德国专利DE102004019743A1 Multiphase preparation for contraception based on natural estrogen

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专利摘要:
Ein Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis eines natürlichen Estrogens in Kombination mit einem synthetischen Gestagen, welches im Vergleich zu den gattungsgemäßen herkömmlichen ovulationshemmenden Präparaten, die sich seit langem in der breiten Anwendung als zuverlässig und sicher erwiesen haben, über die gesamte Dauer des Zyklus eine höhere kontrazeptive Sicherheit realisiert, das zyklische Blutungsverhalten verbessert und Nebenwirkungen minimiert, wie Brustspannen, Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen und Libidoveränderungen u. ä., bzw. ausschließt.A multiphase preparation for contraception based on a natural estrogen in combination with a synthetic progestin, which compared to the generic conventional ovulation-inhibiting preparations, which have long proven to be reliable and safe in the broad application, a higher over the entire duration of the cycle realizes contraceptive safety, improves cyclical bleeding and minimizes side effects such as breast tenderness, headache, depressive moods, and changes in the libido; Ä., or excludes.
公开号:DE102004019743A1
申请号:DE102004019743
申请日:2004-04-20
公开日:2005-11-24
发明作者:Bernd Düsterberg；Jan Endrikat
申请人:Bayer Pharma AG；
IPC主号:A61K31-00

专利说明:
[0001] DieErfindung betrifft ein Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption aufder Basis eines natürlichenEstrogens in Kombination mit einem synthetischen Gestagen.TheThe invention relates to a multiphase preparation for contraceptionthe base of a naturalEstrogens in combination with a synthetic gestagen.
[0002] Ausder Patentliteratur sind Mehrphasenpräparate auf der Basis natürlicherEstrogene in Kombination mit Gestagenen bekannt.OutThe patent literature are multiphase preparations based on naturalEstrogens in combination with gestagens known.
[0003] DiePatentschrift EP 0770 388 B1 beschreibt ein Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption, – dessenerste Phase aus 2 bis 4 Tagesdosiseinheiten besteht und jede Tagesdosiseinheitals Wirkstoff ausschließlichnatürlicheEstrogene enthält, – dessenzweite Phase aus 2 Gruppen von Tagesdosiseinheiten einer Kombinationaus mindestens einem natürlichenEstrogen und mindestens einem synthetischen oder natürlichenGestagen besteht, wobei die erste Gruppe aus 5 bis 3 Tagesdosiseinheitenund die zweite Gruppe aus 17 bis 13 Tagesdosiseinheiten gebildetwird – dessendritte Phase aus 2 bis 4 Tagesdosiseinheiten besteht und jede Tagesdosiseinheitals Wirkstoff ausschließlichnatürlicheEstrogene enthält – wobeidie Tagesdosiseinheit an natürlichemEstrogen innerhalb der Phasen konstant bleibt, jedoch von Phase1 zu Phase 3 abfälltund der Anteil an synthetischen oder natürlichen Gestagen in der zweitenGruppe der zweiten Phase den Anteil in der ersten Gruppe übersteigt – dessenabschließendePhase aus 2 bis 4 Tagesdosiseinheiten besteht und jede Tagesdosiseinheitals Wirkstoff ein pharmazeutisch unbedenkliches Placebo enthält. The patent EP 0 770 388 B1 describes a multiphase preparation for contraception, - whose first phase consists of 2 to 4 daily doses and each daily unit dose contains as active ingredient only natural estrogens, - The second phase consists of 2 groups of daily dose units of a combination of at least one natural estrogen and at least one synthetic or natural gestagen, wherein the first group of 5 to 3 daily dose units and the second group of 17 to 13 daily dose units is formed - Its third phase consists of 2 to 4 daily dose units and each daily dose unit contains as active ingredient only natural estrogens Wherein the daily unit dose of natural estrogen remains constant within the phases, but decreases from phase 1 to phase 3 and the proportion of synthetic or natural progestogen in the second group of the second phase exceeds the proportion in the first group - The final phase consists of 2 to 4 daily dose units and each daily dose unit contains as active ingredient a pharmaceutically acceptable placebo.
[0004] ImAnwendungsbeispiel 5 ist eine Kombination von Estradiolvalerat mitDienogest aufgezeigt, wobei in der ersten Phase 3 Tagesdosiseinheitenzu 3 mg Estradiolvalerat, in der zweiten Phase, in der erstenGruppe 4 Tagesdosiseinheiten zu 2 mg Estradiolvalerat plus 1 mgDienogest, in der zweiten Gruppe dieser zweiten Phase 16 Tagesdosieinheitenzu 2 mg Estradiolvalerat plus 2 mg Dienogest, in der drittenPhase 2 Tagesdosieinheiten zu 1 mg Estradiolvalerat und ineiner letzten Phase 3 Tagesdosiseinheiten pharmazeutisch unbedenklichesPlacebo verabreicht werden.Application Example 5 shows a combination of estradiol valerate with dienogest, in the first phase 3 daily dose units to 3 mg estradiol valerate, in the second phase, in the first group 4 daily doses to 2 mg estradiol valerate plus 1 mg dienogest, in the second group of this second phase, 16 daily doses of 2 mg estradiol valerate plus 2 mg dienogest, in the third phase, 2 daily doses of 1 mg estradiol valerate and in a final phase 3 daily doses of pharmaceutically acceptable placebo.
[0005] Für die Aussagezur kontrazeptiven Sicherheit wurde radioimmunologisch die Serumkonzentration vonProgesteron gemessen. Es wurde ein Grenzwert von 4,0 ng/ml Progesteronangegeben. Die durchschnittliche Rate der Zwischenblutungen (Durchbruchsblutungenund Spotting) sank um 45 bis 53% vom ersten Einnahmezyklus zum letztenEinnahmezyklus.For the statementfor contraceptive safety, the radioimmunological serum concentration ofMeasured progesterone. There was a limit of 4.0 ng / ml progesteronespecified. The average rate of intermenstrual bleeding (breakthrough bleedingand spotting) decreased by 45 to 53% from the first intake cycle to the last oneAdministration cycle.
[0006] Esist weiterhin bekannt, dass die kontrazeptive Sicherheit von Kombinationspräparatenauf der Wirkung beider Komponenten, des Estrogens und des Gestagensberuht.ItIt is also known that the contraceptive safety of combination preparationson the effect of both components, the estrogen and the progestinbased.
[0007] Fernerist auch bekannt, dass die Ovulationshemmdosis für Dienogest täglich 1,0mg – Dienogest: Präklinik undKlinik eines neuen Gestagens, hrsg. Von A.T.Teichmann, Walter deGruyter Berlin/New York, (1995), S. 101) und für Drospirenon 2,0-3,0 mg (RosenbaumP, Schmidt W, Helmerhorst F M et al, Inhibition of ovulation bya novel progestogen (drospirenone)..., Eur contracept. Reprod. HealthCare 5: 16-24 (2000)) bedarf.FurtherIt is also known that the ovulation inhibition dose for dienogest daily is 1.0mg - dienogest: preclinical andClinic of a new Gestagen, ed. By A.T.Teichmann, Walter deGruyter Berlin / New York, (1995), p. 101) and for drospirenone 2.0-3.0 mg (RosenbaumP, Schmidt W, Helmerhorst F M et al, Inhibition of ovulation bya novel progestogen (drospirenone) ..., Eur contracept. Reprod. HealthCare 5: 16-24 (2000)).
[0008] Auchzeigen TAUBERT, H.-D. und KUHL, H. (Kontrazeption mit Hormonen,Hrsg. Taubert, H.-D. et al., Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York,(1995), S. 160) auf, dass es keinerlei Zusammenhang zwischen dem Auftretenvon Zwischenblutungen und niedrigen Serumkonzentrationen des Estrogens,hier Ethinylestradiol, oder des jeweiligen Gestagens gibt.Alsoshow TAUBERT, H.-D. and KUHL, H. (contraception with hormones,Ed. Taubert, H.-D. et al., Georg Thieme Verlag Stuttgart / New York,(1995), p. 160) that there is no relationship between occurrenceof intermenstrual bleeding and low serum concentrations of estrogen,Ethinyl estradiol, or the respective gestagen.
[0009] DerErfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur hormonalenKontrazeption auf Basis eines natürlicher Estrogens aufzuzeigen,welches im Vergleich zu den gattungsgemäßen herkömmlichen ovulationshemmendenMitteln auf der Basis natürlicherEstrogene überdie gesamte Dauer des Zyklus eine höhere kontrazeptive Sicherheitrealisiert, das zyklische Blu tungsverhalten verbessert und Nebenwirkungenminimiert, wie Brustspannen, Kopfschmerzen, depressive Verstimmungenund Libidoveränderungenu.ä., bzw.ausschließt.The invention has for its object to provide a means of hormonal contraception based on a natural estrogen, which realizes a higher contraceptive safety over the entire duration of the cycle compared to the generic conventional ovulation-inhibiting agents based on natural estrogens, the cyclic Blu behavior improved behavior and minimize side effects, such as breast tenderness, headaches, depressive moods and Libidoveränderungen and the like, or excludes.
[0010] DieseAufgabe wird erfindungsgemäß durchein Mehrphasenpräparatzur Kontrazeption gelöst, – dessenerste Phase aus 2 Tagesdosiseinheiten des natürlichen Estrogens Estradiolvaleratzu 3 mg besteht, – einezweite Phase aus 2 Gruppen von Tagesdosiseinheiten besteht, wobeidie erste Gruppe aus 5 Tagesdosiseinheiten einer Kombinationvon 2 mg Estradiolvalerat und mindestens der zweifachen oder dreifachenOvulationshemmdosis eines synthetischen Gestagens und die zweiteGruppe aus 17 Tagesdosiseinheiten einer Kombination von 2 mgEstradiolvalerat und mindestens der dreifachen oder vierfachen Ovulationshemmdosiseines synthetischen Gestagens gebildet wird, – einedritte Phase aus 2 Tagesdosiseinheiten mit 1 mg Estradiolvaleratbesteht, – undeine weitere Phase aus 2 Tagesdosiseinheiten an pharmazeutisch unbedenklichemPlacebo besteht. This object is achieved according to the invention by a multiphase preparation for contraception, - whose first phase consists of 2 daily doses of the natural estrogen estradiol valerate at 3 mg, A second phase consists of 2 groups of daily dose units, the first group consisting of 5 daily doses of a combination of 2 mg estradiol valerate and at least twice or three times the ovulation inhibition dose of a synthetic gestagen and the second group consisting of 17 daily dose units of a combination of 2 mg estradiol valerate and at least triple or quadruple ovulation inhibition dose of a synthetic gestagen is formed, - there is a third phase consisting of 2 daily doses of 1 mg estradiol valerate, - And another phase consists of 2 daily dose units of pharmaceutically acceptable placebo.
[0011] VorteilhafteAusgestaltungen der Erfindung sind Dienogest, Drospirenon oder einGestagen mit mindestens dem zweifachen seiner bekannten Ovulationshemmdosisals gestagene Wirkstoffe.advantageousEmbodiments of the invention are dienogest, drospirenone or aProgestogen with at least twice its known Ovulationshemmdosisas gestagenic agents.
[0012] Daserfindungsgemäße Mehrphasenpräparat istbesonders zur oralen Applikation geeignet, aber auch intravaginale,parenterale, inklusive topische, rektale, intranasale, intrabukkaleoder sublinguale Applikationen sind als Darreichungsformen denkbar.Theinventive multi-phase preparation isespecially suitable for oral administration, but also intravaginal,parenteral, including topical, rectal, intranasal, intrabuccalor sublingual applications are conceivable as dosage forms.
[0013] DasMehrphasenpräparatwird mit den üblichenfesten oder flüssigenTrägerstoffenoder Verdünnungsmittelnund den üblicherweiseverwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechendder gewünschtenApplikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weisehergestellt.TheMultiphase productcomes with the usualsolid or liquidexcipientsor diluentsand usuallyused pharmaceutically-technical excipients accordinglythe desiredType of administration with a suitable dosage in a known mannerproduced.
[0014] Für die oraleApplikation kommen vorzugsweise Tabletten, Filmtabletten, Drageesoder Hartgelatinekapseln zur Anwendung.For the oralApplication are preferably tablets, film-coated tablets, drageesor hard gelatin capsules for use.
[0015] DieErfindung soll an einigen Anwendungsbeispielen demonstriert werden.Dabei wird insbesondere die kontrazeptive Sicherheit, das zyklischenBlutungsverhaltens der Frau sowie die Verträglichkeit der Applikationsregimenachgewiesen.TheThe invention will be demonstrated in some application examples.In particular, the contraceptive safety, the cyclicalBleeding behavior of the woman and the compatibility of the application regimesdemonstrated.
[0016] ZurBeurteilung der kontrazeptiven Sicherheit wurde grundsätzlich derHoogland-Score bestimmt, der die Follikelgröße, den Estradiol-Spiegel undProgesteronwerte verwendet Im vorliegenden Fall wurde an ausgewählten Zyklustagenradioimmunologisch die Serumkonzentration an Progesteron gemessenund die Anzahl der Ovulationen (Hoogland Score 6) und der luteinisierten,nicht-rupturierten Follikel (Hoogland Score 5) bestimmt.toAssessment of contraceptive safety was basically theHoogland score determines the follicle size, the estradiol level andProgesterone values used In this case, on selected cycle daysradioimmunologically measured the serum concentration of progesteroneand the number of ovulations (Hoogland score 6) and the luteinized,non-ruptured follicles (Hoogland Score 5).
[0017] DieZyklusstabilitätwurde anhand des fürjeden Zyklus erfassten Blutungsmusters bewertet. Dabei interessierteninsbesondere das Auftreten von Zwischenblutungen (Spotting oderDurchbruchblutung). Die Art der Erhebung war standardisiert. DieAuswertung der Daten erfolgte deskriptiv.Thecycle stabilitywas based on the foreach cycle of bleeding. Interestedin particular the occurrence of intermenstrual bleeding (spotting orBreakthrough bleeding). The type of survey was standardized. TheEvaluation of the data was descriptive.
[0018] DieVerträglichkeitvon wurde anhand subjektiver Empfindungen, wie Kopfschmerzen, depressiveVerstimmungen, Brustspannen, Magenbeschwerden (Übelkeit/Erbrechen), Ödeme undLibidoveränderungenbewertet.Thecompatibilityby was based on subjective sensations, such as headache, depressiveMoodiness, breast tenderness, stomach upset (nausea / vomiting), edema andchanges in libidorated.
[0019] FolgendesRegime kam zur Anwendung: Tage1 bis 2 3mg Estradiolvalerat/d Tage3 bis 7 2mg Estradiolvalerat/d + 2 mg Dienogest/d Tage8 bis 24 2mg Estradiolvalerat/d + 3 mg Dienogest/d Tage25 bis 26 1mg Estradiolvalerat/d Tage27 bis 28 Placebo The following regime was used: Days 1 to 2 3 mg estradiol valerate / d Days 3 to 7 2 mg estradiol valerate / d + 2 mg dienogest / d Days 8 to 24 2 mg estradiol valerate / d + 3 mg dienogest / d Days 25 to 26 1 mg estradiol valerate / d Days 27 to 28 placebo
[0020] DieStudie wurde an 93 Probandinnen im Alter von 18 bis 35 Jahren durchgeführt. DieEinnahmedauer betrug jeweils 3 Zyklen, wobei nur die Zyklen 2 und3 beobachtet wurden.TheStudy was performed on 93 subjects aged 18 to 35 years. TheTaken duration was 3 cycles, with only cycles 2 and3 were observed.
[0021] Im2. Zyklus (Primärzielvariable)ovulierten 3 von 93 Frauen (3,23%), im 3. Zyklus 2 von 92 Frauen.in the2nd cycle (primary target variable)3 out of 93 women (3.23%) ovulated, 2 of 92 women in the 3rd cycle.
[0022] Damitkonnte die sichere Ovulationshemmung von 96,77 % bei Anwendung deserfindungsgemäßen Applikationsregimedokumentiert werden. Gleichzeitig ist eine gute Veträglichkeitunter Einnahme des erfindungsgemäßen Applikationsregimeszu verzeichnen.In order tocould secure ovulation inhibition of 96.77% when using theinventive application regimesbe documented. At the same time, a good tolerabilitytaking the administration of the inventionto record.
[0023] DieStudie wurde an 93 Probandinnen im Alter von 18 bis 35 Jahren durchgeführt. DieEinnahmedauer betrug jeweils 3 Zyklen, wobei nur die Zyklen 2 und3 beobachtet wurden.TheStudy was performed on 93 subjects aged 18 to 35 years. TheTaken duration was 3 cycles, with only cycles 2 and3 were observed.
[0024] Im2. Zyklus (Primärzielvariable)ovulierten 2 von 93 Frauen (2,15 %), im 3. Zyklus 2 von 92 Frauen.in the2nd cycle (primary target variable)2 out of 93 women (2.15%) ovulated, 2 of 92 women in the 3rd cycle.
[0025] Damitkonnte auch die sichere Ovulationshemmung von 97,85 % bei Anwendungdes erfindungsgemäßen Applikationsregimedokumentiert werden. Gleichzeitig ist eine gute Veträglichkeitunter Einnahme des erfindungsgemäßen Applikationsregimeszu verzeichnen.In order tocould also secure ovulation inhibition of 97.85% when appliedthe application regime of the inventionbe documented. At the same time, a good tolerabilitytaking the administration of the inventionto record.
[0026] Mitbeiden Anwendungsbeispielen kann eine ausreichende Ovulationshemmungvon 97,85 % bzw. 96,77 % dokumentiert werden. Neueste Untersuchungenmit herkömmlichenOvulationshemmern nach Pierson R A et al., "Ortho Evra/Evra versus oral contraceptives:follicular development ...",Fer til. Steril. 80 (1), pp. 34-42 (2003) realisieren auch bei Präparaten,die sich seit langem in der breiten Anwendung als zuverlässig undsicher erwiesen haben, in einem gewissen Prozentsatz Ovulationen.Im 2. Behandlungszyklus konnten z.B. bei einem dreiphasigen Levonorgestrelenthaltenden oralen Kontrazeptivum 14 % (3 von 22), bei einem monphasischenLevonorgestrel enthaltenden oralen Kontrazeptivum (6 von 25) undbei einem triphasischen Norgestimat enthaltenden oralen Kontrazeptivum16% (4 von 25) Ovulationen beobachtet werden. Diese Werte liegendeutlich überdenen der erfindungsgemäßen Präparate,so dass bei diesen mit einer höherenZuverlässigkeitim Vergleich zu Pierson et al. gerechnet werden kann.WithBoth application examples can be sufficient ovulation inhibition97.85% and 96.77%, respectively. Latest researchwith conventionalOvulation inhibitors according to Pierson R A et al., "Ortho Evra / Evra versus oral contraceptives:"follicular development ... ",Fer til. Sterile. 80 (1), pp. 34-42 (2003) realize also with preparations,which has long been widely used as reliable andhave certainly proven ovulation in a certain percentage.In the second treatment cycle, e.g. in a three-phase levonorgestreloral contraceptive containing 14% (3 of 22), in a monphasicLevonorgestrel-containing oral contraceptive (6 of 25) andin a triphasic norgestimate oral contraceptive16% (4 of 25) ovulations are observed. These values areclearly overthose of the preparations according to the invention,so with these with a higher onereliabilityin comparison to Pierson et al. can be expected.

权利要求:
Claims (2)
[1]
Mehrphasenpräparatatzur Kontrazeption dadurch gekennzeichnet, dass dieerste Phase aus 2 Tagesdosiseinheiten des natürlichen Estrogens Estradiolvaleratzu 3 mg besteht, eine zweite Phase aus 2 Gruppen von Tagesdosiseinheitenbesteht, wobei die erste Gruppe aus 5 Tagesdosiseinheiten einerKombination von 2 mg Estradiolvalerat und mindestens der zweifachenoder dreifachen Ovulationshemmdosis eines synthetischen Gestagens unddie zweite Gruppe aus 17 Tagesdosiseinheiten einer Kombination von2 mg Estradiolvalerat und mindestens der dreifachen oder vierfachenOvulationshemmdosis eines synthetischen Gestagens gebildet wird, einedritte Phase aus 2 Tagesdosiseinheiten mit 1 mg Estradiolvaleratbesteht, und eine weitere Phase aus 2 Tagesdosiseinheiten anpharmazeutisch unbedenklichem Placebo besteht.A multiphase preparation for contraception, characterized in that the first phase consists of 2 daily doses of the natural estrogen estradiol valerate at 3 mg, a second phase consists of 2 groups of daily doses, the first group consisting of 5 daily doses of a combination of 2 mg estradiol valerate and at least twice or triple ovulation inhibition dose of a synthetic gestagen and the second group of 17 daily dose units of a combination of 2 mg estradiol valerate and at least three or four times ovulation inhibition dose of a synthetic gestagen is formed, a third phase consists of 2 daily dose units with 1 mg estradiol valerate, and another phase of 2 daily dose units at pharmaceutically acceptable placebo.
[2]
Mehrphasenpräparatnach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der synthetische gestagene WirkstoffDienogest, Drospirenon oder ein Gestagen mit mindestens dem zweifachenseiner bekannten Ovulationshemmdosis ist.A multi-phase preparation according to claim 1, characterized in that the synthetic gestagenic agent dienogest, drospirenone or a gestagen having at least twice its known Ovu lationshemmdosis is.

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