2-méthyl-3//-imidazo[4,5-6]pyridin-5-yl)-3,5-difluoropyridine-2,6-diamine À partir de la préparation 6f en suivant la procédure générale X et en utilisant la 4-bromo-2,6-diamino~3,5-difluoropyridine en tant qu’halogénure d’aryle approprié, l’exemple 242 a été obtenu. HRMS (TOF, ESI) m/z : calculée pour C15H14F2N6 316,1248, trouvée : 317,1310 [M+Hf
ÉTUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : dosage des kinases par TR-FRET L’inhibition de l’activité enzymatique de kinases humaines a été évaluée dans un dosage par transfert d’énergie de fluorescence par résonance à résolution dans le temps (TR-FRET) dans des plaques réactionnelles de 384 puits. Dans ce dosage, des kinases humaines pleine longueur provenant de chez Carna Biosciences - DYRK1A (NM_001396, réf. 04-130 ; 2,0 ng/μΐ), DYRK1B (NM_004714, réf. 04-131 ; 1,2 ng/μΐ), CLK1 (NM_001162407, réf. 04-126; 0,7 ng/μΐ), CDK9 (NM_001261, réf. 04-110; 0,9 ng/μΐ) ou GSK3p (NMJ301146156, réf. 04-141; 2,0ng/pl) - ont été incubées pendant 40 minutes (DYRK1A et DYRK1B) ou 100 minutes (CLK1, CDK9 et GSK3p) à température ambiante avec de l’ATP (Sigma A2383, 10 μΜ) et un substrat peptidique de protéine basique de myéline humaine (MPB) marquée par £/Light1M (Perkin Elmer TRF0109, 100 nM) dans un tampon réactionnel composé de 50 mM d’HEPES pH7,4, 1 mM d’EGTA, 10 mM de MgCh, 2 mM de DTT et de 0,01 % de Tween20. Les composés de l’invention testés ont été ajoutés dans le tampon réactionnel à des concentrations allant de 0,1 nM à 30 μΜ. Après l’ajout d’EDTA (Sigma E7889, 10 mM) pour arrêter la réaction, un anticorps monoclonal mutin marqué à l’europium reconnaissant la phospho-Thr232 dans MBP (Perkin Elmer TRF0201, 1 nM) a été ajouté. Après une heure, les plaques réactionnelles ont été lues en utilisant un lecteur de fluorescence (EnVision®, Perkin Elmer) à 620 nm et 665 nm (excitation à 340 nm) : quand le fluorophore donneur à l’europium est excité par la lumière à 340 nm, un transfert d’énergie (620 nm) se produit vers l’accepteur, qui émet ensuite une lumière à 665 nm. L’activité de la kinaseDYRK1 A, et donc son inhibition, est ainsi mesurée par l’intensité relative de la lumière émise. La CIsô a été calculée à partir de la courbe concentration-activité, en tant que concentration du composé testé nécessaire pour inhiber 50 % de l’activité de la kinase. Les résultats sont présentés dans le tableau 1. EXEMPLE B : dosages de l’ADP produit par la kinase L’activité du domaine de kinase His-TEV-DYRKIA (aal27-485) a été mesurée en utilisant l’accumulation d’ADP produit lors de la phosphorylation du substrat peptidique Woodtide (Zinnsser Analytic) en utilisant de ΓΑΤΡ (Sigma Aldrich A7699). La réaction enzymatique été menée dans un tampon d’essai (pH 7,4) contenant 15 mM d’Hepes ; 20 mM de NaCl ; 1 mM d’EGTA ; 10 mM de MgC12 ; 0,02 % de Tween20 et 0,1 mg/ml de y-giobuline bovine. Les composés de l’invention testés ont été ajoutés dans un tampon réactionnel à une plage de concentrations pendant 10 minutes à 30 °C en présence de 20 nM de l’enzyme DYRK1A, 40 μΜ de substrat peptidique et 20 μΜ d’ATP. Les réactifs de détection (DiscoveRx 90-0083), ADP Hunter Plus Reagent A puis ADP Hunter Plus Reagent B, ont été ajoutés. Après 20 minutes d’incubation à 30 °C, une solution d’ADP Hunter Plus Stop a été ajoutée. L’intensité de la fluorescence a été mesurée à 590 nm. La CI50 a été calculée à partir de la courbe concentration-activité, en tant que concentration du composé testé nécessaire pour inhiber 50 % de l’activité de la kinase. Les résultats sont présentés dans le tableau 1.
EXEMPLE C : dosage cellulaire par autophosnhorvlation de DYRK1A
Au jour 0, des cellules humaines d’ostéosarcome U2-OS ont été mises dans des plaques de culture de 12 puits (100 000 cellules par puits) et incubées à 37 °C en présence de 5 % de CO2 dans 1 ml de milieu 5A de McCoy (modifié) contenant du GlutaMAX™ (Gibco 36600), complété avec 50 unités/ml de pénicilline, 50 pg/ml de streptomycine, 10 mM de tampon Hepes, pH = 7,4, et 10 % de sérum de veau fœtal (FCS, Sigma F7524). Au jour 1, le milieu a été remplacé par 500 μΐ de milieu Optimem contenant du GlutaMAX™ (Gibco 51985), 150 ng d’un plasiiiide pcDNA3.1 (Invitrogen) contenant une séquence codant la DYRK1A pleine longueur humaine de type sauvage (NM_001396) ayant un marqueur HA, 0,3 % de lipofectamine (Invitrogen 18324-020) et 0,6 % de Plus reagent (Invitrogen, numéro de catalogue 11514-015). Après 5 heures, le milieu a été remplacé par 900 μΐ de milieu 5A de McCoÿ (modifié) contenant du GlutaMAX™ (Gibco 36600). Aujour 2, les cellules ont été exposées à une plage de concentrations des composés de l’invention testés pendant 5 heures. Les cellules ont ensuite été lavées dans une solution saline tamponnée au phosphate et lysées dans un tampon de lyse contenant 150 mM de NüCl, 20 mM de Tris-HC1 pH 7,4, 1 % de triton X-100, 1 mM d’EGTA, 1 mM d’EDTA· *! ées cocktails inhibiteurs de protéases (1 % v/v ; 539134 ; Calbiochem) et de phosphatases (1 % v/v ; 524625 ; Calbiochem) (50 μΐ de tampon de lyse/puits). Les taux relatifs de phospho-Ser520-DYRK1A ont été déterminés par transfert de western ou au moyen de la plateforme ELIS A Mesoscale. Pour l’analyse du transfert de western, les lysats ont été dilués dans le tampon pour échantillon Laemmli (Bio-Rad) contenant 5 % v/v de β-mecapto-éthanol, chauffés pendant 5 minutes à 95 °C et résolus sur des gels Tris-glycine ou des gels NuPage Bis-Tris (Novex ; Invitrogen). Des étalons biotinylés de poids moléculaire (Cell Signaling Technology) ont été inclus dans tous les gels. Les protéines ont été transférées sur des membranes de nitrocellulose (Hybond, ECL ; Amersham), qui ont été bloquées dans le mélange solution saline tamponnée au Tris/0,1 % de tween 20 (TBST) contenant 5 % de lait, et sondées à 4 °C pendant une nuit avec l’anticorps anti-phospho-Ser520-DYRK1A (Eurogentec SE6974-75 ; 0,23 μg/ml dans 5 % de-BSA) ou l’anticorps anti-DYRK1A (Abnova H00001859 ; 0,5 μg/ml dans 5 % de lait). Des anticorps secondaires conjugués à la peroxydase ont été dilués dans 5 % de lait et appliqués sur les membranes pendant 1 heure à 20 °C. La détection de la chimioluminescence a été réalisée au moyen du kit de détection de transfert de western ECL plus (Amersham) et a été enregistrée sur un hyperfilm ECL plus (Amersham). Les transferts ont été balayés en utilisant un densitomètre Bio-Rad GS-800 étalonné et une analyse quantitative des transferts de western a été réalisée en utilisant le logiciel TotalLab (Amersham). Les valeurs de CI50 pour l’inhibition de la phospho-Ser520-DYRKlA ont été calculées à partir des courbes de dose-réponse en traçant le rapport entre les signaux de phospho-Ser520-DYRKlA et de DYRK1A totale à chaque concentration. Pour l’analyse par ELISA Mesoscale, les lysats ont été transférés dans des plaques ELISA bloquées par la BSA avec des anticorps de capture anti-HA préalablement liés (Novus biological NB600-364 ; 15 μg/ml) pendant 1 heure sous agitation à TA. Un anticorps anti-phospho-Ser520-DYRKlA (Eurogentec SE6974-75 ; 2,3 à 3,0 mg/ml) et un anticorps anti-DYRKIA (Abnova H00001859 ; 3 pg/ml) ont ensuite été ajoutés pendant 1 heure à TA, puis ont été ajoutés un anticorps de détection anti-lapin Sulfa-TAG (réf MSD R32AB ; 1 μg/ml) et un anticorps de détection anti-souris Sulfa-TAG (réf MSD R32-AC-1 ; 1 pg/ml). Après 1 heure supplémentaire, le tampon de lecture a été ajouté et les plaques ont été lues sur le Sector Imager 2400 (Mesoscale). Les valeurs de CI50 pour l’inhibition de la phospho-Ser520-DYRKlA ont été calculées à partir des courbes de dose-réponse. Les résultats montrent que les composés de l’invention sont de puissants inhibiteurs de l’autophosphorylation cellulaire de DYRK1A Ser520. Les résultats sont présentés dans le tableau 1,
EXEMPLE D : dosage pharmacodynamique dans des xénogreffes de tumeur pour l’inhibition de l’autophosphorvlation de DYRK1A
Pour les études pharmacodynamiques de l’inhibition de l’autophosphorylation de DYRK1A, des souris SCID femelles ont reçu par injection sous-cutanée des cellules humaines de leucémie lymphoblastique aiguë RS4 ;11. Quand les tumeurs ont atteint une taille de 200 à 300 mm3, les souris ont été réparties aléatoirement en groupes homogènes de 3 et ont reçu une unique administration orale des composés de l’invention à des doses allant jusqu’à lOOmg/kg. À différents moments après le traitement, habituellement 2 heures et 6 heures, des souris traitées et témoins ont été sacrifiées, les tumeurs ont été excisées et les protéines ont été extraites dans un tampon de lyse de tissu contenant 150 mM de NaCl, 20 mM de Tris-HCl pH 7,4,1 % de triton X-100,1 mM d’EGTA, 1 mM d’EDTA et des cocktails d’inhibiteurs de protéases (1 % v/v ; 539134 ; Calbiochem) et de phosphatases (1 % v/v ; 524625 ; Calbiochem). Les taux relatifs de phospho-Ser520-DYRK1A ont été déterminés par transfert de western. Pour cela, les lysats ont été dilués dans le tampon pour échantillon Laemmli (Bio-Rad) contenant 5 % v/v de β-mecapto-éthanol, chauffés pendant 5 minutes à 95 °C et résolus sur des gels Tris-glycine ou des gels NuPage Bis-Tris (Novex ; Invitrogen). Des étalons biotinylés de poids moléculaire (Cell Signaling Technology) ont été inclus dans tous les gels. Les protéines ont été transférées sur des membranes de nitrocellulose (Hybond, ECL; Amersham), qui ont été bloquées dans le mélange solution saline tamponnée au Tris/0,1 % de tween 20 (TBST) contenant 5 % de lait, et sondées à 4 °C pendant une nuit avec l’anticorps anti-phospho-Ser520-DYRK1A (Eurogentec SE6974-75 ; 0,23 pg/ml dans 5 % de BSA) ou l’anticorps anti-DYRK1A (Abnova H00001859 ; 0,5 pg/ml dans 5 % de lait). Des anticorps secondaires conjugués à la peroxydase ont été dilués dans 5 % de lait et appliqués sur les membranes pendant 1 heure à 20 °C. La détection de la chimioluminescence a été réalisée au moyen du kit de détection de transfert de western ECL plus (Amersham) et a été enregistrée sur un hyperfilm ECL plus (Amersham). Les transferts ont été balayés en utilisant un densitomètre Bio-Rad GS-800 étalonné et une analyse quantitative des transferts de western a été réalisée en utilisant le logiciel TotalLab (Amersham). Le pourcentage d’inhibition de la phospho-Ser520-DYRKlA par rapport aux tumeurs témoins a été calculé en utilisant le rapport entre les signaux de la phospho-Ser520-DYRKlA et de la DYRK1A totale à chaque dose. Les résultats montrent que les composés de l’invention sont de puissants inhibiteurs de l’autophosphorylation de DYRK1A Ser520 de tumeurs.
EXEMPLE E ; étude d’efficacité dans des xénogreffes de tumeur
Pour les études d’efficacité anticancéreuse, des souris femelles nude balb/c nu/nu ont reçu par injection sous-cutanée des cellules humaines de carcinome ovarien A2780. Quand les tumeurs ont atteint une taille d’environ 150 mm3, les souris ont été réparties aléatoirement en groupes homogènes de 8 et traitées par voie orale avec les composés de l’invention à des doses allant jusqu’à 75 mg/kg une fois par jour pendant 2 semaines. L’efficacité anticancéreuse a été suivie par des mesures des tailles des tumeurs effectuées au moins deux fois par semaine en utilisant des calibres, et les poids corporels ont été enregistrés afin de documenter une toxicité générale potentielle. Le pourcentage d’inhibition de la croissance tumorale (TGI) à un jour donné a été calculé avec la formule suivante : (1-[RTV(traité)/RTV(non traité)])x 100, où RTV = volume relatif de la tumeur au jour donné par rapport au début du traitement. Les résultats montrent que les composés de l’invention sont de puissants inhibiteurs de la croissance tumorale.
Tableau 1 : CIso de l’inhibiteur de Dvrkl/Clkl
EXEMPLE F : Composition pharmaceutique : comprimés 1000comprimcscontenantunedosede5mgd’uncomposéchoisipannilesexerapleslà242... 5 g
Amidon de blé................................................................................................. 20 g
Amidon de maïs.................................. 20 g
Lactose........................ 30 g
Stéarate de magnésium.............................................................................. 2 g
Silice........................................................................................................................ Ig
Hydroxypropylcellulose........................................... 2 g
The present invention relates to novel imidazo [4,5-έ] pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
The compounds of the present invention are new and have very interesting pharmacological characteristics in the field of oncology.
The present invention relates to the use of dual inhibitors of DYRK1 / CLK1 in the treatment of cancer and neurological disorders.
With respect to cancer, dual tyrosine phosphorylation-regulated DYRK1A and DYRK1B kinases have been shown to regulate several pathways that enhance the proliferation, migration and metastasis of cancer cells, induce resistance to cell death and repress responses to conventional and targeted cancer therapies [Abbassi et al, Pharmacol Ther. 2015; 151: 87-98; lonescu et al, Mini Rev Med Chem. 2012; 12 (13): 1315-29; Friedman et al., J Cell Biochem. 2007; 102 (2): 274-9; Yoshida stall, Biochem Pharmacol. 2008; 76 (11): 1389-94]. The reported substrates of DYRK1A that are involved in this regulation of cancer treatment progression and resistance include GLI1, STAT3 and FOXO1 transcription factors [Mao et al, J Biol Chem. 2002; 277 (38): 35156-61; Matsuo et al, J. Immunol Methods 2001; 247: 141-51; Woods et al., Biochem J. 2001; 355 (Pt 3): 597-607]. DYRK1A is also believed to stabilize cancer-associated tyrosine kinase receptors, such as EGFR and FGFR, via an interaction with Sprouty2 protein [Ferron et al., Cell Stem Cell. 2010; 7 (3): 367-79; Aranda et al., Mol Cell Biol. 2008; 28 (19): 5899-911]. It has been shown that DYRK1A, and also DYRK1B, are necessary to induce arrest of cell development in response to treatment of cancer cells by chemotherapeutic agents and targeted therapies. This is important because it is known that inactive cancer cells are relatively insensitive to most anticancer drugs and radiation [Ewton et al, Mol Cancer Ther. 2011; 10 (11): 2104-14; Jin et al, J Biol Chem. 2009; 284 (34): 22916-25]. For example, DYRK1A activates the multi-subunit DREAM protein complex that keeps cells inactive and protects against apoptosis [Iitovchick et al, Genes Dev. 2011; 25 (8): 801-13]. DYRK1B has been shown to prevent cell cycle outflow in response to chemotherapy via phosphorylation of cyclin DI [Zou et al, J Biol Chem. 2004 ; 279 (26): 27790-8]. It has also been shown that DYRK1B protects against chemotherapy by reducing the content of reactive oxygen species [Hu et al, Genes Cancer. 2010; 1 (8): 803-811].
It is therefore clear that the use of inhibitors of DYRK1A / DYRK1B could constitute a new cancer treatment in various cancers, alone or in combination with conventional therapy, radiotherapy or targeted therapy, as a strategy for combating resistance.
The role of DYRK1A in neurological disorders is well established. DYRK1A is associated with neurodegenerative disorders such as Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases, as well as Down syndrome, mental retardation and motor defects [Abbassi et al, Pharmacol Ther. 2015 ; 151: 87-98; Beker et al, CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014 ; 13 (1): 26-33; Dierssen, Nat Rev Neurosci. 2012 Dec; 13 (12): 844-58]. It has been identified that DYRK1A is a major kinase phosphorylating the microtubule-associated TAU protein, leading to the formation of neurotoxic neurofibrillary tangles and neurodegeneration, as in the case of Alzheimer's disease. Alzheimer's [Azorsa et al, BMC Genomics. 2010; 11:25]. DYRK1A also alters the splicing of TAU pre-mRNA resulting in an imbalance between TAU isoforms that is sufficient to cause neurodegeneration and dementia [Liu et al., Mol Neurodegener. 2008; 3: 8]. Therefore, it is not incongruous to think that DYRK1A may be the cause of the development of Alzheimer-type neurodegenerative diseases in patients with Down syndrome, in whom three copies of the DYRK1A gene are present on chromosome 21. In these patients, Individuals, increased activity of DYRK1A also causes premature neuronal differentiation and a decrease in mature neurons [Hâmmerle et al., Development. 2011; 138 (12): 2543-54].
It is therefore clear that the use of DYRK1A inhibitors may offer a new therapeutic approach for the treatment of neurodegenerative disorders, particularly Alzheimer's disease, as well as for other neurological conditions such as Down syndrome.
The CDC2 kinase family (CLK) contains four isoforms (CLK1-4) that are important in regulating the function of the spliceosome complex [Fedorov et al., Chem Biol. 2011; 18 (1): 67-76]. This complex, composed of small nuclear RNA (snRNA) and a large number of associated proteins, regulates the splicing of pre-mRNAs to give mRNAs encoding mature proteins. CLK1 is known to regulate spliceosome activity by phosphorylation of serine-arginine (SR) -rich constitutive proteins [BuIIock et al., Structure. 2009; 17 (3): 352-62J. By regulating spliceosome activity in this way, many genes are capable of expressing more than one mRNA, resulting in a variety of translated proteins. Alternative protein isoforms transcribed from the same gene will often have different activities and physiological functions. The dysregulation of alternative splicing has been linked to cancer, where a number of cancer-associated proteins are known to be spliced in an alternative manner [Druillennec et al, J Nucleic Acids. 2012; 2012: 639062]. An example of an alternative protein spliced into cancer is cyclin D1, which is important for cancer cell progression via the cell cycle [Wang et al, Cancer Res. 2008; 68 (14): 5628-38].
It is therefore clear that the use of CLK1 inhibitors may constitute a new cancer treatment in various cancers, alone or in combination with conventional therapy, radiotherapy or targeted therapy.
It has also been described that CLK1-regulated alternative splicing plays a role in neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's and Parkinson's disease, by phosphorylation of spliceosome SR proteins [Jain et al, Curr Drug Targets. 2014 ; 15 (5): 539-50]. In the case of Alzheimer's disease, it is known that CLK1 regulates the alternative splicing of microtubule-associated TAU, resulting in an imbalance between TAU isoforms that is sufficient to cause neurodegeneration and dementia [Liu stall, Mol Neurodegenerate. 2008; 3: 8].
It is therefore clear that the use of inhibitors of CLK1 could offer a new therapeutic approach for the treatment of neurodegenerative disorders, in particular Alzheimer's disease, as well as for other neurological conditions such as Parkinson's disease.
In the treatment of both cancers and neurological diseases, there is undoubtedly an urgent need for compounds that strongly inhibit DYRK1 and CLK1 kinases, while affecting other closely related kinases. The DYRK1 and CLK1 kinases are members of the CMGC group, which includes the CDK and GSK kinases, which chronic inhibition is thought to be a cause of toxicity in patients. The present invention discloses a novel class of DYRK1 / CLK1 inhibitors highly selective for DYRK1 and CLK1 over these other kinases and thus would be suitable for use in the treatment of these conditions.
The present invention relates more particularly to compounds of formula (I):
In which: R 1 represents a cyano group, a halogen atom or a linear or branched C 1 -C 8 alkyl group optionally substituted with one to three halogen atoms; R 2 represents a hydrogen, a C 1 to C 6 alkyl group; This linear or branched, linear or branched C 2 -C 6 alkenyl group, linear or branched C 2 -C 6 alkynyl group, C 1 -C 1, cycloalkyl group substituted by arylC 1-6 alkyl group, [O] n- (C1-C6) alkyl, Cy- [O] n- (C1-C6) alkenyl, Cy1-NR- (C1-C6) alkyl, Cy1-S- (alkyl) C1 to C6), a Cy1-Cy2- (C1-C6) alkyl group or a Cy (C1-C6) alkyl-C2-yl group, it being understood that the alkyl groups defined above may be linear or branched. R is hydrogen or linear or branched C1-C6 alkyl; ♦ n is an integer of 0 or 1; R3 is hydrogen, an atom; of halogen, -NR6R6, -NH- (C1-C6) alkyl-C3 -NH-CO- (C6-C6 alkyl) -Cy3, -NH-CO- (C1-C6) alkyl-O-Cy3 ,
R 4 and R 5, each independently of the other, represent hydrogen or a halogen atom, R 1 and IV, each independently of the other, represent hydrogen or a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group, Cy1, Cy2 and Cy3, independently of each other, represent a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl or a heteroaryl group, it being understood that: "aryl" denotes a phenyl, naphthyl, biphenyl or indenyl group "heteroaryl" means any mono- or bi-cyclic group consisting of 5 to 10 ring members, having at least one aromatic group and containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen; "cycloalkyl" means any nonaromatic monocyclic or bicyclic carbocyclic group containing from 3 to 11 ring members, which may include fused, bridged or spiro ring systems, "heterocycloalkyl" means any condensed group or spiro, non-aromatic, mono- or bi-cyclic, composed of 3 to 10 ring members and containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, SO, SO 2 and nitrogen, which may include ring systems fused, bridged or spiro groups, the aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl groups thus defined and the alkyl, alkenyl or alkynyl groups which may be substituted with 1 to 4 groups selected from linear or branched C 1 -C 6 alkyl, a C 2 -C 6 alkenyl group; Linear or branched, linear or branched C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 linear or branched C 1 -C 6 alkoxy, linear or branched C 1 -C 6 alkyl, hydroxy, oxo (or N-oxide if appropriate) ), nitro, cyano, -C (O) -OR ', -C (O) -R', -O-C (O) -R '-C (O) -NR'R ", -NR'-C (0) -R ", -NR'R", linear or branched C 1 -C 6 polyhaloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or halogen, it being understood that R 'and R "independently of one another represent hydrogen atom or a substituted linear or branched C1-C6 alkyl group, their enantiomers and diastereoisomers, and their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
Among the pharmaceutically acceptable acids, there may be mentioned, without limitation, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, ascorbic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, camphoric acid, etc.
Pharmaceutically acceptable bases include, but are not limited to, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, ter-butylamine and the like.
Advantageously, R 1 represents a methyl or cyano group.
In another embodiment of the invention, R4 and R5 each represent a hydrogen atom.
Preferably, R3 represents an NH2 group.
Alternatively, R3 represents a hydrogen atom.
In one embodiment, R2 is hydrogen, a linear or branched C1-C6 alkyl group, a linear or branched C2-C6 alkenyl group, a linear or branched C2-C6 alkynyl group, a cycloalkyl group substituted with a arylC 1-6 alkyl, Cy-O- (C 1-6) alkyl, Cy- [O] n- (C 1-6 alkynyl), Cy-NR- (alkyl) C1-C6), a Cy-S-C1-C6-alkyl group, a Cy-Cy2-C6-C6 alkyl group or a C6-C6-alkyl-C2-C6 alkyl group; understood that the alkyl groups defined above may be linear or branched.
In another embodiment of the invention, R2 is Cy1, Cy- (C1-C6) alkyl, Cy1-Cy2- (C1-C6) alkyl or Cy-C1-6 alkyl. it) -Cy2-. More preferably, R2 is: - a cycloalkyl group, - a cycloalkyl (C 1 -C 6) alkyl group or a phenyl (C 1 -C 6) alkyl group, or a phenyl-cycloalkyl group or a phenyl group; (C1-C6) alkyl-cycloalkyl, wherein the cycloalkyl and phenyl groups thus defined may be optionally substituted according to the definitions mentioned above.
In a third embodiment, R2 represents a linear or branched C1-C6 alkyl group, in which the thus defined alkyl group may be optionally substituted according to the definitions mentioned above.
In a fourth embodiment, R 2 is C 1 -C 6 -alkyl. More preferably, R2 is pyridine-O- (C1-C6) alkyl, wherein the pyridine group so defined may be optionally substituted according to the definitions mentioned above.
The preferred compounds according to the invention are included in the following group: 4- [2-methyl-3- (3-phenylcyclobutyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine 2,6-diamine, 4- [3- (3,3-difluorocyclobutyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridin-2,6-diamine, 4- ( 3- {2 - [(6-fluoropyridin-2-yl) oxy] ethyl} -2-methyl] -3 // - jmidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine 4- {3 - [(1 R, 2 R) -2-Benzylcyclopropyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6- diamine, 4- [3- (3-fluorocyclobutyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine, 4- ( 3-hexyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine, 4- (3-Cyclobutyl-2-methyl-3H) imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine, 4- [3- (2 - {[6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} ethyl) 2-methyl-3/7-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine, 4- [3- (5-methoxy-2,3-dihydro-1H); -inden-2-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine, 4- (3-ethyl) 1H-2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine, 4- [2-methyl-3- (2 - {[6- (Trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} ethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine, 4- {3- [2- (2-methoxycyclohexyl) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine, 4- (2-methyl-3- pentyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine, 4- (3-cyclohexyl-2-methyl-3H-imidazo [455-6] pyridin-5-yl) pyridine-2> 6-diamine, 4- {2-methyl-3- [3- (methylsulfanyl) propyl] -3H-imidazo [4,5-&amp;] pyridin-5 -yl-pyridine-2,6-diamine} 4- {3 - [(1H, 25) -2-benzylcyclopropyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyrid-5-yl pyridin-2,6-diamine, 4- {2-methyl-3- [2- (2-methylphenyl) ethyl] -3H-imidazo [4,5-pyridin] -5- pyridine-2,6-diamine, 4- (3- {2 - [(6-chloropyridin-2-yl) oxy] ethyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-e] pyridin-5-yl) pyndine-2,6-diamine, 4- (3 - {(2Æ) -2 - [(6-fluoropyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3/7 -imidazo [4,5-6] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diam 4- [2-methyl-3- (2,2,2-trifluoroethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine, - 3-cyclopentyl-5- (2,6-diaminopyron-4-yl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carbonitrile, 4- (3-cyclopropyl) -2-methyl-3-cyclopropyl-2-methyl- 3H-iraidazo [4,5-6] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine> their enantiomers and diastereoisomers, and their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. The invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I), said process being characterized in that the compound of formula (II) is used as starting material:
(Π) wherein A represents a halogen atom or a linear or branched C1-C6 alkyl group optionally substituted with one to three halogen atoms, X represents a halogen atom and R2 is as defined in the formula (I), said compound of formula (II) is subjected to a coupling with a compound of formula (III):
(III) in which: Rbi and Rb2 represent a hydrogen, a linear or branched C1-C6 alkyl group, or Rbi and Rb2 form with the oxygen atoms bearing them an optionally methylated ring; Rb3 represents a hydrogen or a NH2 group, - R4 and Rs are as defined in formula (1), to give the compound of formula (IV):
(IV) wherein A represents a halogen atom or a linear or branched C1 to C6 alkyl group optionally substituted with one to three halogen atoms, Rb3 represents a hydrogen or an NH2 group, and R2, R4 and R5 are as defined in formula (I), said compound of formula (IV): - may be reacted with EtNCN when A represents halogen to give compounds of formula (I) wherein R1 = -CN, or - may to be subjected to aromatic nucleophilic substitution when R2 is a linear or branched HO- (C1-C6 alkyl) group, and / or - may be acylated in the presence of an acid derivative to give the formula (I), said compound of formula (I) may be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and which is optionally separated in its isomers according to a the conventional separation technique, it being understood that at any appropriate time during the process described above, certain groups (hydroxy, amino, etc.) of the reagents or synthetic intermediates can be protected and then deprotected according to the needs of the synthesis.
The invention also relates to an alternative process for the preparation of the compounds of formula (I), said process being characterized in that the compound of formula (IF) is used as starting compound:
(FI) wherein A 'represents a linear or branched C1 to C6 alkyl group optionally substituted with one to three halogen atoms, and X represents a halogen atom, said compound of formula (II') is subjected to a coupling with a compound of formula (III):
(III) in which: Rbi and Rb2 represent a hydrogen, a linear or branched C1-C6 alkyl group, or Rbi and Rb2 form with the oxygen atoms bearing them an optionally methylated ring, - Rb3 represents a hydrogen or a NH2 group, - R4 and R5 are as defined in formula (I), to give the compound of formula (IV '):
αν) in which: - A 'represents a linear or branched C1-C6 alkyl group optionally substituted by one to three halogen atoms, - Rb3 represents a hydrogen or an NH2 group, - R4 and Rs are as defined in the formula (I), said compound of formula (IV ') is: A) is subjected to a nucleophilic substitution in the presence of a compound of formula R2-NH2, wherein R2 is as defined in formula (I) to give the compound of formula (V!):
(ν '). in which: - A 'represents a linear or branched C1-C6 alkyl group optionally substituted by one to three halogen atoms, - Rb3 represents a hydrogen or an NH2 group, - R2, R4 and Rs are as defined in the formula (I), said compound of formula (V ') is subjected to an intramolecular reaction (ring closure) in an acidic medium to give the compound of formula (I), B) is converted into the corresponding imino sulphonate derivative of formula (VI '):
(VI) wherein: - R is a linear or branched C1-C6 alkyl group, an optionally substituted aryl or a linear or branched and polyhalogenated C1-C6 alkyl group; - A 'represents a linear C1-C6 alkyl group; or branched optionally substituted with one to three halogen atoms, - Rb3 represents a hydrogen or an NH2 group, - R4 and R5 are as defined in formula (I), said compound of formula (VT) is further subjected to a nucleophilic substitution in the presence of a compound of formula R2-NH2, wherein R2 is as defined in formula (I), to give the compound of formula (VU '):
(VIT) wherein: - A 'represents a linear or branched C1 to C6 alkyl group optionally substituted with one to three halogen atoms, - Rb3 represents a hydrogen or an NH2 group, - R2, R4 and R5 are such that defined in formula (I), said compound of formula (VIF) is subjected to an intramolecular organometallic coupling reaction, to give the compound of formula (I) in which the definition of R 1 is limited to that of A ', said compound of formula (I) can be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and which is optionally separated into its isomers by a technique of conventional separation, it being understood that, at any appropriate time during the process described above, certain groups (hydroxy, amino, etc.) of the reagents or synthetic intermediates can be protected and then d tested against the needs of the synthesis.
The compounds of formulas (II), (IP), (III) and the amine R2-NH2 are either commercially available or are accessible to those skilled in the art by conventional chemical reactions and described in the literature. The pharmacological study of the compounds of the invention has shown that they are potent inhibitors of DYRK1 / CLK1, being highly selective for DYRK1 and CLK1 over other kinases, such as CDK9.
More particularly, the compounds according to the invention will be useful in the treatment of chemo- or radio-resistant cancers.
Among the treatments for the cancers contemplated, mention may be made of, but not limited to, the treatment of hematological cancers (lymphoma and leukemia) and solid tumors such as carcinomas, sarcomas or blastomas. More preferably, acute megakaryoblast leukemia (AMKL), acute lymphoblastic leukemia (ALL), ovarian cancer, pancreatic cancer, gastrointestinal stromal tumors (GIST), osteosarcoma (OS ), colorectal carcinoma (CRC), neuroblastoma and glioblastoma.
In another embodiment, the compounds of the invention will be useful in the treatment of neurodegenerative disorders such as Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases, as well as Down syndrome, mental retardation and motor defects. .
The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, per- or trans-cutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or sugar-coated tablets. , sublingual tablets, sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels and oral or injectable ampoules.
The dosage varies according to the sex, the age and the weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments, and ranges between 0.01 mg and 5 g per 24 hours. hours in one or more administrations.
In addition, the present invention also relates to the combination of a compound of formula (I) with an anticancer agent chosen from genotoxic agents, mitotic poisons, antimetabolites, proteasome inhibitors, kinase inhibitors, signaling pathway inhibitors, phosphatase inhibitors, apoptosis inducers and antibodies, as well as pharmaceutical compositions containing this type of combination and their use for preparing medicaments for use in the treatment of cancer.
The compounds of the invention may also be used in combination with radiotherapy in the treatment of cancer.
Abreviations list
Abbreviation Name
Acetyl CDI 1,1-carbonyldiimidazole DCM dichloromethane DME 1,2-dimethoxyethane DMF Ν, ΛΓ-Dimethylformamide DMSO dimethylsulfoxide eq. equivalent
And ethyl HPLC-MS liquid chromatography-mass spectrometry
Methyl nBu n-butyl nBuPAd2 n-butyldiademantylphosphine
Phenyl PPh3 triphenylphosphine 'Bu tert-bvXylt TEA triethylamine TFA trifluoroacetic acid THF tetrahydrofuran rt room temperature
The following preparations and examples illustrate the invention and in no way limit it.
General Procedure I
Step A: 1 eq. of the appropriate halide derivative, 1.2 eq. N-Butylcarbonyl N- [6- (tert-butylcarbonylamino) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2-pyridyl] carbamate (Preparation 1) and 3 eq. of K2CO3 were dissolved in the mixture 1,2-dimethoxyethane-water 7/1 (8 ml / mmol). Then 0.05 eq. of palladium acetate and 0.1 eq. BuPAd2 was added and the mixture was heated to 100 ° C under nitrogen in a microwave reactor until no further conversion was observed.Citrite was added to the reaction mixture and the volatiles were evaporated. The solid residue was purified by flash chromatography on silica gel using 1% MeOH-1% NH 3 - and DCM as eluent.
The product obtained in step A was stirred in a mixture of DCM (5 ml / mmol) and TFA (5 ml / mmol) until no further conversion was observed. The volatiles were evaporated under reduced pressure, the solid residue was dissolved in a solution of ammonia (7N in methanol, 20 ml / mmol) and the substances
volatiles were again evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase preparative chromatography using as eluent a 5 mM aqueous solution of NH4HCO3 and MeCN.
General Procedure II
Preparation 2a R '= Me for Examples 9 to 143 and Examples 148 to 155 Preparation 2b R' = Bu for Examples 144 to 147 Preparation 2c R '= And for Examples 156 to 159 Preparation 2d R' = Pr for Examples 160 to 163 Step A: 1.0 eq. of the appropriate pHide (Preparation 2a, Preparation 2c or Preparation 2d) and 5.0 eq. of 2,6-lutidine were dissolved in anhydrous DCM (0.10 M solution for Preparation 2). The DCM solution was cooled to 0 ° C under nitrogen and a solution of 5.0 eq. nonafluorobutanesulfonic anhydride in DCM (1.5 M) was added dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over a period of 1 hour, then 5 eq. The appropriate amine was added in one portion and the mixture was allowed to stir until no further conversion was observed. The DCM mixture was washed with water, dried over Na 2 SO 4, concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography using dichloromethane and methanolic ammonia as eluent to give the amidine intermediate. Step B: 1. eq. Amidine intermediate of Step A was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (0.15 M solution). 0.2 eq. Pd (OAc) 2.04 eq. of PBuAd2 and 2 eq. of K3PO4 were added and the reaction mixture was stirred under nitrogen at 115 ° C. in a reactor.
microwaves until you no longer observe a conversion. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography using dichloromethane and methanolic ammonia as eluent to give the appropriate Boc protected example. Step C: From the product of Step B following General Procedure I, Step B, the appropriate example was obtained.
General procedure ΙΠ
R = H Preparation 3a R = Me Preparation 3b Step A: To a solution of 1 eq. Preparation 3a or Preparation 3b in anhydrous DMF (0.25M) under nitrogen, 3 eq. Sodium hydride was added and the resulting mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes. After adding 2 eq. of the appropriate aryl halide, the mixture was stirred at 50 ° C for 5 hours. If the formation of the expected product is not observed by HPLC-MS at this time, the reaction temperature is increased to 120 ° C and stirring is continued until no further conversion is observed. After cooling, water was added to the reaction mixture and the aqueous phase was extracted with EtOAc. The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous MgSCL and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography using DCM and MeOH as eluent to give the Boc protected example.
Step B: From the product of Step A following General Procedure I, Step B, the appropriate example was obtained.
General Procedure IV
Step A: 1 eq. of N- [6- (ter-butoxycarbonylamino) -4- [3- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] -2-pyridyl] carbamate butyl (Preparation 3a), 2 eq. the appropriate phenol derivative, 2 eq. of PPI13 and 2eq. Di-tert-butyl azodicarboxylate was dissolved in THF (10 ml / mmol of Preparation 3a), and the mixture was stirred at 60 ° C until no further conversion was observed. Celite was added to the reaction mixture and the volatiles were evaporated under reduced pressure. The solid residue was purified by flash chromatography on silica gel using MeOH-1% NH 3 - and DCM as eluent to give the appropriate Boc protected example. Step B: From the product of Step A following General Procedure I, Step B, the appropriate example was obtained.
General procedure V
Step A:
The mixture containing 1 eq. 2,6-dibromo-3-nitro-pyridine, 3.2 eq. of K2CO3 and 1.05 eq. the appropriate amine in 1,2-dichloroethane (0.17 M for bromopyridine) was stirred at 50 ° C until no further conversion was observed. Water was added to the mixture and the aqueous phase was separated and extracted three times with DCM. The combined organic phases were dried over MgSO4, the solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by flash chromatography using dichloromethane and methanol as eluent to give 2-amino-3- appropriate nitro-6-bromopyridine.
Step B 1 eq. appropriate 2-amino-3-nitro-6-bromopyridine, 5 eq. of Fe powder and 0.2 eq. of NH4Cl were stirred in a mixture of EtOH and water (3/1, 0.1 M for 2-amino-3-nitro-6-bromopyridine) at 90 ° C until no longer observed. conversion. The reaction mixture was filtered through Celite, and the solvent was removed under reduced pressure to give the appropriate 2,3-diamino-6-bromopyridine which was used without further purification.
Step C:
The mixture containing 1 eq. suitable 2,3-diammono-6-bromopyridine and 1,5 eq. CDI was stirred in anhydrous THF (0.05M solution for 2,3-diamino-6-bromopyridine) until no further conversion was observed. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by flash chromatography using dichloromethane and methanol as eluent to give 5-bromo-2-oxo-1H-imidazo [4,5-h] pyridine appropriate. Step D:
The mixture containing 1 eq. of 3-substituted-5-bromo-2-oxo-1H-imidazo [4,5-h] pyridine and POCb (5ml) was stirred at 108 ° C until no further conversion was observed. · POCI3 was removed under reduced pressure. Dichloromethane and brine were added, the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were dried over MgSO4, the solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by flash chromatography using dichloromethane and methanol as eluent to give the 3-substituted-5- suitable bromo-2-chloroimidazo [4,5-h] pyridine. Step E: From the appropriate 3-substituted-5-bromo-2-chloroimidazo [4,5-h] pyridine and following the procedure described for Preparation 3a, the 3-substituted-5- (2, Suitable 6-bis (tert-butoxycarbamoyl) pyridin-4-yl) -2-chloroimidazo [4,5-6] pyridine was obtained. Step F:
The mixture containing 1 eq. appropriate 3-substituted-5- (2,6-bis (ierf-butoxycarbamoyl) pyridin-4-yl) -2-chloroimidazo [4,5-h] pyridine and 1.05 eq. tetraethylammonium cyanide was stirred in DMSO (0.03 M solution for imidazopyridine) until no further conversion was observed. The reaction mixture was poured onto water, the solid was removed by filtration and the aqueous phase was extracted with chloroform. The organic phases were combined, dried over anhydrous MgSO4 and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography using dichloromethane and ethyl acetate as eluent to give 3-substituted-5- (2,6-bis (tert-butoxycarbamoyl) pyridin-4 -yl) -2-cyanoimidazo [4,5-b] pyridine suitable. Step G: From the product of step F following the general procedure I, step B, the appropriate example was obtained.
General Procedure VI
Step A: 1 eq. 6-chloro-2-methylamino-3-aminopyridine (Preparation 4) and 2.5 eq. of the appropriate acetic acid derivative were dissolved in toluene (1 ml / mmol) and the mixture was stirred at 85 ° C until no further conversion was observed. The volatiles were evaporated under reduced pressure and the solid residue was purified by flash chromatography on silica gel using methanol and DCM as eluent to give 5-chloro-3-methyl-2- (trifluoromethyl) imidazo [4,5-b] pyridine. NMR Ή (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 3.95 (s, 3H) or 5-chloro-2- (difluoromethyl) -3 methyl-imidazo [4,5-b] pyridine - RM NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.44 (t, 1H) , 3.9 (s, 3H). Step B: 1 eq. of the product obtained in step A, 1.3 eq. tert-butyl N- [6- (tert-butoxycarbonylamino) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2-pyridyl] carbamate ( Preparation 1) and 2eq. of K3PO4 were dissolved in 1,2-dimethoxyethane (6 ml / mmol), then 0.1 eq Pd (PPh3) 4 was added and the resulting mixture was heated to 100 ° C under nitrogen and under micro irradiation. until it no longer observes conversion. Celite was added to the reaction mixture and the volatiles were evaporated under reduced pressure. The solid residue was purified by flash chromatography on silica gel using MeOH and DCM as eluent to give the Boc-protected example.
Step C1 From the product of Step B following General Procedure I, Step B, the appropriate example was obtained.
General Procedure VII
1.05 eq. acid chloride derivative was added dropwise at -78 ° C to a solution of 1 eq. 4- (3-butyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine (Example 148) and 3 eq. triethylamine in THF (16 ml / mmol of Example 148). The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred until no further conversion was observed. The volatiles were evaporated under reduced pressure and the crude product was purified by reverse phase preparative chromatography using as eluent a 5 mM aqueous solution of NH4HCO3 and MeCN to give the appropriate example.
General Procedure VIII Step A: '
The mixture containing 1 eq. 3-acetamino-2-fluoro-6-bromopyridine and 5 eq. the appropriate amine in ethanol (2 M for the amine) was stirred at 50 ° C until no further conversion was observed. The solvent and excess amine were removed under reduced pressure and the crude derivative of 3-acetamino-2-amino-6-bromopyridine was used in the next step without further purification. Step B:
The solution of the crude derivative of 3-acetamino-2-amino-6-bromopyridine in acetic acid (1.2 ml / mmol of starting 3-acetamino-2-fluoro-6-bromopyridine) was heated to 120 ° C until no longer observe conversion. The solvent was removed under reduced pressure, the
The residue was taken up in EtOAc, the organic phase was washed with 10% K2CO3, brine, dried over anhydrous MgSO4 and evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography using as eluent heptane and OAc to give the appropriate 3-substituted derivative of 5-bromo-2-methyl-imidazo [4,5-b]. ] pyridine.
General Procedure IX
To a solution of 1 eq. of the appropriate aryl halide derivative in the 1,2-dimethoxyethane / water mixture 7/1 (8 ml / mmol), 1.1 eq of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3) 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-amine, 3 eq. K3PO4, 0.05 eq. Pd (OAc) 2 and 0.1 eq. BuPAd2 was added, and the mixture was stirred at 90 ° C under an argon atmosphere until no further conversion was observed.The mixture was filtered through a pad of celite, the filtrate was concentrated. under reduced pressure and purified by reverse phase preparative chromatography using, as eluent, a 5 mM aqueous solution of NH4HCO3 and MeCN to give the appropriate example.
General Procedure X
Step A:
A mixture containing 1 eq. of the appropriate 3-substituted derivative of 5-bromo-2-methyl-imidazo [4,5-b] pyridine, 2.4 eq. 4,4,5,5-tetramethyl-2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1,3,2-dioxaborolane, 0.1 eq. of Pd (OAc> 2, 0.2 eq of bis (1-adamantyl) -
butylphosphane and 3 eq. of K3PO4 was added to 1,2-dimethoxyethane (0.25 M solution for the imidazopyridine derivative) and the resulting mixture was stirred at 90 ° C under a nitrogen atmosphere until no longer observed. conversion. The reaction mixture was filtered through celite and the celite was washed with 1,2-dichloroethane. The organic phases were combined, dried over MgSO 4, the solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by flash chromatography using dichloromethane and methanol as eluent to give 3-substituted-2 methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboroan-2-yl) imidazo [4,5-b] pyridine is suitable. Step B:
A mixture containing 1 eq. 3-substituted-2-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) imidazo [4,5-b] pyridine, 1.05 eq. 4-bromopyridine derivative, 0.1 eq. Pd (OAc) 2, 0.2 eq. of bis (1-adamantyl) -butyl-phosphane and 4 eq. K3PO4 was added to 1,2-dimethoxyethane (0.17 M solution for the imidazopyridine derivative). The reaction mixture was stirred at 90 ° C under a nitrogen atmosphere until no further conversion was observed. The reaction mixture was filtered through celite and the celite was washed with 1,2-dichloroethane. The organic phases were combined, dried over MgSO4, the solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by flash chromatography using dichloromethane and methanol as eluent to give the expected product.
Preparation 1: A- [6- (iert-butoxycarbonylamino) -4- (4,4,5,5-telramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2-pyridyl] carbi-butyl carbamate 7 g of ieri-butyl (4-bromo-6-ieri-butoxycarbonylamino-pyridin-2-yl) -carbamate (283 mmol), prepared as described in J. Org. Chem. 2004, 69, 543-548, 107.7 g of bis (pinacolato) diborone (424 mmol), 0.29 g of Pd (OAc) 2 (1.27 mmol), 0.70 g of bis (diphenylphosphino) ferrocene (1.27 mmol) and 83.2 g of KOAc (848 mmol) were added to 1100 ml of 1,4-dioxane previously degassed, and the mixture was stirred at 80 ° C under an atmosphere of argon until no longer observe conversion. Then, the reaction mixture was filtered; the solid was washed with dioxane. 5.5 g of charcoal was added to the filtrate, and the mixture was stirred for 2 minutes at reflux temperature. The mixture was filtered, washed with warm 1,4-dioxane and the volatiles were evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from tert-butyl methyl ether to give Preparation 1 as a white crystalline solid. NMR Ή (500 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (bs, 2H), 7.92 (s, 2H), 1.54 (s, 18H), 1.34 (s, 12H).
Preparation 2a 7 - [6- (Teri-Butoxycarbonylamino) -4- [6-chloro-5- (acetylamino) -2-pyridyl] -2-pyridyl] tert-butyl carbamate Step A: N- (6-bromo) 2-chloro-3-pyridyl) acetamide 31.4 g of 6-biOmo-2-chloro-pyridin-3-amine (151.3 mmol) were dissolved in 200 ml of glacial acetic acid, 15 ml of Acetic anhydride (158.9 mmol) was added dropwise to this solution and the reaction mixture was stirred at room temperature until no further conversion was observed. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and the organic phase was washed with 10% aqueous K2CO3 solution and brine. After drying over Na2SO4, removal of the solvents under reduced pressure gave Ar- (6-bromo-2-chloro-3-pyridyl) acetamide. HPLC-MS: (MH) = 247.0; 249.0 Step B: tert-Butyl N- [6- (tert-butoxycarbonylantino) -4- [6-chloro-5- (acetylamino) -2-pyridyl] -2-pyridyl] carbamate 13.1 g IV - (6-bromo-2-chloro-3-pyridyl) acetamide (52.5 mmol), 24.0 g of N- [6- (tert-butoxycarbonylamino) -4- (4,4,5,5-tetramethyl) Teti-butyl (1,2-dioxaborolan-2-yl) -2-pyridyl] carbamate (Preparation 1) (55.13 mmol) and 33.4 g of K3PO4 (157.3 mmol) were dissolved in the 1,2-dimethoxyethane / water mixture 4/1 (250 ml). Then 304 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.26 mmol) was added and the mixture was heated under nitrogen at 90 ° C until no further conversion was observed. Then, the mixture was diluted with 250 ml of water and extracted with EtOAc. The organic phase was dried over Na 2 SC 4, the volatiles were removed under reduced pressure and the residue was recrystallized from EtOAc to give N- [6- (tert-butoxycarbonylamino) -4- [6- tert-butyl chloro-5- (acetylamino) -2-pyridyl] -2-pyridyl] carbamoyl. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.80 (s, 1H), 9.51 (s, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.00 (s, 2H), 7 , 92 (d, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.49 (s, 18H).
Preparation 2b N- [6- (fi-butoxycarbonylamino) -4- [6-chloro-5- (pentanoylamino) -2-pyridyl] -2-pyridyl] -butyric carbamate Step A: N- (6-bromine) 2-chloro-3-pyridyl) pentanamide 3.0 g of 6-bromo-2-chloro-pyridin-3-amine (14.5 mmol) and 2.4 ml of triethylamine (17.4 mmol) were dissolved in 60 ml. of DCM. The solution was cooled to 0 ° C and 2.1 ml of pentanoyl chloride (17.4 mmol) was added dropwise over a period of 30 minutes. At the end of the addition, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature, after which it was allowed to stir until no further conversion was observed. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using DCM as eluent to give 77- (6-bromo-2-chloro-3-pyridyl) pentanamide as a pale pink solid. HPLC-MS: (MH) = 289.0; 291.0. Step B: tert-Butyl N- [6 (tert-butoxycarbonylamino) -4- [6-chloro-5- (pentanoylamino) -2-pyridyl] -2-pyridyl] carbamate From 7-7- (6-bromo) 2-chloro-3-pyridyl) pentanamide following Step B of Preparation 2a, Af- [6- (tert-butoxycarbonylamino) -4- [6-chloro-5- (pentanoylamino) -2-pyridyl] Tert-butyl -2-pyridyl] carbamate was obtained. NMR Ή (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.70 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.00 (s, 2H), 7, 91 (d, 1H), 2.47 (t, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.49 (s, 18H), 1.36 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); ).
Preparation 2c 7V- [6- (tert -butoxycarbonylamino) -4- [6-chloro-5- (propanoylamino) -2-pyridyl] -2-pyridyl] carbamate tert-butyl Step A: N- (6- bromo-2-chloro-3-pyridyl) propammide 3.0 g of 6-bromo-2-chloro-pyridin-3-amine (14.5 mmol) and 2.4 ml of triethylamine (17.4 mmol) were dissolved in 60 ml of DCM. The solution was cooled to 0 ° C and 1.5 ml of propanoyl chloride was added dropwise over a period of 30 minutes. At the end of the addition, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature, after which it was allowed to stir until no further conversion was observed. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using DCM as eluent to give IV- (6-bromo-2-chloro-3-pyridyl) propanamide. HPLC-MS: (MH) = 261.0; 263.0. Step B: tert-Butyl N- [6- (tert-butoxycarbonylamino) -4- [6-chloro-5- (propanoylamino) -2-pyridyl] -2-pyridyl] carbamate From 7- (6-bromo) 2-chloro-3-pyridyl) propanamide following Step B of Preparation 2a, 1- [6- (ieri-butoxycarbonylamino) -4- [6-chloro-5- (propanoylamino) -2-pyridyl] Tert-butyl -2-pyridyl] carbamate was obtained. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.68 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.00 (s, 2H), 7 , 91 (d, 1H), 2.48 (q, 2H), 1.49 (s, 18H), 1.11 (t, 3H).
Preparation tert-Butyl 2d // - [6- (tert-butoxycarbonylamino) -4- [6-chloro-5- (butanoylamino) -2-pyridyl] -2-pyridyl] carbamate Step A: N- (6-bromo) -2-chloro-3-pyridyl) butanamide 3 g of 6-bromo-2-chloro-pyridin-3-amine (14.46 mmol) and 2.4 ml of triethylamine (17.35 mmol, 1.2 eq. ) were dissolved in 60 ml of DCM. This solution was cooled to 0 ° C and 1.8 ml (17.35 mmol, 1.2 eq) of butanoyl chloride was added dropwise over a period of 30 minutes. At the end of the addition, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature, after which it was allowed to stir until no further conversion was observed. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography using DCM as eluent to give N- (6-bromo-2-chloro-3-pyridyl) butanamide. CI-MS: (MH) = 275.0; 277.0. Step B: tert-Butyl N- [6- (tert-butoxycarbonylamino) -4- [6-chloro-5- (butanoylamiiio) -2-pyridyl] -2-pyridyl] carbamate From 6- (6-bromo) 2-chloro-3-pyridyl) butanamide following step B of Preparation 2a, N- [6- (tert-butoxycarbonylamino) -4- [6-chloro-5- (butyroylamino) -2-pyridyl] Teri-butyl -2-pyridyl] carbamate was obtained. NMR Ή (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.70 (s, 1H), 9.46 (s, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.00 (s, 2H), 7, 91 (d, 1H), 2.45 (t, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (s, 18H), 0.95 (t, 3H).
Preparation 3a A- [6- (terf-butoxycarbonylamino) -4- [3- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] -2-pyridyl] carbamate tert -butyl 1 eq. 5-chloro-3- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-imidazo [4,5-6] pyridine, 1.1 eq. tert-Butyl N- [6- (tert-butoxycarbonylamino) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2-pyridyl] carbamate (Preparation 1), 0.1 eq. of Pd (OAc) 2, 0.2 eq. PBuAdi and 3.0 eq. K2CO3 were suspended in DME (0.2 M) and the mixture was stirred under nitrogen at 100 ° C in a microwave reactor until no further conversion was observed. The volatiles were removed under reduced pressure and the crude product was purified by flash chromatography using dichloromethane and methanolic ammonia as eluent to afford A- [6- (tert-butoxycarbonylamino) -4- [ Terf-butyl 3- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-imidazo [4,5-h] pyridin-5-yl] -2-pyridyl] carbamate as a white solid. NMR Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 4, 97 (t, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.81 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.49 (s, 18H).
Preparation 3b Tertiary-4- [6- (tert-butoxycarbonylamino) -4- [3- (2-hydroxypropyl) -2-methyl-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] -2-pyridyl] carbamate Butyl Step A: 3-amino-2-fluoro-6-bromopyridine 1 eq. 3-amino-2-fluoropyridine was dissolved in DCM (0.6 M solution), 1.05 eq. N-biOmosuccinimide was added and the reaction mixture was stirred at room temperature until no further conversion was observed. Water was added, the organic phase was separated, dried over anhydrous MgSO4 and concentrated under reduced pressure to give 3-amino-2-fluoro-6-bromopyridine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.22 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.62 (brs, 2H). Step B: 3-Acetamino-2-fluoro-6-bromopyridine To a solution of 1 eq. 3-amino-2-fluoro-6-bromopyridine in acetic acid (0.9 M), 1.05 eq. Acetic anhydride was added and the reaction mixture was stirred at room temperature until no further conversion was observed. The solvents were removed under reduced pressure, the crude product was dissolved in DCM and washed with 10% K2CO3. The organic phase was dried over anhydrous MgSO4 and concentrated under reduced pressure to give 3-acetamino-2-fluoro-6-bromopyridine. NMR Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.03 (bs, 1H), 8.42 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 2.11 (s, 3H). Step C: 3-acetamino-2- (2-hydroxypropylamino) -6-bromopyridine The mixture containing 1 eq. 3-acetamino-2-fluoro-6-bromopyridine, 2.2 eq. 1-aminopropan-2-ol and triethylamine (0.27 ml / mmol of the fluoropyridine) was stirred at 60 ° C until no further conversion was observed. Solvent and excess amine were removed under reduced pressure and crude 3-acetamino-2- (2-hydroxypropylamino) -6-bromopyridine was used in the next step without purification. MS: (M + H) + = 288.2. Step D: 5-bromo-3- (2-hydroxypropyl) -2-methyl-imidazo [4,5-b] pyridine
The solution of 1 eq. of 3-acetammo-2- (2-hydroxypropylamino) -6-bromopyridine in acetic acid (13.6 ml / g of crude amide) was heated to 130 ° C until no further conversion was observed. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was taken up in methanol / water (5 / 1.7 ml / g of residue) containing LiOH (H 2 O) (0.27 g / g of residue) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then poured into water. The precipitate was removed by filtration, washed with water and dried to give 5-bromo-3- (2-hydroxypropyl) -2-methyl-imidazo [4,5-6] pyridine. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.87 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.19-3.94 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.21 (d, 3H). Step E: 1 eq. 5-bromo-3- (2-hydroxypropyl) -2-methyl-imidazo [4,5-b] pyridine, 1.0 eq. tert-Butyl N- [6- (tert-butoxycarbonylamino) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2-pyridyl) -carbamate (Preparation 1), 0.05 eq. tetrakis (triphenylphosphine) palladim (0) and 3 eq. K3PO4 were suspended in DME (5 ml / mmol for the brominated compound) and the mixture was stirred under nitrogen at 100 ° C in a microwave reactor until no further conversion was observed. The volatiles were removed under reduced pressure and the crude product was purified by flash chromatography using dichloromethane and methanolic ammonia as eluent to give N- [6- (tert-butoxycarbonylamino) -4- [ Terf-butyl 3- (2-hydroxypropyl) -2-methyl-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] -2-pyridyl] carbamate as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.42 (s, 2H), 8.10 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), , 03 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.50 (s, 18H), 1.19 (d, 3H).
Preparation 4 6-Chloro-2,4-methyl-pyridine-2,3-diamine Step A: 6-chloro-M-methyl-3-nitro-pyridine-2-amine 3.86 g 2,6-dichloro-3- Nitro-pyridine (20 mmol) was dissolved in 80 ml of DCM, 6.9 g of K 2 CO 3 (50 mmol, 2.5 eq) was added and the reaction mixture was cooled to -20 ° C. At this temperature 3.1 ml of methylamine (33% solution in ethanol, 28.6 mmol, 1.43 eq.) Was added dropwise, then the cooling was stopped and the reaction mixture was stirred. It was allowed to warm to room temperature, after which it was allowed to stir until no further conversion was observed. The reaction mixture was filtered, the filtrate was washed with water, the organic phase was dried over MgSO4 and then concentrated under reduced pressure to give 6-chloro-A-methyl-3-nitro-pyridine. 2-amine in the form of a solid. . NMR Ή (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.08 (d, 3H). Step B: 6-chloro-2-methylamino-3-aminopyridine 3.0 g of 6-chloro-N-methyl-3-nitro-pyridin-2-amine (lmnol) was dissolved in the mixture containing 30 ml of ethanol and 15 ml of water, then 4.47 g of iron powder (80 mmol, 5 eq) were added. To the mixture, 1.2 ml of glacial acetic acid was added dropwise, and the reaction mixture was refluxed until no further conversion was observed. The reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography using DCM as eluent to give 6-chloro-2-methylamino-3-aminopyridine. MS (M + H) = 158.2
Preparation 4- (3-Butyl-2-methyl-imidazo [4,5-5] pyridin-5-yl) -2H-triphenylmethyl-pyridine-2,6-diamine 8.35 ml of triethylamine (6, 07 g, 60.0 mmol) and 8.36 g of triphenylmethyl chloride (30.0 mmol) were added at room temperature to a stirred solution containing 2.96 g of 4- (3-butyl-2-methyl ~ 3 H -imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine (Example 148) (10.0 mmol) in 100 ml of THF and the mixture was stirred until to no longer observe conversion. The volatiles were evaporated under reduced pressure and the crude product was purified by reversed phase flash chromatography using water and MeCN as eluent to give 4- (3-butyl-2-methyl-imidazo) [4,5-b] pyridin-5-yl) -A 2, Arû-di (triphenylmethyl) -pyridine-2,6-diamine as intermediate. This intermediate was dissolved in 400 ml of methanol, 20 ml of TFA was added at room temperature and the mixture was stirred at room temperature until the total amount of bis-triphenylmethylated intermediate was converted to the desired product. Then, 16.0 g of NH4HCO3 (202.4 mmol) was added with stirring and the precipitate formed was removed by filtration to obtain the crude product, which was recrystallized from methanol to give 4- (3-butyl) 2-methyl-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) -7-yr2-triphenylmethyl-pyridine-2,6-diamine (Preparation 5). NMR Ή (500 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, 1H), 7.42-7.35 (m, 6H), 7.33-7.25 (m, 6H), 7.23-7 , 16 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.26 (bs, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.45 (s). broad, 2H), 4.12 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
Preparation 6a 5-bromo-3-butyl-2-methyl-imidazo [4,5-i] pyridine
Following general procedure VIII and using butylamine as the appropriate amine derivative, 5-bromo-3-butyl-2-methyl-imidazo [4,5-6] pyridine was obtained. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.89 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.71 (quint, 2H), 1.38-1.22 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
Preparation 6b 5-Bromo-3- (2-cyclohexylethyl) -2-methyl-imidazo [4,5-b] pyridine
Following general procedure VIII and using (2-aminoethyl) -cyclohexane as the appropriate amine derivative, 5-bromo-3- (2-cyclohexylethyl) -2-methyl-imidazo [4,5-p] pyridine was obtained. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.88 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 1 , 79 (d, 2H), 1.66 (d, 2H), 1.62-1.57 (m, 1H), 1.59 (q, 2H), 1.29-1.08 (m, 4H); ), 0.94 (q, 2H).
Preparation 6c-5-bromo-3-chloropropylmethyl-2-methyl-imidazof-4,5-pyridine
Following general procedure VIII and using cyclopropyl-methylamine as the appropriate amine derivative, 5-bromo-3- (cyclopropylmethyl) -2-methyl-imidazo [4,5-b] pyridine was obtained. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.77 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.10 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), ml. , 33-1.19 (m, 1H), 0.64-0.43 (m, 4H).
Preparation 6d 5-Bromo-3-but-3-enyl-2-methyl-imidazo [4,5-b] pyridine
Following general procedure VIII and using 1-amino-3-butene as the appropriate amine derivative, 5-bromo-3-but-3-enyl-2-methyl-imidazo [4,5-6 Pyridine was obtained. RMN1 !! (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.88 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.86-5.71 (m, 1H), 5.01-4.94 (m.p. , 2H), 4.26 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.52 (q, 2H).
Preparation 6e5-bromo-3-f3.3-difluoroalkylobutyl-2-inethyl-imidazor4-5-b-nvinidine
Following general procedure VIII and using 3,3-difluorocyclobutanamine as the appropriate amine derivative, 5-bromo-3- (3,3-difluorocyclobutyl) -2-methyl-imidazo [4,5] pyridine was obtained. NMR Ή (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.91 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.05-4.92 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 2H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
Preparation 6f 5-Bromo-3-cyclopropyl-2-methyl-imidazo [4.5 - / 2] pyridine
Following general procedure VIII and using cyclopropylamine as the appropriate amine derivative, 5-bromo-3-cyclopropyl-2-methyl-imidazo [4,5-6] pyridine was obtained. NMR Ή (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.86 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.60 (s, 3H); ), 1.18-1.11 (m, 4H).
Example 14- (3-Cyclopentyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine From 6-chloro-3-cyclopentyl-2 methyl-imidazo [4,5-6] pyridine as the appropriate halide and following general procedure I, Example 1 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z Calcd for C17H20N6 308.1749, found: 309.1821 [M + H] +.
Example 2 4- (2 ^ έΐΗγ1-3-ρΓοργ1-3ί / -ίηιί <Ϊ́3ζο [4,5-6] ργπ <ϊίιι-5 - γ1) ρ) 'πάΐη6-2,6- (1ί3Γηΐηο From 3-propyl-6-chloro-2-methyl-imidazo [4,5-b] pyridine as the appropriate halide and following general procedure I, Example 2 was obtained HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 16 H 16 NO 5, found: 283.1662 [M + H] +.
Example 3 2- [5- (2,6-Diaminopyridin-4-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] ethanol From 6-chloro-3- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-imidazo [4,5-e] pyridine as the appropriate halide and following general procedure I, Example 3 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd. For C11H18NO4 284.1396, found: 285.1473 [M + H] +.
Example 4 4- (2,3-Dimethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine From 6-chloro-2,3-dimethyl- imidazo [4,5-b] pyridine as the appropriate halide and following general procedure I, Example 4 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C13H14N6 254.1280, found: 255.1361
Example 5 4- [2-methyl-3- (pyridin-4-ylmethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyrid-5-yl] pyridine-2,6-diamine From 6-chloro 3- (4-pyridylmethyl) -2-methyl-imidazo [4,5-b] pyridine as the appropriate halide and following general procedure I, Example 5 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calculated for CisHnN 331.1545, found: 332.1623 [M + H] +.
Example 6 4- [2-methyl-3- (pyridin-2-ylmethyl) -3 H -imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From 6-chloro-3- (2-pyridylmethyl) -2-methyl-imidazo [4,5-6] pyridine as the appropriate halide and following general procedure I, Example 6 was obtained, HRMS (TOF, ESI) m / z for C18H17N7 331.1545, found: 332.1655 [M + H] +.
Example 7 4- [2-methyl-3- (pyridin-3-ylmethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-y] pyridine-2,6-diamine From 6-chloro 3- (3-pyridylmethyl) -2-methyl-imidazo [4,5-b] pyridine as the appropriate halide and following general procedure I, Example 7 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C18H17N7 331.1545, found: 332.1625 [M + Hf.
Example 8 4- (3-Benzyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine From 3-benzyl-6-chloro 2-methyl-imidazo [4,5-6] pyridine as the appropriate halide and following general procedure I, Example 8 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C19H18N6 330.1593, found: 331.1673 [M + H] +.
Example 9 4- (3-Cyclopropyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5-h] pyridin-5-yl) -pyridine ~ 2,6-diamine Starting from Preparation 2a following the general procedure U and using cyclopropylamine as the appropriate amine, Example 9 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z Calcd for C 16 H 18, Found: 281.1518 [M + H] +.
Example 10 4- [3- (4-Fluorobenzyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 4-fluoro-benzylamine as the appropriate amine, Example 10 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z Calcd for C19H17N6F 348.1499, found: 349.1565 [M + H] +.
Example 114- [3- (Cyclopropylmethyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-h] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using cyclopropylmethylamine as the appropriate amine, Example 11 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z Calcd for C18H15N294.1953, found: 295.1665 [M + H] +.
Example 12 4- [3- (2,3-Dihydro-1H-7-inden-2-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine 2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2,3-dihydro-1H-inden-2-amine as the appropriate amine, Example 12 was obtained . HRMS (TOF, ESI) m / z Calcd for C21H20NO 356.1749, Found: 357.1822 [M + H] +.
Example 13 1- {3- [5- (2,6-Diaminopyridin-4-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] propyl} pyrrolidine 2-one From Preparation 2a following General Procedure II and using 1- (3-aminopropyl) pyrrolidin-2-one as the appropriate amine, Example 13 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C19H23N7O 365.1964, found: 366.2035 [M + H] +.
Example 14 4- [3- (But-3-en-1-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine ~ 2,6-diamine From of Preparation 2a following General Procedure II and using 4-amino-1-butene as the appropriate amine, Example 14 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C18 H187, 1593, found: 295.1672 [M + H] +.
Example 4- [3- (2-Cyclohexylethyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using (2-aminoethyl) -cyclohexane as the appropriate amine, Example 15 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z Calcd for C20H26N6 350.2219 found: 351.2298 [M + H] +.
Example 16 4- [2-Methyl-3 - [(1S, 2S, 3S, 5H) -2,6,6-trimethylbicyclo [3,1,1] hept-3-yl] -3H-imidazo [4] 5-6] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using (15,2S, 35,5R) -2,6,6- trimethylbicyclo [3.1.1] heptan-3-amine as the appropriate amine, Example 16 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C22H28N6 376.2375, found: 377.2456 [M + H] +.
Example 17 4- [3- (2-cyclopropylethyl) -2-methyl-3 H -imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following the procedure General II and using 2-cyclo-propylethanamine as the appropriate amine, Example 17 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd. For C18H18No, 308.1749, found: 309.1828 [M + Hf.
Example 18 4- [3- (2-ethylbutyl) -2-methyl-3/7-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following general procedure II and using 2-ethyl-butan-1-amine as the appropriate amine, Example 18 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C18H24N6 324.2062, found: 325.2139 [M + H] +.
Example 19 4- {3- [2- (Furan-2-yl) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (2-furyl) ethanamine as the appropriate amine, Example 19 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z Calcd for C18H18N6O 334.1542, found: 335.1688 [M + H] +.
Example 20 4- [2-methyl-3- (thiophen-2-ylmethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following general procedure II and using 2-thienylmethanamine as the appropriate amine, Example 20 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd. For C18 H18 NO5 336.1157, found: 337.1244 [M + H] +.
Example 214- {2-methyl-3- [2- (1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) ethyl] -37H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2 From the preparation 2a following the general procedure II and using 2- (1-phenylpyrazol-4-yl) ethanamine as the appropriate amine, Example 21 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C23H22N8 410.1677, found: 411.2038 [M + H] +
Example 22 4- {2-Methyl-3-tricyclo [3,3, 1,13,7] dec-1-ylmethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2 From the preparation 2a following the general procedure II and using 1-adamantylmethanamine as the appropriate amine, Example 22 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 23 H 28 N 6 388.2375, found: 389.2542 [M + H] +.
Example 23 4- (3-Cyclobutyl-2-methyl-3H-idnidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using cyclobutylamine as the appropriate amine, Example 23 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z Calcd for C16H17No 294.1593, found: 295.1665 [M + H] +.
Example 24 N- (4- {2- [5- (2,6-Diaminopyridin-4-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] ethyl} phenyl Acetamide From Preparation 2a following General Procedure II and using N- [4- (2-aminoethyl) phenyl] acetamide as the appropriate amine, Example 24 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C22H23N7O 401.1964, found: 402.2039 [M + H] +
Example 4- (3-tert-Butyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using tert-butylamine as the appropriate amine, Example 25 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C16H20N6 296.1479, found: 240.1125 [M + H-GiHe] +. Fragment ion formula: C12H12N6 no molecular ion was detected due to very strong fragmentation.
Example 26 4- {2-Methyl-3- [2- (thiophen-2-yl) ethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2-thienylethaneamine as the appropriate amine, Example 26 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calculated for C18 H138S13314, found: 351.1355 [M + H] +.
Example 27 4- {2-Methyl-3- [2- (naphthalen-1-yloxy) ethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From of Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (naphthylene-1-yloxy) ethanamine as the appropriate amine, Example 27 was obtained, HRMS (TOF, ESI) m / z: calculated for C24H22N6O 410.1855, found: 411.1923 [M + H]
Example 28 4- [2-methyl-3- (2,2,2-trifluoroethyl) -3,7-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2,2,2-trifluoroethylamine as the appropriate amine, Example 28 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C14H13N6F3 322.1154, found: 323.1288 [M + H] +.
Example 29 4- {2-Methyl-3- [2- (thiophen-3-yl) ethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 3-thienyl-ethaneamine as the appropriate amine, Example 29 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd. For C38 H13 NO3 350.1314, found: 351.1379 [M + H] +.
Example 4- [3- (2,2-Dimethylpropyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 2,2-dimethylpropan-1-amine as the appropriate amine, Example 30 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z Calcd for C17H22N6 310.1906, found: 311.2010 [M + H] +.
Example 314- [2-methyl-3- (2-methylpropyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following the general procedure II and using 2-methyl-propan-1-amine as the appropriate amine, Example 31 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C16H20N6 296.1749, found: 297.1824 [M + H] +
Example 32 4- {2-Methyl-3 - [(1 R) -1- (2-methylpyridin-4-yl) ethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine 2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using (1R) -1- (2-methyl-4-pyridyl) ethanamine as the appropriate amine, Example 32 was got. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C 20 H 21 N 7 359.1858, found: 360.1934 [M + H] +
Example 33 4- [3- (Butan-2-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyrid-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following general procedure II and using butane-amine as the appropriate amine, Example 33 was obtained. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m / z: calcd. For C107F17O296.1749, found: 297.1826 [M + H] +
Example 34 4- [2-methyl-3- (2-methylbutyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 2-methyl-butan-1-amine as the appropriate amine, Example 34 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C17H22N6 310.1906, found: 311.1983 [M + H] +
Example 35 Ethyl 4- [5- (2,6-diaminopyridin-4-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-i] pyridin-3-yl] piperidine-1-carboxylate of Preparation 2a following General Procedure II and using ethyl 4-amino-piperidine-1-carboxylate as the appropriate amine, Example 35 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H25N7O2 395.2070, found: 396.2152 [M + H] +
Example 36 4- [2-Methyl-3- (5,6,7,8-tetrahydroquinolin-5-yl) -3H-t-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6 From the preparation 2a following the general procedure II and using 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-5-amine as the appropriate amine, Example 36 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C21H21N7 371.1858, found: 372.1939 [M + H] +
Example 37 3- [5- (2,6-Aminopyridin-4-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] propan-1,2-diol From of Preparation 2a following General Procedure II and using 3-amino-propane-1,2-diol as the appropriate amine, Example 37 was obtained. HRMS (IT-TFT, ESI) m / z: calcd. For C 16 H 18 O 1441, found: 315.1559 [M + H] +
Example 38 1- {4- [5- (2,6-Diaminopyridin-4-yl) -2-methyl-317-imidazo [4,5-i>] pyridin-3-yl] piperidin-1-yl} 2-methylpropan-1-one From Preparation 2a following General Procedure II and using 1- (4-amino-1-piperidyl) -2-methyl-propan-1-one as an amine appropriate, Example 38 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C21H27N7O 393.2277, found: 394.2356 [M + H] +
Example 39 4- [3- (4-Chloro-2-methoxybenzyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using (4-chloro-2-methoxy-phenyl) methanamine as the appropriate amine, Example 39 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H19N6OCI 394.1309, found: 395.1377 [M + H] +
Example 40 4 - {[5- (2,6-Diaminopyridin-4-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] methyl} benzonitrile From Preparation 2a following general procedure II and using 4- (aminomethyl) benzonitrile as the appropriate amine, Example 40 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI): Calcd for C20H17N7 355.1545, found: 356.1612 [M + H] +
Example 414- [2-methyl-3- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) -3,7-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a to following General Procedure II and using tetrahydrofuran-3-ylmethanamine as the appropriate amine, Example 41 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd. For C17 H20 NOO 324.1699, found: 325.1787 [M + H] +
Example 42 4- [3- (Furan-3-ylmethyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following the procedure General II and using 3-furyl-methanamine as the appropriate amine, Example 42 was obtained. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m / z: calcd. For C18 H18 NO3 320.1396, found: 321.1467 [M + H] +
Example 43 4- {3- [4- (difluoromethoxy) benzyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From preparation 2a following general procedure II and using [4- (difluoromethoxy) phenyl] methanamine as the appropriate amine, Example 43 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H18N6OF2 396.11510, found: 397.1581 [M + H] +
Example 44 4- {2-Methyl-3- [3- (methylsulfanyl) propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following general procedure II and using 3-methyl-sulfanylpropan-1-amine as the appropriate amine, Example 44 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd. For C18 H18 NO, 328.1470, found: 329.1551 [M + H] +
Example 45 4- (2-Methyl-3 - [(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5- pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) methanamine as the appropriate amine Example 45 was obtained HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m / z: calcd for C19H22N8 362.1677, found: 363.2037 [M + H] +
Example 46 4- [3- (2,5-Difluorobenzyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using (2,5-difluorophenyl) methanamine as the appropriate amine, Example 46 was obtained. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m / z: calcd for C19H16N6F2 366.1405, found: 367.1483 [M + H] +
Example 47 4- [3- (2-Chlorobenzyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-6-pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following the procedure General II and using (2-chloro-phenyl) methanamine as the appropriate amine, Example 47 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z Calcd for C18H13Cl3 364.1203, found: 365.1279 [M + H] +
Example 48 4- [3- (3-Chlorobenzyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using (3-chloro-phenyl) methanamine as the appropriate amine, Example 48 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C 19 H 18 NCl 364.1203, found: 365.1277 [M + H +]
Example 494- [2-methyl-3- (tetrahydro-27f-pyran-4-yl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using tetrahydro-2H-pyran-4-amine as the appropriate amine, Example 49 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 17 H 20 N 6 O 324.12699, found: 325.1790 [M + H] +
Example 50 4- {3- [2-Fluoro-5- (trifluoromethoxy) benzyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-i>] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From of Preparation 2a following General Procedure II and using [2-fluoro-5- (trifluoromethoxy) phenyl] methanamine as the appropriate amine, Example 50 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H16N6OF4 432.1322, found: 433.1414 [M + H] +
Example 514- [2-methyl-3- (prop-2-en-1-yl) -3,7-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using prop-2-en-1-amine as the appropriate amine, Example 51 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 15 H 16 N 6 280.1436, found: 281.1524 [M + H] +
Example 52 4- [3- (3,3-Dimethylbutyl) -2-methyl-3/7-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 3,3-dimethylbutan-1-amine as the appropriate amine, Example 52 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 16 H 27 N 324.2062, found: 325.2153 [M + H] +
Example 53 4- [2-Methyl-3- (pIpan-2-yl) -37H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a to following general procedure II and using propan-2-amine as the appropriate amine, Example 53 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 16 H 16 NO 5, found: 283.1675 [M + H] +
Example 54 4- (3-Cyclohexyl-2-methyl-37H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using cyclohexanamine as the appropriate amine, Example 54 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C18H22N6 323.1921, found: 323.1994 [M + H] +
Example 55 4- [3- (Cyclohexylmethyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 1-cyclohexylmethanamine as the appropriate amine, Example 55 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z Calcd for C39K13N3 336.2062, found: 337.2151 [M + H] +
Example 56 4- {2-Methyl-3-tricyclo [3,3, 1,13'7] dec-1-yl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2 From 6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 1-adamantylamine as the appropriate amine, Example 56 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C22H26N6 [M + H] + 374.2219, found: 375.2307.
Example 57 4- [3- (2,5-Dichlorobenzyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following general procedure II and using (2,5-dichlorophenyl) methanamine as the appropriate amine, Example 57 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C39H18NeCb 398.0814, found: 399.0896 [M + H] +
Example 58 4- {3- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From of Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (3,4-dichlorophenyl) ethanamine as the appropriate amine, Example 58 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H13Co412.0970, found: 413.1053 [M + H] +
Example 59 4- {3- [2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (2,4-dichlorophenyl) ethanamine as the appropriate amine, Example 59 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd. For CsoHieNeCh 412.097, found: 413.1056 [M + H] +
Example 604- [2-methyl-3- (2-phenylpropan-2-yl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine and
Example 614- (2-Methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 2 phenyl-propan-2-amine as the appropriate amine, Example 60 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H22N6 358.1906, found: 359.1988 [M + H] + From the same reaction, Example 61 was also isolated. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C12H12N6 240.1113, found: 241.1206. [M + Hf
Example 62 4- [2-Methyl-3- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine 2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine as the appropriate amine, Example 62 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C22H22N6 370.1906, found: 371.1989 [M + H] +
Example 63 4- {2-methyl-3- [2- (2-methylphenyl) ethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (o-tolyl) ethanamine as the appropriate amine, Example 63 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H22N6 358.1906, found: 359.1985 [M + H] +
Example 64 4- [2-Methyl-3- (pentan-2-yl) -3 H -imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following general procedure II and using pentan-2-amine as the appropriate amine, Example 64 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C17H22N6 310.1906, found: 311.1980 [M + H] +
Example 65 4- (2-Methyl-3-pentyl-3H-imidazo [4H] -6-pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using pentan-1-amine as the appropriate amine, Example 65 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C17H22N6 310.1906, found: 311.1983 [M + H] +
Example 66 4- [2-Methyl-3- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using tetrahydro-2H-thiopyran-4-amine as the appropriate amine, Example 66 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C17H20N6S 340,147, found: 341.1545 [M + H] +
Example 67 4- [2-methyl-3- (1-phenylpropyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 1-phenylpropan-1-amine as the appropriate amine, Example 67 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H22N6 358.1906, found: 359.1979 [M + H] +
Example 68 4- [2-methyl-3- (pentan-3-yl) -3 H -imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using pentan-3-amine as the appropriate amine, Example 68 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C17H22N6 310.1906, found: 311.1985 [M + H] +
Example 69 4- {3- [3- (2-Methoxyphenyl) propyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 3- (2-methoxyphenyl) propan-1-amine as the appropriate amine, Example 69 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 22 H 24 N 6 O 388.2012, found: 389.2095 [M + H + +]
Example 70 4- [5- (2,6-Dianopyridin-4-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] butan-1-ol From Preparation 2a following General Procedure II and using 4-amino-butan-1-ol as the appropriate amine, Example 70 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 16 H 20 N 6 O 312.1699, found: 313.1767 [M + H] +
Example 714- [2-methyl-3- (4,4,4-trifluorobutyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following general procedure II and using 4,4,4-trifluorobutan-1-amine as the appropriate amine, Example 71 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd. For C18H13FeN, 350.1677, found: 351.1533 [M + H +]
Example 72 4- {3 - [(2-Methoxypyridin-4-yl) methyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridin-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using (2-methoxy-4-pyridyl) methanamine as the appropriate amine, Example 72 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C19H19N7O 361.1651, found: 362.1726 [M + H]
Example 73 4- {3- [2- (1,3-Benzodioxol-5-yl) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2 6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (1,3-benzodioxol-5-yl) ethanamine as the appropriate amine, Example 73 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H20N6O2 388.1688, found: 389.1788 [M + H] +
Example 74 4- (3 - [(2,2-dichlorocyclopropyl) methyl] -2-methyl-3/7-knidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following general procedure II and using (2,2-dichlorocyclopropyl) methanamine as the appropriate amine, Example 74 was obtained HRMS (TOF, ESI) m / z: calculated for CicH16N6Cl2 362.0814, found: 363.0883 [M + H] +
Example 75 4- [2-methyl-3- (3-methylbutyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 3-methyl-butan-1-amine as the appropriate amine, Example 75 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C17H22N6 310.1906, found: 311.1990 [M + H] +
Example 76 4- [2-methyl-3- (tetrahydro-2H-pyran-3-ylmethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using tetrahydro-2H-pyran-3-ylmethanamine as the appropriate amine, Example 76 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 16 H 18 O 18 338.1855, found: 339.1941 [M + H] +
Example 77 4- {3- [2- (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl } pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) ethanamine as the appropriate amine Example 77 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C22H22N6O2 402.1804, found: 403.1888 [M + H] +
Example 78 4- {2-methyl-3- [2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine -2.6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2-tetrahydro-2H-7-pyran-4-yethanamine as the appropriate amine, Example 78 was got. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C19H24N6O 352.2012, found: 353.2080 [M + H] +
Example 79 4- (2-Methyl-3- {2- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -3 H -imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2- [2- (trifluoromethyl) phenyl] ethanamine as the appropriate amine, Example 79 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H19N6F3 412.1623, found: 413.1708 [M + H]
Example 80 4- [2-methyl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethanamine as the appropriate amine, Example 80 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 18 H 22 N 6 O 338.1855, found: 339.1929 [M + H] +
Example 814- {3- [2- (2-methoxyphenyl) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (2-methoxyphenyl) ethanamine as the appropriate amine, Example 81 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H22N6O 374.1855, found: 375.1924 [M + H] +
Example 82 4- {3- [1- (Furan-2-yl) propan-2-yl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridin-2,6 Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 1- (2-furyl) propan-2-amine as the appropriate lead, Example 82 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C19H20N6O 348.1699, found: 349.1772 [M + H] +
Example 83 4- [2-methyl-3- (2-phenylethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a Following General Procedure II and using 2-phenyl-ethylamine as the appropriate amine, Example 83 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20N6 344.1749, found: 345.1829 [M + H] +
Example 84 4- {3- [(2-fluoropyridin-4-yl) methyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine A From Preparation 2a following General Procedure II and using (2-fluoro-4-pyridyl) methanamine as the appropriate amine, Example 84 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z Calcd for C18 H39 F 349.1451, Found: 350.1531 [M + H +]
Example 85 4- {2-methyl-3- [2- (tetrahydrofuran-2-yl) ethyl] -3,7-imidazo [4-yl] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2-tetrahydrofuran-2-ylethanamine as the appropriate amine, Example 85 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: Calcd for C18H28NOO 338.1855, found: 339.1930 [M + H] +
Example 86 4- {2-methyl-3 - [(2-methylcyclopropyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following general procedure II and using 1- (2-methylcyclopropyl) methanamine as the appropriate amine, Example 86 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C17H20N6 308.1749, found: 309.1822 [M + H] +
Example 87 4- (2-Methyl-3- {2- [3- (propan-2-yloxy) phenyl] ethyl} -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6 Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (3-isopropoxyphenyl) ethanamine as the appropriate amine, Example 87 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 23 H 26 N 6 O 402.2168, found: 403.2153 [M + H + +]
Example 884- {3 - [(1-ethylcyclopropyl) methyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following general procedure II and using 1- (1-ethylcyclopropyl) methanamine as the appropriate amine, Example 88 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 16 H 18 N, 322.1906, found: 323.1988 [M + H] +
Example 89 4- [3- (cyclopentylmethyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following the general procedure II and using cyclo-pentylmethanamine as the appropriate amine, Example 89 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C18H22N6 322.1906, found: 323.1987 [M + H] +
Example 90 4- {3- [2- (3-Ethoxyphenyl) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (3-ethoxyphenyl) ethanamine as the appropriate amine, Example 90 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 22 H 24 N 6 O 388.2012, found: 389.1953 [M + H] +
Example 91 4- (2-Methyl-3- {2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl} -3 H -imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethanamine as the appropriate amine, Example 91 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H19N6F3 412.1623, found: 413.1683 [M + H] +
Example 92 4- [3- (2-Cyclopentylethyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 2-cyclo-pentylethanamine as the appropriate amine, Example 92 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C19H24N6 336.2062, found: 337.2012 [M + H] +
Example 93 4- [3- (5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine 2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 5-methoxytetrain-2-amine as the appropriate amine, Example 93 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 23 H 24 N 6 O 400.2012, found: 401.1963 [M + H] +
Example 94 4- (3-hexyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5-pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using hexan-1-amine as the appropriate amine, Example 94 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 16 H 16 N 324.2062, found: 325.2014 [M + H] +
Example 95 4- {3- [2- (2-Methoxycyclohexyl) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (2-methoxycyclohexyl) ethanamine as the appropriate amine, Example 95 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H28N6O 380.2325, found: 381.2378 [M + H] +
Example 96 4- {3- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-i] pyridin-5-yl} -pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (4-fluorophenyl) ethanamine as the appropriate amine, Example 96 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 20 H 19 N 6 F 362.1655, found: 363.1726 [M + H] +
Example 97 4- {2-Methyl-3 - [(2-phenylcyclopropyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following general procedure II and using 1- (2-phenylcyclopropyl) methanamine as the appropriate amine, Example 97 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C22H22N6 370.1906, found: 371.1976 [M + H] +
Example 98 4- [3- (5-Methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2 6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 5-methoxyindan-2-amine as the appropriate amine, Example 98 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C22H22N6O 386.1855, found: 387.1818 [M + H] +
Example 99 4- {3 - [(2,2-Dimethylcyclopropyl) methyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridin-2,6-diamine From Preparation 2a following the general procedure Π and using 1- (2,2-dimethylcyclopropyl) methanamine as the appropriate amine, Example 99 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 16 H 18 NO 4 O 322.1906, found: 323.1978 [M + H] +
Example 100 4- [2-methyl-3- (3-phenylcyclobutyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 3-phenylcyclobutanamine as the appropriate amine, Example 100 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C22H22N6 370.1906, found: 371.1978 [M + H] +
Example 1014- [3- (3,3-difluorocyclobutyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyrid-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a to following General Procedure II and using 3,3-difluorocyclobutanamine as the appropriate amine, Example 101 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C16H16N6F2 330.1405, found: 331.1463 [M + H] +
Example 102 4- {2-methyl-3- [2- (2-methylcyclohexyl) ethyl] -3,3-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (2-methylcyclohexyl) ethanamine as the appropriate amine, Example 102 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd. For C21H28N6 364.2375, found: 365.2447 and 365.2436 [M + H] + for both diastereoisomers.
Example 103 4- [3- (3-Fluorocyclobutyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 3-fluoro-cyclobutanamine as the appropriate amine, Example 103 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C16H17N6F 312.1499, found: 313.1566 [M + H] +
Example 104 4- {2-Methyl-3 - [(2H) -1-phenoxypropan-2-yl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6 -diamine and
Example 105 4- {2-Methyl-3 - [(2S) -1-phenoxypropan-2-yl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine A From Preparation 2a following General Procedure II and using 1-phenoxypropan-2-amine as the appropriate amine, a mixture of Example 104 and Example 105 was obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALCEL OK column using MeOH + 0.1% DEA as eluent to obtain Example 104 as the first eluted enantiomer. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H22N6O 374.1855, found: 375.1913 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 105 was obtained as the enantiomer eluted second. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H22N6O 374.1844, found: 375.1917 [M + H] + ee = 98.4% (E2)
Example 106 4- {2-Methyl-3 - [(2R) -2-phenoxypropyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diatin and
Example 107 4- {2-Methyl-3 - [(2S) -2-phenoxypropyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following general procedure II and using 2-phenoxypropan-1-amine as the appropriate amine, a mixture of Example 106 and Example 107 was obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALCEL OK column using MeOH + 0.1% DEA as eluent to obtain Example 106 as the first eluted enantiomer. HRMS (TOF, ESI) m / z Calcd for C21H22N6O 374.1855, found: 375.1924. [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 107 was obtained as the enantiomer eluted second. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H22N6O 374.1855, found: 375.1922 [M + H] + ee> 99.8% (E2)
Example 108 4- [2-methyl-3- (3,3,3-trifluoropropyl) -3 H -imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following the general procedure Π and using 3,3,3-trifluoropropan-1-amine as the appropriate amine, Example 108 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C 16 H 18 N 133 336.131, found: 337.1381 [M + H +]
Example 109 4- (2-Methyl-3 - {[(1,5,2S) -2-phenyicyclopropyl] methyl} -3H-imidazo [4,5-Z] pyridin-5-yl) pyridine-2,6 -diamine and
Example 110 4- (2-Methyl-3 - {[(LR, 2R) -2-phenylcyclopropyl] methyl] -3,7-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2 6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using [1,2-trans-2-phenylcyclopropyl] methanamine as the appropriate amine, a mixture of Example 109 and Example 110 was obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALCEL OD-H column using 40/60 1-PrOH / heptane + 0.1% DEA as eluent to obtain Example 109 as the enantiomer eluted first. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C22H22N6 370.1906, found: 371.1981 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 110 was obtained as enantiomer eluted second. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C22H22N6 370.1906, found: 371.1984 [M + H] + ee> 99.8% (E2).
Example 111 4- {2-methyl-3 - [(2E) -3-phenylprop-2-en-1-yl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine 2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using (E) -3-phenylprop-2-en-1-amine as the appropriate amine, Example 111 was obtained HRMS (IT-TGF, ESI) m / z: calcd for C 21 H 20 N 6 356.1749, found: 357.1828 [M + H] +
Example 112 4- [3- (Bicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-ylmethyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin 5-yl] pyridine-2,6-diamine and
Example 113 4- [3- (Bicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-ylmethyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5 -yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following the general procedure II and using 1- (bicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-ylmethanamine as the appropriate amine, a mixture of Example 112 and Example 113 was obtained The enantiomers were separated on a CHIRALPAK AS-H column using 50/50 EtOH / heptane as eluent. + 0.1% DEA to obtain Example 112 as enantiomer eluted first HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C 21 H 20 N 6 356.1749, found: 357.1818 [M + H] ] + ee> 99.8% (EI) Example 113 was obtained as second eluted enantiomer HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C21H20N6 356.1749, found: 357 , 1810 [M + H] + ee = 99.6% (E2).
Example 114 4- [3- (2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylmethyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2 From the preparation 2a following the general procedure II and using indan-2-ylmethanamine as the appropriate amine, Example 114 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C22H22N6 370.1906, found: 371.1962 [M + H] +
Example 115 4- [3- (2,2-difluoroethyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2,2-difluoroethanamine as the appropriate amine, Example 115 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C14H14N6F2 304.1248, found: 305.1138 [M + H] +
Example 116 4- [2-methyl-3- (2-methyl-2-phenoxypropyl) -3 H -imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 2-methyl-2-phenoxy-propan-1-amine as the appropriate amine, Example 116 was obtained. HRMS (IT-TOF, δSI) m / z: calcd for C 22 H 24 N 6 O 388.2012, found: 389.2069 [M + H + +]
Example 117 4- {3 - [(2S) -2- (2-chlorophenoxy) propyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine and
Example 118 4- {3 - [(2R) -2- (2-chlorophenoxy) propyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} -2,6-pyridin From preparation 2a following general procedure II and using 2- (2-chlorophenoxy) propan-1-amine as the appropriate amine, a mixture of Example 117 and Example 118a been obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALPAK AS-H column using, as eluent, the 50/50 EtOH / heptane + 0.1% DEA mixture to obtain Example 117 as elantiomer eluted first. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd. For C21H21N6OCI 408.1465, found: 409.1558 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 118 was obtained as the enantiomer eluted second. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m / z: calcd for C21H21N6OCI 408.1465, found: 409.1538 [M + H] + ee = 99.8% (E2) ·
Example 119 4- {2-Methyl-3 - [(2S) -2-phenoxybutyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine and
Example 120 4- {2-Methyl-3 - [(2R) -2-phenoxybutyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From of Preparation 2a following General Procedure II and using 2-phenoxybutan-1-amine as the appropriate amine, a mixture of Example 119 and Example 120 was obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALPAK AS-V column using, as eluent, the 40/60 EtOH / heptane + 0.05% DEA mixture to obtain Example 119 as the enantiomer eluted first. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 22 H 24 N 6 O 388.2012, found: 389.2084 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 120 was obtained as enantiomer eluted second. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C22H24N6O 388.2012, found: 389.2093 [M + H] + ee - 99.2% (E2).
Example 121 4- (2-Methyl-3 - {(2R) -2- [methyl (phenyl) amino] propyl} -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2 6-diamine and
Example 122 4- (2-Methyl-3 - {(2S) -2- [methyl (phenyl) amino] propyl} -3 H -imidazo [4,5-b] pyrid-5-yl) pyridine-2 From Preparation 2a following General Procedure II and using N 2 -methyl-N 2 -phenyl-propane-1,2-diamine as the appropriate amine, a mixture of Example 121 and of Example 122 was obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALPAK IA column using, as eluent, the 20/80 EtOH / heptane + 0.1% DEA mixture to obtain Example 122 as elantiomer eluted first. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C22H25N7 387.2171, found: 388.2253 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 121 was obtained as the enantiomer eluted second. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C22H25N7 387.2171, found: 388.2232 [M + H] + ee> 99.8% (E2)
Example 12X4- {3 - [(2S) -2- (3-fluorophenoxy) propyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-5] pyridin-5-yl} pyridine-2,6- diamine and
Example 124 4- {3 - [(2 R) -2- (3-fluorophenoxy) propyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2 6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (3-fluorophenoxy) propan-1-amine as the appropriate amine, a mixture of Example 123 and Example 124 was obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALCEL OJ-H column using as eluent FEtOH + 0.1% DEA to obtain Example 123 as elantiomer eluted first. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m / z: calcd for C21H21F6OF 392.1761, found: 393.1850 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 124 was obtained as the enantiomer eluted second. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C21H21F6OF 392.1761, found 393.1828 [M + H] + ee = 99.8% (E2).
Example 125 4- {3 - [(2S ') - 2- (3-methoxyphenoxy) propyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} -2,6-pyridin diamine and
Example 126 4- {3 - [(2 R) -2- (3-methoxyphenoxy) propyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6 Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (3-methoxyphenoxy) propan-1-amine as the appropriate amine, a mixture of Example 125 and Example 126 is prepared. was obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALPAK AS-H column to obtain Example 125 as elantiomer eluted first. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C22H24N6O2 404.1961, found: 405.2040 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 126 was obtained as the enantiomer eluted second. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C22H24N6O2 404.1961, found: 405.2048 [M + H] + ee = 99.6% (E2).
Example 127 4- {2-Methyl-3 - [(2S) -2- (3-methylphenoxy) propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6- diamine and
Example 128 4- {2-Methyl-3 - [(2H) -2- (3-methylphenoxy) propyl] -3,3-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} -2,6-pyridin diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (3-methylphenoxy) propan-1-amine as the appropriate amine, a mixture of Example 127 and Example 128a been obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALPAK AS-V column using as eluant the 50/50 EtOH / heptane + 0.05% DEA mixture to obtain Example 127 as elantiomer eluted first. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z Calcd for C22H24N6O 388.2012, found: 389.2088. [M + Hf ee> 99.8% (EI). Example 128 was obtained as the enantiomer eluted second. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z Calcd for C22H24N6O 388.2012, found: 389.2079. [M + Hf ee = 99.2% (E2).
Example 129 4- {3 - [(2S) -2- (4-fluorophenoxy) propyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine and
Example 130 4- {3 - [(2 R) -2- (4-fluorophenoxy) propyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2 From Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (4-fluorophenoxy) propan-1-amine as the appropriate amine, a mixture of Example 129 and Example 130 was obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALPAK AS-V column using, as eluent, the 50/50 EtOH / heptane + 0.05% DEA mixture to obtain Example 129 as elantiomer eluted first. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C21H21N6OF 392.1761, found: 393.1832. [M + Hf ee> 99.8% (EI). Example 130 was obtained as the enantiomer eluted second. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m / z: calcd for C21H21N6OF 392.1761, found: 393.1834. [M + Hf ee = 99.8% (E2).
Example 131 4- {2-Methyl-3 - [(2S ') - 2- (2-methylphenoxy) propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6 -diamine and
Example 132 4- {2-Methyl-3 - [(2R) -2- (2-methylphenoxy) propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (2-methylphenoxy) propan-1-amine as the appropriate amine, a mixture of Example 131 and Example 132a was prepared. been obtained. The enantiomers were separated on an OJ column using EtOH + 0.05% DEA as eluent to obtain Example 131 as the eluent.
as enantiomer eluted first. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z Calcd for C22H24N6O
388.2012, found: 389.2103 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 132 was obtained as enantiomer eluted second. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C22H24N6O 388.2012, found: 389.2081 [M + H] + ee = 99.0% (E2).
Example 133 4- {3 - [(2S) -2- (2-fluorophenoxy) propyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6 -diamine and
Example 134 4- {3 - [(2R) -2- (2-fluorophenoxy) propyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyrid-5-yl} pyridine-2,6-benzene diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (2-fluorophenoxy) propan-1-amine as the appropriate amine, a mixture of Example 133 and Example 134a been obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALPAK AS-V column using, as eluent, the 70/30 EtOH / heptane + 0.05% DEA mixture to obtain Example 133 as elantiomer eluted first. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z; calcd for C21H21NOOF 392.1761, found: 393.1836 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 134 was obtained as the enantiomer eluted second. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C21H21F6OF 392.1761, found: 393.1852. [M + H] + ee = 99.6% (E2).
Example 135 4- {2-Methyl-3 - [(2S) -2- (phenylsulfanyl) propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine and
Example 136 4- {2-Methyl-3 - [(2R) -2- (phenylsulfanyl) propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2-phenyl-sulfanylpropan-1-amine as the appropriate amine, a mixture of Example 135 and Example 136 was obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALPAK AS-V column using, as eluent, the 40/60 EtOH / heptane + 0.05% DEA mixture to obtain Example 135 as elantiomer eluted first. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd. For C21H22N6S 390.1677, found: 391.1701 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 136 was obtained as the enantiomer eluted second. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m / z: calcd for C21H22N6S 390.1677, found: 391.1711 [M + H] + ee = 99.4% (E2).
Example 137 4- {3 - [(1S, 2 R) -2-Benzylcyclopropyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine and
Example 138 4- {3 - [(1S, 2S) -2-Benzylcyclopropyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine and
Example 139 4- {3 - [(17β, 2 H) -2-Benzylcyclopropyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} -2,6-pyridin diamine and
Example 140 4- {3 - [(LR, 2S) -2-Benzyicyclopropyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyrid-5-yl} pyridine-2,6-diamine From of Preparation 2a following General Procedure II and using 2-benzyl-cyclopropanamine as the appropriate amine, a mixture containing the cis products (Example 137, Example 138) and the product mixture (Example 139, Example 140) have been obtained. The enantiomers of these mixtures were separated on a CHIRALCEL OD column using, as eluent, the 50/50 EtOH / heptane + 0.05% DEA mixture.
We obtained Example 137 as the enantiomer eluted first of the cis mixture. HRMS (1T-TOF, ESI) m / z: calcd for C22H22N6 370.1906, found: 371.1966 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 138 was obtained as the enantiomer eluted second in the cis mixture. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C22H22Ne [M + H] + 370.1906, found: 371.1981e> 99.8% (E2).
We obtained Example 139 as the enantiomer eluted first of the trans mixture. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd. For C22H22N6 370.1906, found: 371.1983 [M + H] + ee = 99.6% (EI). Example 140 was obtained as an enantiomer eluted second in the trans mixture. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C22H22N6 370.1906, found: 371.1988 [M + H] + ee = 99.8% (E2).
Example 1414- {3 - [(2S) -2- (2-methoxyphenoxy) propyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine and
Example 142 4- {3 - [(2H) -2- (2-methoxyphenoxy) propyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2.6- Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (2-methoxyphenoxy) propan-1-amine as the appropriate amine, a mixture of Example 141 and Example 142 is prepared. was obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALPAK AS-H column using 50/50 l-PrOH / heptane + 0.1% DEA as eluent to obtain Example 141 as the enantiomer eluted first. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 22 H 24 N 6 O 2 404.1961, found: 405.2041 [M + H] +. Example 142 was obtained as the enantiomer eluted second. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 22 H 24 N 6 O 2 404.1961, found: 405.2038 [M + H] +
Example 143 4- [2-methyl-3- (3-phenoxypropyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 3-phenoxypropan-1-amine as the appropriate amine, Example 143 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H22N6O 374.1855, found: 375.1946 [M + Hf]
Example 144 4- (2,3-Dibutyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine From Preparation 2b following General Procedure II and using butan-1-amine as appropriate amine, Example 144 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C19H26N6 338.2219, found: 339.2289 [M + H] +
Example 145 4- (2-Butyl-3-cyclopentyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2b following General Procedure II and using cyclo-pentanamine as the appropriate amine, Example 145 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H26N6 350.2219 found: 351.2270 [M + H] +
Example 146 4- [2-Butyl-3- (2-phenoxyethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 2b as follows General procedure II and using 2-phenoxyethanamine as the appropriate amine, Example 146 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 23 H 26 N 6 O 402.2168 found: 403.2235 [M + H] +
Example 147 4- (2-Butyl-3-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2b following General Procedure II and using methanamine as the appropriate amine, Example 147 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C16H20N6 296.1749, found: 297.1824 [M + H] +
Example 148 4- (3-Butyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using butan-1-amine as the appropriate amine, Example 148 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C16H20N6 296.1749, found: 297.1842 [M + H] +
Example 149 4- {3 - [(1R) -1- (2-Fluoropyridin-4-yl) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-i>] pyridin-5-yl} pyridine 2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using (1R) -1- (2-fluoro-4-pyridyl) ethanamine as the appropriate amine, Example 149a been obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C19H18N7F 363.1608, found: 364.1674 [M + H] +
Example 150 4- [3- (3-Methoxypropyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General procedure II and using 3-methoxypropan-1-amine as the appropriate amine, Example 150 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 16 F 16 O 12, found: 313.1761 [M + H] +
Example 151 4- [3- (4-Methoxybutyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following the procedure General II and using 4-methoxybutan-1-amine as the appropriate amine, Example 151 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd. For C11H11NOO 326.1855, found: 327.1919 [M + H] +
Example 152 4- {3- [2- (3-Methoxyphenyl) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using 2- (3-methoxyphenyl) ethanamine as the appropriate amine, Example 152 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H22N6O 374.1855, found: 375.1919 [M + H] +
Example 153 4- [2-Methyl-3- (2-phenoxyethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2a following General Procedure II and using 2-phenoxyethanamine as the appropriate amine, Example 153 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z Calcd for C20H20N6O 360.1699, found: 361.1774. [M + H] +
Example 154 4- (3-Ethyl-2-methyl-3H-4-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using ethanamine as the appropriate amine, Example 154 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 1-6 HnO 268.1436, found: 269.1510 [M + H] +
Example 155 4- [3- (Bicyclo [2,2,4] hept-2-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2 6-diamine From Preparation 2a following General Procedure II and using norborn-2-amine as the appropriate amine, Example 155 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C19H22N6 334.1906, found: 335.1981 [M + H] +
Example 156 4- (3-Cyclopentyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2c following General Procedure II and using cyclo-pentanamine as the appropriate amine, Example 156 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C18H22N6 322.1906, found: 323.1993 [M + H] +
Example 157 4- (3-Butyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2c following the general procedure Π and using 1-butan-1-amine as the appropriate amine, Example 157 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C17H22N6 310.1906, found: 311.1982 [M + H] +
Example 158 4- [3- (2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl) -2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2 6-diamine From Preparation 2c following General Procedure II and using indan-2-amine as the appropriate amine, Example 158 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C22H22N6 370.1906, found: 371.1992 [M + H] +
Example 159 4- (2-ethyl-3-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2c following General Procedure II and using methanamine as the appropriate amine, Example 159 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for CuH₂NO 268.1436, found: 269.1512 [M + H] +
Example 160 4- (3-Cyclopentyl-2-propyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2d following General Procedure II and using cyclo-pentanamine as the appropriate amine, Example 160 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C19H24N6 336.2062 found: 337.2150 [M + H] +
Example 161 4- (3-Butyl-2-propyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine From Preparation 2d following General Procedure II and using butan-1-amine as the appropriate amine, Example 161 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C18H24N6 324.2062, found: 325.2145 [M + H] +
Example 1624- [3- (2-Phenoxyethyl) -2-propyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2d following General Procedure II and using 2-phenoxyethanamine as the appropriate amine, Example 162 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C 20 H 38 N 120 388.2012 found: 389.2081 [M + H] +
Example 163 4- (3-Methyl-2-propyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 2d following General Procedure II and using methanamine as the appropriate amine, Example 163 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 16 H 18 NO 2 O 2, found: 283.1663 [M + H] +
Example 164 4- (3- {2 - [(5-Chloropyridin-2-yl) oxy] ethyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2 From 6-diamine From Preparation 3a following General Procedure III and using 2-fluoro-5-chloropyridine as the appropriate aryl halide, Example 164 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd. For C19H18N7OC1 395.1261, found: 396.1366 [M + H] +
Example 165 4- (3- {2 - [(6-Chloropyridin-2-yl) oxy] ethyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-Z] pyridin-5-yl) pyridine -2.6-Diamine Starting from Preparation 3a following General Procedure III and using 2-fluoro-6-chloropyridine as the appropriate aryl halide, Example 165 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C19H18N7OCI 395.1261, found: 396.1331. [M + Hf
Example 166 4- (3- {2 - [(3-Chloropyridin-2-yl) oxy] ethyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2 From the preparation 3a following the general procedure III and using 2-fluoro-3-chloropyridine as the appropriate aryl halide, Example 166 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C19H18N7OCI 395.1261, found: 396.1399 [M + H] +
Example 167 4- (3- {2 - [(6-Fluoropyridin-2-yl) oxy] ethyl} -2-methyl-37H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2 6-diamine From Preparation 3a following General Procedure III and using 2,6-di-fluoropyridine as the appropriate aryl halide, Example 167 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd. For C39H17NO2O 379.1557, found: 380.1635 [M + H] +
Example 168 4- (3- {2 - [(6-bromopyridin-2-yl) oxy] ethyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-5] pyridin-5-yl) pyridine-2 From 6-diamine From Preparation 3a following General Procedure III and using 2-fluoro-6-bromopyridine as the appropriate aryl halide, Example 168 was obtained. HRMS (1H-TOF, ESI) m / z: calcd for C19H18N7OBr 439.0756, found: 440.0823 [M + H] +
Example 169 4- (3- {2 - [(3-bromopyridin-2-yl) oxy] ethyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2 From 6-diamine From Preparation 3a following General Procedure III and using 2-fluoro-3-bromopyridine as the appropriate aryl halide, Example 169 was obtained. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m / z: calcd for C19H18N7OBr 439.0756, found: 440.0817 [M + H] +
Example 170 4- (3- {2 - [(5-bromopyridin-2-yl) oxy] ethyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6 Starting from Preparation 3a following General Procedure III and using 2-fluoro-5-bromopyridine as the appropriate aryl halide, Example 170 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C19H18N7OBr 439.0756, found: 440.0811 [M + Hf]
Example 1714- (3- {2 - [(5-Fluoropyridin-2-yl) oxy] ethyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2 6-diamine From Preparation 3a following General Procedure III and using 2,5-di-fluoropyridine as the appropriate aryl halide, Example 171 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C19H18N7OF 379.1557, found: 380.1617 [M + H] +
Example 172 4- [3- (2 - {[6- (Fluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} ethyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine 2,6-diamine From Preparation 3a following General Procedure III and using 2-fluoro-6-fluoromethyl pyridine as the appropriate aryl halide, Example 172 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20FN7O 393.1713, found: 394.1784 [M + H] +
Example 173 4- [3- (2 - {[6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} ethyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a following General Procedure III and using 2-fluoro-6-difluoromethylpyridine as the appropriate aryl halide, Example 173 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H19F2N7O 411.1169, found: 412.1686 [M + H] +
Example 174 4- {2-Methyl-3 - [(2S) -2- (pyrid-2-yloxy) propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2 6-diamine and
Example 175 4- {2-Methyl-3 - [(2H) -2- (pyridin-2-yloxy) propyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine 2,6-diamine From Preparation 3b following General Procedure III and using 2-fluoro-pyridine as the appropriate aryl halide, a mixture of Example 174 and Example 175a been obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALCEL OK column using 50/50 EtOH / heptane + 0.05% DEA as eluent to obtain Example 174 as the elantiomer first eluted. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H21N7O 375.1808, found: 376.1867 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 175 was obtained as the enantiomer eluted second. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H21N7O 375.1808, found: 376.1872 [M + H] + ee> 99.8% (E2).
Example 176 4- (3 - {(2S) -2 - [(6-Chloropyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl ) pyridine-2,6-diamine and
Example 177 4- (3 - {(2R) -2 - [(6-Chloropyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl ) pyridine-2,6-diamine From Preparation 3b following the general procedure ΙΠ and using 2-fluoro-6-chloropyridine as the appropriate aryl halide, a mixture of Example 176 and Example 177 was obtained. The enantiomers were separated on an OJ column using EtOH + 0.05% DEA as eluent to obtain Example 176 as the enantiomer eluted first. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20N7OCI 409.1488, found: 410.1699 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 177 was obtained as the enantiomer eluted last. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20N7OCI 409.1418, found: 410.1482 [M + H] + ee = 98.8% (E2)
Example 178 4- (3 - {(2S) -2 - [(5-Fluoropyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl ) pyridine-2,6-diamine and
Example 179 4- (3 - {(2 R) -2 - [(5-Fluoropyron-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5 -yl) pyridine-2,6-diamine From Preparation 3b following General Procedure III and using 2,5-di-fluoropyridine as the appropriate aryl halide, a mixture of Example 178 and Example 179 was obtained. The enantiomers were separated on an AS column using 50/50 1-PrOH / heptane + 0.1% DEA as eluent to obtain Example 178 as the enantiomer eluted first. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd. For C20H20N7O 393.1713, found: 394.1780 [M + H] + ee = 99.4% (EI). Example 179 was obtained as the enantiomer eluted last. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20N7O 393.1713, found: 394.1774 [M + H] + ee = 98.6% (E2).
Example 180 4- (3 - {(25) -2 - [(6-Bromopyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl ) pyridine-2,6-diamine and
Example 181 4- (3 - {(2R) -2 - [(6-Bromopyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl ) pyridine-2,6-diamine From Preparation 3b following General Procedure III and using 2-fluoro-6-bromopyridine as the appropriate aryl halide, a mixture of Example 180 and Example 181 was obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALPAK AS-H column using, as eluent, the 40/60 EtOH / heptane + 0.1% DEA mixture to obtain Example 180 as elantiomer eluted first. HRMS (1T-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20N7OBr 453.0913, found: 454.0970 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 181 was obtained as the enantiomer eluted last. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20N7OBr 453.0913, found: 454.0967 [M + H] + ee = 99.0% (E2).
Example 182 4- (3 - {(2S) -2 - [(3-bromopyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine and
Example 183 4- (3 - ((2R) -2 - [(3-bromopyridin-2-yl) oxy] propyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl ) pyridine-2,6-diamine From Preparation 3b following General Procedure III and using 2-fluoro-3-bromopyridine as the appropriate aryl halide, a mixture of Example 182 and Example 183 was obtained The enantiomers were separated on a CHIRALPAK AS-H column using 70/30 2-PrOH / heptane + 0.1% DEA as eluent to obtain Example 182 as the eluent. as elastomer eluted first HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20N7OBr 453.0913, found: 454.0963 [M + H] + ee> 99.8% (E1). Example 183 was obtained as elastomer eluted last HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20N7OBr 453.0913, found: 454.0968 [M + H] + ee = 99.0% (E2).
Example 184 4- (3 - {(2S) -2 - [(5-Chloropyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl ) pyridine-2,6-diamine and
Example 185 4- (3 - {(2R) -2 - [(5-Chloropyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl ) pyridine-2,6-diamine From Preparation 3b following General Procedure III and using 2-fluoro-5-chloropyridine as the appropriate aryl halide, a mixture of Example 184 and Example 185 was obtained. The enantiomers were separated on an OJ column using 50/50 EtOH / heptane + 0.05% DEA as eluent to obtain Example 184 as the enantiomer eluted first. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20N7OCI 409.1488, found 410.1469. [M + Hf ee> 99.8% (EI). Example 185 was obtained as the enantiomer eluted last. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20ClN7O 409.1418, found: 410.1471 [M + H] + ee99.8% (E2).
Example 186 4- (3 - {(2S) -2 - [(5-Bromopyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine -2,6-diamine and
Example 187 4- (3 - {(27 ) - 2 - [(5-bromopyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5- yl) pyridine-2,6-diamine From Preparation 3b following General Procedure III and using 2-fluoro-5-bromopyridine as the appropriate aryl halide, a mixture of Example 186 and from eXemple 187 was obtained. The enantiomers were separated on a column using 60/40 EtOH / heptane + 0.05% DEA as eluent to obtain Example 186 as the enantiomer eluted first. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20N7OBr 453.0913 found: 454.0967 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 187 was obtained as the enantiomer eluted last. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20N7OBr 453.0913 found: 454.0983 [M + H] + ee = 99.2% (E2).
Example 188 4- (3 - {(2S) -2 - [(6-Fluoropyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5- yl) pyridine-2,6-diamine and
Example 189 4- (3 - {(2R) -2 - [(6-Fluoropyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl ) pyridine-2,6-diamine From Preparation 3b following General Procedure III and using 2,6-dofluoropyridine as the appropriate aryl halide, a mixture of Example 188 and Example 189 was obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALCEL OJ-H column using EtOH + 0.1% DEA as eluent to obtain Example 188 as elantiomer eluted first. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20N7OF 393.1713, found: 394.1779 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 189 was obtained as the enantiomer eluted last. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20N7OF 393.1713, found: 394.1773 [M + H] + ee = 99.6% (E2).
Example 190 4- (3 - {(2S) -2 - [(3-Chloropyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl ) pyridine-2,6-diamine and
Example 191 4- (3 - {(2Æ) -2 - [(3-chloropyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4 → 5-Z] pyridin-5 -yl) pyridine-2,6-diamine From Preparation 3b following General Procedure III and using 2-fluoro-3-chloropyridine as the appropriate aryl halide, a mixture of Example 190 and Example 191 was obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALPAK AS-V column using, as eluent, 70/30 2-PrOH / heptane + 0.05% DEA to obtain Example 190 as the enantiomer eluted first. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20N7OCI 409.1488, found: 410.1477 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 191 was obtained as the enantiomer eluted last. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H20N7OCI 409.1488, found: 410.1492 [M + H] + ee> 99.8% (E2)
Example 192 4- (3 - {(2S) -2 - [(3,6-difluoropyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5 -yl) pyridine-2,6-diamine and
Example 193 4- (3 - {(2 R) -2 - [(3,6-difluoropyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridm -5-yl) pyridine-2,6-diamine From Preparation 3b following General Procedure III and using 2,3,6-trifluoropyridine as the appropriate aryl halide, a mixture of Example 192 and Example 193 was obtained. The enantiomers were separated on a CHIRALCEL OK column using, as eluent, 60/40 EtOH / heptane + 0.05% DEA to obtain Example 192 as elantiomer eluted first. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H19F2N7O 411.1699, found: 412.1664 [M + H] + ee> 99.8% (EI). Example 193 was obtained as the enantiomer eluted last. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H19F2N7O 411.1169, found: 412.1700 [M + H] + ee> 99.8% (E2).
Example 194 4- [2-Methyl-3- (2 - {[6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} ethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl ] pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a following General Procedure IV and using 6-trifluoromethyl-2-pyridone as the appropriate phenol analog, Example 194 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C20H18N7OF3 429.1525, found: 430.1608 [M + H] +
Example 195 4- (2-Methyl-3- {2 - [(6-methylpyridin-2-yl) oxy] ethyl} -3 H -imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6 Starting from Preparation 3a following General Procedure IV and using 6-methyl-2-pyridone as the appropriate phenol analog, Example 195 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H21N7O 375.1808, found: 376.1872 [M + H] +
Example 196 4- (3- {2 - [(6-aminopyridin-2-yl) oxy] ethyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2 6-diamine From Preparation 3a following General Procedure IV and using 6-amino-2-pyridone as the appropriate phenol analog, Example 196 was obtained. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m / z: calcd for C19H20N8O 376.1760, found: 377.1826 [M + Hf]
Example 197 6- {2- [5- (2,6-Diammopyridin-4-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] ethoxy} pyridine-2- Carbonitrile From Preparation 3a following General Procedure IV and using 6-cyano-2-pyridone as the appropriate phenol analog, Example 197 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C₁HHisNgO 386.1604, found: 387.1655 [M + H +]
Example 198 4- {3- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a following general procedure IV and using 4-fluoro-phenol as the appropriate phenol analog, Example 198 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H41NiOof 378.1604, found: 379.1683 [M + H] +
Example 199 4- {3- [2- (3-fluorophenoxy) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a following general procedure IV and using 3-fluoro-phenol as the appropriate phenol analog, Example 199 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H19N6OF 378.1604, found: 379.1621 [M + H] +
Example 200 4- {3- [2- (3-Chlorophenoxy) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From of Preparation 3a following General Procedure IV and using 3-chloro-phenol as the appropriate phenol analog, Example 200 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H19N6OCI 394.1309, found: 395.1308 [M + H] +
Example 201 4- {2-methyl-3- [2- (3-methylphenoxy) ethyl] -3 H -imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a following General Procedure IV and using 3-methylphenol as the appropriate phenol analog, Example 201 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H22N6O 374.1855, found: 375.1908 [M + H] +
Example 202 4- {3- [2- (3-Methoxyphenoxy) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a following general procedure IV and using 3-methoxyphenol as the appropriate phenol analog, Example 202 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H22N6O2 390.1804, found: 391.1810 [M + H]
Example 203 4- {3- [2- (2-fluorophenoxy) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 3a following the general procedure IV and using 2-fluoro-phenol as the appropriate phenol analog, Example 203 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H19N6OF 378.1604, found: 379.1655 [M + H] +
Example 204 4- {3- [2- (2-Chlorophenoxy) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-h] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a following General Procedure IV and using 2-chloro-phenol as the appropriate phenol analog, Example 204 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z Calcd for C20H19N6OC1 394.1309, found: 395.1377 [M + H]
Example 205 4- {2-methyl-3- [2- (2-methylphenoxy) ethyl] -3 H -imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a following general procedure IV and using 2-methylphenol as the appropriate phenol analog, Example 205 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H22N6O 374.1855, found: 375.1929 [M + H] +
Example 206 4- {3- [2- (2-Methoxyphenoxy) ethyl] -2-methyl-3/7-imidazo [4,5-i] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a following General Procedure IV and using 2-methoxyphenol as the appropriate phenol analog, Example 206 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H22N6Q2 390.1804, found: 391.1888 [M + H] +
Example 207 4- {3- [2- (4-Chlorophenoxy) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a following General Procedure IV and using 4-chloro-phenol as the appropriate phenol analog, Example 207 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for QoHwNeOCI 394.1309, found: 395.1399 [M + H]
Example 208 4- {2-methyl-3- [2- (4-methylphenoxy) ethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a following General Procedure IV and using 4-methylphenol as the appropriate phenol analog, Example 208 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H22N6O 374.1855, found: 375.1937 [M + H]
Example 209 4- {3- [2- (4-Methoxyphenoxy) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a following general procedure IV and using 4-methoxyphenol as the appropriate phenol analog, Example 209 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C21H22N6O3 390.1804, found: 391.1883 [M + H] +
Example 210 4- {3- [2- (Li -indol-5-yloxy) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6 From preparation 3a following general procedure IV and using 1H-indol-5-ol as the appropriate phenol analog, Example 210 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C22H21N7O 399.1808, found: 400.1848 [M + H]
Example 2114- {3 - [2- (2-methoxy-5-methylphenoxy) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a following General Procedure IV and using 2-methoxy-5-methylphenol as the appropriate phenol analog, Example 211 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd. For C₁₂H₁NOOz 404.1961, found: 405.2022 [M + H] +
Example 212 4- {3- [2- (2,6-difluorophenoxy) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a following General Procedure IV and using 2,6-difluorophenol as the appropriate phenol analog, Example 212 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H18N6OF2 396.1510, found: 397.1570 [M + H] +
Example 213 4- {3- [2- (2,6-Dimethoxyphenoxy) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a, following General Procedure IV and using 2,6-di-methoxyphenol as the appropriate phenol analog, Example 213 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 22 H 24 N 6 O 3 420.1910, found: 421.1979 [M + H] +
Example 214 4- (2-Methyl-3- {2- [2- (propan-2-yloxy) phenoxy] ethyl} -3 H -imidazo [4,5-5] pyridin-5-yl) pyridine-2 From the preparation 3a, following the general procedure IV and using 2-iso-propoxyphenol as the appropriate phenol analog, Example 214 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C23H26N6O2 418.2117, found: 419.2195 [M + H] +
Example 215 4- {3- [2- (2-Ethoxyphenoxy) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From of Preparation 3a following General Procedure IV and using 2-ethoxy-phenol as the appropriate phenol analog, Example 215 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 22 H 24 N 6 O 2 404.1961, found: 405.2030 [M + H] +
EXAMPLE 216 4- {2-MetfiÿP3- [2- (pyridin-3-yloxy) ethyl] -3,7-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a following General Procedure IV and using 3-hydroxypyridine as the appropriate phenol analog, Example 216 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C19H19N7O 361.1651, found: 362.1724 [M + H] +
Example 217 4- {2-methyl-3- [2- (pyridin-2-yloxy) ethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From Preparation 3a following General Procedure IV and using 2-pyridone as the appropriate phenol analog, Example 217 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C19H19N7O 361.1651, found: 362.1731 [M + H] +
Example 218 4- (2-Methyl-3- {2 - [(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) oxy] ethyl} -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl ) pyridine-2,6-diamine Starting from Preparation 3a following General Procedure IV and using 1-methyl-1H-pyrazol-5-ol as the appropriate phenol analog, Example 218 was got. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 16 H 5 O 17 364.1760, found: 365.1822 [M + H] +
Example 219 4- {2-methyl-3- [2- (pyrimidin-2-yloxy) ethyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine From of Preparation 3a following General Procedure IV and using Pyrimidin-2 (1 / f) -one as the appropriate phenol analog, Example 219 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C18H18NO6 362.1604, found: 363.1675 [M + H] +
Example 220 4- (2-Chloro-3-cyclopentyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine
Following general procedure V, using cyclopentanamine as the appropriate amine and omitting step F, Example 220 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z Calcd for C16H17N6Cl 328.1203, found: 329.1272 [M + H] +
Example 221 3-Cyclopentyl-5- (2,6-diaminopyridin-4-yl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carbonitrile
Following general procedure V and using cyclopentanamine as the appropriate amine, Example 221 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C17H17N7 319.1545, found: 320.1623 [M + H] +
Example 222 5- (2,6-Diaminopyridin-4-yl) -3- (2-phenoxyethyl) -3H-imidazo [4,5-Z] pyridine-2-carbonitrile
Following general procedure V and using 2-phenoxyethanamine as the appropriate amine, Example 222 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C20H17N7O 371.1495, found: 372.1575 [M + H] +
Example 223 5- (2,6-Diaminopyridin-4-yl) -3-ethyl-3H-imidazo [4,5-i] pyridine-2-carbonitrile
Following general procedure V and using ethanamine as the appropriate amine, Example 223 was obtained. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m / z: calcd for C14H13N7 279.13232, found: 280.1135 [M + Hf]
Example 224 3-Cyclopropyl-5- (2,6-diaminopyridin-4-yl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carbonitrile
Following general procedure V and using cyclopropanamine as the appropriate amine, Example 224 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C15H13N7 291.13232, found: 292.1303 [M + H] +
Example 225 5- (2,6-Diaminopyridin-4-yl) -3- (prop-2-en-1-yl) -3 H -imidazo [4,5-O] pyridine-2-carbonitrile
Following general procedure V and using prop-2-en-1-amine as the appropriate amine, Example 225 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C15H13N7 291.13232, found: 292.1300 [M + H] +
Example 220'5- (2,6-Diaminopyridin-4-yl) -3- (4,4,4-trifluorobutyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carbonitrile
Following general procedure V and using 4,4,4-trifluorobutan-1-amine as the appropriate amine, Example 226 was obtained. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m / z: calcd for C18H14N7F3 361.1263, found: 362.1388 [M + H] +
Example 227 5- (2,6-Diaminopyridin-4-yl) -3-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carbonitrile
Following general procedure V and using methanamine as the appropriate amine, Example 227 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C13H11N7 265.1076, found: 266.1119 [M + H] +
Example 228 4- [2- (Diiloromethyl) -3-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine
Following General Procedure VI from Preparation 4 and using difluoroacetate ethyl as the appropriate acetic acid derivative, Example 228 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C13H12N6F2 290.1092, found: 291.1161 [M + H] +
Example 229 4- [3-methyl-2- (trifluoromethyl) -3 H -imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine
Following general procedure VI from Preparation 4 and using trifluoroacetic acid as the appropriate acetic acid derivative, Example 229 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C13H11N6F3 308.0997, found: 309.1078 [M + H]
Example 230 / 7- [6-amino-4- (3-butyl-2-methyl-3/7-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl] -2-phenoxyacetamide a solution of 200 mg of 4- (3-butyl-2-methyl-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) - N -triphenylmethyl-pyridine-2,6-diamine (Preparation 5) (0). 37 mmol, 1 eq.) And 155 μl of triethylamine (1.11 mmol, 3 eq.) In 4 ml of anhydrous THF, 41 μl of 2-chloroacetyl chloride (0.51 mmol, 1.4 g. eq.) were added and the mixture was allowed to stir until no further conversion was observed. The volatiles were removed under reduced pressure, the residue was dissolved in 5 ml of anhydrous DMF, then 70 mg of phenol (0.74 mmol, 2 eq) and 154 mg of potassium carbonate (1.11 mmol, 3 eq.) Were added. The resulting mixture was allowed to stir until no further conversion was observed. It was diluted with brine and extracted with DCM. The combined organic phases were dried over MgSO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was first purified by flash chromatography on a silica column using DCM / MeOH (1.2% NH 3) as eluant, the purification during which the trityl group also removed, followed by reverse phase preparative chromatography using, as eluent, a 5 mM aqueous solution of NH4HCO3 and MeCN to give Example 230. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C24H26N6O2 430.2117, found: 431.2195 [M + Hf
Example 231 / V-benzyl-4- (3-butyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyrid-5-yl) pyridine-2,6-diamine To a solution of 269 mg of 4- (3-Butyl-2-methyl-imidazo [4,5-h] pyridin-5-yl) -1H-triphenylmethyl-pyridine-2,6-diamine (Preparation 5) (0.5 mmol, 1 eq. ) and 159 mg benzaldehyde (1.5 mmol, 3 eq.) in DMF / MeOH (3/2 ml), 113 mg of sodium borohydride (3 mmol, 6 eq) was added in small portions. The resulting mixture was stirred at 60 ° C. in the presence of 100 μl of acetic acid until no further conversion was observed. The pH was adjusted to 5 with 2M aqueous HCl and the resulting mixture was stirred until no further conversion (detritylation) was observed. The mixture was neutralized with 10% aqueous K 2 CO 3 solution, diluted with brine and extracted with DCM. The combined organic phases were dried over MgSCL, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase preparative chromatography using as eluent a 5 mM aqueous solution of NH4HCO3 and MeCN to give Example 231. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C23H26N6 386, m.p. 2219, found: 387.2295 [M + H] +
Example 232 / 7- [6-Amino-4- (3-butyl-2-methyl-3 H -imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl] -2-cyclohexylacetamide Starting from Example 148 following the general procedure VII and using cyclohexylacetyl chloride as the appropriate acid chloride, Example 232 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C24H32N6O 420.2638, found: 421.2719 [M + H] +
Example 233 N- [6-Amino-4- (3-butyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl] -2-chlorobenzamide Starting from Example 148 following General Procedure VII and using 2-chlorobenzoyl chloride as the appropriate acid chloride, Example 233 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C23H23N6OCI 434.11622, found: 435.1702 [M + H] +
Example 234 [1-7- [6-amino-4- (3-butyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl] cyclohexanecarboxamide Using the Example 148, following general procedure VII and using cyclohexanoyl chloride as the appropriate acid chloride, Example 234 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 23 H 30 N 6 O 406.2481, found: 407.2557 [M + H] +
Example 235 N- [6-amino-4- (3-butyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5-i>] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl] -2-phenylacetamide Starting from Example 148 following General Procedure VII and using phenylacetyl chloride as the appropriate acid chloride, Example 235 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C 24 H 26 N 6 O 414.2168, found: 415.2246 [M + H] +
Example 236 4- (3-Butyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridin-2-ammine From Preparation 6a and following general procedure IX, Example 236 was obtained. HRMS (IT-TOF, ESI) m / z: calcd for C18 H26 Ns 281.1640, found: 282.1710 [M + H] +
Example 237 4- [3- (2-Cyclohexylethyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridin-2-amine From Preparation 6b and following General Procedure IX, Example 237 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z Calcd for C20H25N5 335.2110 found: 336.2184. [M + H] +
Example 238 4- [3- (Cyclopropylmethyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridin-2-amine From Preparation 6c and following General Procedure IX, Example 238 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C16H17N5 279.1484, found: 280.1562 [M + H] +
Example 239 4- [3- (But-3-en-1-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridin-2-amine Starting from Preparation 6d and following general procedure IX, Example 239 was obtained. HRMS (ΓΓ-TOF, ESI) m / z: calcd for C16H17N5 279.1484, found: 280.1552 [M + H] +
Example 240 4- [3- (3,3-Difluorocyclobutyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] -6-fluoropyridin-2-amine From Preparation 7a following general procedure X and using 6-amino-4-bromo-2-fluoropyridine as the appropriate aryl halide, Example 240 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C16H14F3N5 333.1201, found: 334.1277 [M + H] +
Example 2414- (3-cyclopropyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) -3,6-difluoropyridin-2-amine Starting from Preparation 6e following the procedure General X and using 6-amino-4-bromo-2,5-difluoropyridine as the appropriate aryl halide, Example 241 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C15H13F2N5 301.1119, found: 302.1202 [M + H] +
Example 242 4- (3-Cyclopropyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) -3,5-difluoropyridine-2,6-diamine From Preparation 6f following the general procedure X and using 4-bromo-2,6-diamino-3,5-difluoropyridine as the appropriate aryl halide, Example 242 was obtained. HRMS (TOF, ESI) m / z: calcd for C15H14F2N6 316.1248, found: 317.11310 [M + Hf]
PHARMACOLOGICAL STUDY EXAMPLE A: TR-FRET Kinase Assay The inhibition of enzymatic activity of human kinases was evaluated in a time-resolved resonance fluorescence energy transfer assay (TR-FRET) in 384-well reaction plates. In this assay, full-length human kinases from Carna Biosciences - DYRK1A (NM_001396, ref 04-130, 2.0 ng / μΐ), DYRK1B (NM_004714, ref 04-131, 1.2 ng / μΐ) , CLK1 (NM_001162407, ref 04-126, 0.7 ng / μΐ), CDK9 (NM_001261, ref 04-110, 0.9 ng / μΐ) or GSK3p (NMJ301146156, ref 04-141; μl) were incubated for 40 minutes (DYRK1A and DYRK1B) or 100 minutes (CLK1, CDK9 and GSK3p) at room temperature with ATP (Sigma A2383, 10 μl) and a peptide substrate of human myelin basic protein. (MPB) labeled with β1 / Light1M (Perkin Elmer TRF0109, 100 nM) in a reaction buffer composed of 50 mM HEPES pH 7.4, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl 2, 2 mM DTT and 0, 01% of Tween20. The compounds of the invention tested were added to the reaction buffer at concentrations ranging from 0.1 nM to 30 μM. After addition of EDTA (Sigma E7889, 10 mM) to stop the reaction, a europium-labeled mutine monoclonal antibody recognizing phospho-Thr232 in MBP (Perkin Elmer TRF0201, 1 nM) was added. After one hour, the reaction plates were read using a fluorescence reader (EnVision®, Perkin Elmer) at 620 nm and 665 nm (excitation at 340 nm): when the europium donor fluorophore is excited by the light at At 340 nm, a transfer of energy (620 nm) occurs to the acceptor, which then emits light at 665 nm. The activity of the kinaseDYRK1 A, and thus its inhibition, is thus measured by the relative intensity of the emitted light. IC50 was calculated from the concentration-activity curve as the concentration of test compound required to inhibit 50% of kinase activity. The results are shown in Table 1. EXAMPLE B: ADP Assays Produced by the Kinase His-TEV-DYRKIA Kinase Domain Activity (aal27-485) Was Measured Using ADP Accumulation upon phosphorylation of the Woodtide peptide substrate (Zinnsser Analytic) using ΓΑΤΡ (Sigma Aldrich A7699). The enzymatic reaction was conducted in a test buffer (pH 7.4) containing 15 mM Hepes; 20 mM NaCl; 1 mM EGTA; 10 mM MgCl2; 0.02% Tween20 and 0.1 mg / ml bovine γ-glyobulin. The compounds of the invention tested were added in a reaction buffer at a concentration range for 10 minutes at 30 ° C. in the presence of 20 nM of the enzyme DYRK1A, 40 μl of peptide substrate and 20 μl of ATP. Detection reagents (DiscoveRx 90-0083), ADP Hunter Plus Reagent A and ADP Hunter Plus Reagent B were added. After 20 minutes of incubation at 30 ° C, a solution of ADP Hunter Plus Stop was added. The intensity of the fluorescence was measured at 590 nm. IC50 was calculated from the concentration-activity curve as the concentration of test compound required to inhibit 50% of kinase activity. The results are shown in Table 1.
EXAMPLE C: DYRK1A autophosphoricidal cell assay
At day 0, human U2-OS osteosarcoma cells were placed in 12-well culture plates (100,000 cells per well) and incubated at 37 ° C in the presence of 5% CO 2 in 1 ml of 5A medium. of McCoy (modified) containing GlutaMAX ™ (Gibco 36600), supplemented with 50 units / ml penicillin, 50 μg / ml streptomycin, 10 mM Hepes buffer, pH = 7.4, and 10% fetal calf serum (FCS, Sigma F7524). On day 1, the medium was replaced with 500 μl of Optimem medium containing GlutaMAX ™ (Gibco 51985), 150 μg of a pcDNA3.1 plasmid (Invitrogen) containing a wild-type full length human DYRK1A coding sequence (NM_001396 ) having an HA tag, 0.3% lipofectamine (Invitrogen 18324-020) and 0.6% More reagent (Invitrogen, cat # 11514-015). After 5 hours, the medium was replaced by 900 μl of McCoÿ medium 5A (modified) containing GlutaMAX ™ (Gibco 36600). On day 2, the cells were exposed to a range of concentrations of the compounds of the invention tested for 5 hours. The cells were then washed in phosphate buffered saline and lysed in lysis buffer containing 150 mM NuCl, 20 mM Tris-HCl pH 7.4, 1% triton X-100, 1 mM EGTA , 1 mM EDTA · *! protease inhibitor cocktails (1% v / v; 539134; Calbiochem) and phosphatases (1% v / v; 524625; Calbiochem) (50 μl lysis buffer / well). Relative phospho-Ser520-DYRK1A levels were determined by Western blot or Mesoscale ELIS A platform. For Western blot analysis, the lysates were diluted in Laemmli Sample Buffer (Bio-Rad) containing 5% v / v of β-mecaptoethanol, heated for 5 minutes at 95 ° C and resolved on Tris-glycine gels or NuPage Bis-Tris (Novex; Invitrogen) gels. Biotinylated molecular weight standards (Cell Signaling Technology) were included in all gels. Proteins were transferred to nitrocellulose membranes (Hybond, ECL, Amersham), which were blocked in Tris buffered saline / 0.1% tween 20 (TBST) containing 5% milk, and probed for 4 ° C overnight with anti-phospho-Ser520-DYRK1A antibody (Eurogentec SE6974-75, 0.23 μg / ml in 5% BSA) or anti-DYRK1A antibody (Abnova H00001859; μg / ml in 5% milk). Peroxidase-conjugated secondary antibodies were diluted in 5% milk and applied to the membranes for 1 hour at 20 ° C. Chemiluminescence detection was performed using the western ECL plus transfer detection kit (Amersham) and was recorded on an ECL plus hyperfilm (Amersham). Transfers were scanned using a calibrated Bio-Rad GS-800 densitometer and quantitative analysis of Western blots was performed using TotalLab software (Amersham). IC50 values for phospho-Ser520-DYRK1A inhibition were calculated from the dose-response curves by plotting the ratio of phospho-Ser520-DYRK1A signals to total DYRK1A at each concentration. For Mesoscale ELISA analysis, the lysates were transferred to BSA-blocked ELISA plates with pre-linked HA-capture antibodies (Novus biological NB600-364; 15 μg / ml) for 1 hour with shaking at RT. . Anti-phospho-Ser520-DYRK1A antibody (Eurogentec SE6974-75, 2.3-3.0 mg / ml) and anti-DYRKIA antibody (Abnova H00001859, 3 μg / ml) were then added for 1 hour at RT. then an anti-rabbit detection antibody Sulfa-TAG (ref MSD R32AB, 1 μg / ml) and an anti-mouse detection antibody Sulfa-TAG (ref MSD R32-AC-1; 1 μg / ml) were added. . After an additional 1 hour, the read buffer was added and the plates read on Sector Imager 2400 (Mesoscale). IC50 values for phospho-Ser520-DYRK1A inhibition were calculated from the dose-response curves. The results show that the compounds of the invention are potent inhibitors of cell autophosphorylation of DYRK1A Ser520. The results are shown in Table 1,
EXAMPLE D: Pharmacodynamic Assay in Tumor Xenografts for the Inhibition of Autophosphorvlation of DYRK1A
For pharmacodynamic studies of autophosphorylation inhibition of DYRK1A, female SCID mice were injected subcutaneously with human acute lymphoblastic leukemia RS4 cells; 11. When the tumors reached a size of 200 to 300 mm 3, the mice were randomly divided into homogeneous groups of 3 and received a single oral administration of the compounds of the invention at doses up to 100 mg / kg. At various times after treatment, usually 2 hours and 6 hours, treated and control mice were sacrificed, the tumors were excised and the proteins were extracted into tissue lysis buffer containing 150 mM NaCl, 20 mM NaCl. Tris-HCl pH 7.4.1% triton X-100.1 mM EGTA, 1 mM EDTA and cocktail protease inhibitors (1% v / v; 539134; Calbiochem) and phosphatases ( 1% v / v; 524625; Calbiochem). Relative phospho-Ser520-DYRK1A levels were determined by Western blot. For this, the lysates were diluted in Laemmli sample buffer (Bio-Rad) containing 5% v / v of β-mecaptoethanol, heated for 5 minutes at 95 ° C. and resolved on tris-glycine gels or NuPage Bis-Tris (Novex; Invitrogen) gels. Biotinylated molecular weight standards (Cell Signaling Technology) were included in all gels. Proteins were transferred to nitrocellulose membranes (Hybond, ECL, Amersham), which were blocked in Tris buffered saline / 0.1% tween 20 (TBST) containing 5% milk, and probed for 4 ° C overnight with anti-phospho-Ser520-DYRK1A antibody (Eurogentec SE6974-75, 0.23 μg / ml in 5% BSA) or anti-DYRK1A antibody (Abnova H00001859; / ml in 5% milk). Peroxidase-conjugated secondary antibodies were diluted in 5% milk and applied to the membranes for 1 hour at 20 ° C. Chemiluminescence detection was performed using the western ECL plus transfer detection kit (Amersham) and was recorded on an ECL plus hyperfilm (Amersham). Transfers were scanned using a calibrated Bio-Rad GS-800 densitometer and quantitative analysis of Western blots was performed using TotalLab software (Amersham). The percent inhibition of phospho-Ser520-DYRK1A relative to control tumors was calculated using the ratio of phospho-Ser520-DYRK1A signals to total DYRK1A at each dose. The results show that the compounds of the invention are potent inhibitors of DYRK1A Ser520 autophosphorylation of tumors.
EXAMPLE E; Efficacy study in tumor xenografts
For anti-cancer efficacy studies, female nude balb / c nu / nu mice were injected subcutaneously with human A2780 ovarian carcinoma cells. When the tumors reached a size of about 150 mm3, the mice were randomly distributed into homogeneous groups of 8 and treated orally with the compounds of the invention at doses up to 75 mg / kg once per week. day for 2 weeks. Cancer efficacy was followed by measurements of tumor sizes performed at least twice weekly using templates, and body weights were recorded to document potential general toxicity. The percentage inhibition of tumor growth (TGI) on a given day was calculated with the following formula: (1- [RTV (treated) / RTV (untreated)]) x 100, where RTV = relative volume of the tumor at the given day in relation to the beginning of the treatment. The results show that the compounds of the invention are potent inhibitors of tumor growth.
Table 1: ICso of the Dvrkl / ClkI inhibitor
EXAMPLE F Pharmaceutical Composition: Tablets 1000comprimccontaining a dose of 5 mg of a compound composed ofexcellent tablets at 242 ... 5 g
Wheat starch............................................... .................................................. 20 g
Corn starch .................................. 20 g
Lactose ........................ 30 g
Magnesium stearate ............................................... ............................... 2 g
Silica................................................. .................................................. ..................... Ig
Hydroxypropylcellulose ........................................... 2 g

权利要求:
Claims (14)
[1]
A compound of formula (I):

Wherein: R 1 represents a cyano group, a halogen atom or a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by one to three halogen atoms; R 2 represents a hydrogen, an alkyl group, C 1 -C 6 linear or branched, C 2 -C 6 linear or branched C 2 -C 6 alkenyl, linear or branched C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 cycloalkyl substituted by arylC 1-6 alkyl, group Cy- [O] n- (C1-C6) alkyl, Cy1- [O] - (C1-C6) alkenyl, Cy1-NR- (C1-C6) alkyl, Cy1- S- (C 1 -C 6) alkyl, a C 1 -C 6 -alkyl- (C 1 -C 6 -alkyl) group or a C 1 -C 6 -alkyl-C y 2 * group, it being understood that the alkyl groups defined above may linear or branched, R is hydrogen or straight or branched C1-6 alkyl, ♦ n is an integer of 0 or 1, R3 is hydrogen, a halogeno, -NR6R6, -NH- (C1-C6) alkyl-C3, -NH-CO- (C1-C6) alkyl-C3, -NH-CO- (C1-C6) alkyl-O -Cy3, R4 and R5, each independently of the other, represent a hydrogen or a halogen atom,

Re and R.65, each independently of the other, represent a hydrogen or a linear or branched C1-C6 alkyl group; Cy1, Cy2 and Cy3, independently of one another, represent a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl or a heteroaryl group, it being understood that: - "aryl" denotes a phenyl, naphthyl, biphenyl or indenyl group, - "heteroaryl" denotes any mono- or bi-cyclic group composed of 5 to 10 ring members, having at least one aromatic group and containing from 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, - "cycloalkyl" means any nonaromatic carbocyclic group, mono or bivalent; cyclic, containing from 3 to 11 ring members, which may comprise fused, bridged or spiro ring systems, - "heterocycloalkyl" means any fused or spiro, nonaromatic, mono- or bi-cyclic group consisting of 3 with 10 links and tale from 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, SO, SO2 and nitrogen, which may include fused, bridged or spiro ring systems, aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl groups as defined and alkyl groups. , alkenyl, alkynyl may be substituted with 1 to 4 groups selected from linear or branched C1-C6 alkyl, linear or branched C2-C6 alkenyl group, linear or branched C1-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy , linear or branched, (C 1 -C 6) alkyl -S-linear or branched, hydroxy, oxo (or IV-oxide if appropriate), nitro, cyano, -C (O) -OR ', -C (O) -R ', -O-C (O) -R', -C (O) -NR'R ", -NR'-C (O) -R", -NR'R ", linear C 1 -C 6 polyhaloalkyl or branched, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or halogen, it being understood that R 'and R "represent, independently of each other, a hydrogen atom or a linear or branched C1-C6 alkyl group substituted, its enantiomers and diastereoisomers, and its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Compound of formula (I) according to claim 1, wherein R 1 is methyl or cyano. Compound of formula (I) according to claim 1 or 2, wherein R4 and R5 each represent a hydrogen atom. 4 »Compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 3, wherein R3 represents an NH2 group.
[5]
5, Compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 3, wherein R3 represents a hydrogen atom. Compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5, wherein R2 represents a hydrogen, a linear or branched C1-C6 alkyl group, a linear or branched C2-C6 alkenyl group, an alkynyl group. C2-C6 linear or branched chain, a cycloalkyl group substituted by an aryl- (C1-C6) alkyl group, a Cy1-O- (C1-C6) alkyl group, a Cy-[O] - (alkenyl) group C1-C6), Cy1-NR- (C1-C6) alkyl, Cy1-S- (C1-C6) alkyl, Cy1-Cy2- (C1-C6) alkyl or a group Cy (C 1 -C 6) alkyl-C y 2 -, it being understood that the alkyl groups defined above may be linear or branched. A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5, wherein R2 is Cy1, a Cy-C1-C6 alkyl group, a Cy-Cy2- (C1-C6) alkyl group or Cy-C 1 -C 6 alkyl-C y 2 -. 8 »A compound of formula (I) according to claim 7, wherein R 2 represents: - a cycloalkyl group, - a cycloalkyl- (C 1 -C 6 -alkyl) or phenyl-C 1 -C 6 -alkyl group or a phenyl-cycloalkyl group or a phenyl-C 1 -C 6 alkyl-cycloalkyl group, in which the cycloalkyl and phenyl groups so defined may be optionally substituted according to the definitions of the formula (I). Compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5, wherein R2 represents a linear or branched C1-C6 alkyl group, in which the alkyl group thus defined may be optionally substituted according to the definitions of the formula (I). Compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5, wherein R2 represents a group Cyi-O- (C1-C6) alkyl. A compound of formula (I) according to claim 10, wherein R2 is pyridine-O- (C1-C6) alkyl, wherein the pyridine group so defined may be optionally substituted according to the definitions of formula (I). ).
[12]
12, A compound of formula (I) according to claim 1, selected from the following group: - 4- [2-methyl-3- (3-phenylcyclobutyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin 5-ylpyridine-2,6-diamine, 4- [3- (3,3-difluorocyclobutyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine 4- (3- {2 - [(6-Fluoropyridin-2-yl) oxy] ethyl} -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2, 6-diamine, 4- {3 - [(1H, 2H) -2-benzylcyclopropyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2 6-diamine, 4 - [3- (3-fluorocyclobutyl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine, 4- (3-allyl); 6-hydroxy-2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine, 4- (3-cyclobutyl-2-methyl-3H-imidazo [4] 5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine, 4- [3- (2 "{[6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} ethyl) -2-methyl 3-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine, 4- [3- (5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene) -2-yl) -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine, - 4- (3-ethyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyrid-5-yl) pyridin-2,6-diamine, 4- [2-methyl-3- N - {[6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} ethyl) -N-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2,6-diamine; - (2-Methoxycyclohexyl) ethyl] -2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine, 4- (2-methyl-3- pentyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine, 4- (3-cyclohexyl-2-methyl-3H-imidazo [4,5] 6-pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine, 4- {2-methyl-3- [3 - (methylsulfanyl) propyl] -3H-imidazo [4,5-o] ] pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine, 4- {3 - [(1H, 2S) -2-benzylcyclopoiOpyl] -2-methyl-3H-imidazo [4.5- pyridin-5-yl} pyridine-2,6-diamine, 4- {2-methyl-3- [2- (2-methylphenyl) ethyl] -3H-imidazo [4,5-e]; pyridin "5-yl} pyridine-2,6-diamine, 4- (3- {2 - [(6-chloropyridin-2-yl) oxy] ethyl} -2-methyl-3H-imidazof4,5- b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine, 4- (3 - {(2K) -2 - [(6-fluoropyridin-2-yl) oxy] propyl} -2-methyl-3 // - imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine 2,6-diamine, 4- [2-methyl-3 "(2,2,2-trifluoroethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl] pyridine-2> 6 3-Cyclopentyl-5- (2,6-diaminopyridin-4-yl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-carbonitrile, 4- (3-cyclopropyl) -diamine; 2-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) pyridine-2,6-diamine, its enantiomers and diastereoisomers, and its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. IL Process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 1, said process being characterized in that the compound of formula (II) is used as starting material:

(II) wherein A represents a halogen atom or a linear or branched C1-C6 alkyl group optionally substituted with one to three halogen atoms, X represents a halogen atom and R2 is as defined in the formula (I), said compound of formula (II) is subjected to a coupling with a compound of formula (III):

(III) in which: Rbi and Rb2 represent a hydrogen, a linear or branched C1-C6 alkyl group, or Rm and Rb2 form with the oxygen atoms bearing them an optionally methylated ring; Rb3 represents a hydrogen or a group NH2, - R * and R5 are as defined in formula (I), to give the compound of formula (IV):





(IV) wherein A represents a halogen atom or a linear or branched C1 to C6 alkyl group optionally substituted with one to three halogen atoms, Rb3 represents a hydrogen or an NH2 group, and R2, R4 and R5 are as defined in formula (I), said compound of formula (IV): - may be reacted with EtNCN when A represents halogen to give compounds of formula (I) wherein R1 = -CN, or - may be subjected to an aromatic nucleophilic substitution when R2 represents a linear or branched HO- (C1-C6) alkyl group, and / or - may be acylated in the presence of an acid derivative, to give the formula (I), said compound of formula (I) may be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and which is optionally separated in its isomers according to a conventional separation technique, it being understood that at any appropriate time during the process described above, certain groups (hydroxy, amino, etc.) of the reagents or synthetic intermediates can be protected and then deprotected according to the needs of the synthesis.

Process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 1, said process being characterized in that the compound of formula (IP) is used as starting material:

wherein A 'represents a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with one to three halogen atoms, and X represents a halogen atom, said compound of formula (IP) is coupled with a compound of formula (III):

(ΠΙ) in which: Rbi and Rb2 represent a hydrogen, a linear or branched C1-C6 alkyl group, or Rbi and Rb2 form with the oxygen atoms bearing them an optionally methylated ring, Rb3 represents a hydrogen or a NH2 group, - R4 and R5 are as defined in formula (I), to give the compound of formula (IV '):





αν> wherein: - A 'represents a linear or branched C1 to Gs alkyl group optionally substituted by one to three halogen atoms, - Rb3 represents a hydrogen or an NH2 group, - R4 and R5 are as defined in the formula (I), said compound of formula (IV ') is: A) is subjected to a nucleophilic substitution in the presence of a compound of formula R2-NH2, wherein R2 is as defined in formula (I) to give the compound of formula (V5):



Wherein: - A 'represents a linear or branched C1-C6 alkyl group optionally substituted with one to three halogen atoms, - Rb3 represents a hydrogen or an NH2 group, - R2, R4 and R5 are as defined in the formula (I), said compound of formula (V ') is subjected to an intramolecular reaction (ring closure) in an acid medium, to give the compound of formula (I), B) is converted into corresponding imino sulfonate derivative of formula (ΥΓ):



(VT) wherein: - R is a linear or branched C1-C6 alkyl group, an optionally substituted aryl or a linear or branched and polyhalogenated C1-C6 alkyl group, - A5 represents a linear C1-C6 alkyl group or branched optionally substituted with one to three halogen atoms, - Rb3 represents a hydrogen or an NH2 group, - R4 and R5 are as defined in formula (I), said compound of formula (VI ') is further subjected to a nucleophilic substitution in the presence of a compound of formula R2-NH2, wherein R2 is as defined in formula (I), to give the compound of formula (VIP):

(VU ') wherein: - A' represents a linear or branched C1-G8 alkyl group optionally substituted by one to three halogen atoms, - Rb3 represents a hydrogen or an NH2 group, - R2, R4 and R5 are as defined in formula (I), said compound of formula (VH ') is subjected to an intramolecular organometallic coupling reaction, to give the compound of formula (I) in which the definition of Ri is limited to that of A' said compound of formula (I) may be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and which is optionally separated into its isomers according to a conventional separation technique, it being understood that at any suitable time during the process described above, certain groups (hydroxy, amino, etc.) of the reagents or synthetic intermediates can be protected then deprotected according to the needs of the synthesis.
[15]
A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 12, or an addition salt thereof with an acid or a

pharmaceutically acceptable base, in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
[16]
16. Pharmaceutical composition according to claim 15, for use in the treatment of cancer or neurodegenerative disorders.
[17]
The pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the cancer is selected from acute megakaryoblast leukemia (AMKL), acute lymphoblastic leukemia (ALL), ovarian cancer, pancreatic cancer, gastrointestinal stromal tumors (GIST). , osteosarcoma (OS), colorectal carcinoma (CRC), neuroblastoma and glioblastoma.
[18]
18. The pharmaceutical composition of claim 16, wherein the neurodegenerative disorders are selected from Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases, Down syndrome, mental retardation and motor defects.
12. Use of a pharmaceutical composition according to claim 15 in the preparation of a medicament for the treatment of cancer or neurodegenerative disorders.
[20]
The use according to claim 19, wherein the cancer is selected from acute megakaryoblast leukemia (AMKL), acute lymphoblastic leukemia (ALL), ovarian cancer, pancreatic cancer, gastrointestinal stromal tumors (GIST), osteosarcoma (OS), colorectal carcinoma (CRC), neuroblastoma and glioblastoma.
[21]
21. Use according to claim 19, wherein the neurodegenerative disorders are selected from Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases, Down syndrome, mental retardation and motor defects.
[22]
22. Compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 12, or addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, for use in the treatment of cancer or neurodegenerative disorders.
22. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 12, or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, in the manufacture of a drug for the treatment of cancer or neurodegenerative disorders.
[24]
24. Combination of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 12 with an anti-cancer agent selected from genoxic agents, mitotic poisons, antimetabolites, proteasome inhibitors, kinase inhibitors , inhibitors of signaling pathways, phosphatase inhibitors, apoptosis inducers and antibodies.
[25]
25. A pharmaceutical composition comprising a combination according to claim 24, in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The combination of claim 24 for use in the treatment of cancer.
[27]
27. Use of a combination according to claim 24 in the preparation of a medicament for use in the treatment of cancer.
[28]
28. Compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 12, for use in the treatment of cancer requiring radiotherapy.

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