• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    Die vorliegende Erfindung betrifft Gelpartikel vom Kern-Schale-Typ zur steuerbaren Freisetzung von wässrig-organischen Mischlösungsmittel aus einem Hydrogel-Kern und einer permeablen Schale. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Gelpartikeln zur steuerbaren Freisetzung von wässrig-organischen Mischlösungsmitteln.
    公开号:DE102004002206A1
    申请号:DE200410002206
    申请日:2004-01-15
    公开日:2005-08-11
    发明作者:Jörg Dipl.-Chem. Dr.rer.nat. Bohrisch；Mathias Dipl-Chem. Dr.rer.nat. Hahn；Andrea Dipl.-Ing. Mädler (FH)；Michael Prof. Dr.rer.nat. Stoll
    申请人:FILK FORSCHUNGSINSTITUT fur L；Filk Forschungsinstitut fur Leder und Kunstledertechnologie GmbH；Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV；
    IPC主号:B01J13-16
    专利说明:
    [0001] DieErfindung betrifft Gelpartikel vom Kern-Schale-Typ zur steuerbaren Freisetzung vonwässrig-organischen Mischlösungsmittelaus einem Hydrogel-Kernund einer permeablen Schale. Weiterhin betrifft die Erfindung einVerfahren zur Herstellung von Gelpartikeln zur steuerbaren Freisetzungvon wässrig-organischen Mischlösungsmitteln.
    [0002] Allgemeinsind seit langem verschiedene Verfahren zur Herstellung von Hydrogelendurch radikalische Polymerisation hydrophiler wasserlöslicherMonomerer bekannt und in einer großen Anzahl von Patentschriftenbeschrieben (z.B. WO 03/022316). Die daraus erhaltenen Produktewerden zum großenTeil als Superabsorber eingesetzt. Weiterhin ist die HerstellungpartikulärerHydrogelmaterialien bekannt, die durch äußere Stimuli, wie z.B. Druck,Temperatur oder pH-Wert, ihren Quellungszustand z.T. dramatisch ändern (US 4,732,930, WO00/38651). Solche spezifischen Gelsysteme können durch radikalische Polymerisationgeeigneter Monomere, durch Polykondensation oder durch chemischeModifizierung von Polysacchariden aufgebaut werden. Typische Monomere,die zum Aufbau schaltbarer Gelsysteme verwendet werden, sind N-substituierteAcrylamide. Polymersysteme auf der Basis von N-Isopropylacrylamid(NIPAM) sind dabei intensiv untersucht worden, die WO 2002/000193beschreibt die Darstellung von partikulärem Gelmaterial durch Polymerisationoberhalb der Phasenübergangstemperaturdes Polymers. Ein anderes Beispiel betrifft die Anwendung der Mikroemulsionspolymerisationzur Synthese eines partikulärenNIPAM-Polyampholyt-Nanogels (O. Braun, J. Selb, F. Candau; Polymer,2001, 42, 8499). Bekannt sind auch bioabbaubare Gelsysteme, derenSynthese übereine Polykondensation von Milchsäureund/oder Glycolsäureund Polyalkylenoxiden verläuft,(WO 00/38651).
    [0003] DieAnwendung der genannten Materialien liegt vorzugsweise im medizinischenBereich als „drugdelivery systems",bei der Kontrolle von Enzymaktivitäten, der Immobilisierung vonZellen oder biochemischen Sensoren. Das Verhalten thermisch sensiblerPolymerer in wässrig-organischenMischlösungsmittelnist bislang wenig untersucht. So kommt es bereits beim Zusatz vongeringen Anteilen organischer Medien wie Alkoholen, Aceton oderDMSO zu wässrigenPoly-NIPAM-Lösungenzur deutlichen Absenkung der Phasenübergangstemperatur bzw. zurPhasenseparation (R. O. R. Costa, R. F. S. Freitas; Polymer 2002,43, 5879). Von thermisch sensiblen Polymeren des N-Vinylcaprolactamswurde die Beibehaltung des Phasenübergangsverhaltens, wenngleichunter Abschwächung,in Mischungen mit bis zu 30% DMSO festgestellt (V. I. Lozinsky et al.;Polymer 2000, 41, 6507).
    [0004] Umim Gelkern enthaltene Substrate bzw. Quellmittel kontrolliert „freischalten" zu können, istes von Vorteil, diesen gegen das umgebende Medium abzuschirmen,um diffusionskontrollierte Prozesse weitestgehend auszuschließen. Dieseprinzipielle Möglichkeitder externen Stabilisierung von Hydrogelmaterialien wird am Beispielder thermisch gesteuerten Arzneistofffreisetzung aus einer mit Poly-NIPAMgefülltenMikrokapsel aus Polymilchsäuregezeigt (T. Kidchob, S. Kimura, Y. Imanishi; J. Chem. Soc. PerkinTrans. 2, 1997, 2195).
    [0005] EineAnwendung von partikulärenNIPAM-basierenden Copolymergelmaterialien als sensible „Mikrocontainer" (Freischaltung desQuellmittels Wasser selbst) zur Fällung von Polymeren ist mitAusnahme einer Patentschrift ( DE 100 63 197 A1 ) nicht bekannt. In der Patentschrift DE 100 63 197 A1 wirddie Synthese umhüllterPoly-NIPAM-Kerne zur thermisch gesteuerten Freisetzung von Wasserin eine umgebende Lösungeines filmbildenden Polymers beschrieben. Das hier beschriebeneSystem weist fürdie Aufgabenstellung den Nachteil auf, dass es in wässrig-organischenMischlösungsmittelnseine thermische Sensibilitätverliert.
    [0006] Ausgehendhiervon war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Gelpartikel bereitzustellen,die einen thermisch sensiblen, hochgequollenen Hydrogelkern aufweisen,der von einer permeablen Hülleumgeben ist, die zur gesteuerten Ausfällung von zur Filmbildung geeignetenPolymeren auch in nicht-wässrigenMischlösungsmittelngeeignet sind.
    [0007] DieseAufgabe wird durch die Gelpartikel mit den Merkmalen des Anspruchs1 sowie das Verfahren zur Herstellung von Gelpartikeln mit den Merkmalendes Anspruchs 13 gelöst.Die weiteren abhängigenAnsprüchezeigen vorteilhafte Weiterbildungen auf.
    [0008] Erfindungsgemäß werdenGelpartikel vom Kern-Schale-Typzur steuerbaren Freisetzung von wässrig-organischen Mischlösungsmitteln bereitgestellt,die aus – einemHydrogel-Kern aus einem im wässrig-organischen MischlösungsmittellöslichenLCST-Polymer sowie – einerpermeablen Schale aus einem Fällungscopolymer,dessen Monomere mit dem LCST-Polymer nicht mischbar sind, bestehen.
    [0009] UnterLCST-Polymer ist ein Polymer mit einer unteren kritischen Lösungstemperatur(Englisch, lower critical solution temperature) zu verstehen. Polymeresind im Gegensatz zu niedermolekularen Analoga häufig nur in einem engen Temperaturbereichin wenigen Lösungsmittelnlöslich.Das Verhalten von Polymer-Lösungsmittel-Gemischenwird mit Hilfe der Thermodynamik beschrieben. Ist das Polymer-Lösungsmittel-Gemisch unterhalbeiner bestimmten Temperatur einphasig und zeigt es oberhalb dieserTemperatur eine Entmischung, so spricht man von einem LCST-Polymer.
    [0010] Vorzugsweiseweist das LCST-Polymer folgende Monomereinheiten auf: A) mindestens einem Polykondensationsprodukt aus Maleinsäureanhydridund Polyalkylenoxiden der allgemeinen Formel I
    [0011] Weiterhinist es möglich,dass das LCST-Polymer zusätzlichmindestens eine polymerisierbare Verbindung ausgewählt ausder Gruppe von Methylenbisacrylamid, Methylenbismethacrylamid, Esterungesättigter Mono- oder Polycarbonsäuren vonPolyolen und Polyalylverbindungen als Monomer C aufweist.
    [0012] Vorzugsweisebesteht das LCST-Polymer aus 5 bis 30 mol-% A, 70 bis 95 mol-% Bund 0 bis 15 mol-% C, wobei die Summe von A, B und C 100 mol-% ergibt.
    [0013] Dassteuerbar freizusetzende wässrig-organischeMischlösungsmittelbesteht vorzugsweise aus Wasser und einem mit Wasser vollständig mischbarenPolyhydroxylgruppen-haltigen Lösungsmittel.Das Polyhydroxylgruppen-haltige Lösungsmittel ist dabei vorzugsweiseGlycerin oder Ethylenglycol. Vorzugsweise enthält das Mischlösungsmittel20 bis 70 Vol.-% des Polyhydroxylgruppen-haltigen Lösungsmittels.
    [0014] Ineiner bevorzugten Ausführungsformbesteht die Schale aus einem Fällungscopolymer,das aus Styrol oder Vinylidenchlorid als Monomer zusammen mit Divinylbenzolals Vernetzer gebildet ist. Der Anteil des Monomers beträgt dabeivorzugsweise 45 bis 99 mol-% und der des Vernetzers 1 bis 55 mol-%,wobei die Summe 100 mol-% ergibt.
    [0015] Vorzugsweiseweisen die Partikel eine Teilchengröße von 0,5 bis 20 μm auf. DerHydrogel-Kern besitzt vorzugsweise eine Teilchengröße von 0,4bis 10 μm.Das Masseverhältniszwischen Kern und Schale beträgt somitbevorzugt zwischen 1 : 1 und 3 : 1, insbesondere 2 : 1.
    [0016] Erfindungsgemäß wird ebensoein Verfahren zur Herstellung von Gelpartikeln vom Kern-Schale-Typ zursteuerbaren Freisetzung von wässrig-organischenMischlösungsmittelnbereitgestellt. Dabei wird in einem ersten Schritt durch eine radikalischeHeterophasenpolymerisation von in einer wässrig-organischen Phase gelösten Monomerendurch Dispersion durch einen aromatenfreien Kohlenwasserstoff alskontinuierlicher Phase ein Hydrogel aus einem LCST-Polymer als Parti keldispersiongebildet.
    [0017] Ineinem zweiten Schritt wird auf den gebildeten Hydrogel-Partikelnder Partikeldispersion durch Fällungspolymerisationeines hydrophoben Monomer-/Vernetzer-Systems aus der Ölphase einepermeable, geschlossene Schale abgeschieden.
    [0018] DieHerstellung der erfindungsgemäßen Gelpartikelverläuftsomit nach einem Zweistufenprozess, wobei im ersten Schritt derthermisch sensible Hydrogel-Kern durch Copolymerisation eines odermehrerer Monomerer mit einem oder mehreren Makromonomeren ggf. inGegenwart eines zusätzlichenVernetzers in einer stabilisierten Heterophasenpolymerisation synthetisiertwird.
    [0019] Vorzugsweisewerden fürden Aufbau der LCST-Polymere Monomere des folgenden Typs eingesetzt: A) mindestens einem Polykondensationsproduktaus Maleinsäureanhydridund Polyalkylenoxiden der allgemeinen Formel I
    [0020] Für die Polykondensationsproduktein der entsprechenden Mischphase ist dabei eine spezifische Phasenübergangstemperaturzugeordnet. Die Molmasse der Verbindungen wird durch Säure-Base-Titrationder Endgruppen eindeutig bestimmt.
    [0021] Vorzugsweisekann zusätzlicheine polymerisierbare Verbindung ausgewählt aus der Gruppe Methylenbisacrylamid,Methylenbismethacrylamid, Ester ungesättigter Mono- oder Polycarbonsäuren vonPolyolen, wie z.B. Polyethylenglycoldiacrylat, oder Polyallylverbindungen,wie Maleinsäurediallylester,eingesetzt werden.
    [0022] Dabeiist die Verwendung von mindestens einer Verbindung aus A) und einerVerbindung aus B) zwingend fürdie Polymerisation, wobei der Anteil der Verbindungen aus A) aufgrundderen hoher Molmasse nicht höherals 30% am Gesamtsystem der Monomermischung liegt. Die Verwendungder Verbindungen aus C) hingegen ist optional.
    [0023] DieZusammensetzung des Monomergemisches für die Syn these des Hydrogel-Kernsund die Art und Zusammensetzung des verwendeten wässrigen-organischenMischlösungsmittelsbestimmen entscheidend die im Produkt erreichte Sensibilisierungstemperatur.Bevorzugt ist dabei eine Zusammensetzung, die aus 5 bis 30 mol-%des Monomers A, 70 bis 95 mol-% des Monomers B und 0 bis 15 mol-%des Monomers C gebildet wird.
    [0024] ZurDarstellung der hochgequollenen Gelpartikel werden die entsprechendenMonomere bzw. Makromonomere in dem für die spätere Anwendung als Fällmitteldienenden wässrig-organischenLösungsmittelgemischgelöst.Vorzugsweise werden als Cosolventien mit Wasser mischbare Polyhydroxylgruppen-haltigeLösungsmittel,insbesondere Glycerin oder Ethylenglycol, verwendet. Deren Anteileim wässrig-organischenLösungsmittelgemischvariieren vorzugsweise zwischen 20 und 70 Vol.-%.
    [0025] DerAnteil der Monomere A, B und C im Mischungslösungsmittel beträgt vorzugsweisevon 3 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von 5 bis 15 Gew.-%, bezogen aufdie Gesamtlösung.
    [0026] Dieso hergestellte Lösungder Monomere wird im Anschluss in einer geeigneten kontinuierlichenPhase dispergiert. Diese besteht vorzugsweise aus einem aromatenfreienKohlenwasserstoff, wobei besonders das technische Produkt IsoparM bevorzugt ist. Das Phasenverhältnisw/o wird im Bereich zwischen 1,5 : 1 und 1 : 1,5, besonders bevorzugt1 : 1 gewählt.
    [0027] Vorzugsweisekann die inverse Emulsion mittels Emulgatoren stabilisiert werden,wobei die Größe der Gelpartikeldurch Art und Konzentration der zugesetzten Stabilisatoren eingestelltwird. Geeignete Materia lien hierfür sind nicht-ionische Tensidedes Sorbitester-Typs, wobei in jedem Fall ein Blend aus Fettsäuresorbitestern(niedrige HLB) und ethoxylierten Fettsäuresorbitestern mit einer HLBder Mischung von 5 bis 7 eingesetzt wird, der ggf. noch durch einenpolymeren Stabilisator des Hypermertyps (ICI) ergänzt wird.Wesentlich ist, dass in jedem Fall bei Temperaturen unterhalb derPhasenübergangstemperaturdes jeweiligen Polyesters im gewähltenMischlösungsmittelpolymerisiert wird.
    [0028] Gestartetwird die Polymerisation durch radikalbildende Initiatoren sowohlaus der dispersen als auch alternativ aus der kontinuierlichen Phase.
    [0029] Alsin der wässrigenPhase löslicheInitiatoren kommen dabei 2,2'-Azobis(N,N'-dimethylenisobutyramidin)dihydrochlorid(VA-044, WAKO Trade name), 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid(V-50, WAKO Trade name) oder Initiatorsysteme aus Peroxosulfatenund tetraalkylierten Diaminen, wie Tetramethylethylendiamin (TEMED),oder Tetra-2-hydroxypropylendiamin (THPPDA) zum Einsatz. VerwendeteInitiatoren zum Starten der Polymerisation aus der kontinuierlichenPhase sind Azobisverbindungen wie 2,2'-Azobis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril) (V-70,WAKO Trade name), 2,2'-Azobis(2,4-dimethylvaleronitril)(V-65, WAKO Trade name), 2,2'-Azobisisobutyronitril(V-60, WAKO Trade name) oder Dimethyl-2,2'-azobisisobutyrat (V-601, WAKO Tradename). Dabei wird der Initiator derart gewählt, dass bei dessen optimalenZerfallsbedingungen auf jeden Fall unterhalb der Phasenübergangstemperaturdes Hydrogels gearbeitet wird. Die Konzentration des jeweiligenInitiatortyps wird zwischen 0,1 und 1% bezogen auf die jeweils zugehörige Phasegewählt.
    [0030] Imzweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch Fällungspolymerisationeines mit dem Kernpolymer unmischbaren Monomersystems die poröse und permeableHülle desGels ausgebildet. Dazu wird die im ersten Verfahrensschritt auspolymerisiertePolymerdispersion der Hydrogelpartikel mit dem Lösungsmittel der kontinuierlichenPhase oder einem damit unbegrenzt mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Benzol,Toluol, Alkanen, wie Hexan, Heptan, Octan oder Isooctan, verdünnt undggf. mit dem in der Hydrogelherstellung verwendeten Stabilisatordes Fettsäuresorbitestertyps(niedrige HLB) nachstabilisiert. Die Verdünnung der primären Partikeldispersionmit dem organischen Lösungsmittel,wird vorzugsweise zwischen 1 : 0,75 bis 1 : 2, besonders bevorzugt1 : 0,8 bis 1 : 1 gewählt.Der Anteil des zusätzlichenStabilisators an der kontinuierlichen Phase liegt vorzugsweise zwischen0 und 5 Gew.-%.
    [0031] Zudieser verdünntenLösungwerden das als Hüllmaterialfungierende Monomersystem, von dem wenigsten ein Monomer in derkontinuierlichen Phase löslich,als Polymer jedoch unlöslichist, und der Vernetzer gegeben und die Polymerisation durch Zusatzeines in der kontinuierlichen Phase löslichen Initiators gestartet.
    [0032] AlsMonomere fürdie Ausbildung der permeablen Hüllschichtdurch Fällungspolymerisationwerden vorzugsweise Styrol oder Vinylidenchlorid in Verbindung miteinem Vernetzer, wie Divinylbenzol, eingesetzt, wobei die Anteilean Styrol oder Vinylidenchlorid vorzugsweise 45 bis 99 mol-% undan Divinylbenzol 1 bis 55 mol-% betragen und in Summe 100 mol-%ergeben. Der Monomeranteil in der kontinuierlichen Phase wird vor zugsweisezwischen 7,5 und 15% gewählt,wobei das Masseverhältnisder gequollenen hydrophilen Kernpolymerphase zum hydrophoben Hüllpolymerzwischen 3 : 1 und 1 : 1, vorzugsweise 2 : 1, eingestellt wird.
    [0033] DieFällungspolymerisationwird durch die gleichen öllöslichenInitiatoren gestartet, die in der ersten Verfahrensstufe bei derInitiierung aus der kontinuierlichen Phase eingesetzt wurden. DiePolymerisationstemperatur wird unterhalb der Phasenübergangstemperaturdes entsprechenden Hydrogel-Kerns eingestellt.
    [0034] DieWirkung der erfindungsgemäßen Gelpartikelberuht zum einen auf deren durch thermische Einflüsse schaltbarenRückhalte-und Abgabevermögendes Kernpolymers fürwässrig-organischeLösungsmittelgemischeund der Barrierewirkung der hydrophoben, mit einstellbarer Permeabilität versehenenHüllschicht gegenunkontrollierte Diffusionsprozesse zwischen Kern und umgebenderLösung.Mit der Wahl der Art und Anteile der den Kern aufbauenden Monomerkomponentenwerden Art und Menge des neben Wasser freischaltbaren Cosolvensund die jeweilige Phasenübergangstemperaturfestgelegt. Die Dicke und Dichtheit der Hüllschicht bestimmt schließlich dieGeschwindigkeit des Lösungsmittelaustrittsaus den Partikeln.
    [0035] Überraschenderweisekonnte gezeigt werden, dass es mit dem erfindungsgemäßen, umhüllten Gelpartikelnmöglichist, aus organischen Lösungsmittels,wie DMF-kontrolliertfilmbildende Polymere, z.B. Polyurethane, thermisch kontrolliertzu koagulieren.
    [0036] Nachstehendwird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
    [0037] Hierinwird die Synthese der Polyester für die Glycerin/Wasser-Systemedargestellt.
    [0038] Ineinem 250 ml Kolben mit Trockenrohr wurden bei Raumtemperatur unterRührenund Argonspülung 90,16g Polyethylenglycol 600 und 14,73 g Maleinsäureanhydrid zusammengegeben.Nach 1 h wurde die Temperatur des Ölbades auf 200°C erhöht, nachweiteren 1,5 h wurden Argonspülungund Trockenrohr entfernt. Im Abstand von jeweils 1 h wurde eineProbe von etwa 0,5 g in Wasser einer Säure-Base-Titration unterworfen. Nach4 h wurde ein Polymerisationsgrad von 3,3 ermittelt, der einer gewünschtenPhasenübergangstemperaturvon 61°Cin einem LösungsmittelgemischGlycerin/Wasser von 60 : 40 (v/v) entsprach.
    [0039] Hierinwird die Synthese der Polyester für die Ethylenglycol/Wasser-Systemedargestellt.
    [0040] Eswurde wie im Beispiel 1 verfahren. Es wurden jedoch 75 g Polyethylenglycol300 und 24,5 g Maleinsäureanhydridzusammengegeben. Nach 6 h wurde durch Säure-Base-Titration ein Polymerisationsgradvon 5,8 ermittelt, der einer Phasenübergangstemperatur von 95°C in einemLösungsmittelgemischEthylenglycol/Wasser von 30 : 70 (v/v) entsprach.
    [0041] Hierwird die Synthese der Polyester für Diethylenglycol/Wasser-Systemedargestellt. Es wurde wie im Beispiel 2 verfahren. Nach 7 h Reaktionszeitwurde ein Polymerisationsgrad von 6,5 ermittelt, der einer Phasenübergangstemperaturvon 69°Cin einem Lösungsmittelgemischvon Diethylenglycol/Wasser von 40 : 60 (v/v) entsprach.
    [0042] DasBeispiel betrifft die Synthese der Hydrogelpartikel. Die wässrig-organischeund die Ölphasewerden separat folgendermaßenvorbereitet: Wässrig-organischePhase 5,24g Polyesteraus Beispiel 1 0,86g N-Isopropylacrylamid(NIPAM) 87g Glycerin 45g entionisiertesWasser 1 g Ethylendiamintetraacetat-Na(EDTA) (1%ig in Wasser) Öl-Phase 43,7g ISOPARM (Exxon) 3,73g Span80 7,44 Tween85 0,49 Hypermer2296 (ICI)
    [0043] Dieeinzelnen Bestandteile der jeweiligen Phase wurden homogenisiertund die Dispersion durch langsame Zugabe der wässrigen Phase zur Ölphase unterstarkem Rühren(Propellerrührer;2000 min–1)hergestellt. Die stabile Dispersion wurde anschließend ineinen thermostatierbaren Doppelmantel-Rührreaktor mit Gaseinleitungund aufgesetztem Rückflusskühler mitGassperre überführt undder Ansatz unter Rühren30 min mit N2 gespült. Anschließend wurden60 mg VA 044 gelöstin 3 g Wasser zudosiert und der Ansatz auf 50°C hochgeheizt. Es wurde 1 hbei 50°Cund 3 h bei 60°Cgerührt.Man erhielt eine stabile inverse Emulsion, deren mittels DSC bestimmtePhasenübergangstemperatur69°C undderen mittels Laserdiffraktion bestimmte mittlere Teilchengröße 0,5 bis1 μm betrug.
    [0044] Hierinist ein Vergleichsbeispiel zur Synthese der Hydrogelpartikel dargestellt.Die inverse Emulsion wurde wie in Beispiel 4 hergestellt. Die Ansatzbedingungenwaren wie folgt. Wässrig-organischePhase 26,95g Polyesteraus Beispiel 2 7,5g N-tert-Butylacrylamid(TBA) 214,5g Ethylenglycol 382,5g entionisiertesWasser 40g Ethylendiamintetraacetat-Na(EDTA) (1%ig in Was ser) Öl-Phase 151,6g ISOPARM (Exxon) 12,9g Span80 25,8g Tween85 1,68g Hypermer2296 (ICI)
    [0045] Dieinverse Emulsion wurde unter Rührenund Aufheizen auf 50°Cmit Stickstoff gespült.Anschließend wurden90,5 mg VA 044 gelöstin 5 g Wasser über15 min zudosiert. Nach 3 h Rührenbei 50°Cwurde erneut die gleiche Initiatormenge zudosiert. Nach weiteren3 h wurde der Ansatz auf Raumtemperatur gekühlt. Es wurde eine stabileEmulsion erhalten, deren mittels DSC bestimmte Phasenübergangstemperaturbei etwa 66°Cund deren mittels Laserdiffraktion bestimmte mittlere Teilchengröße bei 0,5bis 1 μmlag.
    [0046] Hierinist ein Vergleichsbeispiel zur Synthese der Hydrogelpartikel dargestellt.Die inverse Emulsion wurde wie in Beispiel 4 hergestellt. Die Ansatzbedingungenwaren wie folgt: 19,1g Polyestergemäß Beispiel2 8,43g N-Isopropylacrylamid(NIPAM) 142,2g Ethylenglycol 321,5g entionisiertesWasser 3,0g Polyethylenglycoldiacrylat(Aldrich, MN ~700) 40g Ethylendiamintetraacetat-Na(EDTA) (1%ig in Wasser) Öl-Phase 200,9g ISOPARM (Exxon) 17,1g Span80 34,2g Tween85 2,23g Hypermer2296 (ICI)
    [0047] Zurinversen Emulsion wurden bei 40°C84,3 mg VA 044 (Wako) gelöstin 5 g Wasser über2 h zudosiert. Dann wurde auf 45°Chochgeheizt. Nach weiteren 3 h wurden erneut 70,2 mg VA 044 gelöst in 5ml Wasser über10 min zudosiert. Nach weiteren 2,5 h wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Eswurde eine stabile Emulsion mit einer mittels DSC bestimmten Phasenübergangstemperaturvon etwa 59°Cund einer mittels Laserdiffraktion bestimmten mittleren Teilchengröße von 0,5bis 1 μmerhalten.
    [0048] Hierinwird die Umhüllungder Primärpartikelbeschrieben.
    [0049] Je5,63 g Styrol und Divinylbenzol wurden zusammen mit 5,3 g Span 80in 73,1 g Octan gelöst.Anschließendwurden 59,1 g der Hydrogeldispersion aus Beispiel 6 unter starkemRühren(2000 min–1)in der kontinuierlichen Phase dispergiert und die resultierendeMischung in einen 250 ml Reaktor überführt. Bei Raumtemperatur wurde30 min mit N2 gespült, dann auf 50°C aufgeheizt.Nun wurden 0,738 g AIBN (9%ige Lösung inDMF) über2 h zudosiert und anschließend1 h bei 50°Cgerührt.Es wurden 0,368 g AIBN (9%ige Lösung inDMF) in 15 min zudosiert, weiter 3,5 h bei 50°C und über Nacht bei Raumtemperaturgerührt.Die mittlere Teilchengröße erhöhte sichwährendder Polymerisation von etwa 0,5 bis 1 μm auf 1 bis 5 μm. Die elektronenmikroskopischeUntersuchung der resultierenden Teilchenmorphologie zeigte eineneindeutigen Kern-Schale-Aufbau mit poröser Oberflächenstruktur.
    [0050] ESwurde wie im Beispiel 7 verfahren. Es wurde das Verhältnis Styrolzu Divinylbenzol geändert.Es wurden 8,78 g Styrol und 2,48 Divinylbenzol verwendet. Die mittlerePartikelgröße wurdezu 1 bis 5 μmbestimmt, die elektronenmikroskopischen Aufnahmen zeigen eine deutlichlockerere Hüllstruktur.
    权利要求:
    Claims (26)
    [1] Gelpartikel vom Kern-Schale-Typ zur steuerbarenFreisetzung von wässrig-organischenMischlösungsmittelnaus – einemHydrogel-Kern aus einem im wässrig-organischen MischlösungsmittellöslichenLCST-Polymer sowie – einerpermeablen Schale aus einem Fällungscopolymer,dessen Monomere mit dem LCST-Polymer nicht mischbar sind.
    [2] Gelpartikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass das LCST-Polymer folgende Monomereinheiten aufweist: A)mindestens ein Polykondensationsprodukt aus Maleinsäureanhydridund Polyalkylenoxiden der allgemeinen Formel I
    [3] Gelpartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurchgekennzeichnet, dass das LCST-Polymer zusätzlich mindestens eine polymerisierbareVerbindung ausgewähltaus der Gruppe von Methylenbisacrylamid, Methylenbismethacrylamid,Ester ungesättigterMono- oder Polycarbonsäurenvon Polyolen und Polyallylverbindungen als Monomer C aufweist.
    [4] Gelpartikel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,dass das LCST-Polymer aus 5 bis 30 Mol-% A, 70 bis 95 Mol-% B und0 bis 15 Mol-% C besteht, wobei die Summe von A, B und C 100 Mol-%ergibt.
    [5] Gelpartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurchgekennzeichnet, dass das Mischlösungsmittelaus Wasser und einem mit Wasser vollstän dig mischbaren polyhydroxylgruppenhaltigenLösungsmittelbesteht.
    [6] Gelpartikel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,dass das polyhydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel Glycerin oder Ethylenglykolist.
    [7] Gelpartikel nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet,dass das Mischlösungsmittelvon 20 bis 70 Vol-% des polyhydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittelsenthält.
    [8] Gelpartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurchgekennzeichnet, dass das Fällungscopolymeraus Styrol oder Vinylidenchlorid als Monomer zusammen mit Divinylbenzolals Vernetzer gebildet ist.
    [9] Gelpartikel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,dass der Anteil des Monomers 45 bis 99 Mol-% und des Vernetzers1 bis 55 Mol-% beträgt,wobei die Summe 100 Mol-% ergibt.
    [10] Gelpartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurchgekennzeichnet, dass die Partikel eine Teilchengröße von 0,5bis 20 μmbesitzen.
    [11] Gelpartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurchgekennzeichnet, dass der Hydrogel-Kern eine Teilchengröße von 0,4bis 10 μmbesitzt.
    [12] Gelpartikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurchgekennzeichnet, dass das Masseverhältnis von Kern zu Schale zwischen1 : 1 und 3 : 1, insbesondere 2 : 1 beträgt.
    [13] Verfahren zur Herstellung von Gelpartikeln vom Kern-Schale-Typzur steuerbaren Freisetzung von wässrig-organischen Mischlösungsmitteln,bei dem – durcheine radikalische Heterophasenpolymerisation von in einer wässrig-organischenPhase gelöstenMonomeren durch Dispersion in einem aromatenfreien Kohlenwasserstoffals kontinuierlicher Phase ein Hydrogel aus einem LCST-Polymer alsPartikeldispersion gebildet wird und – auf den Hydrogel-Partikelndurch Fällungspolymerisationeines hydrophoben Monomer-/Vernetzersystems aus der Ölphase einepermeable, geschlossene Schale abgeschieden wird.
    [14] Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,dass das LCST-Polymer aus folgenden Monomeren gebildet wird: A)mindestens ein Polykondensationsprodukt aus Maleinsäureanhydridund Polyalkylenoxiden der allgemeinen Formel I
    [15] Verfahren nach einem der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet,dass das LCST-Polymer zusätzlichaus mindestens einer mehrfunktionelle, polymerisierbare Verbindungausgewähltaus der Gruppe von Methylenbisacrylamid, Methylenbismethacrylamid,Ester ungesättigterMono- oder Polycarbonsäurenvon Polyolen und Polyallylverbindungen als Monomer C gebildet wird.
    [16] Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet,dass 5 bis 30 Mol-% des Monomers A, 70 bis 95 Mol-% des MonomersB und 0 bis 15 Mol-% des Monomers C eingesetzt werden, wobei dieSumme von A, B und C 100 Mol-% ergibt.
    [17] Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet,dass als Mischlösungsmittel Wasserund ein mit Wasser vollständigmischbares polyhydroxylgruppenhaltiges Lösungsmittel eingesetzt wird.
    [18] Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet,dass als polyhydroxylgruppenhaltiges Lösungsmittel Glycerin oder Ethylenglykolverwendet wird.
    [19] Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet,dass das Mischungslösungsmittelvon 20 bis 70 Vol-% des polyhydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittelenthält.
    [20] Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet,dass der Anteil der Monomere A, B und C im Mischungslösungsmittelvon 3 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von 5 bis 15 Gew.-%, bezogen aufdie Gesamtlösungbeträgt.
    [21] Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 20, dadurch gekennzeichnet,dass bei der Heterophasenpolymerisation zusätzlich ein Emulgator zugesetztwird.
    [22] Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 21, dadurch gekennzeichnet,dass die Heterophasenpolymerisation bei einer Temperatur unterhalbder Phasenübergangstemperaturdes Hydrogels im Mischlösungsmitteldurchgeführtwird.
    [23] Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 22, dadurch gekennzeichnet,dass fürdie Fällungspolymerisationdie Partikeldispersion mit dem aromatenfreien Kohlenwasserstoffoder einem damit unbegrenzt mischbaren Lösungsmittel, insbesondere Benzol,Toluol oder Alkane verdünntwird.
    [24] Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet,dass die Verdünnungder Partikeldispersion mit dem Lösungsmittelvon 1 : 0,75 bis 1 : 2, insbesondere 1 : 0,8 bis 1 : 1 beträgt.
    [25] Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 24, dadurch gekennzeichnet,dass die Fällungscopolymer mitStyrol oder Vinylidenchlorid als Monomer zusammen mit Divinylbenzolals Vernetzer und radikalischen Initiatoren durchgeführt wird.
    [26] Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet,dass 45 bis 99 Mol-% des Monomers und 1 bis 55 Mol-% des Vernetzerseingesetzt werden, wobei die Summe 100 Mol-% ergibt.
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    Gao et al.2016|In situ synthesis of block copolymer nanoassemblies via polymerization-induced self-assembly in poly |
    Pei et al.2015|RAFT dispersion polymerization in nonpolar media: Polymerization of 3-phenylpropyl methacrylate in n-tetradecane with poly | homopolymers as macro chain transfer agents
    Groison et al.2012|Well-defined amphiphilic block copolymer nanoobjects via nitroxide-mediated emulsion polymerization
    Ming et al.1998|Synthesis of nanosize poly | microlatexes with high polymer content by a modified microemulsion polymerization
    CN1134471C|2007-01-14|吸水性树脂的制造方法
    JP5124067B2|2013-01-23|Water-soluble or water-swellable cross-linked copolymer
    EP2102256B1|2012-01-25|Polymere
    US4224427A|1980-09-23|Process for preparing hydrogels as spherical beads of large size
    Zhou et al.1998|Synthesis and volume phase transition of poly | microgel particles in water
    US8735518B2|2014-05-27|Aqueous dispersions of polymers which comprise a fluorescent dye, process for their production and their use for marking materials
    Sun et al.2013|Recent advances in RAFT dispersion polymerization for preparation of block copolymer aggregates
    JP3159550B2|2001-04-23|自己分散性で塩感応性のポリマーの製造方法
    US5548047A|1996-08-20|Process for the production of highly water absorptive polymers
    Li et al.2008|Monodisperse temperature-responsive hollow polymer microspheres: Synthesis, characterization and biological application
    KR101092278B1|2011-12-13|흡수성 수지 입자의 제조방법
    CA2214920C|2006-01-03|Process for producing an oil sorbent copolymer and the product thereof
    DE602004009828T2|2008-08-14|IMPROVED REVERSE OF POLYMERS IN INVERSE EMULSION
    US6218440B1|2001-04-17|Hydrophilic polymeric material and method of preparation
    Ho et al.2010|Amphiphilic polymeric particles with core–shell nanostructures: emulsion-based syntheses and potential applications
    Thompson et al.2010|Covalently cross-linked colloidosomes
    Huo et al.2017|Tailoring the multicompartment nanostructures of fluoro-containing ABC triblock terpolymer assemblies via polymerization-induced self-assembly
    Bromberg1998|Polyether-modified poly |: synthesis and applications
    EP0198089B1|1990-10-03|Eingekapselte polymerteilchen und deren herstellungsverfahren
    Landfester et al.2002|Convenient synthesis of fluorinated latexes and core− shell structures by miniemulsion polymerization
    US6750298B1|2004-06-15|Surfactant copolymers based on methylidene malonate
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    DE102004002206B4|2007-03-08|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    2005-08-11| OP8| Request for examination as to paragraph 44 patent law|
    2007-09-06| 8364| No opposition during term of opposition|
    2014-08-01| R119| Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee|
    2014-10-30| R119| Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee|Effective date: 20140801 |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DE200410002206|DE102004002206B4|2004-01-15|2004-01-15|Gelpartikel und Verfahren zu deren Herstellung|DE200410002206| DE102004002206B4|2004-01-15|2004-01-15|Gelpartikel und Verfahren zu deren Herstellung|
    [返回顶部]