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    • 专利摘要:
    DieErfindung betrifft substituierte Fluorglykosidderivate von Pyrazolender Formel I,
    公开号:DE102004028241A1
    申请号:DE102004028241
    申请日:2004-06-11
    公开日:2006-01-05
    发明作者:Martin Dr. Bickel；Harm Dr. Brummerhop；Wendelin Dr. Frick；Heiner Dr. Glombik；Hubert Dr. Heuer；Oliver Dr. Plettenburg；Stefan Dr. Theis
    申请人:Sanofi Aventis Deutschland GmbH；
    IPC主号:A61K31-7056
    专利说明:
    [0001] DieErfindung betrifft substituierte Fluorglykosidderivate von Pyrazolen,deren physiologisch verträglicheSalze sowie physiologisch funktionelle Derivate.
    [0002] Inder Literatur sind bereits mehrere Substanzklassen mit SGLT-Wirkungbekannt. All diesen Strukturen diente als Leitbild der NaturstoffPhlorizin. Von diesem wurden folgende Klassen abgeleitet, die inden nachfolgenden Schutzrechten beschrieben sind: – Propiophenonglykosidevon Tanabe (WO 0280936, WO 0280935, JP 2000080041 und EP 850948 ) – 2-(Glucopyranoslyoxy)-benzylbenzolevon Kissei (WO 0244192, WO 0228872, WO 03011880 und WO 0168660) – Glucopyranosyloxy-pyrazolevon Kissei, Bristol-Myers Squibb und Ajinomoto (WO 02068440, WO 02068439,WO 0236602, WO 01016147, WO 02053573, WO 03020737, WO 03090783,WO 04014932, WO 04019958 und WO 04018491) – O-Glykosidbenzamidevon Bristol-Myers Squibb (WO 0174835 und WO 0174834) – Glucopyranosyloxy-thiophenevon Aventis (WO 04007517) – undC-Arylglykoside von Bristol-Myers Squibb (WO 03099836, WO 0127128und US 2002137903 ).
    [0003] Allebekannten Strukturen enthalten als sehr wichtiges Strukturelementdie Glucose.
    [0004] DerErfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zur Verfügung zustellen, mit denen eine Präventionund Behandlung von Diabetes Typ 1 und Typ 2 möglich ist. Wir haben nun überraschenderweise gefunden,dass Fluorglykosidderivate von Pyrazolen die Wirkung auf SGLT steigern.Diese Verbindungen eignen sich daher besonders zur Präventionund Behandlung von Diabetes Typ 1 und Typ 2.
    [0005] DieErfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
    [0006] UnterZuckerresten werden Verbindungen verstanden, die sich von Aldosenund Ketosen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ableiten, die der D- oderL-Reihe angehörenkönnen;dazu gehörenauch Aminozucker, Zuckeralkohole oder Zuckersäuren (Jochen Lehmann, Chemieder Kohlenhydrate, Thieme Verlag 1976). Beispielhaft seien genanntGlucose, Mannose, Fructose, Galaktose, Ribose, Erythrose, Glycerinaldehyd,Sedoheptulose, Glucosamin, Galaktosamin, Glucuronsäure, Galakturonsäure, Gluconsäure, Galaktonsäure, Mannonsäure, Glucamin,3-Amino-1,2-propandiol,Glucarsäureund Galaktarsäure.Die Bindungen könnendabei in der alpha- und beta-Form auftreten.
    [0007] DieVerknüpfungspunktevon A, B, R3 und R5 an den Ring sind frei wählbar. Alle resultierendenVerbindungen der Formel I gehörenzur vorliegenden Erfindung.
    [0008] Bevorzugtsind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinanderF oder H, wobei einer der Reste R1 oder R2 F sein muss; A O,NH; R3 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, CF3,NO2, CN, COOH, CO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2, CONH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl,(C2-C6)-Alkenyl,(C2-C6)-Alkinyl,O-(C1-C6)-Alkyl, HO-(C1-C6)-Alkylen, (C1-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, Benzyl, (C1-C4)- Alkylen-COOH,SO-(C1-C6)-Alkyl, wobeiin den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoffe) durch Fluorersetzt sein können;oder R4 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkenyl,(C3-C6)-Cycloalkyl; B(C0-C6)-Alkylen,wobei ein oder mehrere C-Atome) des Alkylen-Rests unabhängig voneinanderdurch -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-,-S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N((C1-C6)-Alkylen)-, -N((C1-C6)-Alkylen-Phenylen)-oder -NH- ersetzt sein können; R5,R6, R7 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, CF3,NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl, CO(C1-C4)-Alkyl, CONH2, CONH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl,(C2-C6)-Alkenyl,(C2-C6)-Alkinyl,O-(C1-C6)-Alkyl, HO-(C1-C6)-Alkylen, (C1-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-alkyl, wobei in den Alkyl-, Alkenyl-,Alkinyl- bzw. O-Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e)durch Fluor ersetzt sein können; SO2-NH2, SO2NH-(C1-C6)-Alkyl, SO2-N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)o-Phenyl, SCF3, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)o-Phenyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl,SO2-(CH2)o-Phenyl, wobei o = 0 – 6 sein kann und der Phenylrestbis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3,NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiertsein kann; NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, Phenyl,O-(CH2)o-Phenyl,wobei o = 0 – 6sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert seinkann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C8)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;oder R6 und R7 gemeinsam mit den sie tragenden C-Atomen ein5 bis 7 gliedrigen, gesättigter,teilweise oder vollständigungesättigterRing Cyc1, wobei 1 oder 2 C-Atome) des Ringes auch durch N, O oderS ersetzt sein könnenund Cyc1 gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkinyl, wobei jeweils eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, oderdurch H, F, Cl, OH, CF3, NO2,CN, COO(C1-C4)-Alkyl,CONH2, CONH(C1-C4)-Alkyl, OCF3 substituiertsein kann; X CO, O, NH, S, SO, SO2 odereine Bindung; L (C1-C6)-Alkylen,(C2-C5)-Alkenylen,(C2-C5)-Alkinylen,wobei jeweils eine oder zwei CH2-Gruppe(n)durch O oder NH ersetzt sein kann; Y CO, NHCO, SO, SO2, oder eine Bindung; R8, R9 Wasserstoff,SO3H, Zuckerrest, (C1-C6)-Alkyl, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppen des Alkyl-Rests unabhängig voneinanderdurch (C1-C6)-Alkyl, OH, (C1-C6)-Alkylen-OH,(C2-C6)-Alkenyl-OH,O-Zuckerrest, OSO3H, NH2,NH-(C1-C6)-Alkyl,N[(C1-C6)-Alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-Zuckerrest, NH-SO3H,(C1-C6)-Alkylen-NH2, (C2-C6)-Alkenylen-NH2, (C0-C6)-Alkylen-COOH,(C0-C6)-Alkylen-CONH2, (C0-C6)-Alkylen-CONH-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylen-SONH2,(C0-C6)-Alkylen-SONH-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-SO2NH2, (C0-C6)-Alkylen-SO2NH-(C1-C6)-Alkyl, substituiertsein können; oder R8und R9 gemeinsam mit den sie tragenden N-Atom ein 5 bis 7 gliedrigen,gesättigtenRing Cyc2 bilden, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppendes Ringes auch durch O, S, NH, NSO3H, N-Zuckerrest,N-(C1-C6)-Alkyl, ersetztsein kann, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppen des Alkyl-Restsunabhängigvoneinander durch (C1-C6)-Alkyl,OH, (C1-C6)-Alkylen-OH,(C2-C6)-Alkenylen-OH,NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-Zuckerrest,(C1-C6)-Alkylen-NH2,(C2-C6)-Alkenylen-NH2, (C0-C6)-Alkylen-COOH, (C0-C6)-Alkylen-CONH2,(C0-C6)-Alkylen-CONH-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-SONH2, (C0-C6)-Alkylen-SONH-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-SO2NH2, (C0-C6)-Alkylen-SO2NH-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein können, ersetztsein kann.
    [0009] Bevorzugtsind ferner Verbindungen der Formel I, in denen die Zucker-Restebeta(β)-verknüpft sind unddie Stereochemie in 2-, 3- und 5-Position des Zuckerrestes D-gluco-konfiguriertist.
    [0010] Besondersbevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in den die SubstituentenA und B eine benachbarte Stellung (ortho-Stellung) einnehmen.
    [0011] DieAlkylreste in den Substituenten R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 können sowohlgeradkettig wie verzweigt sein. Unter Halogen werden F, Cl, Br,J, bevorzugt F und Cl verstanden.
    [0012] DieErfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrerTautomere, Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomeresowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon. Die vorliegendeErfindung umfasst alle diese isomeren und ggf. tautomeren Formender Verbindungen der Formel I. Diese isomeren Formen können, wennauch (zum Teil) nicht expressis verbis beschrieben, nach bekannten Methodenerhalten werden.
    [0013] PharmazeutischverträglicheSalze sind aufgrund ihrer höherenWasserlöslichkeitgegenüberden Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinischeAnwendungen. Diese Salze müssenein pharmazeutisch verträglichesAnion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalzeder erfindungsgemäßen Verbindungensind Salze anorganischer Säuren,wie Salzsäure,Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowieorganischer Säuren,wie z.B. Essigsäure,Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-,Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-,Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basischeSalze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze)und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze) und Salze vonTrometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol),Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.
    [0014] Salzemit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum BeispielTrifluoracetat, gehören ebenfallsin den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellungoder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendungin nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
    [0015] Derhier verwendete Begriff "physiologischfunktionelles Derivat" bezeichnetjedes physiologisch verträglicheDerivat einer erfindungsgemäßen Verbindungder Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wiez.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eineVerbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zubilden.
    [0016] Zuden physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen,wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42,57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindungmetabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein odernicht.
    [0017] Dieerfindungsgemäßen Verbindungenkönnenauch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorpheund kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungengehörenin den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
    [0018] Nachfolgendbeziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en)gemäß FormelI" auf Verbindungen)der Formel I, wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvateund physiologisch funktionelle Derivate wie hierin beschrieben.
    [0019] DieseErfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung von Verbindungender Formel I und ihren pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Inhibierungdes SGLT 1 (sodium dependent glucose transporter 1). Bei der intestinalenAufnahme von Kohlenhydraten, insbesondere der intestinalen Aufnahmevon Glukose, ist SGLT1 beteiligt (E. Turk et al., Nature 1991, 350,354-356.). Eine Inhibierung der Absorption von Glukose inhibiertden Anstieg der Blutglukose-Konzentration. Somit sind Inhibitorenvon SGLT1 zur Behandlung, Kontrolle und Prophylaxe von metabolischenErkrankungen, inbesondere von Diabetes mellitus, geeignet.
    [0020] DieVerbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Glucosestoffwechsel aus,sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlungvon Typ 1 und Typ 2 Diabetes geeignet. Die Verbindungen können daherallein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker-senkenden Wirkstoffen(Antidiabetika) eingesetzt werden.
    [0021] DieVerbindungen der Formel I eignen sich weiterhin zur Präventionund Behandlung von Diabetischen Spätschäden, wie z.B. Nephropatie,Retinopathie, Neuropathie sowie Syndrom X, Obesitas, Herzinfarkt,Myocardialem Infarkt, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten,Thrombosen, Arteriosklerose, Entzündungen, Immunkrankheiten,Autoimmunkrankheiten, wie z.B. AIDS, Asthma, Osteoporose, Krebs,Psoriasis, Alzheimer, Schizophrenie und Infektionskrankheiten, bevorzugtist die Behandlung von Typ 1 und Typ 2 Diabetes sowie zur Präventionund Behandlung von Diabetischen Spätschäden, Syndrom X und Obesitas.
    [0022] DieMenge einer Verbindung gemäß FormelI, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effektzu erreichen, ist abhängigvon einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, derbeabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischenZustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereichvon 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tagpro Kilogramm Körpergewicht,z.B. 3-10 mg/kg/Tag.Oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum BeispielTabletten oder Kapseln, könnenbeispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können dieVerbindungen gemäß FormelI selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen siejedoch mit einem verträglichenTrägerin Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger mussnatürlichverträglichsein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzungkompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kannein Feststoff oder eine Flüssigkeitoder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosisformuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-%des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzenkönnenebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungengemäß FormelI. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungenkönnennach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden,die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologischverträglichenTräger-und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
    [0023] Erfindungsgemäße pharmazeutischeZusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, perorale (z.B.sublinguale) und Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetsteVerabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schweredes zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendetenVerbindung gemäß FormelI abhängigist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungengehörenin den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen.Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat,Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat undanionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
    [0024] Geeignetepharmazeutische Zubereitungen fürdie orale Verabreichung könnenin separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln,Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Mengeder Verbindung gemäß FormelI enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einerwässrigenoder nicht-wässrigenFlüssigkeit;oder als eine Öl-in-Wasser-oder Wasser-in Öl-Emulsion.Diese Zusammensetzungen können,wie bereits erwähnt,nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden,die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (deraus einem oder mehreren zusätzlichenBestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werdendie Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischendes Wirkstoffs mit einem flüssigenund/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach dasProdukt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweiseeine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulatder Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einemoder mehreren zusätzlichenBestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren derVerbindung in frei fließenderForm, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfallsgemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/odereinem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierendenMitteln in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. GeformteTabletten könnendurch Formen der pulverförmigen,mit einem inerten flüssigenVerdünnungsmittelbefeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestelltwerden.
    [0025] PharmazeutischeZusammensetzungen, die füreine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassenLutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoffenthalten, üblicherweiseSaccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die dieVerbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oderSaccharose und Gummi arabicum umfassen.
    [0026] Geeignetepharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichungliegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestelltwerden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehrerenherkömmlichenfesten Trägern,beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch inForm bringt.
    [0027] Dieerfindungsgemäßen Verbindungenkönnenallein oder in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologischwirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise günstige Wirkungen aufStoffwechselstörungenoder damit häufigassoziierte Erkrankungen haben. Solche Medikamente sind zum Beispiel 1. Blutzuckersenkende Medikamente, Antidiabetika, 2. Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemien, 3. Antiatherosklerotische Medikamente, 4. Antiadiposita, 5. Antiinflammatorische Wirkstoffe 6. Wirkstoffe zur Behandlung von malignen Tumoren 7. Antithrombotische Wirkstoffe 8. Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck 9. Wirkstoffe zur Behandlung von Herzinsuffizienz sowie 10. Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen,die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiertsind.
    [0028] Siekönnenmit den erfindungsgemäßen Verbindungender Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserungkombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kannentweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oderin Form von Kombinationspräparaten,worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen,erfolgen.
    [0029] GeeigneteAntidiabetika sind z.B. die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12oder USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia,Rockville 2003, offenbart: Antidiabetika umfassen alle Insulineund Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehewww.lantus.com) oder Apidra®, sowie andere schnellwirkende Insuline (siehe US 6,221,633 ),GLP-1-Rezeptor Modulatoren, wie in WO 01/04146 beschrieben, oder auchwie z.B. diejenigen, die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbartwurden.
    [0030] Dieoral wirksamen hypoglykämischenWirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanide,Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren,Glukagon-Antagonisten, orale GLP-1-Agonisten, DPP-IV Inhibitoren,Kaliumkanalöffner,wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbartwurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die ander Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligtsind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, der Fettstoffwechsel veränderndeVerbindungen, die zur Veränderungder Lipidzusammensetzung des Blutes führen, Verbindungen, die dieNahrungsmitteleinnahme oder Nahrungsmittelaufnahme verringern, PPAR – und PXR-Modulatorenund Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanalder Betazellen wirken.
    [0031] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit Insulin verabreicht.
    [0032] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit Substanzen, die Einfluss haben auf die hepatische Glukoseproduktionverabreicht, wie z.B. Glycogen Phosphorylase Inhibitoren (siehe:WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188)
    [0033] Beieiner Ausführungsformwerden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff,wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
    [0034] Beieiner Ausführungsformwerden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht,der auf den ATP-abhängigenKaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid,Glimepirid oder Repaglinid.
    [0035] Beieiner Ausführungsformwerden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wiez.B. Metformin, verabreicht.
    [0036] Beiwieder einer Ausführungsformwerden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid,wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
    [0037] Beieiner Ausführungsformwerden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion,wie z.B., Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097von Dr. Reddy'sResearch Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]-phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion,verabreicht.
    [0038] Beieiner Ausführungsformwerden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem DPPIV Inhibitor,wie z.B. in WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290,WO 02/38541, WO03/040174 beschrieben, insbesondere P 93/01 (1-Cyclopentyl-3-methyl-1-oxo-2-pentanammoniumchlorid), P-31/98,LAF237 (1-[2-[3-Hydroxyadamant-1-ylamino)acetyl]pyrrolidin-2-(S)-carbonitril),TS021 ((2S, 4S)-4-Fluoro-1-[[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-acetyl]-pyrrolidin-2-carbonitril monobenzenesulfonat)
    [0039] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem PPARgamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon,verabreicht.
    [0040] Beieiner Aufführungsformwerden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Verbindungen mitinhibitorischer Wirkung auf SGLT-1 und/oder 2, wie z.B. in PCT/EP03/06841,PCT/EP03/13454 und PCT/EP03/13455 direkt oder indirekt offenbart,verabreicht.
    [0041] Beieiner Ausführungsformwerden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor,wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
    [0042] Beieiner Ausführungsformwerden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr alseiner der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombinationmit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoffund Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff,Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin,etc. verabreicht.
    [0043] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Lovastatin, Fluvastatin,Pravastatin, Simvastatin, Ivastatin, Itavastatin, Atorvastatin,Rosuvastatin verabreicht.
    [0044] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem Gallensäureresorptionsinhibitorverabreicht (siehe z.B. US 6,245,744 , US 6,221,897 , US 6,277,831 , EP 0683 773 , EP 0683 774 ).
    [0045] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem polymeren Gallensäureadsorber,wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
    [0046] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. in WO 0250027beschrieben, oder Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside verabreicht.
    [0047] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem LDL-Rezeptorinduktor (siehe z.B. US 6,342,512 ) verabreicht.
    [0048] Beieiner Ausführungsformwerden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweiseunlöslichenBallaststoffen (siehe z.B. Carob/Caromax® (ZunftH J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia,ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)); Caromax ist einCarob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food IngredientsGmbH, Industriepark Höchst,65926 Frankfurt/Main) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kannin einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungender Formel I und Caromax®. Caromax® kanndabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oderMüsliriegeln,verabreicht werden.
    [0049] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem PPARalpha Agonist verabreicht.
    [0050] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. AZ 242(Tesaglitazar, (S)-3-(4-[2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl)-2-ethoxypropionsäure), BMS298585 (N-[(4-Methoxyphenoxy)carbonyl]-N-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]phenyl]methyl]glycin)oder wie in WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169,WO96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888oder WO 00/64876 beschrieben, verabreicht.
    [0051] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Bezafibrat,verabreicht.
    [0052] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit Nicotinsäurebzw. Niacin verabreicht.
    [0053] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem CETP-Inhibitor, z.B. CP- 529, 414 (Torcetrapib), verabreicht.
    [0054] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem ACAT-Inhibitor verabreicht
    [0055] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide, verabreicht.
    [0056] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem Antioxidanz verabreicht.
    [0057] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, verabreicht.
    [0058] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor verabreicht.
    [0059] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem Squalen Synthetase Inhibitor verabreicht.
    [0060] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem Lipoprotein(a) Antagonist verabreicht.
    [0061] Beieiner Ausführungsformder Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombinationmit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
    [0062] Beieiner Ausführungsformist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
    [0063] Beinoch einer Ausführungsformist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
    [0064] Beieiner weiteren Ausführungsformwerden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren(siehe "Cocaine-amphetamine-regulatedtranscript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptyingin mice" Asakawa,A, et al., M.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558),NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid;hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-amid; (WO 01/91752)),Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[1,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff;hydrochloride (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-S-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz(WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. (2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-9N-1,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin(WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten (z.B. 1-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)-ethylamino]-ethanol;hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocytstimulierendes Hormon)-Agonisten,CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}-acetic acid Trifluoressigsäuresalz(WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine),gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549);5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten,Galanin-Antagonisten,Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormonfreisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylaminoethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acidtert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884 ) entkoppelndeProtein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee,Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso,Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatmentof obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA-Agonisten(Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569),PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten verabreicht.
    [0065] Beieiner Ausführungsformder Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin.
    [0066] Beieiner Ausführungsformist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin, Amphetamin, Mazindol oder Phentermin.
    [0067] Beieiner Ausführungsformwerden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Medikamenten mitWirkungen auf das Herz-Kreislauf- und das Blutgefäß-System,verabreicht, wie z.B. ACE-Hemmer (z.B. Ramipril), Medikamente, dieauf das Angiotensin-Renin-System wirken, Calcium-Antagonisten, Beta-Blocker etc.
    [0068] Beieiner Ausführungsformwerden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit anti-entzündlich wirkendenMedikamenten verabreicht.
    [0069] Beieiner Ausführungsformwerden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Medikamenten, diezur Krebstherapie und Krebspräventioneingesetzt werden, verabreicht.
    [0070] Esversteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungenmit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen undwahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamenSubstanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindungfallend angesehen wird.
    [0071] DieWirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
    [0072] DiePräparationvon Bürstensaummembran-Vesikelnaus den Darmzellen des Dünndarmserfolgte mit der sog. Mg2+-Präzipitationsmethode.Die Mucosa aus dem Dünndarmwurde abgeschabt und in 60 ml eiskaltem Tris/HCl-Puffer (ph 7,1)/300mM Mannit, 5 mM EGTA suspendiert. Nach dem Verdünnen auf 300 ml mit eiskaltem destilliertemWasser wurde mit einem Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Staufen, BRD)2 × 1Minute bei 75 % max. Leistung unter Eiskühlung homogenisiert. Nach Zugabevon 3 ml 1 M MgCl2-Lösung (Endkonzentration 10 mM)lässt manexakt 15 Minuten bei 0° Cstehen. Durch die Zugabe von Mg2+ aggregierendie Zell-membranen und präzipitieren,mit Ausnahme der Bürstensaummembranen.Nach einer 15-minütigenZentrifugation bei 3 000 × g(5 000 rpm, SS-34-Rotor) wird der Niederschlag verworfen und der Überstand,der die Bürstensaummembranenenthält,30 Minuten bei 26 700 × g(15 000 rpm, SS-34-Rotor) zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen, derNiederschlag in 60 ml 12 mM Tris/HCl-Puffer (ph 7,1)/60 mM Mannit,5 mM EGTA mit einem Potter Elvejhem Homogenisator (Braun, Melsungen,900 rpm, 10 Hübe)rehomogenisiert. Nach Zugabe von 0,1 ml 1 M MgCl2-Lösung und15-minütiger Inkubationbei 0°Cwird erneut 15 Minuten bei 3 000 × g zentrifugiert. Der Überstandwird anschließendnochmals 30 Minuten bei 46 000 × g(20 000 rpm, SS-34-Rotor) zentrifugiert.Der Niederschlag wird in 30 ml 20 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7,4)/280mM Mannit aufgenommen und durch 20 Hübe in einem Potter ElveihemHomogenisator bei 1 000 rpm homogen resuspendiert. Nach 30-minütiger Zentrifugationbei 48 000 × g(20 000 rpm, SS-34-Rotor) wurde der Niederschlag in 0,5 bis 2 ml Tris/Hepes-Puffer(pH 7,4)/280 mM Mannit (Endkonzentration 20 mg/ml) aufgenommen undmit Hilfe einer Tuberkulinspritze mit einer 27 Gauge-Nadel resuspendiert.
    [0073] DieVesikel wurden entweder unmittelbar nach der Präparation für Markierungs- oder Transportuntersuchungenverwendet oder wurden bei – 196°C in 4 mgPortionen in flüssigemStickstoff aufbewahrt.
    [0074] Für die Präparationvon Bürstensaummembranvesikelnaus Rattendünndarmwurden 6 bis 10 männlicheWistar-Ratten (Tierzucht Kastengrund, Aventis Pharma), durch zervikaleDislokation getötet,die Dünndärme entnommenund mit kalter isotonischer Kochsalzlösung gespült. Die Därme wurden aufgeschnitten und dieMucosa abgeschabt. Die Aufarbeitung zur Isolierung von Bürstensaummembranenerfolgte wie oben beschrieben. Zur Abtrennung von Cytoskelettanteilenwurden die Bürstensaummembranvesikelaus Rattendünndarmmit KSCN als chaotropem Ion behandelt.
    [0075] Für die Präparationvon Bürstensaummembranenaus Kaninchendünndarmwurden Kaninchen durch intravenöseInjektion von 0,5 ml einer wässrigenLösungvon 2,5 mg Tetracain-HCl, 100 mg m-Butramid und 25 mg Mebezoniumjodidgetötet.Die Dünndärme wurdenentnommen, mit eiskalter physiologischer Kochsalzlösung gespült und inKunststoffbeutel unter Stickstoff bei – 80 °C eingefroren und 4 bis 12 Wochengelagert. Zur Präparationder Membranvesikel wurden die eingefrorenen Därme bei 30°C im Wasserbad aufgetaut und anschließend dieMucosa abgeschabt. Die Aufarbeitung zu Membranvesikeln erfolgtewie oben beschrieben.
    [0076] ZurPräparationvon Bürstennsaummembranvesikelnaus Schweinedarm wurden Jejunumsegmente eines frisch geschlachtetenSchweines mit eiskalter isotonischer Kochsalzlösung gespült und in Plastikbeuteln unterStickstoff bei – 80°C eingefroren.Die Präparationder Membranvesikel erfolgte wie oben beschrieben.
    [0077] DieAufnahme von [14C]-markierter Glukose inBürstensaummembranvesikelwurde mittels der Membranfiltrationsmethode gemessen. 10 μl der Bürstensaummembranvesikelsuspensionin 10 mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7.4)/300 mM Mannitol wurden bei 20°C zu 90 μl einer Lösung von10 pM [14C]D-Glukose und den entsprechendenKonzentrationen der betreffenden Hemmstoffe (5-200 μM) in 10mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7.4)/100 mM NaCl/100 mM gegeben.
    [0078] Nach15 sec. Inkubation wurde der Transportprozess durch Zugabe von 1ml eiskalter Stopplösung (10mM Tris/Hepes-Puffer (pH 7.4)/150 mM KCl) angehalten und die Vesikelsuspensionwurde sofort bei einem Vakuum von 25 bis 35 mbar über einMembranfilter aus Cellulosenitrat (0,45 μm, 25 mm Durchmesser, Schleicher & Schüll) abgesaugt.Der Filter wurde mit 5 ml eiskalter Stopplösung nachgewaschen. Jeder Messpunkt wurdeals Doppel- oder Dreifachbestimmung ausgeführt.
    [0079] ZurMessung der Aufnahme radioaktiv markierter Substrate wurde der Membranfilterin 4 ml eines entsprechenden Szintillators (Quickszint 361, ZinsserAnalytik GmbH, Frankfurt am Main) aufgelöst und die Radioaktivität durchFlüssigkeisszintillationsmessungbestimmt. Die gemessenen Werte wurden nach Eichung des Gerätes mitHilfe von Standardproben und nach Korrektur evtl. vorhandener Chemilumiszenzals dpm (Decompositions per minute) erhalten.
    [0080] DerAktivitätsvergleichder Wirkstoffe wird anhand von IC50 Datendurchgeführt,die im Transport-Assay an Dünndarm-Bürstensaummembranvesikelndes Kaninchens fürausgewählteSubstanzen erhalten wurden. (Die Absolutwerte können Spezies- und Versuchs-abhängig sein)
    [0081] Gegenstandder Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungender allgemeinen Formel I.
    [0082] Nachfolgendwird die Herstellung des Beispiels detailliert beschrieben. Dieerfindungsgemäßen Verbindungenkönnenanalog oder entsprechend den in WO 0414932 und WO 0418491 beschriebenenVerfahren erhalten werden.
    [0083] 3,0g Methyl 2,3,6-Tri-O-benzoyl-α-D-galactopyranosid(Reist et al., J.Org.Chem 1965, 30, 2312) werden in Dichlormethanvorgelegt und auf -30°Cgekühlt.Dann werden 3,06 ml [Bis(2-methoxyethyl)amino]sulfurtriflourid (BAST)zugetropft. Die Reaktionslösungwird auf Raumtemperatur erwärmtund 12 h gerührt.Der Ansatz wird mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phasemit H2O, NaHCO3-Lsg.und gesättigter NaCl-Lsg.extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohproduktwird aus Ethylacetat und Heptan kristallisiert. Man erhält 1,958des Produkts 2 als farblosen Feststoff. C28H25FO8 (508.51)MS(ESI+)526.18(M+NH4 +). Alternativ kann die Reaktion auch unterVerwendung von 2,8 eq. Diethylaminosulfurtrifluorid (DAST) durchgeführt werden;hierbei wird die Reaktionslösungnach erfolgter Zugabe für 18h refluxiert. Die Aufarbeitung erfolgt analog zu der oben beschriebenen.
    [0084] 12,0g Verbindung Methyl-2,3,6-tri-O-benzoyl-4-fluoro-4-deoxy-α-D-glucopyranosidwerden in 150 ml Essigsäureanhydridsuspendiert. 8,4 ml konz. Schwefelsäure werden mit 150 ml Eisessiggemischt und unter Eiskühlungzum Ansatz gegeben. Der Ansatz rührtbei Raumtemperatur für60 h. Das Reaktionsgemisch wird in NaHCO3-Lsg.gegossen und diese Lösungmit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit NaCl-Lsg.gewaschen, mit Na2SO4 getrocknetund eingeengt. Der Rückstandwird aus Ethylacetat und Heptan umkristallisiert. Man erhält 5,97g des Produkts 3 als farblosen Feststoff. C29H25FO9 (536.52) MS(ESI+) 554.15 (M+NH4 +).
    [0085] 1,44g 1-O-Acetyl,2,3,6-tri-O-benzoyl-4-fluoro-4-deoxy-glucose werdenin 20 ml Bromwasserstoffsäurein Eisessig (33%) gelöstund bei Raumtemperatur gerührt.Nach 5 Stunden wird der Ansatz auf Eiswasser gegeben, die wässrige Phasewird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die gesammelte organischePhase wird mit gesättigterNatriumchloridlösunggewaschen, überNatriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Rohproduktwird mit Ethylacetat/Heptan (70:30) über Kieselgel filtriert. Manerhält1,40 g des Produkts 4 als farblosen Feststoff. C27H22BrFO7(557.37)MS(ESI+)574.05/576.05(M+NH4 +).
    [0086] 15,2g Isobutyrylessigsäuremethylester(5) wurden unter Eiskühlungzu einer Suspension aus Natriumhydrid (60%, 3,85 g) in 250 mL Tetrahydrofurangegeben.
    [0087] Anschließend wurdeeine Lösungaus 20,0 g 4-Brom-benzylbromid in 100 mL THF zugegeben und 48 hbei Raumtemperatur gerührt.Nach Zugabe von 300 mL H2O und 300 mL EtOAc,wurde die organische Phase überMgSO4 getrocknet und das Lösemittelwurde am Rotationsverdampfer abgezogen. Das erhaltene Rohproduktwurde in 120 mL Toluol gelöst,mit Hydrazin-hydrat (8,01 g) versetzt und 12 h unter Rückfluß am Wasserabscheidererhitzt. Das Reaktiosgemisch wurde auf ein Volumen von 50 mL konzentriertund auf 0°Cgekühlt.des auskristrallisierten Produkts wurde abgesaugt und mit Heptangewaschen. Man erhält10,8 g der Verbindung 6 als hellgelben Feststoff. C13H15BrN2O(295,18)MS(ESI+)294,04 (M+H+).
    [0088] 530mg 4-(4-Brombenzyl)-5-isopropyl-pyraz-3-ol (6) und 1.50 g Bromid4 werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wurdennacheinander 1.86 g Kaliumcarbonat, 91 mg Benzyltriethylammoniumbromidund 0.8 mL Wasser zugegeben und anschließend 24 Stunden bei Raumtemperaturgerührt.Die Reaktionslösungwurde in einen Scheidetrichter überführt undnacheinander mit Wasser und gesättigterNatriumchloridlösunggewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknetund am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde durchChromatographie überKieselgel (EtOAc/Heptan) getrennt. Man erhält 193 mg 7 als farblosen Feststoff.C40H36BrFN2O8(771.6)MS (ESI+)773.1(M+H+).
    [0089] 193mg des Glykosids 7 wurden in 1,25 mL DMF gelöst und mit 2,3 mg Pd(OAc)2, 6,09 mg Tri-o-tolyl-phosphin, 0,25 mLTriethylamin und 84,6 mL 1-Allyl-piperazin versetzt. Das Reaktionsgemischwurde durch ein 100°Cwarmes Ölbadfür 18herhitzt. Das Lösemittelwurde am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt wurde durchChromatographie überKieselgel (EtOAc/MeOH) gereinigt. Man erhielt 117 mg der Verbindung8 als farbloses Wachs. C47H49FN4O8(816,9) MS (ESI+) 817,05 (M+H+).
    [0090] 98mg des Glykosids 8 wurden in 4 ml einer Mischung aus Methanol/Wasser/Triethylamin(3:3:1) aufgenommen und 48h bei Raumtemperatur gerührt. DasReaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und derRückstandwurde durch Chromatographie überKieselgel (Methylenchlorid/Methanol/konz.Amoniak) gereinigt. Manerhält34 mg der Verbindung 9 als farblosen Feststoff. C26H37FN4O5 (504,61) MS(ESI+) 505,3 (M+H+).
    权利要求:
    Claims (10)
    [1] Verbindungen der Formel I,
    [2] Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin bedeuten R1und R2 unabhängigvoneinander F oder H, wobei einer der Reste R1 oder R2 F sein muss; AO, NH; R3 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, CF3,NO2, CN, COOH, CO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2, CONH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl,(C2-C6)-Alkenyl,(C2-C6)-Alkinyl,O-(C1-C6)-Alkyl, HO-(C1-C6)-Alkylen, (C1-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-alkyl, Phenyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkylen-COOH,SO-(C1-C6)-Alkyl, wobeiin den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoffe) durch Fluorersetzt sein können;oder R4 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkenyl,(C3-C6)-Cycloalkyl; B(C1-C6)-Alkylen,wobei ein oder mehrere C-Atome) des Alkylen-Rests unabhängig voneinanderdurch -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-,-S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N((C1-C6)-Alkylen)-, -N((C1-C6)-Alkylen-Phenylen)-oder -NH- ersetzt sein können; R5,R6, R7 Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, CF3,NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl, CO(C1-C4)-Alkyl, CONH2, CONH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl,(C2-C6)-Alkenyl,(C2-C6)-Alkinyl,O-(C1-C8)-Alkyl, HO-(C1-C6)-Alkylen, (C1-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)-alkyl, wobei in den Alkyl-, Alkenyl-,Alkinyl- bzw. O-Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoffe)durch Fluor ersetzt sein können; SO2-NH2, SO2NH-(C1-C6)-Alkyl, SO2-N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)o-Phenyl, SCF3, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)o-Phenyl, SO2-(C1- C6)-Alkyl,SO2-(CH2)o-Phenyl, wobei o = 0 – 6 sein kann und der Phenylrestbis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3,NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiertsein kann; NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, Phenyl,O-(CH2)o-Phenyl,wobei o = 0 – 6sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert seinkann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C8)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;oder R6 und R7 gemeinsam mit den sie tragenden C-Atomen ein5 bis 7 gliedrigen, gesättigter,teilweise oder vollständigungesättigterRing Cyc1, wobei 1 oder 2 C-Atome) des Ringes auch durch N, O oderS ersetzt sein könnenund Cyc1 gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkinyl, wobei jeweils eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, oderdurch H, F, Cl, OH, CF3, NO2,CN, COO(C1-C4)-Alkyl,CONH2, CONH(C1-C4)-Alkyl, OCF3 substituiertsein kann; X CO, O, NH, S, SO, SO2 odereine Bindung; L (C1-C6)-Alkylen,(C2-C5)-Alkenylen,(C2-C5)-Alkinylen,wobei jeweils eine oder zwei CH2-Gruppe(n)durch O oder NH ersetzt sein kann; Y CO, NHCO, SO, SO2, oder eine Bindung; R8, R9 Wasserstoff,SO3H, Zuckerrest, (C1-C6)-Alkyl, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppen des Alkyl-Rests unabhängig voneinanderdurch (C1-C6)-Alkyl, OH, (C1-C6)-Alkylen-OH,(C2-C6)-Alkenyl-OH,O-Zuckerrest, OSO3H, NH2,NH-(C1-C6)-Alkyl,N[(C1-C6)-Alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-Zuckerrest, NH-SO3H,(C1-C6)-Alkylen-NH2, (C2-C6)-Alkenylen-NH2, (C0-C6)-Alkylen-COOH,(C0-C6)-Alkylen-CONH2, (C0-C6)-Alkylen-CONH-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-SONH2,(C0-C6)-Alkylen-SONH-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-SO2NH2, (C0-C6)-Alkylen-SO2NH-(C1-C6)-Alkyl, substituiertsein können;oder R8 und R9 gemeinsam mit den sie tragenden N-Atom ein 5bis 7 gliedrigen, gesättigtenRing Cyc2 bilden, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppendes Ringes auch durch O, S, NH, NSO3H, N-Zuckerrest,N-(C1-C6)-Alkyl, ersetztsein kann, wobei ein oder mehrere CH2-Gruppen des Alkyl-Restsunabhängigvoneinander durch (C1-C6)-Alkyl,OH, (C1-C6)-Alkylen-OH,(C2-C6)-Alkenylen-OH,NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-Zuckerrest,(C1-C6)-Alkylen-NH2,(C2-C6)-Alkenylen-NH2, (C0-C6)-Alkylen-COOH, (C0-C6)-Alkylen-CONH2,(C0-C6)-Alkylen-CONH-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylen-SONH2, (C1-C6)-Alkylen-SONH-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-SO2NH2, (C0-C6)-Alkylen-SO2NH-(C1-C6)-Alkyl substituiert sein können, ersetztsein kann; sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
    [3] Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, worin die Zucker-Restebeta(β)-verknüpft sindund die Stereochemie in 2-, 3- und 5-Position des Zuckerrestes D-gluco-konfiguriertist.
    [4] Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungengemäß den Ansprüchen 1 bis3.
    [5] Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungengemäß den Ansprüchen 1 bis3 und ein oder mehrere Blutzucker senkende Wirkstoffe.
    [6] Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellungeines Medikamentes zur Behandlung des Typ 1 und Typ 2 Diabetes.
    [7] Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellungeines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
    [8] Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 in Kombinationmit mindestens einem weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoff zurHerstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ 1 und Typ2 Diabetes.
    [9] Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 in Kombinationmit mindestens einem weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoff zurHerstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
    [10] Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltendeine oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischtwird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeigneteForm gebracht wird.
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