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    • 专利摘要:
    Angegebenwird ein Mittel zur Förderungder Collagenbildung, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinenFormel I,
    公开号:DE102004028805A1
    申请号:DE102004028805
    申请日:2004-06-15
    公开日:2005-01-05
    发明作者:Ken-ichi Hiratsuka Yamamoto；Tomoko Hiratsuka Yamamoto
    申请人:Takasago International Corp；
    IPC主号:A61K8-00
    专利说明:
    [0001] Dievorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Labdensäuren (labdenoicacids) enthaltendes Mittel zur Förderungder Collagenbildung. Die Erfindung betrifft auch die Herstellungeines Präparatszur äußeren Anwendungauf der Haut oder eine oral zu verabreichende Zusammensetzung miteinem Gehalt an Labdensäuren.
    [0002] Einlebender Körperbesteht aus Zellen und einer die Zellen umgebenden extrazellulären Matrix.Unter den Bestandteilen, aus denen die extrazelluläre Matrixaufgebaut ist, stellt das Collagen die Hauptfaserkomponente darund macht etwa ein Drittel der Gesamtmasse des Körperproteins aus. Collagenliegt in jedem Organ des Körpersvor, zum Beispiel im Herz, in der Leber und in den Muskeln. DerCollagengehalt ist besonders hoch beispielsweise in der Haut, denKnochen, den Knorpeln, den Sehnen und den Blutgefäßen.
    [0003] Collagenunterstütztnicht nur die Struktur von Geweben sondern beeinflusst auch dieFunktionen des lebenden Körpersdurch Einwirkungen auf beispielsweise die Gestalt, den Stoffwechselund den Zusammenhalt verschiedener Zellen.
    [0004] Eswurde berichtet, daß dasCollagen, welches – wieerwähnt – in einemlebenden Körpereine wichtige Rolle spielt, im Laufe des Alters abnimmt. Dies wirdals Haupt grund fürdas Runzeligwerden oder das Erschlaffen der Haut angesehen.
    [0005] Indiesem Zusammenhang sind einige Collagen-Biosynthesepromotoren,wie Ascorbinsäureund Derivate hiervon, Retinoesäure,Insulin, ein Wachstumshormon, TGF-β und Östrogen, bekannt (japanischeungeprüftePatentveröffentlichungenNr. H06-157232 und H09-241125). Viele jener üblichen Collagen-Bildungspromotorensind aber hinsichtlich Stabilität,Nebenwirkung und Wirksamkeit unbefriedigend. Deshalb besteht einBedürfnisnach einem neuen Mittel zum Fördernder Collagenbildung.
    [0006] DerErfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur Förderungder Collagenbildung bereitzustellen, das eine sehr gute Förderwirkungaufweist, zu keiner Nebenwirkung führt und den gewünschtenZweck sicher erfüllt.
    [0007] DieErfinder des vorliegenden Gegenstands haben hierzu intensive Untersuchungendurchgeführt. Dabeiwurde festgestellt, daß einExtrakt aus beispielsweise Stämmen,Zweigen und Blätternvon z. B. Cistus ladaniferus L., Cistus creticus L., Cistus monoperiensisL. und Cistus salvifoliud, die zur Familie der Zistrosengewächse (Cistaceae)gehören,eine starke Förderwirkungbei der Collagenbildung aufweisen, und zwar aufgrund der Funktionder Labdensäuren.Der genannte Extrakt wird durch Extraktion mit heißem Wasseroder beispielsweise Ethanol oder Hexan hergestellt. Die Erfinderdes vorliegenden Gegenstands haben auch gefunden, daß Labd-7-en-15-säure, Labd-8(17)-en-l5-säure undLabd-8-en-15-säure,welche unter die Formel I fallen, sowie Salze dieser Säuren, welchedie Hauptkomponenten von Labdensäurebilden, eine sehr gute Förderwirkungbei der Collagenbildung aufweisen. Die genannten Stoffe sind dieHauptkomponenten der Labdensäure.
    [0008] ZurLösungder vorgenannten Aufgabe stellt die Erfindung die folgenden Gegenstände (a)bis (g) zur Verfügung: (a) Ein Mittel zur Förderung der Collagenbildung,enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    [0009] DieVerbindungen der Formel I und deren Salze sowie das Verfahren zurHerstellung dieser Stoffe sind bekannt. Beispielsweise können Labd-8(17)-en-l5-säure (Eperuinsäure) undLabd-8-en-15-säuredurch chemische Behandlung von Labdanolsäure hergestellt werden (J.Chem. Soc. (1956), Seiten 4262-4271). Ferner wurde berichtet, daß Eperuinsäure ausdem Harz von Wallba (Eperua falcate), einer zur Familie der Hülsenfrüchte gehörenden Pflanze,erhalten werden kann. Labd-7-en-15-säure (Cativinsäure) isteine Komponente des Harzes von Cativo (Prioria copaifera G.), diegleichfalls zur Familie der Hülsenfrüchte gehört (J. Am.Chem. Soc., Band 79 (1957), Seiten 1201-1205). Nachfolgend werdenLabd-8(17)-en-l5-säure,Labd-8-en-15-säure undLabd-7-en-15-säuresowie deren Salze insgesamt als "Labdensäuren" (labdenoic acids)bezeichnet.
    [0010] Bezüglich derPflanze, aus der die Labdensäurengewonnen werden, gibt es keine Einschränkung, sofern die Pflanze diegenannten Verbindungen oder deren Salze enthält. Vorzugsweise wird von einerPflanze ausgegangen, die zur Familie der Zistrosengewächse gehört, wobeidie Pflanzen Cistus ladaniferus L., Cistus creticus L., Cistus monoperiensisL. und Cistus salvifolius insbesondere bevorzugt sind. Die genanntenPflanzen könnenallein oder in Kombination aus zwei oder mehr Pflanzen eingesetztwerden. Es gibt auch keine Beschränkung bezüglich der eingesetzten Teileder Pflanze. Es könnendie Blätter,die Zweige, der Stamm, die Rinde usw. benutzt werden. Jene Pflanzenteilekönnenunmittelbar nach ihrem Einsammeln oder nach einer Trocknung verwendetwerden. Ferner könnenweiterverarbeitete Produkte der Pflanze, z. B. geschnittene, gepulverteoder getrocknete Pflanzenteile, eingesetzt werden. Somit erstrecktsich die vorliegende Erfindung auch auf den Einsatz eines weiterverarbeitetenProdukts der Pflanze.
    [0011] DieExtraktion der Pflanzen gemäß der vorliegendenErfindung erfolgt vorzugsweise unter Einsatz eines oder mehrererLösungsmittel,die aus Wasser, niederen Alkoholen, Petrolether und Kohlenwasserstoffen ausgewählt werden.Beispiele von niederen Alkoholen sind Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,vorzugsweise Methanol und Ethanol.
    [0012] AlsPetrolether kann der im Handel erhältliche Petrolether mit einemSiedepunkt von etwa 37 °Cbis 70 °Cbei Umgebungsdruck benutzt werden.
    [0013] Beispielefür Lösungsmittelin Form von Kohlenwasserstoffen sind aliphatische, alicyclischeund aromatische Kohlenwasserstoffe, die bei Umgebungstemperaturflüssigsind. Bevorzugt sind aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe,insbesondere Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Toluol.
    [0014] DieExtraktion wird üblicherweisedurch Eintauchen oder schonendes Rühren der geschnittenen Pflanzenin die vorgenannten Lösungsmittelbzw. in den vorgenannten Lösungsmittelnbei etwa Raumtemperatur bis 50 °Cdurchgeführt,obwohl dieser Vorgang in Abhängigkeitvon der eingesetzten Pflanze und dem verwendeten Extraktionslösungsmittelunterschiedlich sein kann.
    [0015] Esist auch möglich,bekannte Vorrichtungen, wie eine Soxhlet-Extraktionsapparatur, zubenutzen. Die Extraktion dauert normalerweise etwa 3 bis 48 Stunden.
    [0016] AlsAlternative zur genannten Extraktionsmethode kann eine Methode angewandtwerden, bei der beispielsweise pulverisierte Blätter, Zweige oder Stämme dergenannten Pflanzen einer Dampfdestillation oder einem Kochen inWasser unterworfen werden. In diesem Fall wird ein gummiartigerStoff, der nach der Dampfdestillation oder der Heißwasserextraktionauf dem Wasser schwimmt, abgeschöpftund dann von unlöslichen Stoffenin dem Extraktionslösungsmittelbefreit, um den Extrakt zu erhalten.
    [0017] Weiterhinkann ein im Handel erhältlicherExtrakt verwendet werden, der aus den genannten Pflanzen auf irgendeine der vorgenannten Methoden erhalten worden ist.
    [0018] Derso gewonnene Rohextrakt enthältnormalerweise etwa 25 bis 35 % Labdensäuren. Der Rohextrakt kann direktals Mittel zur Förderungder Collagenbildung benutzt werden.
    [0019] Wennder genannte Rohextrakt oder der erwähnte im Handel erhältlicheExtrakt beispielsweise unter vermindertem Druck von etwa 13,3 bis66,7 Pa einer Molekulardestillation unterworfen wird, um ein Destillat miteinem Siedepunkt von etwa 160 bis 230 °C, vorzugsweise von etwa 180bis 220 °C,zu erhalten, enthält dasDestillat Labdensäuren,wie Labd-7-en-15-säure,Labd-8(17)-en-l5-säureund Labd-8-en-l5-säure, welche durchdie Formel I dargestellt werden. Ein derartiges Destillat kann alsMittel zur Förderungder Collagenbildung eingesetzt werden.
    [0020] EinVerfahren zur Herstellung von Labdensäuren, die als erfindungsgemäßes Mittelzur Förderungder Collagenbildung wertvoll sind, durch eine chemische Synthesewird nachfol gend erläutert.Beispiele fürdie Synthesemethode sind die unten im Schema 1 und im Schema 2 angegebenenMethoden, die aber keine Beschränkungdarstellen. Schema1
    [0021] Imobigen Schema bedeutet die Wellenlinie in der Formel 2, daß die Doppelbindungin der E-Konfiguration, Z-Konfiguration oder in Form eines Gemischesaus der E-Konfiguration und der Z-Konfiguration vorliegen kann.Die drei in Längsrichtunggestrichelten Linien in den Formeln bedeuten zwei Einfachbindungenund eine Doppelbindung. Schema2
    [0022] Imvorstehenden Schema 2 haben die Wellenlinie in der Formel 5 unddie in Längsrichtunggestrichelten Linien in der Formel I die gleichen Bedeutungen, wiesie oben angegeben sind.
    [0023] DieStufe A in den Schemata 1 und 2 ist eine Stufe, in der Manool derFormel 1 oder Sclareol der Formel 4 in einen Allylalkohol der Formel2 oder der Formel 5 umgewandelt wird, und zwar durch eine Allylumlagerungmit einem Vanadat oder einem Molybdat als Katalysator in Gegenwartvon Borsäurein einem Alkohol als Lösungsmittel.In der nachfolgenden Stufe B wird der Allylalkohol in einen Aldehydder Formel 3 oder der Formel 6 überführt, wobeiein Ruthenium-Phosphin-Komplex als Katalysator dient. Anschließend wirdin der Stufe C der Aldehyd in Gegenwart eines Oxidationsmittels,wie Natriumchlorit und Amidoschwefelsäure, in eine Verbindung derFormel I oder der Formel 7 überführt. Inder Stufe D wird die Verbindung der Formel 7 einer Dehydratisierungmit einem Säurekatalysatorunterworfen, um eine Umwandlung in eine Verbindung der Formel Izu bewirken. Auf diese Weise könnenLabdensäuren,welche die aktiven Bestandteile gemäß der vorliegenden Erfindungsind, hergestellt werden.
    [0024] Dieerfindungsgemäß eingesetztenLabdensäurenweisen eine Carboxylgruppe auf. Diese kann eine freie Carboxylgruppesein oder in Form eines Alkalimetallsalzes, z. B. eines Natrium-oder Kaliumsalzes, in Form eines Erdalkalimetallsalzes, z. B. einesCalcium- oder Magnesiumsalzes, oder in Form eines anderen Salzes,z. B. eines Ammonium-, Monomethylammonium-, Dimethylammonium-, Trimethylammonium- oder Dicyclohexylammoniumsalzes,vorliegen. Es ist bevorzugt, mit Hilfe der freien Carboxylgruppebei manchen Produkten die Wasserlöslichkeit und bei anderen Produktendie Öllöslichkeitzu erhöhen.Somit könnendie erfindungsgemäß eingesetztenLabdensäurennach Bedarf wasserlöslichoder öllöslich sein.Die Umwandlung der freien Carbonsäuren in Salze kann leicht durchUmsetzen der Carbonsäurenmit beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, einem Erdalkalimetallhydroxidoder einem Amin in an sich bekannter Weise geschehen. Umgekehrtist eine Umwandlung der Salze in die freien Carbonsäuren leichtmöglich,beispielsweise durch Umsetzen der Salze mit einer Säure, wieSalzsäureund Schwefelsäure.
    [0025] Dieso erhaltenen Labdensäurensind als Mittel zur Förderungder Collagenbildung wertvoll.
    [0026] Darüber hinauskönnendiese Verbindungen bzw. deren Salze zu Präparaten zur äußeren Anwendung aufder Haut formuliert werden, z. B. zu einem Hauttönungsmittel oder einer Hautcreme,-emulsion, -packung oder -salbe oder zu einer oral anzuwendendenZusammensetzung, z. B. zu einer Mundspülung. Diese Präparate oderZusammensetzungen förderndie Collagenbildung. Ferner ist es möglich, durch Einarbeiten einererfindungsgemäßen Verbindungder Formel I oder eines Salzes hiervon beispielsweise Mittel gegenAltern und Faltenbildung herzustellen.
    [0027] Dieeingearbeitete Menge der Verbindung I oder ihres Salzes gemäß der Erfindungbeträgtbei alleinigem Einsatz oder beim Einsatz eines Gemisches aus zweioder mehr dieser Verbindungen in verschiedenen äußerlich anzuwendenden Präparaten,wie in einem Hauttönungsmittel,einer Creme, einer Emulsion, einer Packung, einer Salbe, einer Zahncremeoder einer Mundspülung,beträgtim allgemeinen etwa 0,001 bis 10 Gew.% (nachfolgend wird "Gew.%" einfach als "%" abgekürzt), vorzugsweise etwa 0,01bis 5 %, in Abhängigkeitvon der Art der Produkte und der Häufigkeit Ihrer Anwendung.
    [0028] Esist möglich, übliche Grundkomponentenfür beispielsweiseKosmetika und pharmazeutische Zusammensetzungen, z. B. oberflächenaktiveStoffe, Öle,Alkohole, Feuchthaltemittel Verdickungsmittel, Konservierungsmittel,Antioxidationsmittel, Chelatbildner, pH-Einstellmittel, Duftstoffe,Pigmente, W-Absorber/Reflektoren, Vitamine, Aminosäuren undWasser, zusammen mit den erfindungsgemäßen Mitteln zur Förderungder Collagenbildung in einer Formulierung bis zu einem solchen Ausmaß einzusetzen,bei dem derartige Komponenten als Zusatz zu den Labdensäuren alsAktivbestandteil die Wirkung der vorliegenden Erfindung nicht verschlechtern.
    [0029] Beispielefür oberflächenaktiveStoffe sind nichtionische oberflächenaktiveStoffe, wie lipophiles Glycerylmonostearat, selbstemulgierendesGlycerylmonostearat, Polyglycerinmonostearat, Sorbitanmonooleat, Polyethylenglykolmonostearat,Polyoxysorbitanmonooleat, Polyoxyethylencetylether, polyoxyethyleniertes Sterin,polyoxyethyleniertes Lanolin, polyoxyethyleniertes Bienenwachs undpolyoxyethyleniertes hydriertes Ricinusöl. Beispiele für anionischeoberflächenaktiveStoffe sind Natriumstearat, Kaliumpalmitat, Natriumcetylsulfat,Natriumlaurylphosphat, Triethanolaminpalmitat, Natriumpolyoxyethylenlaurylphosphatund Natrium-N-acylglutamat. Beispiele für kationische oberflächenaktiveStoffe sind Stearyldimethylbenzylammoniumchlorid und Stearyltrimethylammoniumchlorid.Beispiele füramphotere oberflächenaktiveStoffe sind eine Alkylaminoethylglycinhydrochloridlösung undLecithin.
    [0030] Beispielefür Öle sindPflanzenöle,wie Ricinusöl,Olivenöl,Kakaobutter, Kameliaöl,Kokosöl,Japanwachs, Jojobaöl,Traubensaatöl,und Avocadoöl.Beispiele fürtierische Fette und Ölesind Nerzölund Eidotteröl.Beispiele fürWachse sind Bienenwachs, Walwachs, Lanolin, Carnaubawachs und Candelillawachs.Beispiele fürKohlenwasserstoffe sind flüssigesParaffin, Squalan, microcrystallines Wachs, Ceresin, Paraffinwachsund Vaseline. Beispiele fürnatürlicheund synthetische Fettsäurensind Laurinsäure,Myristinsäure,Stearinsäure, Ölsäure, Isostearinsäure undBehensäure.Beispiele fürnatürlicheund synthetische höhereAlkohole sind Cetanol, Sterylalkohol, 2-Hexyl-1-decanol, 2-Octyl-1-dodecanol und Laurylalkohol.Beispiele fürEster sind Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, 2-Octyl-1-dodecylmyristat,2-Octyl-1-dodecyloleat und Cholesteryloleat.
    [0031] Beispielefür Alkoholesind Methanol, Ethanol, Isopropanol, Menthol und Isopulegol.
    [0032] Beispielefür Feuchthaltemittelsind mehrwertige Alkohole, wie Glycerin, Propylenglykol, 1,3-Butandiol, Sorbit,Polyglycerin, Polyethylenglykol und Dipropylenglykol sowie natürliche Feuchthaltefaktoren,wie Aminosäure,Natriumlactat und Natriumpyrrolidoncarboxylat, wasserlösliche Polymere,wie Hyaluronsäure,Collagen, Mucopolysaccharide und Chondroitinsulfat.
    [0033] Beispielefür Verdickungsmittelsind natürlichePolymere wie Natriumalginat, Xanthangummi, Aluminiumsilicat, Quittensamenextrakt,Tragantgummi und Stärke,halbsynthetische polymere Stoffe, wie Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose,Carboxymethylcellulose, löslicheStärkeund kationisierte Cellulose, synthetische polymere Stoffe, wie einCarboxyvinylpolymer und Polyvinylalkohol.
    [0034] Beispielefür Konservierungsstoffesind ein Benzoesäuresalz,Salicylsäuresalz,Sorbinsäuresalz,Dehydroessigsäuresalz,p-Hydroxybenzoesäure,2,4,4'-Trichlor-2'-hydroxydiphenylether,3,4,4'-Trichlorcarbanilid,Benzalkoniumchlorid, Hinokitiol, Resorcin und Ethanol.
    [0035] Beispielefür Antioxidationsmittelsind Dibutylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Propylgallat,Ascorbinsäureund Tocopherol.
    [0036] Beispielefür Chelatbildnersind Edetatdinatrium, Ethylendiamintetraacetat, Pyrophosphat, Hexametaphosphat,Citronensäure,Weinsäureund Gluconsäure.
    [0037] Beispielefür Stoffezur pH-Wert-Einstellung sind Natriumhydroxid, Triethanolamin, Citronensäure, Natriumcitrat,Borsäure,Borax und Kaliumhydrogenphosphat.
    [0038] Beispielefür W-Absorber/Reflektorensind 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon,2-Ethylhexyl-4-dimethylaminobenzoat, 2-Ethylhexyl-4-methoxycinnamat,Titanoxid, Kaolin und Talk.
    [0039] Beispielefür Vitaminesind Vitamin A, Vitamin B, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin E, VitaminF, Vitamin K, Vitamin P, Vitamin U, Carnitin, Ferulasäure, γ-Oryzanol, α-Liponsäure undOrotsäuresowie Derivate dieser Stoffe.
    [0040] Beispielefür Aminosäuren sindGlycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Phenylalanin, Tyrosin,Tryptophan, Cystin, Cystein, Methionin, Prolin, Hydroxyprolin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Arginin,Histidin und Lysin sowie Derivate dieser Stoffe.
    [0041] Einigeder vorgenannten Komponenten verbessern die Wirksamkeit von äußerlichanzuwendenden Präparatenfür dieHaut und oral zu verabreichenden Zusammensetzungen gemäß der Erfindungdurch Verbessern der Stabilitätoder der transdermalen Absorption der Labdensäuren, welche erfindungsgemäß die wirksamenBestandteile sind.
    [0042] FakultativeKomponenten sind auf die oben genannten Stoffe nicht beschränkt. Wenndie Labdensäuren,welche die aktiven Bestandteile darstellen, und die fakultativenKomponenten in die äußerlichanzuwendenden Präparatefür dieHaut oder die oral zu verabreichenden Zusammensetzungen gemäß der Erfindung richtigeingearbeitet werden, kann das Gemisch in breitem Umfang für eine Vielzahlvon Produkten verwendet werden, z. B. für ein Hauttönungsmittel, eine Creme, eineLotion, eine Hautmilch, eine Emulsion, eine Packung, eine Salbe,eine Zahncreme und eine Mundspüllösung.
    [0043] Dieerfindungsgemäßen eingesetztenLabdensäurensind auch wertvolle Aktivatoren zur Förderung der Collagenbildungbei der Herstellung von beispielweise Oralpräparaten (z. B. in Tabletten-,Pulver-, und Granulatform) sowie parentalen Präparaten (z. B. zur Injektion),neben äußerlichanzuwendenden Präparaten für die Haut.Diese pharmazeutischen Präparatekönnendurch Mischen mit bekannten Träger- und Füllstoffen leichthergestellt werden.
    [0044] Fernersind die erfindungsgemäß verwendetenLabdensäurenauch als Nahrungsmittelzusatzstoff bei der Herstellung von Gesundheitsnahrungwertvoll und könnenverschiedenen Nahrungsmitteln zugegeben werden. Dementsprechendfallen pharmazeutische Präparateoder Nahrungsmittel, welche die Labdensäuren enthalten, in den Bereichder vorliegenden Erfindung.
    [0045] Diegenannten Trägerstoffewerden in geeigneter Weise aus den bekannten Trägerstoffen ausgewählt. Beispielehierfürsind Zuckeralkohole, wie D-Sorbit, D-Mannit und Xylit, ferner Zucker,wie Glucose, Saccharose, Lactose und Fructose, weiterhin feste Trägerstoffe,wie kristalline Cellulose, Carmellosenatrium, Calciumhydrogenphosphat,Weizenstärke,Reisstärke,Maisstärke,Kartoffelstärke,Dextrin, β-Cyclodextrin,leicht entwässerteKieselsäure,Titanoxid und Magnesiumaluminometasilicat, sowie flüssige Trägerstoffe,wie eine injizierbare Lösungund destilliertes Wasser.
    [0046] DieMenge der Labdensäuren,die in den vorgenannten pharmazeutischen Präparaten, der Gesundheitsnahrungund dem Nahrungsmittelzusatz verwendet werden, hängt von der Art der eingesetztenStoffe ab und kann nicht verallgemeinert werden. Vorzugsweise beträgt die Mengeetwa 0,0001 bis 10 %, insbesondere etwa 0,01 bis 7 %.
    [0047] Diefolgenden Beispiele erläuterndie vorliegende Erfindung in mehr Einzelheiten, sollen jedoch die vorliegendeErfindung in keiner Weise einschränken.
    [0048] Labdanumabsolute (hergestellt bei Givaudan) (10 g), das im Handel erhältlich war,wurde einer Molekulardestillation unterworfen, um 4,3 g eines Destillatsmit einem Siedepunkt von 180 °Cbis 220 °C/13,3Pa (nachfolgend "Ext-1" genannt) zu erhalten.Das Produkt Ext-1 enthielt Labd-7-en-l5-säure, Labd-8(17)-en-l5-säure undLabd-8-en-15-säure, welchedurch die Formel I dargestellt werden.
    [0049] Manool(235,4 g), 95,2 g Borsäure,264,3 g 1-Butanol, 75 g Toluol und 7,5 g Ammoniumvanadat(V) wurdenin einen 21-Reaktionskolbeneingebracht, der mit einer Dean-Stark-Falle und einem Thermometer ausgerüstet war.Nachdem die Luft in dem Kolben durch Stickstoff ersetzt worden war,wurde eine Lösungvon Natriumcarbonat (1,5 g) in 15 g Wasser unter Rühren eingegebenund nachfolgend erhitzt. Die Reaktionstemperatur wurde allmählich auf140 °C erhöht, während dasgebildete Wasser entfernt wurde. Die Reaktion wurde 16 Stunden beider gleichen konstanten Temperatur durchgeführt. Anschließend wurdeabgekühlt.Die den Borsäureesterenthaltende Reaktionslösungwurde mit 311 g 20%iger NaOH-Lösungversetzt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 60 °C gerührt. Anschließend wurdedas Reaktionsgemisch in eine organische und eine wässrige Schichtaufgetrennt, und es wurden 1-Butanol und Toluol durch Erhitzen untervermindertem Druck wiedergewonnen. Zu dem hinterbleibenden Rückstandwurde 1,2,4-Trimethylbenzol (500 ml) gegeben. Die Lösung wurdeviermal mit 250 ml Wasser gewaschen und ergab eine Lösung (675g) eines primärenAllylalkohols der Formel 2 in 1,2,4-Trimethylbenzol. Die HPLC-Analysezeigte, daß dieAusbeute 70,0 % betrug. Der primäreAllylalkohol der Formel 2 wurde ohne Reinigung in der nächsten Reaktioneingesetzt.
    [0050] Diegemäß der Stufe(A) hergestellte Lösung(675 g) des primärenAllylalkohols in 1,2,4-Trimethylbenzol wurde in einen 21-Reaktionskolbeneingebracht, der mit einer Dean-Stark-Falleund einem Thermometer ausgerüstetwar. Nachdem die Luft in dem Kolben durch Stickstoff ersetzt wordenwar, wurde die Reaktionslösungauf 31 °Cerwärmtund dann gleichzeitig mit 1,71 g [RuCl2(p-cymen)]2 sowie 23,5 g Tris(4-methoxyphenyl)-phosphinversetzt sowie nachfolgend erhitzt. Die Reaktion wurde 2 Stundenbei einer Temperatur zwischen 170 und 180 °C durchgeführt. Die Reaktionslösung wurdedann auf 46 °Cabgekühlt,um die Umsetzung zu vervollständigen.Die HPLC-Analyse zeigte, daß dieAusbeute 62, 0 % betrug. Die Lösung(690 g) des Aldehyds der Formel (3) in 1,2,4-Trimethylbenzol wurdeohne Reinigung in der nächstenUmsetzung verwendet.
    [0051] DieLösung(690 g) des in der Stufe B hergestellten Aldehyds in 1,2,4-Trimethylbenzol,300 g 1,2,4-Trimethylbenzol, 0,2 g Essigsäure, 54,57 g Amidoschwefelsäure und27,28 g Wasser wurden in einen 21-Kolben eingebracht, der mit einemThermometer ausgerüstetwar. Das Gemisch wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf –5 °C abgekühlt. Anschließend wurdedie Lösungwährendeines Zeitraums von 100 Minuten bei einer Reaktionstemperatur von –8 bis –4 °C tropfenweisemit einer 80%igen Lösungvon NaClO2 (63, 54 g) in 190,6 g Wasserversetzt. Man ließ dasGemisch 2 Stunden bei der gleichen Temperatur reagieren. Dann wurdender Reaktionslösungwährendeines Zeitraums von 30 Minuten bei –5 bis –3 °C 425 g einer 20%igen Lösung vonNa2SO3 tropfenweisezugefügt,gefolgt von 30-minütigemRührenbei 40 bis 50 °C,um das Peroxid vollständigzu zersetzen. Nachdem das Reaktionsgemisch in eine organische undeine wässrigeSchicht aufgetrennt worden war, wurde die organische Schicht zweimalmit 250 g 5%iger Natriumchloridlösunggewaschen und ergab eine Lösung(980 g) einer Carbonsäurein 1,2,4-Trimethylbenzol. Diese Lösung wurde mit einer Lösung (73,1g) von 28 % Natriummethylat in Methanol versetzt, um die Carbonsäure in dasentsprechende Natriumsalz zu überführen. NachZugabe von 150 g Wasser wurde eine neutrale Fraktion als Oberschichtund eine Fraktion des Natriumsalzes der Carbonsäure als Unterschicht gebildetund voneinander getrennt. Nach dem Entfernen der Oberschicht wurdedie Unterschicht zweimal mit 200 ml Heptan gewaschen und dann mit200 ml Heptan sowie 94, 3 g einer 20%igen wässrigen Schwefelsäure versetzt.Dabei wurde das Natriumsalz der Carbonsäure in die Carbonsäure umgewandelt,die dann mit Heptan extrahiert wurde. Nach dem Entfernen des Lösungsmittelswurde der Rückstandunter vermindertem Druck destilliert und ergab ein Gemisch (95,0g) aus Carbonsäurengemäß der FormelI (nachfolgend "Syn-1" genannt) mit einerReinheit von 92 %. Die Ausbeute betrug 35,2 %.
    [0052] NBIRGB-Zelllinien,die von normalen menschlichen Hautfibroblasten (nachfolgend "Zellen" genannt) stammten,wurden in DMEM ("Dulbecco's Modified Eagle's Medium") suspendiert, das10 % fötalesRinderserum (nachfolgend "FRS" genannt) enthielt,und auf eine 96-Proben-Platte mit einer Konzentration von 2,0 × 104 Zellen/Probe aufgebracht. Anschließend wurdein einem CO2-Inkubator (37 °C, 5 % CO2) während24 Stunden inkubiert. Dann wurde das DMEM durch ein DMEM ersetzt,das 0,5 % FRS und das oben erhaltene Mittel zur Förderungder Collagenbildung enthielt. Die Inkubation wurde weitere 5 Tagedurchgeführt.Nach Beendigung der Inkubation wurde der Überstand abgetrennt, und dieauf der Platte zurückbleibendenZellen mit PBS(–),d.h. mit einer phosphatgepufferten Salzlösung ohne Ca2+ undMg2+, gewaschen. Anschließend wurde dieAnzahl der Zellen durch einen Neutralrotaufnahmetest bestimmt.
    [0053] DieCollagenproduktivitätder Zellen wurde durch Messen der Menge des C-terminalen PeptidsProcollagen Typ I (nachfolgend "PIP" genannt), das imKulturüberstandabgeschieden worden war, mittels ELISA (Enzymimmunoessay) be stimmt,wobei die Menge an PIP pro Zelle berechnet und der relative Wertbezüglich derKontrolle (auf 100 % gesetzt) bestimmt wurde. Die Ergebnisse sindin den nachfolgenden Tabellen I und II angegeben. TabelleI Förderwirkungvon Ext-1 bei der Collagenbildung
    [0054] Wiedie Ergebnisse in den obigen Tabellen I und II zeigen, bewirkenExt-1 im Beispiel 1 und Syn-1 im Beispiel 2 eine Förderungder Bildung von Collagen Typ I in normalen menschlichen Fibroplasten.
    [0055] DurchMischen der folgenden Komponenten gemäß einer üblichen Methode wurde eineCreme hergestellt. TabelleIII
    [0056] DurchMischen der folgenden Komponenten gemäß einer üblichen Methode wurde eineEmulsion hergestellt. TabelleIV
    [0057] DurchMischen der folgenden Komponenten gemäß einer üblichen Methode wurde eineSalbe hergestellt. TabelleV
    [0058] DurchMischen der folgenden Komponenten gemäß einer üblichen Methode wurde eineZahncreme hergestellt. TabelleVI
    [0059] DurchMischen der folgenden Komponenten gemäß einer üblichen Methode wurde eineMundspülung hergestellt. TabelleVII
    [0060] Gemäß der vorliegendenErfindung wurde festgestellt, daß Labdensäuren, die Verbindungen derallgemeinen Formel I darstellen, oder ihre Salze eine hervorragendeWirkung bezüglichder Förderungder Collagenbildung aufweisen. Es ist möglich, entsprechende Mittel,die solche Verbindungen enthalten, als äußerlich anzuwendenden Präparat für die Hauteinzusetzen, wodurch eine Faltenbildung oder Erschlaffung der Haut,die mit dem fortgeschrittenen Alter einhergeht, verhindert wird.Die genannten Mittel könnenauch in Form einer oral anzuwendenden Zusammensetzung verwendetwerden, welche die Regenerierung von Collagen im Zahnfleischgewebestimuliert. Jene Labdensäurenkönnenin großemUmfang in einer Vielzahl von Produkten eingesetzt werden, beispielsweiseals Hauttönungsmittel,Creme, Lotion, Hautmilch, Emulsion, Packung, Salbe, Zahncreme undMundspülung.
    权利要求:
    Claims (7)
    [1] Mittel zur Förderungder Collagenbildung, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinenFormel I
    [2] Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungder Formel I oder deren Salz aus einem Extrakt einer Pflanze erhaltenworden ist, die zur Familie der Zistrosengewächse gehört.
    [3] Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die PflanzeCistus ladaniferus L., Cistus creticus L., Cistus monoperiensisL. oder Cistus salvifoliud ist.
    [4] Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,daß dieVerbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz mittels einerchemischen Synthese hergestellt worden ist.
    [5] Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungder allgemeinen Formel I aus Sclareol oder Manool synthetisiertworden ist.
    [6] Präparatzur äußeren Anwendungauf der Haut, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach einemder Ansprüche1 bis 5 oder ein Salz hiervon enthält.
    [7] Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, dadurchgekennzeichnet, daß sieeine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz hiervonenthält.
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    FR2856299B1|2005-08-26|
    US20050004217A1|2005-01-06|
    JP2005008574A|2005-01-13|
    FR2856299A1|2004-12-24|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    2009-04-23| 8139| Disposal/non-payment of the annual fee|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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