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    • 专利摘要:
    Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Nachweis eines oder mehrerer Analyten in einer Probe, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine oder mehrere Reaktionskammer/-kammern und/oder einen oder mehrere Reagenzapplikations-Kanal/-Kanäle und ein oder mehrere Kapillarsystem(e) und ein oder mehrere Negativ-Gefäß(e) umfasst. DOLLAR A Des Weiteren betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Nachweis eines oder mehrerer Analyten in einer Probenflüssigkeit durch Sichtbarmachung von Agglutination, dadurch gekennzeichnet, dass man a) die Probenflüssigkeit mit einem Reagenz in Kontakt bringt, b) das Reaktionsgemisch dem Einwirken von Gravitation oder Magnetismus aussetzt, wobei das Reaktionsgemisch das Kapillarsystem der erfindungsgemäßen Vorrichtung passiert, an welches sich ein Negativ-Gefäß der erfindungsgemäßen Vorrichtung anschließt, und c) die Reaktion zwischen dem Analyten und dem Reagenz bestimmt, und ein solches Verfahren, bei dem während des Verfahrensschritts b) das Reaktionsgemisch mit einem weiteren Reagenz in Kontakt gebracht wird. DOLLAR A Weiter betrifft die Erfindung ein solches genanntes Verfahren, wobei die Reihenfolge der einzelnen Verfahrensschritte aus a) und b) untereinander vertauscht wird, insbesondere das Inkontaktbringen der Probenflüssigkeit mit einem Reagenz erst während dem Einwirken von Gravitation oder Magnetismus erfolgt.
    公开号:DE102004005193A1
    申请号:DE102004005193
    申请日:2004-02-02
    公开日:2005-08-25
    发明作者:
    申请人:Medion Grifols Diagnostics AG；
    IPC主号:B01L3-00
    专利说明:
    [0001] Dievorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahrenzum Nachweis eines oder mehrerer Analyten in einer Probenflüssigkeitdurch Sichtbarmachung von Agglutinationsreaktionen, insbesondereHämagglutinations-oder Partikelagglutinationsreaktionen.
    [0002] Methodenzum Nachweis von Analyten durch Hämagglutinations- sowie Partikelagglutinationstestssind bekannt. FürHämagglutinationstests sindVerfahren bekannt, bei denen Hämagglutinate durcheinen Zentrifugationsschritt durch eine inerte Matrix von einzelnennicht-agglutinierten Erythrozyten getrennt werden (z. B. EP-A-0194212, EP-A-0305337,EP-A-0485228, EP-A-0725276). Gemässdiesen Verfahren werden agglutinierte Erythrozyten auf oder in derinerten Matrix festgehalten und können damit von nicht-reagierendeneinzelnen Erythrozyten getrennt werden, welche die Matrix durchdringenkönnenund am Boden des Reaktionsgefäßes sedimentieren.
    [0003] DieTrennmatrizes sind üblicherweiseporöse Matrizes(beispielsweise aus Glas); Gekugel-Matrizes (beispielsweise ausSephadex, Sephacryl, Agarose: EP-A-0194212, EP-A-0305337) oder Glaskugel-Matrizes(EP-A-0725276).
    [0004] Allendiesen Systemen ist gemeinsam, dass die Trennmatrix und das Trägerelementsystemzwei getrennte Komponenten umfassen. Dasselbe gilt für ebenfallsoffenbarte Methoden, bei denen anstelle von Kügelchen poröse bzw. Filter-Matrizes verwendetwerden. Das Trägerelementsystemwird jeweils mit herkömmlichen(Makro-) Spritzgussmethoden gefertigt.
    [0005] Diegenannten Matrizes werden in der blutgruppenserologischen Diagnostikverwendet, insbesondere zur Sichtbarmachung von Hämagglutinationsreaktionen.Sie weisen allgemein Parameter nach, die besonders im Zusammenhangmit Transfusionen bzw. dem Morbus Hämolyticus Neonatorum von Bedeutungsind. Dabei handelt es sich unter anderem um den Nachweis von Antigenenauf der Oberflächeder Erythrozyten, die fürdie Blutgruppen charakteristisch sind. Weitere wichtige Antigensystemebefinden sich auch auf Thrombozyten, Granulozyten, Lymphozyten,die ebenfalls bei Transfusion und/oder Transplantation eine Rollespielen. Des weiteren könnenin ähnlicherWeise hämagglutinierendeViren nachgewiesen werden.
    [0006] Diegenannten Matrizes, insbesondere Gelkugelmatrizes, werden ebenfallsfür Partikelagglutinationstestseingesetzt. Bislang wird jedoch nur mit synthetischen Partikelngearbeitet, die enge Spezifikationen erfüllen, insbesondere eine hohespezifische Dichte und einen geringeren Durchmesser als Erythrozytenaufweisen (z.B. spezifische Dichte >/= 1,1; Durchmesser < 5 μm;vgl. EP-0849595).
    [0007] Diebekannten Verfahren weisen eine Reihe von Nachteilen auf. Durchdie Zentrifugation wird zwar eine räumliche Trennung von hämagglutinierten undeinzelnen Erythrozyten erreicht, die Reaktionsmatrix für positiveund negative Reaktionen umfasst jedoch ein einziges Kompartiment,so dass der Übergangvon negativen (nicht-agglutiniert) zu positiven (agglutiniert) Reaktionenfließendist und die Ergebnisauswertung damit einer gewissen Subjektivität unterliegt.Besonders bei schwach positiven Reaktionen kann die unscharfe Abgrenzungzu negativen Ergebnissen zu Interpretationsschwierigkeiten führen. Weiterhinhängt dieReproduzierbarkeit der bekannten Verfahren, die insbesondere mitGelkugel-Matrix funktionieren, stark von der Qualität der Matrix, üblicherweisePolyacrylamid-Gelkügelchen,ab. Diese Gele weisen von einer Charge zur anderen Unterschiedeauf, die bei gleicher Probe zu unterschiedlich starken Nachweisreaktionenführenkönnen.Dies erschwert die Standardisierung und Reproduzierbarkeit der Ergebnisse.Die Empfindlichkeit der Gelpartikel gegenüber jeglicher Art von Scher kräften mitder Folge von insbesondere gebrochenen Gelpartikeln ist ein weiteresProblem, das zu verfälschtenReaktionen führenkann. Ferner ist allen hier erwähnten Matrizesgemeinsam, dass sie dreidimensional sind und ein großer Bestandteildes Matrixraumes aus den Matrixpolymeren besteht, was dazu führt, dass einTeil der farbigen Partikel, die in der Matrix eingeschlossen sind,für dasbloßeAuge verborgen bleiben, also nicht zur Detektion beitragen können. Weiterhinsind diese Verfahren fürden Nachweis von Thrombozyteneigenschaften an intakten Thrombozytenwenig geeignet, da Thrombozyten das Gel nur schlecht passieren können.
    [0008] Aufgabeder vorliegenden Erfindung ist es daher, die im Hinblick auf denStand der Technik angeführtenNachteile, insbesondere die unscharfe Trennung des Nachweises vonschwach positiven gegenübernegativen Reaktionen in den bekannten Matrizes und die Lot-zu-Lot-Schwankungenin Gel-Matrizes, zu überwinden,ohne dabei auf die Vorteile der Verfahren gemäss Stand der Technik, wie z. B.die mechanische Stabilitätder in der Matrix festgehaltenen Agglutinate (stabiler Endpunkt)verzichten zu müssen.Insbesondere soll eine Trenn-Matrix in Abwesenheit von Gelpartikelnbereitgestellt werden, d. h. es soll ein Raum ohne Matrix im bekannten,engeren Sinne bereitgestellt werden, in dem die Bereiche für positiveund negative Reaktionen ohne fließenden Übergang räumlich getrennt sind.
    [0009] DieseAufgabe wird erfindungsgemäß gelöst zum einendurch eine Vorrichtung zum Nachweis eines oder mehrerer Analytenin einer Probe, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine oder mehrereReaktionskammer/-kammern und/oder einen oder mehrere Reagenzapplikations-Kanal/-Kanäle und einoder mehrere Kapillarsystem(e) und ein oder mehrere Negativ-Gefäß(e) umfasst.
    [0010] DasKapillarsystem der erfindungsgemäßen Vorrichtung,das sich vorzugsweise einer Reaktionskammer oder einem Reagenzapplikationskanalanschließt,ist integraler Bestandteil eines Trägerelements, welches vorzugsweiseaus synthetischen Materialien besteht, beispielsweise Polyethylen,Polypropylen, Polystyrol, Topas oder Polymethylmetacrylat, und istselbst Matrix-frei.
    [0011] EinKapillarsystem umfasst mindestens eine Kapillare einer Kapillarebeneoder eine oder mehrere Kapillaren, die in eine oder mehrere Kapillarebenen verzweigtoder verjüngtsind. Es umfasst in einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtungeine oder mehrere Kapillaren, die sich stufenweise in weitere Kapillarebenenverjüngen,die jeweils untereinander angeordnet sind, und sich am Ende in einem Negativ-Gefäß sammeln.Das Kapillarsystem umfasst mindestens eine Kapillare einer Ebene,die in ein Negativ-Gefäß mündet. Ineiner Ausführungsform derErfindung sind pro Kapillarebene mehrere Kapillaren nebeneinanderoder gebündeltangeordnet. Vorzugsweise besitzen nebeneinander oder gebündelt angeordneteKapillaren einer Kapillarebene die gleiche Durchtrittsfläche für die zutestende Flüssigkeit.Die Durchtrittsflächeder Kapillare oder der Kapillaren einer Kapillarebenen wird um sokleiner, je weiter distal sie von der Reaktionskammer angeordnetsind.
    [0012] EineAusführungsformder erfindungsgemäßen Vorrichtungumfasst ein Kapillarsystem mit nur einer Kapillare einer Kapillarebene.Beispielhaft weist die Durchtrittsfläche einer Kapillare dabei wenigerals 250.000 μm2 auf.
    [0013] Ineiner bevorzugten Ausführungsformsind die Kapillarebenen des Kapillarsystems durch Kammern verbunden,deren Durchtrittsflächevorzugsweise genauso groß ist,wie diejenige der Kapillare mit dem größten Durchmesser, wobei dieKammern vorzugsweise der Entlüftungbzw. dem Druckausgleich dienen. In einer weiteren Ausführungsformder erfindungsgemäßen Vorrichtungweisen nebeneinander angeordnete Kapillaren einer KapillarebeneVerbindungsstege auf, durch die sie miteinander verbunden sind.
    [0014] Ineiner bevorzugten Ausführungsformsind die Kapillaren (sofern es sich um mehr als eine Kapillare handelt)der erfindungsgemäßen Vorrichtungin jeder Ebene parallel nebeneinander und nicht gebündelt angeordnet,wodurch die Farbe der Partikel optimal für die Detektion genutzt werdenkann.
    [0015] Dieerfindungsgemäße Vorrichtungweist vorzugsweise einen Reagenzapplikationskanal auf. In einerbesonders bevorzugten Ausführungsform dererfindungsgemäßen Vorrichtungist der Reagenzapplikations-Kanal mit einem Reagenz, beispielhaft einPuffer, Verstärkerlösungen,Antikörper,vorbefüllt. Beispielhaftweist der Reagenzapplikationskanal das 1,2-fache Volumen im Vergleichzum Kapillarsystem plus Negativ-Gefäß auf.
    [0016] Ineiner bevorzugten Ausführungsformder erfindungsgemäßen Vorrichtungweist das Negativ-Gefäß eine nachunten sich verengende, schmaler werdende Form auf, beispielhaftpfeilartig nach unten zugespitzt oder U-förmig. Es ist an seiner Oberseitevorzugsweise mindestens so breit wie die Breite der Summe der Kapillarender untersten Kapillarebene. Die Oberseite des Negativ-Gefäßes verläuft im rechtenWinkel oder in jedem anderen Winkel, insbesondere kleinerem Winkelzum Kapillarsystem. Das Negativ-Gefäß weist in einer Ausführungsformvorzugsweise ein größeres Volumenauf, als das Volumen des gepackten Sediments der eingesetzten Zellenoder Partikel. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Volumendes Negativ-Gefäßes mindestens0,8 mal so groß wiedas Volumen des gesamten Kapillarsystems.
    [0017] Ineiner weiteren bevorzugten Ausführungsformbefindet sich am Negativ-Gefäß mindestensein Entlüftungskanal,bevorzugt an der breitesten Stelle eines Negativ-Gefäßes, dessenVerbindung zur unteren Ebene des Kapillarsystems vorzugsweise breiter istals die Breite der Summe der Kapillaren der untersten Kapillarebene,der vorzugsweise außerhalb desKapillarsystems nach oben verläuft.
    [0018] Ineiner besonders bevorzugten Ausführungsformsind mehrere erfindungsgemäße Vorrichtungen(Reaktoren), jeweils mindestens umfassend eine Reaktionskammer,und/oder einen Reagenzapplikations-Kanal und ein Kapillarsystemund ein Negativ-Gefäß, parallelnebeneinander in ein synthetisches Trägerelement zusammengefasst.Beispielsweise vorhandene Entlüftungskanäle führen durch dasTrägerelementnach oben. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können Teilbereicheder Außenwandeines Reaktors, vorzugsweise im Bereich des Kapillarsystems alsoptische Linse ausgestaltet sein, die der Wand eines einzelnen Reaktors bzw.der gesamten erfindungsgemäßen Vorrichtung dieFunktion einer Lupe verleiht, um die Ablesung schwacher Reaktionenzu erleichtern.
    [0019] Einweiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung insbesonderein der blutgruppenserologischen Diagnostik, vorzugsweise zur Bestimmungvon menschlichen und tiertschen Blutgruppen, Antikörpern gegen Blutgruppen,zur Bestimmung von Thrombozytenmerkmalen und gegen Thrombozytengerichteten Antikörpern,zur Bestimmung von Leukozytenmerkmalen und gegen Leukozyten gerichtetenAntikörpern,zum Nachweis hämagglutinierenderViren, zum Nachweis von Antikörperngegen Peptide, Proteine, Kohlenhydrate, Nukleinsäuren, Viren, Bakterien, Parasiten,zum Nachweis viraler, bakterieller und parasitärer und anderer Antigene und/oderzum Nachweis von Autoantikörpernund Antikörperngegen Allergene.
    [0020] Einweiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Nachweiseines oder mehrerer Analyten in einer Probenflüssigkeit durch Sichtbarmachungvon Agglutination, dadurch gekennzeichnet, dass man a) die Probenflüssigkeitmit einem Reagenz in Kontakt bringt, b) das Reaktionsgemisch demEinwirken von Gravitation, insbesondere durch Zentrifugation oderMagnetismus aussetzt, wobei das Reaktionsgemisch das Kapillarsystemder Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 passiert, an welchessich ein Negativ-Gefäß der Vorrichtung nacheinem der Ansprüche1 bis 13 anschließtund c) die Reaktion zwischen dem Analyten und dem Reagenz bestimmt.
    [0021] Ineiner besonderen Ausführungsformwird währenddem Verfahrensschritt b) das Reaktionsgemisch mit einem weiterenReagenz in Kontakt gebracht.
    [0022] Ineiner weiteren Ausführungsformist die Reihenfolge der einzelnen Verfahrensschritte aus a) undb) untereinander vertauscht, insbesondere erfolgt das Inkontaktbringender Probenflüssigkeitmit einem Reagenz erst währenddes Einwirkens von Gravitation oder Magnetismus. Vorzugsweise umfassendie Probenflüssigkeitund/oder das Reagenz einen oder mehrere Sorten von Partikeln.
    [0023] Beidem erfindungsgemäßen Verfahrenwerden als Partikel insbesondere Erythrozyten, Thrombozyten und/oderLeukozyten bzw. Teile davon eingesetzt oder beispielsweise ein breitesSpektrum an synthetischen Partikeln unterschiedlicher Materialien undDichten, vorzugsweise Polystyrol-Partikel, Polybromstyrol-, magnetischeund paramagnetische Partikel, Melamin-, Gelatine-, polymerisierteAgarose, Polymethylmetacrylat- oder andere synthetische Partikel.
    [0024] Einepositive Reaktion ist dadurch gekennzeichnet, dass Teile des Kapillarsystemsnach Zentrifugation sichtbar gefärbtsind. Je weiter oben die Zellen hängen bleiben, desto stärker positivist die Reaktion. Die Reaktion wird vorzugsweise mit dem blossenAuge, mit optischen oder elektronischen Verfahren bestimmt.
    [0025] Inbesonderen Ausführungsformenweisen die Partikel eine natürlicheFärbungauf oder sind gefärbtbzw. farbmarkiert oder radio-, fluoreszenz- und/oder enzymmarkiert.In einer besonderen Ausführungsformwerden Partikel zur Verstärkungder Reaktion mit proteolytischen Enzymen vorbehandelt.
    [0026] BevorzugteReagenzien, beispielsweise zum Befüllen des Reagenzapplikations-Kanals, sind insbesondereformulierte Lösungenvon monoklonalen, polyklonalen oder rekombinanten Antikörpern bzw. Fragmentedavon, die gegen Blutgruppenmerkmale gerichtet sind, anti-HumanglobulinAntikörperbzw. Fragmente davon alleine oder in Kombination mit anti-humanKomplement Antikörpernbzw.
    [0027] Fragmentendavon und/oder Pufferlösungen oderVerstärkerlösungen,welche keine Antikörper enthalten.
    [0028] Einweiteres bevorzugtes Reagenz umfasst anti-Humanglobulin Antikörper bzw.Fragmente davon alleine oder in Kombination mit anti-human KomplementAntikörpernbzw. Fragmenten davon, wobei die Dichte der Lösung beispielsweise durch Zugabe vonGlyzerin, einem Dextran, einem Polyethylenglycol oder anderen künstlichenoder natürlichenPolymeren erhöhtwird Die Erhöhungder Dichte dient dazu, eine Barriere zu schaffen, welche unter denBedingungen der Zentrifugation Erythrozyten noch passieren lässt, während zellfreiesSerum bzw. Plasma zurückgehaltenwerden. Auf diese Weise wird es möglich, partikelgebundene IgG-Moleküle von nicht partikelgebundenenIgG-Molekülenzu separieren. Der Nachweis partikelgebundener IgG-Partikel findet beispielsweisedurch Reaktion mit anti-Humanglobulin-Reagentien, die sich vorzugsweisein der verdichteten Lösungbefinden, statt und wird durch Agglutination sichtbar gemacht. Damitdies möglichist, darf das anti-Humanglobulin-Reagenz nicht vorab durch im Serum/Plasmabefindliche und dort im Überschussvorliegende unspezifische IgG Moleküle neutralisiert werden. Mitdiesem Vorgehen wird es möglich,einen indirekten anti-Humanglobulin-Test ohne Waschschritt durchzuführen.
    [0029] Einweiterer Gegenstand der Erfindung ist die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens, insbesonderezur Bestimmung von Blutgruppen, Antikörpern gegen Blutgruppen, vonVerträglichkeiten zwischenBlutkonserve und Empfänger,zur Bestimmung von Thrombozytenmerkmalen und gegen Thrombozytengerichteten Antikörpern,zur Bestimmung von Leukozytenmerkmalen und gegen Leukozyten gerichtetenAntikörpern,zum Nachweis hämagglutinierenderViren, zum Nachweis von Antikörperngegen Viren, Bakterien, Parasiten, zum Nachweis viraler oder andererAntigene oder zum Nachweis von Autoantikörpern oder Antikörpern gegenAllergene.
    [0030] ImFolgenden wird die Erfindung durch Figuren und Beispiele näher erläutert, ohnesie einzuschränken.Es zeigen:
    [0031] 1 eineDarstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtungmit mehreren sich nebeneinander angeordneten Kapillaren in mehrerenKapillarebenen, wobei die Durchmesser der einzelnen Kapillaren derhöherliegendenEbenen grössersind als diejenigen der tieferliegenden Ebenen.
    [0032] 2 eineDarstellung einer Seitenansicht einer erfindungsgemäßen Vorrichtungmit mehreren Kapillarebenen.
    [0033] 3a eineDarstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtungmit einer Kapillare einer Kapillarebene.
    [0034] 3b eineDarstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtungmit einer sich verjüngendenKapillare einer Kapillarebene.
    [0035] 3c eineDarstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtungmit drei Kapillarebenen mit jeweils einer Kapillare.
    [0036] 3d eineDarstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtungmit drei Kapillarebenen mit jeweils einer Kapillare, wobei zweiKammern zwischengeschaltet sind.
    [0037] 3e eineDarstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtungmit 3 Kapillaren einer Kapillarebene.
    [0038] 3f eineDarstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtungmit 4 Kapillaren einer Kapillarebene mit Verbindungsstegen.
    [0039] 3g eineDarstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtungmit einer Kapillare einer Kapillarebene mit 2 Entlüftungskanälen ausdem Negativ-Gefäß.
    [0040] 4 eineDarstellung mehrerer (sechs) erfindungsgemäßer Vorrichtungen (Reaktoren)in einer Karte mit je einem Entlüftungskanalund verschieden graduierten positiven und negativen Ergebnissen.
    [0041] In 1 wirdbeispielhaft eine erfindungsgemäße Vorrichtunggezeigt mit dem Ansatz einer Reaktionskammer (1), einemReagenzapplikations-Kanal (2) einem Kapillarsystem (3),bestehend aus mehreren sich verjüngendenKapillarebenen (3a), wobei die Durchmesser der einzelnenKapillaren der höherliegendenEbenen grössersind als diejenigen der tieferliegenden Ebenen, mit mehreren Kapillaren (3b),und einem Negativ-Gefäß (4)eingebettet im Trägerelement(5).
    [0042] In 2 wirdin Seitenansicht beispielhaft eine erfindungsgemäße Vorrichtung gezeigt miteinem Reagenzapplikations-Kanal (2) einem Kapillarsystem(3), bestehend aus mehreren Kapillarebenen (3a),wobei die Durchmesser der einzelnen Kapillaren der höherliegendenEbenen grössersind als diejenigen der tieferliegenden Ebenen, mit mehreren Kapillaren(3b), und einem Negativ-Gefäß (4) eingebettetim Trägerelement.
    [0043] In 3a wirdbeispielhaft eine erfindungsgemäße Vorrichtunggezeigt mit einer Reaktionskammer (1), einem Reagenzapplikations-Kanal(2), einem Kapillarsystem (3), bestehend aus einerKapillare einer Kapillarebene, und einem Negativ-Gefäß (4) eingebettetim Trägerelement(5).
    [0044] In 3b wirdbeispielhaft eine erfindungsgemäße Vorrichtunggezeigt mit einer Reaktionskammer (1), einem Reagenzapplikations-Kanal(2), einem Kapillarsystem (3), bestehend aus einersich verjüngendenKapillare einer Kapillarebene, und einem Negativ-Gefäß (4)eingebettet im Trägerelement (5).
    [0045] In 3c wirdbeispielhaft eine erfindungsgemäße Vorrichtunggezeigt mit einer Reaktionskammer (1), einem Reagenzapplikations-Kanal(2), einem Kapillarsystem (3), bestehend aus dreiKapillarebenen mit jeweils einer Kapillare, und einem Negativ-Gefäß (4)eingebettet im Trägerelement(5).
    [0046] In 3d wirdbeispielhaft eine erfindungsgemäße Vorrichtunggezeigt mit einer Reaktionskammer (1), einem Reagenzapplikations-Kanal(2) einem Kapillarsystem (3), bestehend aus einerdrei Kapillarebenen mit jeweils einer Kapillare, die durch Kammern(7) getrennt sind, und einem Negativ-Gefäß (4) eingebettetim Trägerelement(5).
    [0047] In 3e wirdbeispielhaft eine erfindungsgemäße Vorrichtunggezeigt mit einer Reaktionskammer (1), einem Reagenzapplikations-Kanal(2) einem Kapillarsystem (3), bestehend aus dreiKapillaren (3b) in einer Kapillarebene (3a), undeinem Negativ-Gefäß (4)eingebettet im Trägerelement(5).
    [0048] In 3f wirdbeispielhaft eine erfindungsgemäße Vorrichtunggezeigt mit einer Reaktionskammer (1), einem Reagenzapplikations-Kanal(2) einem Kapillarsystem (3), bestehend aus vierKapillaren in einer Kapillarebene, die mit Verbindungsstegen (8) miteinander verbunden sind, und einem Negativ-Gefäß (4) eingebettetim Trägerelement(5).
    [0049] In 3g wirdbeispielhaft eine erfindungsgemäße Vorrichtunggezeigt mit einer Reaktionskammer (1), einem Reagenzapplikations-Kanal(2), einem Kapillarsystem (3), bestehend aus einerKapillare einer Kapillarebene, und einem Negativ-Gefäß (4), vondem aus am oberen Rand zwei Entlüftungskanäle (6)nach oben führen,eingebettet im Trägerelement(5).
    [0050] In 4 wirdbeispielhaft eine Karte mit sechs erfindungsgemäßen Vorrichtungen (Reaktoren)gezeigt, jeweils mit einer Reaktionskammer (1), einem Reagenzapplikations-Kanal(2) einem Kapillarsystem (3), bestehend aus mehrerenKa pillarebenen mit mehreren Kapillaren, wobei die Durchmesser dereinzelnen Kapillaren der höherliegendenEbenen grössersind als diejenigen der tieferliegenden Ebenen, und einem Negativ-Gefäß (4),von dem aus am oberen Rand ein Entlüftungskanal (6) nachoben führt,eingebettet im Trägerelement(5). Die einzelnen Reaktoren der Karte zeigen verschiedengraduierte positive Ergebnisse im Kapillarsystem (3), nämlich einestark positive Reaktion (9), eine positive Reaktion (10),eine schwächerpositive Reaktion (11) und eine schwach positive Reaktion(12), und negative Reaktionen (13) im Negativ-Gefäß (4).
    [0051] Indie Reagenz-Applikationskanäleeines Trägerelementswerden 5 μleines niederionischen Puffers (DiaMed, Diluent 2) pipettiert. Danachwerden 10 μlje einer Suspension von A1, A2, B, O-Testzellen (DiaMed, ID-DiaCell ABO)in 4 verschiedene Reaktionskammern des Trägerelements pipettiert, daraufwerden 10 μldes Plasmas einer zu testenden Person mit Blutgruppe A in die Reaktionskammerdazupipettiert und das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur(18 bis 25 °C)inkubiert. Die Karte wird in der ID-Centrifuge zentrifugiert. Ergebnis:Die B-Zellen reagieren positiv, die Hämagglutinate werden im Kapillarsystemzurückgehalten.Das Negativgefässdieses Reaktors bleibt frei von Zellen. Die drei anderen Zellen(A1, A2, O), die nicht mit den Isoagglutininen im verwendeten Plasmareagieren, sammeln sich nach der Zentrifugation sichtbar im unteren Bereichdes Negativgefässes.
    [0052] Ineinen Reagenz-Applikationskanal eines Trägerelements werden 5 μl eines Gemischsaus anti-IgG und anti-C3d (Medion Diagnostics), das mit 10 % Glyzerin(w/v) verdichtet wurde, pipettiert. Die Karte wird in einer ID-Centrifuge zentrifugiert(10 min, 85 g). 10 μleiner mit IgG beladenen Coombs-Kontrollzelle (Coombs Control, MedionDiagnostics) werden in die Reaktionskammer pipettiert. Es wird sofortin der ID-Centrifuge zentrifugiert. Ergebnis: Da die Coombs Kontrollzellemit IgG Antikörpernbeladen ist, werden die Erythrozyten hämagglutiniert und die Hämagglutinateim Kapillarsystem zurückgehalten. NichtIgG-beladene Zellen sammeln sich nach der Zentrifugation als sichtbarerroter „Knopf" im unteren Bereichdes Negativgefässes.
    [0053] Ineinen Reagenz-Applikationskanal eines Trägerelements werden 5 μl eines anti-humanIgG (Medion Diagnostics), das mit 10 % Glyzerin (w/v) verdichtetwurde, pipettiert. Die Karte wird in einer ID-Centrifuge zentrifugiert(10 min, 85 g). Ein mit rekombinanten T. pallidum Antigenen (TpN15,TpN 17, TpN 47) beschichtetes Partikel-Reagenz (DiaMed, Syphilispolymer particles) wird während5 sec auf höchsterStufe gevortext. Dann werden 5 μleines Patientenserums sowie 25 μldes Partikel-Reagenz in die Reaktionskammer pipettiert. Nach 5 minInkubation bei Raumtemperatur wird in der ID-Centrifuge zentrifugiert.Ergebnis: Patientenseren, welche Antikörper gegen eines oder mehrereder Syphilisantigene auf den Partikeln enthalten, agglutinierendie Partikel, so dass sie in ähnlicherWeise wie Erythrozyten im Kapillarsystem zurückgehalten werden. Seren von nichtinfizierten Personen agglutinieren die Partikel nicht. Dadurch sedimentierendie freien Partikel währendder Zentrifugation als sichtbarer bräunlicher „Knopf" in den unteren Bereich des Negativgefässes.
    [0054] Ineinen Reagenz-Applikationskanal eines Trägerelements werden 5 μl eines anti-humanIgG (Medion Diagnostics), das mit 10 % Glyzerin (w/v) verdichtetwurde, pipettiert. Die Karte wird in einer ID-Centrifuge zentrifugiert(10 min, 85 g). Mit rekombinanten T. pallidum Antigenen (TpN15,TpN 17, TpN 47) beschichtete Paramagnetische Partikel (estapor microspheres,Frankreich) werden während5 sec auf höchsterStufe gevortext. Dann werden 5 μleines Patientenserums sowie 25 μldes Partikel-Reagenzin die Reaktionskammer pipettiert. Nach 5 min Inkubation bei Raumtemperaturwird ein Magnet (LifeSep 1.5 S Magnetic Separation Unit, DexterMagnetic Technologies, USA) an die Basis des Negativgefässes gehalten.Ergebnis: Patientenseren, welche Antikörper gegen eines oder mehrereder Syphilisantigene auf den Partikeln enthalten, agglutinierendie Partikel, so dass sie in ähnlicherWeise wie Erythrozyten im Kapillarsystem zurückgehalten werden. Seren von nichtinfizierten Personen agglutinieren die Partikel nicht. Dadurch sedimentierendie freien Partikel als sichtbarer bräunlicher „Knopf" in den unteren Bereich des Negativgefässes.
    [0055] Ineinen Reagenz-Applikationskanal eines Trägerelements werden 5 μl eines PBS-Puffers,der auf pH 5.8 titriert wurde, pipettiert. Danach werden 10 μl einer Suspensionpapainisierter Testzellen, die das Blutgruppenantigen P tragen indie Reaktionskammer pipettiert, darauf werden 10 μl einer Lösung von rekombinantenVP2 Partikeln in die Reaktionskammer dazupipettiert und das Gemischsofort in der ID-Centrifuge zentrifugiert. Ergebnis: Die Zellenwerden hämagglutiniert,die Hämagglutinatewerden im Kapillarsystem zurückgehalten.Das Negativgefäss diesesReaktors bleibt frei von Zellen. Wird anstelle der VP2 Partikeldas Serum einer nicht virämischen Personeingesetzt, sammeln sich die Erythozyten nach der Zentrifugationsichtbar im unteren Bereich des Negativgefässes.
    权利要求:
    Claims (32)
    [1] Vorrichtung zum Nachweis eines oder mehrererAnalyten in einer Probe, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine odermehrere Reaktionskammer/-kammern(1), und/oder einen oder mehrere Reagenzapplikations-Kanal/-Kanäle (2),und ein oder mehrere Kapillarsystem(e) (3) und ein oder mehrereNegativ-Gefäß(e) (4)umfasst.
    [2] Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei ein Kapillarsystem(3) mindestens eine Kapillare (3b) einer Kapillarebene(3a) umfasst oder eine oder mehrere Kapillaren (3b)umfasst, die in eine oder mehrere Kapillarebenen (3a) verjüngt sind.
    [3] Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Kapillarsystem(3) sich verjüngendenKapillarebenen (3a) umfasst, welche untereinander angeordnetsind.
    [4] Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei in jederKapillarebene (3b) mehrere Kapillaren (3b) nebeneinanderangeordnet oder gebündeltsind.
    [5] Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei nebeneinanderoder gebündeltangeordnete Kapillaren (3b) einer Kapillarebene (3a)Verbindungsstege (8) aufweisen.
    [6] Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei nebeneinanderoder gebündeltangeordnete Kapillaren (3b) einer Kapillarebene (3a)die gleiche Durchtrittsflächebesitzen.
    [7] Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Durchtrittsfläche derKapillarebenen (3a) umso kleiner wird, je weiter distalsie von der Reaktionskammer (1) angeordnet sind.
    [8] Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Kapillarebenen(3a) des Kapillarsystems (3) durch Kammern verbundensind, deren Durchtrittsflächevorzugsweise genauso groß ist,wie diejenige der größten Kapillare(3b).
    [9] Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Reagenzapplikations-Kanal(2) das 1,2-fache Volumen im Vergleich zur Kapillare (3b)bzw. Kapillarsystem (3) plus Negativ-Gefäß (4)umfasst.
    [10] Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Negativ-Gefäß (4)ein größeres Volumenaufweist, als das Volumen des gepackten Sediments der eingesetztenZellen oder Partikel.
    [11] Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Negativ-Gefäß (4)eine nach unten schmaler werdende Form, beispielhaft pfeilartigzugespitzt oder U-förmig,aufweist.
    [12] Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, von der ein odermehrere Entlüftungskanal/-kanäle (6),vorzugsweise vom oberen, breiteren Teil des Negativ-Gefäßes, abzweigt/abzweigen.
    [13] Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Kapillarsystem(3) integraler Bestandteil des Trägerelements (5) ist.
    [14] Verfahren zum Nachweis eines oder mehrerer Analytenin einer Probenflüssigkeitdurch Sichtbarmachung von Agglutination, dadurch gekennzeichnet,dass man a) die Probenflüssigkeitmit einem Reagenz in Kontakt bringt, b) das Reaktionsgemischdem Einwirken von Gravitation oder Magnetismus aussetzt, wobei dasReaktionsgemisch das Kapillarsystem der Vorrichtung nach einem derAnsprüche1 bis 13 passiert, an welches sich ein Negativ-Gefäß der Vorrichtungnach einem der Ansprüche1 bis 13 anschließt und c)die Reaktion zwischen dem Analyten und dem Reagenz bestimmt.
    [15] Verfahren nach Anspruch 14, wobei während desVerfahrensschritts b) das Reaktionsgemisch mit einem weiteren Reagenzin Kontakt gebracht wird.
    [16] Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Reihenfolgeder einzelnen Verfahrensschritte aus a) und b) untereinander vertauschtwird, insbesondere das Inkontaktbringen der Probenflüssigkeitmit einem Reagenz erst währenddem Einwirken von Gravitation oder Magnetismus erfolgt.
    [17] Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, wobei die Probenflüssigkeitund/oder das Reagenz ein oder mehrere Partikel umfasst.
    [18] Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, wobei die Reaktionoptisch bestimmt wird.
    [19] Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, wobei die Partikeleine natürlicheFärbungaufweisen oder gefärbtsind.
    [20] Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 19, wobei die Partikelfarb-, radio-, fluoreszenz- oder enzymmarkiert sind.
    [21] Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 20, wobei die PartikelErythrozyten und/oder Thrombozyten und/oder Leukozyten bzw. Teiledavon umfassen.
    [22] Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 21, wobei die Partikelzur Verstärkungder Reaktion mit proteolytischen Enzymen vorbehandelt werden.
    [23] Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 22, wobei Antikörper insbesonderegegen Peptide, Proteine, Kohlenhydrate, Lipide, Nukleinsäuren, Viren,Bakterien, Parasiten, menschliche Zellen, tierische Zellen oderpflanzliche Zellen bzw. Teile davon an die Partikel gebunden sind.
    [24] Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 23, wobei Antigeneoder andere Liganden, wie z.B. Peptide, Proteine, Kohlenhydrate,Lipide, Nukleinsäuren,Viren, Bakterien, Parasiten, menschliche Zellen, tierische Zellen,pflanzliche Zellen oder Allergene bzw. Teile davon an die Partikelgebunden sind.
    [25] Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 24, wobei die Partikelinsbesondere Polystyrol, Polybromstyrol, Gelatine, Melamin, polymerisierterAgarose oder Polymehtylmetacrylat umfassen.
    [26] Verfahren einem der Ansprüche 14 bis 25, wobei die Partikelmagnetisch oder paramagnetisch sind.
    [27] Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 26, wobei die Probenmischungder Gravitation ausgesetzt wird, indem sie einer Zentrifugationunterworfen wird.
    [28] Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 27, wobei die ProbenmischungMagnetismus ausgesetzt wird.
    [29] Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 28, wobei die Probenflüssigkeitmenschliches, tierisches oder pflanzliches Material umfasst, insbesondereBlut oder Blutbestandteile.
    [30] Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 29, wobei das Reagenzinsbesondere Antikörper, Testzellen,synthetische Partikel, Puffer oder Verstärkerlösungen, umfasst.
    [31] Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 30, wobei dem ReagenzGlyzerin oder andere Molekülezur Erhöhungder spezifischen Dichte der Lösungzugefügtwerden.
    [32] Verwendung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis13 insbesondere in der blutgruppenserologischen Diagnostik, vorzugsweisezur Bestimmung von Blutgruppen, Antikörpern gegen Blutgruppenmerkmale,von Verträglichkeitenzwischen Blutkonserve und Empfänger,zur Bestimmung von Thrombozytenmerkmalen und gegen Thrombozyten gerichtetenAntikörpern,zur Bestimmung von Leukozytenmerkmalen und gegen Leukozyten gerichteten Antikörpern, zumNachweis hämagglutinierenderViren, zum Nachweis von Antikörperngegen Proteine, Viren, Bakterien, Parasiten, zum Nachweis viraler oderbakterieller oder parasitäreroder anderer Antigene und/oder zum Nachweis von Autoantikörpern undgegen Allergene gerichteten Antikörpern.
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