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    • 专利摘要:
    Die vorliegende Erfindung betrifft lagerstabile Erythropoietin-Flüssigformulierungen und Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung Erythropoietin-Flüssigformulierungen, die mindestens vier Aminosäuren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure, Asparaginsäure und Phenylalanin, enthalten und in denen auf die Zugabe von Konservierungsmitteln, Harnstoff oder Humanserumalbumin verzichtet werden kann.
    公开号:DE102004011663A1
    申请号:DE102004011663
    申请日:2004-03-10
    公开日:2005-09-29
    发明作者:
    申请人:Bioceuticals Arzneimittel AG；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] Dievorliegende Erfindung betrifft lagerstabile Erythropoietin-Flüssigformulierungenund Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die ErfindungErythropoietin-Flüssigformulierungen,die mindestens vier Aminosäurenausgewählaus der Gruppe bestehend aus Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure, Asparaginsäure undPhenylalanin enthalten und in denen auf die Zugabe von Konservierungsmitteln,Harnstoff oder Humanserumalbumin verzichtet werden kann.
    [0002] Erythropoietin,kurz EPO genannt, ist ein Glykoprotein, das die Bildung von Erythrocytenim Knochenmark anregt. EPO wird hauptsächlich in den Nieren gebildetund gelangt von dort aus überden Blutkreislauf zu seinem Zielort. Bei Niereninsuffizienz produzierendie geschädigtenNieren zu wenig oder überhauptkein EPO, was zur Folge hat, dass aus den Stammzellen des Knochenmarkszu wenig Erythrocyten hervorgehen. Diese renale Anämie kanndurch Verabreichung von EPO in physiologischen Mengen, die die Bildungvon Erythrocyten im Knochenmark stimulieren, behandelt werden. Daszur Verabreichung verwendete EPO kann entweder aus Humanurin gewonnenoder durch gentechnologische Methoden erzeugt werden. Da EPO im menschlichenKörpernur in geringen Spuren enthalten ist, ist die Isolierung von EPOaus der natürlichenQuelle fürtherapeutische Anwendungen praktisch unmöglich. Daher bieten gentechnischeMethoden die einzige wirtschaftliche Möglichkeit, diesen Stoff ingrößeren Mengenzu produzieren.
    [0003] Dierekombinante Herstellung von Erythropoietin ist seit der Identifizierungdes humanen Erythropoietin Gens im Jahr 1984 möglich. Seit Anfang der 90erJahre sind verschiedene Arzneimittel entwickelt worden, die humanesErythropoietin enthalten, das auf gentechnologischem Weg in eukaryontischenZellen, vor allem in CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary) produziertwurde. Die Herstellung von rekombinantem humanen Erythropoietinist beispielsweise beschrieben in EP-A-0 148 605 und EP-A-205 564.
    [0004] EPOwird üblicherweisein flüssigerForm formuliert und wird als solche intravenös oder subkutan injiziert.Allerdings ergeben sich bei der Flüssigformulierung von EPO Problemehinsichtlich der Stabilität.Diese sind möglicherweiseauf eine Zerstörungder Erythropoietin-Moleküle durchkatalytische Effekte der Oberflächeder zur Aufbewahrung dienenden Behältnisse zurückzuführen. Des Weiteren wird vermutet,dass eine Adsorption der EPO-Moleküle an dieGefäßwand eintrittund es hierdurch zu einem Verlust an Protein und Aktivität kommt.Daher wurden in der Vergangenheit verschiedene Ansätze verfolgt,Flüssigformulierungenvon EPO durch Zusatz verschiedener Stoffe zu stabilisieren. Zu diesenstabilisierenden Verbindungen gehören zum Beispiel polymere Substanzenwie Polyethylenglykol, Dextrane und Gelatine, sowie verschiedeneZucker und Zuckeralkohole, anorganische Salze und Thiolverbindungen.Häufigwerden auch Serumproteine wie Humanserumalbumin (HSA) zugesetzt.Die Verwendung dieser Serumproteine ist allerdings aus allergenerund immunologischer Sicht nicht wünschenswert.
    [0005] InEP-A-0 306 824 wird die Verwendung verschiedener Aminosäuren alsStabilisatoren in EPO-Formulierungen beschrieben, wobei die Aminosäuren zusammenmit Harnstoff zur Stabilisierung des EPO eingesetzt werden. Zudemerfolgt die Lagerung der in EP-A-0 306 824 beschriebenen Formulierungennicht in flüssigerForm, sondern als Lyophilisat, das unmittelbar vor der Anwendungmit Wasser rekonstituiert wird.
    [0006] InEP-A-0 607 156 werden EPO-Formulierungen beschrieben, die dank derGegenwart eines Konservierungsmittel stabil und haltbar sind.
    [0007] Aufgabeder vorliegenden Erfindung ist es, eine lagerstabile EPO-Zubereitungherzustellen, die in flüssigerForm überlängereZeit gelagert werden kann und die ohne Zusatzstoffe wie HSA, Harnstoffoder Konservierungsmittel auskommt. Auf diese Weise soll eine stabileEPO-Flüssigformulierungbereitgestellt werden, die möglichstjedes Risiko fürdie Verträglichkeitder Formulierung vermeidet.
    [0008] DieseAufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durchden Gegenstand des Anspruchs 1. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen definiert.
    [0009] Eswurde gefunden, dass EPO-Zusammensetzungen, die eine bestimmte Kombinationvon Aminosäurenenthalten, auch bei Abwesenheit von HSA, Harnstoff oder polymerenStabilisierungsmitteln in flüssiger Form über längere Zeitstabil gelagert werden können,ohne dass es zu signifikanten Stabilitätsverlusten kommt.
    [0010] Dievorliegende Erfindung betrifft somit eine lagerstabile Erythropoietin-Flüssigformulierung,die (i) mindestens vier Aminosäuren, ausgewählt ausder Gruppe bestehend aus Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure, Asparaginsäure undPhenylalanin enthält, (ii) frei von Konservierungsmitteln, Harnstoff und Serumproteinenist, und (iii) nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert wurde.
    [0011] Ineiner besonders bevorzugten Ausführungsformist zusätzlichdie AminosäureGlycin enthalten.
    [0012] Dieerfindungsgemäße Flüssigformulierungbietet nicht nur die Vorteile, dass sie auf potentiell immunogeneVerbindungen verzichtet und insgesamt eine möglichst geringe Anzahl vonverschiedenen Verbindungsklassen enthält, sondern sie erfordert auchin keiner Phase der Herstellung eine Lyophilisierung. Hierdurchwerden zum einen die mit einer Lyophilisierung verbundenen Kosteneingespart, zum anderen werden die Risiken mechanischer Probleme,z.B. wenn sich das Lyophilisat nicht in vollständiger oder ausreichender Weiserekonstituieren lässt,vermieden.
    [0013] Unterdem Begriff "lagerstabil" wird im Rahmen dervorliegenden Erfindung verstanden, dass der Gehalt an aktiven EPO-Molekülen nachdreimonatiger Lagerung der EPO-Flüssigformulierung bei 25°C immer noch80% oder mehr der Ausgangskonzentration beträgt. Vorzugsweise beträgt der Restgehaltan EPO-Aktivitätnach dreimonatiger Lagerung bei 25°C noch mindestens 85%, bevorzugtermindestens 90% und am meisten bevorzugt mindestens 95% der Ausgangsaktivität. Die Aktivität des Erythropoietinskann mittels üblicherAktivitätstests,wie sie bereits fürEPO im Stand der Technik beschrieben sind, bestimmt werden, siehe ergänzend auchEuropean Pharmacopoeia, 01/2002:1316 (4th edition).
    [0014] Unterdem Begriff "Flüssigformulierung" wird im Rahmen dervorliegenden Erfindung verstanden, dass die Formulierung von Erythropoietinzusammen mit den anderen in der Formulierung enthaltenen Stoffenin keiner Phase des Herstellungsprozesses lyophilisiert wird unddie Formulierung fürdie intravenöseoder subkutane Applikation als Injektions- oder Infusionslösung bestimmt ist.
    [0015] Dieerfindungsgemäße Formulierungenthältkeine Aminosäuren,bei denen es sich nicht um Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Phenylalaninoder Glycin handelt. Bevorzugt enthält die Formulierung keine anderenAminosäurenals Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure, Phenylalanin und Glycin.Insbesondere enthältdie EPO-Formulierunggemäß der vorliegendenErfindung keine basischen Aminosäuren.Ebenfalls enthältdie Formulierung keine Aminoessigsäure. Die zwingende Abwesenheitvon Serumproteinen oder anderen stabilisierenden Proteinen, vonHarnstoff und Konservierungsmitteln in der erfindungsgemäßen Formulierungwurde bereits oben angesprochen.
    [0016] DieKonzentration von Isoleucin und Leucin, soweit diese in der Formulierungenthalten sind, beträgt jeweils0,25 bis 1,5 g/l, bevorzugt 0,5 bis 1,25 g/l und besonders bevorzugt1,0 g/l.
    [0017] DieKonzentration von Glutaminsäureund Asparaginsäure,soweit sie in der Formulierung enthalten sind, beträgt 0,1 bis0,5 g/l, bevorzugt 0,2 bis 0,4 g/l und besonders bevorzugt 0,25g/l.
    [0018] DieKonzentration von Threonin, soweit diese Aminosäure in der Formulierung enthaltenist, beträgt 0,1bis 0,5 g/l, bevorzugt 0,2 bis 0,4 g/l, besonders bevorzugt 0,25g/l.
    [0019] DieKonzentration von Phenylalanin, soweit diese Aminosäure in derFormulierung enthalten ist, beträgt0,2 bis 1,0 g/l, bevorzugt 0,3 bis 0,8 g/l und besonders bevorzugt0,5 g/l.
    [0020] DieKonzentration von Glycin in der erfindungsgemäßen Formulierung beträgt, soweitdiese Aminosäurein der Formulierung enthalten ist, 2,0 bis 10,0 g/l, bevorzugt 5,0bis 8,0 g/l und besonders bevorzugt 7,5 g/l.
    [0021] DasErythropoietin, das sich zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Formulierungeneignet, ist rekombinantes Erythropoietin, hergestellt in eukaryontischenZellen. Bevorzugt wird das rekombinante Erythropoietin in Säugerzellen,besonders bevorzugt in CHO-Zellen hergestellt, wie z.B. beschriebenin EP-A-0 205 564 und EP-A-0 148 605. Nach der Fermentation, dienach herkömmlichenProtokollen erfolgt, findet eine Aufreinigung des rekombinantenErythropoietins mittels chromatographischer Methoden statt. Sowohldie Fermentierung als auch die Reinigung des Proteins sind ebenfallsim Stand der Technik beschrieben, z.B. in EP-A-0 830 376. Die Reinigungvon Erythropoietin ist auch Gegenstand von EP-A-0 228 452, EP-A-0428 267 und WO-A-03/045996. Aber auch andere übliche Reinigungstechnikenund Abfolgen von Reinigungsschritten können angewandt werden.
    [0022] Unter „Erythropoietin" wird im Rahmen dervorliegenden Erfindung jedes Protein verstanden, das in der Lageist, die Erythrocyten-Bildung im Knochenmark zu stimulieren undgemäß dem inder Europäischen Pharmacopoeia(Ph. Eur.; 01/2002:1316) beschriebenen Assay eindeutig als Erythropoietinidentifiziert werden kann (Bestimmung der Aktivität in polycythämischenoder normocythamischen Mäusen).Bei dem Erythropoietin kann es sich um das wildtypische humane Eythropoietinoder um eine Variante davon mit einem oder mehreren Aminosäureaustauschen,-deletionen oder -additionen handeln. Ebenso kann es sich bei demin der erfindungsgemäßen Formulierungenthaltenen Erythropoietin um ein Konjugat handeln, in dem das Protein z.B.in konjugierter Form mit Polymeren, wie z.B. Polyalkylenglykolenvorliegt, sog. PEGyliertes Erythropoietin.
    [0023] Dieerfindungsgemäße Formulierungenthältin einer bevorzugten Ausführungsformweder Zucker noch Zuckeralkohole zur Stabilisierung. Es ist ebenfallsbevorzugt, dass die Formulierung keine polymeren Verbindungen alsStabilisierungsmittel enthält.Die Formulierung ist zudem frei von Konservierungsmitteln, wobeihierunter Substanzen verstanden werden, die üblicherweise als Konservierungsmittelzur Erhöhungder Haltbarkeit eingesetzt werden und in den dabei üblichenKonzentrationen bakterizid wirken. Insbesondere enthält die Formulierungkeine Konservierungsmittel wie Chlorethon, Benzylalkohol, pChlor-m-Kresolund Pyrokohlensäure-Dialkylesterund Benzalkoniumchlorid.
    [0024] DerpH-Wert der Formulierung liegt nicht wesentlich über dem pH-Wert des Blutes,also möglichst nicht über 7,4.Der pH-Wert der Formulierung beträgt in der Regel zwischen 6,0und 7,4, bevorzugt zwischen 6,5 und 7,4 und besonders bevorzugtzwischen 7,0 und 7,4. Der pH-Wert wird, falls eine Einstellung inden angestrebten pH-Bereich erforderlich ist, mit geeigneten Lösungen eingestellt,wenn eine Erniedrigung des pH-Werts angezeigt ist, mit sauren Lösungen,wenn eine Erhöhungerzielt werden soll, mit basischen Lösungen. Bevorzugt wird derpH-Wert mit HCl bzw. NaOH eingestellt.
    [0025] AlsLösungsmittelwird bevorzugt reines Wasser fürInjektionszwecke verwendet. Aber auch andere für pharmazeutische Zubereitungengeeignete und üblicheLösungsmittelkönneneingesetzt werden.
    [0026] Beidem eingesetzten Puffer kann es sich um jeden physiologisch verträglichenPuffer handeln, der es ermöglicht,in den fürInjektions- bzw. Infusionslösungenerforderlichen Konzentrationen in dem oben angegebenen pH-Bereichzu puffern. Geeignete Puffer sind z.B. Phosphat, Citrat, Carbonatund HEPES. Die Verwendung eines Phosphatpuffers ist bevorzugt. DiePufferverbindung bzw. -verbindungen werden in einer Konzentrationvon etwa 20 bis 100 mM, bevorzugt 30 bis 80 mM und besonders bevorzugt40 bis 60 mM eingesetzt.
    [0027] Alsweitere Komponente enthältdie erfindungsgemäße Formulierungin einer bevorzugten Ausführungsformein oberflächenaktivesMittel. Die Verwendung eines Detergens soll die Adsorption von EPOan die Gefäßwände verringern.Hierzu reichen in der Regel geringe Mengen eines Detergens aus.Grundsätzlich kannjedes physiologisch verträglicheDetergens im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Besondersgeeignet sind Polyoxyethylensorbitanalkylester oder Sorbitantrioleat,wobei Polyoxyethylensorbitanalkylester besonders bevorzugt sind.Bei dem Polyoxyethylensorbitanalkylester handelt es sich bevorzugtum Polysorbat 20 und/oder Poylsorbat 80, wobei Polysorbat 20 ammeisten bevorzugt ist. Die Konzentration des Detergens beträgt zwischen0,01 bis 1,0 g/l, bevorzugt zwischen 0,05 und 0,2 g/l und am meistenbevorzugt 0,1 g/l.
    [0028] Weiterhinenthältdie Formulierung in bevorzugten Ausführungsformen geringe Mengeneines physiologisch verträglichenKomplexbildners. Bei dem Komplexbildner handelt es sich zum Beispielum Calciumsalze, Citrat oder EDTA. Besonders bevorzugt sind im Rahmender vorliegenden Erfindung Calcium-enthaltende Salze, wie z.B. Calciumchlorid.Die Konzentration des Calciumsalzes beträgt zwischen 0,005 und 0,05g/l, bevorzugt zwischen 0,008 und 0,012 g/l und besonders bevorzugt0,01 g/l.
    [0029] ZurEinstellung der Osmolalitätkann jedes geeignete Salz eingesetzt werden. Bevorzugt wird hierzu Natriumchloridverwendet. Dabei liegt die Konzentration des Natriumchlorids imBereich von 0,5 bis 2,5 g/l, bevorzugt zwischen 1,0 und 2,0 g/lund besonders bevorzugt zwischen 1,3 und 1,6 g/l.
    [0030] DieOsmolalitätder Flüssigformulierungbeträgt200 bis 400 mosmol/kg, bevorzugt 250 bis 300 mosmol/kg und am meistenbevorzugt 260 bis 290 mosmol/kg.
    [0031] Einebevorzugte Ausführungsformder Erfindung sieht eine EPO-Flüssigformulierungvor, die neben dem Wirkstoff EPO die Aminosäuren Leucin, Isoleucin, Threonin,Glutaminsäure,Phenylalanin und Glycin, Calciumchlorid, Polysorbat, Phospatpufferund Natriumchlorid enthält,wobei weitere Inhaltsstoffe nicht vorhanden sind.
    [0032] DieWirksamkeit des verwendeten Erythropoietins sollte nicht unter 100.000IE/mg liegen (siehe auch European Pharmacopoeia, 01/2002:1316 (4thedition). Bevorzugt hat das EPO eine Aktivität von mindestens 110.000 IE/mg,besonders bevorzugt von mindestens 120.000 IE/mg.
    [0033] DieKonzentration an Erythropoietin richtet sich nach der jeweils erwünschtenWirkstoffkonzentration in der Fertigspritze. Typische EPO-Konzentrationenliegen zwischen 1500 IE/ml bis 40.000 IE/ml, siehe z.B. HandelsprodukteNeoRecormon®,Erypo® inROTE LISTE 2004.
    [0034] DieKomponenten der Formulierung könnenvon üblichenQuellen bezogen werden, z.B. von der Firma Sigma oder der FirmaMerck.
    [0035] DieHerstellung der Formulierung kann nach im Stand der Technik üblichenMethoden erfolgen.
    [0036] DieErfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen EPO-Flüssigformulierung.Dabei werden die oben genannten Bestandteile der Formulierung ineinem wässrigenPuffer gelöst. Beidem wässrigenPuffer handelt es sich, wie oben ausgeführt, vorzugsweise um einenPhosphatpuffer.
    [0037] Ineiner bevorzugten Ausführungsformdes erfindungsgemäßen Verfahrenszur Herstellung der Flüssigformulierungwird zunächstdas Lösungsmittel,bevorzugt Wasser fürInjektionszwecke, vorgelegt und anschließend Natriumdihydrogenphosphat-Dihydratund Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat als Puffer, Calciumchlorid,Natriumchlorid und die eingesetzten Aminosäuren, bei denen es sich bevorzugtum Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure undPhenylalanin handelt, in dem Lösungsmittelgelöst.Nach vollständiger Auflösung derBestandteile wird eine Lösungvon Polysorbat (in dem jeweiligen Lösungsmittel) zugegeben. Schließlich wirdim nächstenSchritt eine Lösungvon Erythropoietin (in dem jeweiligen Lösungsmittel) zugegeben.
    [0038] Während derHerstellung und am Ende der Herstellung wird der pH-Wert der Lösung bestimmtund falls erforderlich in den Bereich zwischen 7,0 und 7,4 korrigiert,unter Einsatz geeigneter Lösungen,insbesondere NaOH oder HCl.
    [0039] Schließlich wirddie fertige Flüssigformulierungin ein geeignetes Behältnisabgefüllt,in dem es bis zur Applikation gelagert wird. Bei dem Behältnis handeltes sich insbesondere um Fertigspritzen, Durchstichflaschen oderAmpullen.
    [0040] Diefolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie einzuschränken.
    [0041] Herstellungeiner Flüssigformulierungvon Erythropoietin mit einer Wirkstoffstärke von 3.333 IE/ml.
    [0042] SämtlicheInhaltsstoffe weisen eine Qualitätgemäß Europäischer Pharmacopoeia(Ph. Eur.) auf.
    [0043] DieGehalte der einzelnen Bestandteile pro Fertigspritze entsprechenmit Ausnahme des Gehalts an Erythropoietin denen in Beispiel 1.Der Gehalt an Erythropoietin beträgt in diesem Fall 10.000 IE/ml.
    [0044] DieFormulierungen werden in Glasspritzen abgefüllt und als Fertigspritzengelagert.
    [0045] Beieiner exemplarischen Ansatzgröße von 1l, einem beispielhaften Proteingehalt von 1.000 μg/ml und einer Aktivität von 130.000IE/mg Protein ergibt sich die in nachfolgender Tabelle angegebeneZusammensetzung (angenommene Dichte des Wirkstoffbulks: 1,008 g/l).
    [0046] Dabeiwird eine Wirkstofflösunghergestellt, enthaltend Erythropoietin, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydratund Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid und Wasser,deren Zusammensetzung in die Berechnung der einzuwiegenden Mengender entsprechenden Bestandteile mit einfließt.
    [0047] 80%des Wassers fürInjektionszwecke werden in den Ansatzbehälter vorgelegt. Die Temperaturdes Wassers wird kontrolliert, sie soll unter 25°C betragen. Anschließend erfolgtvorsichtig unter Rührenund Stickstoffschutz die Zugabe der entsprechenden eingewogenenMengen laut oben angegebener Zusammensetzung: Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat,Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat, Calciumchlorid, Glycin, Leucin,Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure,Phenylalanin und Natriumchlorid. Die Lösung wird bis zur vollständigen Auflösung allerBestandteile zu einer homogenen Lösung, mindestens aber 15 Minutengerührt.Anschließendwird das Polysorbat 20 in Form einer separat hergestellten Lösung inWasser fürInjektionszwecke in den Ansatzbehälter gegeben. Die Lösung wirdmindestens 15 Minuten gerührt.
    [0048] ZurpH-Wert-Einstellung werden im Ansatzbehälter Temperatur und pH-Wertdes Ansatzes überprüft. DieTemperatur soll zwischen 18 und 25°C liegen. Der pH-Wert soll ineinem Bereich von 7,0 – 7,4liegen. Liegt der pH-Wert höherals 7,4, wird er mit 0,1 n Salzsäureeingestellt. Liegt der pH-Wert niedriger als pH 7,0, wird die Korrekturmit 0,1 n Natriumhydroxid-Lösungvorgenommen. Die Lösungim Ansatzbehälterwird 10 Minuten gerührt.
    [0049] NachEinstellung des pH-Wertes wird die entsprechende Menge des Erythropoietin-Proteinsin den Ansatzbehältergegeben.
    [0050] Nochmalswerden die Temperatur (Soll zwischen 18 und 25°C) und der pH-Wert des Ansatzes überprüft. Liegtder pH-Wert höherals 7,4 bzw. niedriger als 7,0 wird mit 0,1 n Salzsäure resp.0,1 n Natriumhydroxid-Lösungkorrigiert.
    [0051] MitWasser fürInjektionszwecke wird auf das berechnete Endgewicht der Lösung imAnsatzbehälter aufgefüllt undanschließendmindestens 15 Minuten gerührt.Gegebenenfalls muss der pH-Wert noch einmal wie oben angegeben inden Bereich zwischen 7,0 und 7,4 korrigiert werden. Die fertigeEPO-Flüssigformulierungwird in Fertigspritzen abgefüllt,die nach dem Befüllenmit Kolbenstopfen verschlossen werden.
    [0052] DieLangzeitstabilitätder erfindungsgemäßen EPO-Formulierungenwurde im Vergleich zu Referenzprodukten überprüft. Als Referenz dienten inder Regel die Handelsprodukte NeoRecormon® undErypo®.Getestet wurden verschiedene Zeiträume (bis zu 6 Monaten) undverschiedene Temperaturen (bis 40°C).Die erfindungsgemäßen Formulierungenzeigten dabei eine Stabilität,die mit denen der Flüssigformulierungendes Standes der Technik durchaus vergleichbar war.
    权利要求:
    Claims (17)
    [1] Lagerstabile Erythropoietin-Flüssigformulierung,die (i) mindestens vier Aminosäuren ausgewählt aus der Gruppe bestehendaus Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure, Asparaginsäure undPhenylalanin enthält, (ii)frei von Konservierungsmitteln, Harnstoff und HSA ist, und (iii)nicht aus einem Lyophilisat rekonstitutiert wurde.
    [2] Formulierung nach Anspruch 1, wobei des weiterenGlycin enthalten ist.
    [3] Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, weiter umfassendein nichtionogenes Detergenz.
    [4] Formulierung nach Anspruch 3, wobei es sich bei demDetergenz um einen Polyoxyethylensorbitanalkylester handelt.
    [5] Formulierung nach Anspruch 4, wobei es sich bei demPolyoxyethylensorbitanalkylester um Polysorbat 20 oder Polysorbat80 handelt.
    [6] Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Osmolalität 250 mosmol/kgbis 300 mosmol/kg beträgt.
    [7] Formulierung nach Anspruch 6, wobei die Osmolalität mit Natriumchlorideingestellt ist.
    [8] Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, weiter enthaltendeinen physiologisch verträglichen Puffer.
    [9] Formulierung nach Anspruch 8, wobei der Puffer einPhosphatpuffer ist.
    [10] Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis9, wobei der pH-Wert zwischen 7,0 und 7,4 liegt.
    [11] Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis10, weiter enthaltend Calciumionen.
    [12] Formulierung nach Anspruch 11, wobei die Calciumionenaus Calciumchlorid stammen.
    [13] Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis12, wobei die Konzentration von Isoleucin und Leucin, soweit enthalten,jeweils 0,25 bis 1,5 g/l beträgt.
    [14] Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis13, wobei die Konzentration von Glutaminsäure und Asparaginsäure, soweitenthalten, 0,1 bis 0,5 g/l beträgt.
    [15] Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis14, wobei die Konzentration von Threonin, soweit enthalten, 0,1bis 0,5 g/l beträgt.
    [16] Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis15, wobei die Konzentration von Phenylalanin, soweit enthalten,0,2 bis 1,0 g/l beträgt.
    [17] Formulierung nach einem der Ansprüche 2 bis16, wobei die Konzentration von Glycin, soweit enthalten, 2,0 bis10,0 g/l beträgt.
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